tema 3 hemoglobinopatias estructurales 2012

8/19/2019 Tema 3 Hemoglobinopatias Estructurales 2012

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HEMOGLOBINOPATIA

Química Biológica Patológica

Dra. Silvia [email protected]

II-Alteraciones Estructurales

Tema:3 (3)



squema de la Molécula desquema de la Molécula de

Hemoglobinaemoglobina



ζ#ε#γ# δ#



Síntesis de cadenas de globina % en embrión, feto y lactante



HEMOGLOBINOPATÍASHEMOGLOBINOPATÍAS

ALTERACIONES CUALITATIVAS ALTERACIONES CUALITATIVAS

Hemoglobinopatía e t!"#t"!aleHemoglobinopatía e t!"#t"!ale ALTERACIONES ALTERACIONESCUANTITATIVASCUANTITATIVAS

Sín$!ome Tala %mi#oSín$!ome Tala %mi#o



$lasi%icaci&n:EST' $T 'ALES

$a!enas$a!enas$a!enas γ$a!enas δ

usi&n !e $a!enas:

δδ

γ

TALASEMIAS

- talasemia - talasemia δ - talasemia δ- talasemia γ- talasemia

PE'SISTEN$IAHE'E*ITA'IA *EHEMOGLOBINA

$on !eleci&n

Sin !eleci&n



$lasi%icaci&n enoti+o:



,A'IANTES EST' $T 'ALES*E HEMOGLOBINAS

NOMEN$LAT 'APATOLOGIA MOLE$ LA':

a-Sustituciones !e una nica "ase. "-,ariantes !e ca!ena !e

/emo lo"ina elon a!as. c-$a!enas !e lo"inas corta!as. !- Hemo lo"inas !e %usi&n.



a-Sustituciones !e una nica "ase.

"-,ariantes !e ca!ena !e H" elon a!as.



Mutantes !e Terminaci&nLos mutantes de terminación son todos variantes de la

cadena alfa globina donde hay una única sustitución de baseen el codón stop UAA .



c-$a!enas !e lo"inas corta!asEn este caso# un o m0s amino0ci!osa!1acentes se +ier!en# +ero seconser2a el resto !e la ca!enanormal. Estas 2ariantes in2olucran la

!eleci&n !e o m0s co!onesintactos# no a%ectan!o el marco !electura !e la +rote4na restante.



Hb Constant Spring . 1 y 2 Adulto Normal; 3 y 4 heterocigota para Hb CS y !talasemia

con HbH;"#Adulto Normal; y $ componente heterocigota para !talasemia y Hb CS



!- Hemo lo"inas !e %usi&nHemo lo"ina Le+ore

Hemo lo"ina 5en1a

Hb %epore tiene losprimeros 2& a '&amino(cidos de lascadenas δ y los)ltimos "& a 1&&amino(cidos dele*tremo C!terminalde la cadena .



Hemo lo"ina SHemo lo"ina $Hemo lo"ina EHemo lo"ina *

I-Hemo lo"ina con Pro+ie!a!esco-6co Altera!as



Anemia &al#i'o!me( )!epano#íti#a(en &o!ma $e Ho* + i#,le-( o HbS

$

Cadena β



GTG →GAG

WT: Ac.Glutámico



GTG →GAG

S: Valina



isio+atolo 4a:POLIME'I7A$ION *E HEMOGLOBINA*ESHI*'ATA$ION $EL LA'*ISMIN $I8N *EL NO 9 *IS N$I8N *EEN*OTELIOA*HESI,I*A* $EL LA' ANO'MALIN LAMA$IONIS6 EMIA-'EPE' SI8NLA A$TI,A$I8N *EL SISTEMA *E

$OAG LA$I8N,AS$ LOPATIA $'ONI$A



isio+atolo 4a:POLIME'I7A$ION *EHEMOGLOBINA

La +resencia !e H"S# +ermite a esta+olimeri ar cuan!o se !eso;i ena(Esta!o T)# 1a <ue la 2alina +ue!e

unirse a =steres com+lementarios enca!enas !e lo"ina a!1acentes



Micrografía electrónica de fibras teñidas negativamente de HbS y la estructuradeducida por reconstrucción de la imagen tridimensional. Las fibras reconstruidas estapresente como modelos de balones, (cada balón representa un tetrámero de HbS . Losmodelos se presentan como la cubierta e!terior (a , el n"cleo interno (b y unacombinación de ambos filamentos el e!terno y el interno (c

a

b#

#.políme!o/ 01 2a#e longit"$inale /#"e!po ta#toi$e

E t!"#t"!a #ilín$!i#a(in ol"ble 3 !ígi$a



04

54

14

64

74

84

94

VCAM +:a #"la! #ell a$2e ionmole#"le )



S$A,ENGING o BA''I*O *EO>I*O NIT'I$O (NO)

S$A ENGING !e NO 9 *IS N$I8N *E EN*OTELIO



S$A,ENGING !e NO 9 *IS N$I8N *E EN*OTELIO

H E M O L I S I S I N T R A V A S C U L A R



*ia n&stico Anemia con H"S:



Otras 2ariantesestructurales !e H"

