tecnologia de obtenção de formas farmacêuticas … emulsivos (tensoativos) tensoativos →...
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Tecnologia de Formas Farmacêuticas
Líquidas: Emulsões
ADJUVANTES FUNÇÃO EXEMPLOS
VEÍCULO Carreador Água purificada
CONSERVANTE
Evitar crescimento de
fungos e
microorganismos
Ácido benzóico,
Metilparabeno,
Propilparabeno
SOLVENTE Co-solvente Álcool, Glicerina
ANTIOXIDANTE Evitar degradação Ácido ascórbico,
Metabissulfito de sódio
AG. TAMPÃO Resistir mudanças de pH Acetato de sódio, Citrato
de sódio
CORANTES Conferir cor Caramelo, Vermelho
EDULCORANTE Conferir sabor doce Aspartame, Sacarose,
Ciclamato
FLAVORIZANTE Conferir sabor e odor
agradaveis
Baunilha, Mentol
ADJUVANTES FUNÇÃO EXEMPLOS
AG. TENSOATIVO
Reduz tensão superficial
e interfacial
Polissorbato 80,
laurilsulfato de sódio
AG. SUSPENSOR
viscosidade Agar, Bentonita,
Metilcelulose
Tabulose®, Induskol®
AG. MOLHANTE Diminuir ângulo de
contato
Tweens, Spans
VEÍCULO Carreador Xarope simples, Água
puriicada
CORANTES Conferir cor Caramelo, vermelho
EDULCORANTE Conferir sabor doce Aspartame, sacarose
FLAVORIZANTE Conferir sabor e odor
agradaveis
Baunilha, Mentol
Dispersão de pequenas gotículas de um
líquido em um outro líquido, com o qual seja
imiscível. Este sistema é estabilizado pela
presença de um tensoativo.
São sistemas
bifásicos no qual um
líquido está disperso
noutro líquido na
forma de pequenas
gotículas (USP).
USOS E TIPOS
Oral
Aceitação
Tópico
Atraentes
Fatores determinantes:
1. Emulsionantes;
2. Proporção das fases;
3. Ordem da mistura.
VANTAGENS
Permite obter uma diluição conveniente de um óleo
num líquido não miscível;
Permite melhorar a aceitação de produtos lipídicos
administrados por via oral;
Na dermatologia, permite obter formulação
racional de caráter não gorduroso;
Aumentam a adsorção de alguns princípios ativos
em nível de tubo digestivo ( pequenas gotículas);
Administração endovenosa de nutrientes lipídicos.
PROPRIEDADES DESEJADAS
Gotículas de tamanho reduzido;
Mecanica de cisalhamento;
Agente emulsionantes
Lenta agregação das partículas e cremagem do produto;
1. Lei de Stokes
Fácil redispersão quando agitadas;
V= d² (1 - 2) g
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COMPONENTES DE UMA EMULSÃO
FASE AQUOSA OU HIDRÓFILA: Fármacos, conservantes, corantes, edulcorantes e aromatizantes;
FASE OLEOSA OU LIPÓFILA: Óleos, essências,
resinas, ceras, gorduras e substâncias lipossolúveis como vitaminas;
AGENTES EMULSIVOS OU TENSOATIVOS
Classificação
Quanto ao tamanho das partículas
Tradicional (1 – 10 µm)
Microemulsões ( 100 – 1000 nm)
Nanoemulsões (<100 nm)
Classificação
Número de fase
Bifásicos / Simples
Fase Interna Oleosa & Fase Externa Aquosa
(O/A)
Fase Interna Aquosa & Fase Externa Oleosa
(A/O)
Trifásicas / Múltiplas (“emulsões de emulsões”)
O/A/O
A/O/A
Emulsificação
Pode ser obtida quando se aplica energia ao
sistema, para formar pequenas gotículas e criar
uma barreira física e/ou eletrostática em torno
delas, prevenindo a sua coalescencia.
Agentes emulsionantes
AGENTES EMULSIVOS (TENSOATIVOS)
Tensoativos → tensão interfacial (reduzindo a força repelente entre os líquidos) e diminuem a atração de cada líquido com suas moléculas, além de promoverem a sua estabilização;
O tensoativo estará preferencialmente solúvel em uma das fases e será mais profundamente aderido numa fase do que na outra;
A fase que o tensoativo for mais solúvel será geralmente a fase externa da emulsão;
O agente tensoativo circunda as gotículas da fase interna como uma fina película adsorvente a sua superfície.