Hemo lo!ina C : %ue la se un!a 2ariante a seri!enti%ica!a electro%oreticamente. 'esulta !e la sustituci&n!e Lisina +or Ac.Glut0mico en la +osici&n ? !e la ca!ena !eβ !e lo"ina. E;iste un n mero !e o"ser2aciones <uesu ieren <ue la Hemo lo"ina $ es menos solu"le <ue laHemo lo"ina A 1 tiene ten!encia a cristali ar en eleritrocito.Hemo lo!ina " : este termino se usa +ar !escri"ir unnumero !e 2ariantes !e /emo lo"inas <ue tienen una2eloci!a! !e mi raci&n i!=ntica a H"S en una electro%oresisa +H alcalino. La mas com n !e estas /emo lo"inas es laH" * LOS ANGELES# sus eritrocitos son normales e;ce+to +or elele2a!o numero !e c=lulas tar et.Hemo lo!ina E : Es la 2ariante m0s com n en el mun!o.'esulta !e la sustituci&n !e Aci!o Glut0mico +or Lisina enla +osici&n @? en la ca!ena β !e lo"ina.



Frotis de sangre. Enfermedad Hb SS consickle- cells.

Microscopia contraste de fase. Note 3

sickled cells con proyecciones (formacióntactoide).

Frotis de sangre de Enfermedad Hb S . Note frec!encia de target cells" caracter#stica de Hb ylas c$l!las son e !e&as densas irre !lar re'e a

Frotis de sangre de enfermedad con Hb .N!merosas target cells y !na población demicroesferocitos ( ipercrom*tica).+e las c$l!las no



FS de enfermedad Hb ++. Note targetcells en !na población de esferocitas

FS de enfermedad con Hb

postesplenectomia. Note las incl!sionesseme antes a !na barra en dos c$l!las comores!ltado de cristali/ación de Hb . Estasc$l!las son ,irt!almente remo,idas en pac.con ba/o.

Enfermedad de Hb postesplenectomia.Microscopia de contraste de Fase. Note labarra cristalina de Hb in !na c$l!la.

FS de enfermedad Hb EE. Hipocromia"anisocitosis y target cells.

II * ! ! H l "i



II-*esor!enes !e Hemo lo"inasInesta"les

Anemia Hemolíti#a $e C"e!po $e Hein*Cong%nito ( +CHBA- + Congenital Heinz bodyhemolitic anemia -

Tipo 0; S" tit"#ioneen la :e#in$a$ $elbol illo $el 2em < La"ni=n $el 2em a laglobina in:ol"#!ainte!a##ione

e pe#í>#a #on!e i$"o $e amino?#i$o

* ! ! H l "i



*esor!enes !e Hemo lo"inasInesta"les

Anemia Hemolíti#a $e C"e!po $e Hein*Cong%nito ( +CHBA- + Congenital Heinz bodyhemolitic anemia - Tipo 5; R"pt"!a

E t!"#t"!aSe#"n$a!ia $e @2eli#e l P!olina nop"e$e pa!ti#ipa!e #epto #omo pa!te$e "no $e lo t!e!e i$"o ini#iale <

Tipo 6; M"ta#ione en lainte!'a* 0 0

Tipo 7; Ca$enaElonga$a

Tipo 1 ; )ele#ione$e amino?#i$o

+*iHb ,$HS- F ió C H i



R

I

iHb ,$HS

Hemicromo 1 , e/ersible-

Hemicromo 2 ,0rre/ersible-

recipita ,4 HS-

%0S0S

Hb sin hem

Cadenasprecipitadas

NA H

NA

H2O2

H2O

Superóxidodismutasa

Glutation peroxidasa

SH

SS

Formación Cuerpos Heinz

Cuerpos de Hein5 ,unido 6 -

6etaHb ,$HS- +2

Catalasa

!

M i ! % i& ! l $ + !



Mecanismo !e %ormaci&n !e los $uer+os !eHein

Meta Hb IonS"pe!= i$o

O iHb 0!to-o1idación

M i ! H &li i



Mecanismo !e Hem&lisis:

Una teo!ía p!op"e ta #omo me#ani mo $e 2em=li i e!ia laig"iente

+04- "n a"mento $e la o i$a#i=n 3 'o 'o!ila#i=n $e ti!o ina enla p!oteína AE0 "ni=n $e lo 2emi#!omo a la p!oteína Ban$a6+54- !e#l"tamiento p!og!e i:o $e AE0 'o 'o!ila$a en g!an$e#ompleDo en memb!ana lo #"ale #ontienen 2emi#!omo 3



II-Mecanismos !e 'emoci&n a oc4tica !eEritrocitos :

La e#"en#ia $e e:ento e!ía;a@ Uni=n $e lo 2emi#!omo a la p!oteína Ban$a 6(

b@ O i$a#i=n $e lo $ominio #itopla m?ti#o $eBan$a 6(#@ Gene!a#i=n $e ag!ega$o $e alto pe o mole#"la!$e Ban$a 6 +#l" te!ing $e ban$a 6- "e "ne IgG 3#omplemento($@ Op oni*a#i=n #on A# anti@ Ban$a6e@ Re#ono#imiento po! pa!te $el i temamonon"#lea!@'ago#íti#o 3 'ago#ito i po!ma#!='ago <



$lasi%icaci&n:

l



III-,ariantes !e Hemo lo"inascon A%ini!a! Altera!a al O@

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