PROPRIEDADES DOS AGENTES EMULSIVOS
Deve ser compatível com os outros
componentes da fórmula;
Deve ser estável;
Não deve ser tóxico;
Ter capacidade de promover a emulsificação
e manter a estabilidade durante toda a vida
de prateleira do produto;
Não deve possuir ação medicamentosa;
Não deve conferir sabor desagradável
quando se tratar de uma emulsão oral.
Principais agentes emulsionantes
Polimeros solúveis em égua
Ágar, pectina, gomas, CMC, HEC, Pol. vinílicos
Detergentes e sabões anionicos
LSS e Ác. Graxos comuns (láurico, esteárico...).
Tesoativos cationicos
Amonio quaternários(benzetonio, cetilpiridínio...)
Sólidos finamente divididos
Argilas coloidais e hidróxidos metálicos.
Tensoativos não-ionicos naturais
Alcoois graxos e colesterol.
Tensoativos não-ionicos sintéticos
São ésteres complexos ou étere-ésteres (spans, myrjs,
tweens)
Escolha do tipo de emulsão
Polaridade do fármaco
Fármacos lipossolúveis tendem a formar emulsões O/A.
Via da administração
Injeções IV: O/A
Injeções IM: podem ser O/A ou A/O para liberação lenta
Tópicas: conforme o tipo de pele
Escolha da fase oleosa
Na maioria das vezes é o próprio fármaco
Ex: óleo de fígado de bacalhau, vitamina
A, benzoato de benzila.
Quando há necessidade de um veículo
deve-se considerar a viscosidade do
produto final.
Preferência para óleos naturais
Óleo de amendoim, milho...
Consistência
Uso
Externo: textura/viscosidade
A/O são mais viscosas e oclusivas
O/A são melhor absorvidas e laváveis
Interno: fluxo adequado
Propriedades viscoelásticas
Teorias da Emulsificação
Tensão superficial
Cunha orientada
Filme interfacial
Teorias da Emulsificação
Tensão superficial
Líquidos tendem a assumir formas com
menor área superficial (coalescência)
Líquidos imiscíveis quando em contato
resistem à fragmentação em gotículas
menores
Teorias da Emulsificação
Cunha orientada
Uma camada de agente emulsificante
envolve as gotículas da fase interna, pois
tem maior afinidade pela fase externa.
Emulsificante mais hidrofílico tenderá a
formar uma emulsão O/A e, vice-versa.
Teorias da Emulsificação
Filme interfacial
O agente emulsificante se dispõe entre as
fases como uma fina camada de filme
adsorvido na superfície das mesmas.
O filme evita a coalescência das gotículas
da fase dispersa.
ESTABILIDADE DAS EMULSÕES
Estabilidade física do sistema;
Estabilidade química dos componentes;
Estabilidade microbiológica
ESTABILIDADE DAS EMULSÕES
FATORES DETERMINANTES NA ESTABILIDADE
Poder emulsificante do agente tensoativo;
Condições de preparação: Ordem de adição
dos constituintes, temperatura do sistema,
duração e velocidade de agitação
empregada no sistema.
Agente antimicrobiano.
Consistência
Tamanho das partículas da fase interna
↓ diâmetro das gotículas da fase interna
↓ velocidade de sedimentação
↑ viscosidade aparente
Interferentes: método de produção; tipo
e concentração do agente emulsificante
Lei de Stokes
Consistência
Viscosidade e densidade da fase externa
↑ viscosidade desta fase
ρi > ρe - Sedimentação
ρe > ρi – Creaming/Cremagem
A viscosidade da fase contínua reduz a difusão das
gotas emulsionadas, sua frequência de colisão e a
coalescência, aumentando a estabilidade da
emulsão.
FENÔMENOS QUE CONTRIBUEM PARA A
INSTABILIDADE DE UMA EMULSÃO
CREMAGEM:
Associação das vesículas dispersas migrando para a
parte superior ou inferior da emulsão;
Pode ou não conduzir a coalescência;
Isto ocorre quando há uma diminuição entre as forças
de repulsão entre as gotículas;
Processo reversível;
Perda de aspecto homogêneo e possibilidade de
doses sub-terapêuticas.
FENÔMENOS QUE CONTRIBUEM PARA A
INSTABILIDADE DE UMA EMULSÃO
COALESCENCIA:
É a fusão das gotículas em gotas maiores até a
separação total e definitiva das fases, de modo que a
preparação não pode ser reemulsionada pela simples
agitação do produto.
Na coalescencia, a barreira formada pelo(s)
agente(s) emulsionante(s) é quebrada ou
destruída
FENÔMENOS QUE CONTRIBUEM PARA A
INSTABILIDADE DE UMA EMULSÃO
COALESCÊNCIA E SEPARAÇÃO DE FASES:
Fenômeno caracterizado pelo surgimento de
vesículas dispersas de maior diâmetro que as de
origem;
Processo irreversível;
Conduz a separação das
duas fases e formação de
duas camadas distintas.
COALESCÊNCIA E SEPARAÇÃO DE FASES:
INVERSÃO DE FASES:
Transformação de uma emulsão A/O em O/A e vice-
versa;
Isso pode ocorrer quando a fração volúmica da fase
dispersa é próxima da fase dispersante.
Esquema de inversão de fases de uma emulsão A/O em O/A
ETAPAS DE PREPARAÇÃO
Escolha do tensoativo ( EHL adequado);
Incorporação de adjuvantes nas fases oleosas
e aquosas;
Incorporação das fases oleosa e
aquosa(controle da temperatura);
Homogeneização (Ex: moinho coloidal);
Método EHL
Criado por Griffin para determinar a quantidade necessária de agente emulsificante em uma formulação.
Valor numérico atribuído a cada emulsificante conforme sua maior lipo/hidrofilicidade.
↑ EHL significa que mais hidrofílica é a substância
Geralmente oscila entre 1 e 20.
Escolha do tensoativo ( EHL adequado);
Tensoativo EHL
Span 85 1,8
Span 65 2,1
Monoestearato de glicerila 3,8
Span 60 4,7
Span 20 8,6
Tween 85 11
Tween 60 14,9
Myrj 49 15
Tween 20 16,7
Valores de EHL requeridos para algumas
matérias-primas
Componente a/o o/a
Ácido láurico - 15-16
Ácido oléico - 17
Ácido esteárico 6 15
Álcool cetílico - 15
Alcool laurílico - 14
Lanolina anidra 8 10
Óleo mineral 5 12
Óleo de oliva 6 14
Cera de abelha 4 12
ADJUVANTES FUNÇÃO EXEMPLOS
FASE OLEOSA
Formação do veículo
Oleos/ceras (sintetico ou
naturais)
Alcool cetoestearílico,
Óleo de coco babassu
FASE AQUOSA Formação do veículo Agua, propilenoglicol
ANTIOXIDANTE Evitar oxidação BHT, BHA
CONSERVANTES Evitar crescimento de
microorganismos Hidroxibenzoatos de
alquilo
TENSOATIVO
(EMULSIFICANTE)
Reduz a tensão
interfacial
Tweens, Spans
Gomas, LSS
CORRETOR DE
PROPRIEDADES
ORGANOLÉPTICAS
Adoçante, corante,
aromatizante
Sacarina, vermelho
ponceaux, essencia de
laranja
Sistema fluido e translúcido obtido pela titulação de
uma emulsão simples até clarificação. Dispersões de A
e O estabilizadas por um emulsionante + co-
emulsionante. Sistema transparente,
termodinamicamente estável, com partículas de
tamanho menor que 1,0 μm. Adição de quantidades
elevadas de emulsionantes para estabilizar a grande
área interfacial criada pelos nanoglóbulos e a adição
de co-emulsionantes para garantir e estabilidade
Desvantagens grande quantidade de tensoativos
Microemulsão
Microemulsões
Representação da classificação de Winsor. (A) Winsor I (fase oleosa em equilíbrio com fase emulsionada). (B) Winsor II (fase
emulsionada em equilíbrio com a fase aquosa e fase oleosa). (C) Winsor III (fase aquosa em equilíbrio com fase emulsionada). (D)
Winsor IV (emulsão homogênea). (E) Microemulsão
Microemulsão Diagrama Ternário
Produção - Sistemas emulsionados
Fase interna
Fase externa 2
Emulsão concentrada
Fase externa 1
Emulsão acabada
Economia de energia térmica e mecânica.
Fase interna Fase externa
Emulsão acabada
Método convencional
Método da inversão (O/A)
PROCESSOS DE EMULSIFICAÇÃO
Emulsificadores
Emulsificadores
Emulsificador de 3 fases
Turbo-mixer
Emulsificadores
Emulsificador
PROCESSO INDUSTRIAL • Aço inoxidável polido
• Mecanismo de
agitação
• Dispositivo
termostático
• Sistema de filtração
• Distância linha de
enchimento
• Limpeza antes do uso
Fig. 1: Reator
Moinho coloidal
CONTROLE DE QUALIDADE
• Aspecto: (cor, odor, sabor, limpidez)
pH
Densidade
Volume médio
Separação de fases
Centrifugação
phmetro
CONTROLE DE QUALIDADE
Teor
Viscosidade
Análise microbiológica
- Contagem de microrganismos
viáveis totais;
- Pesquisa e identificação de
patógenos
Viscosímetro
Anal. Microbiológica.