Tecnología de Suspensiones

Q.F. A.Bernard Claudio Delgado

Suspensiones En forma general son sistemas dispersos

(Heterogéneos) de partículas sólidas en un líquido; en una masa plástica (pomadas) o en fundidos solidificados (supositorios).

Una suspensión farmacéutica es una dispersión grosera que contiene material insoluble finamente dividido, suspendido en un medio líquido para administración oral, VIM, VIV, tópicos u oftálmico, en forma seca para suspender mediante la adición de un vehículo apropiado.

Justificación:

1) La insolubilidad de la droga a administrar2) La inestabilidad de la droga en solución; por lo que se preparan sus sales insolubles.

1) Prolongación del tiempo de acción en el organismo: Procaina, Benzatina.

2) Sabor no Atractivo: Estolato de Eritromicina, Palmitato de Cloranfenicol.

Características que deben de tener las suspensiones

Permanecer homogénea durante cierto tiempo.

El sedimento debe ser fácilmente redispersable.

Viscosidad adecuada.

Tamaño de las partículas pequeño y homogéneo.

Aspectos Fisicoquímicos

Energía superficial. En función al área. Para suspensiones con partículas de 0,2 a 5 um habrá una ES muy alta; pero tiende a disminuir formando aglomerados, pastas, tortas muy difíciles de resuspender. Potencial de Superficie. Una partícula sólida puede tener carga eléctrica en su superficie, debido a componentes propios, impurezas o tensioctivos adsorbidos. Esta carga electrica da lugara sl protencial de superficie.

Potencial Z. O potencial de repulsión, originado por las cargas del potencial de superficie. Valores Z ideales son mayores a 100 mV; por debajo de 25 mV el sistema --> Inestable y da lugar a la agregación.

Mojabilidad

Capacidad de los cuerpos sólidos insolubles de fijar líquidos en su superficie.

Las sustancias pulveriformes solo producen suspensiones homogéneas y de baja viscosidad cuando gozan de suficiente mojabilidad.

Fuerzas de Repulsión de Coulomb La capa de adsorción está compuesta por

moléculas del medio dispersante como por iones o moléculas de la fase dispersa, formando una cubierta, que opone cierta resistencia mecánica a la aglomeración, y además la nube iónica formada produce fuerzas de repulsión de Coulomb. Mientras más fuerte sea la cubierta de solvato mayor será la carga eléctrica, mayor la repulsión.

La mojabilidad está relacionada con el ángulo del borde o el ángulo húmedo, el cual es agudo entre la superficie del sólido y el líquido de dispersión.

Fuerzas de Atracción

Fuerzas de London – Van der Walls Son fuerzas de atracción por dipolos

permanentes, en la superficie de sólidos.

Movimiento Browniano Para tamaño de partículas

suspendidas de 2 a 5 um de diámetro dependiendo de la densidad de las partículas y del medio. Este movimiento se opone fundamentalmente a la fuerza gravitatoria que tiene el efecto de provocar la sedimentación de las partículas. Generalmente es aplicable a 0.05 poises.

Dezplazamiento de partículas porel movimiento Browniano

FORMULACION DE SUSPENSIONESPROBLEMAS PROPIOS DE UNA SUSPENSIÓN Dispersión no adecuada de las partículas en el

vehículo Sedimentación de las partículas dispersas, y Empastamiento de estas partículas en el

sedimento con resistencia a la redispersión

FORMULACIÓN DE UNA SUSPENSIÓN

Tamaño de partículasTamaño medio (oral 50 um)Distribución de tamañosSuperficie específica de la fase internaTamaño Grado de dispersión

Velocidad de sedimentaciónUniformidad de contenidoSaborTexturaEstabilidad

Partículas > 5 µm Textura no deseadaIrritación ocular

Modificaciones en el hábito cristalino

DispersabilidadSedimentaciónEstabilidad físicaApariencia

Temperatura de almacenamientopHDisolventeVelocidad de enfriamiento

Factores que modifican la estructura cristalina

Polimorfos Posibilidad de emplear unaforma metaestable

Ej: Palmitato de Cloranfenicol

¿Cómo evitar crecimiento de partículas?Emplear distribución de tamaños homogéneaEmpleo de agentes tensioactivos

TweenDioctil sulfosuccinato de sodioColoides hidrofílicos

Importante!!!!! Densidad del polvoFluidezConcentración

Humectación

SL

LS

SLAdhesión Inmersión Extensión

Depende del ángulo de contacto que forma el líquido con el sólido y de la tensión interfacial.

Esta operación se lleva a cabo en máquinas de alta velocidadde giro (mezcladora de cuchillasgiratorias, agitadores de varilla,

L

S

S

Aireθ < 90º

θ > 90º

Aire

θ

θ

L

Ángulo de contacto de un líquido con un sólido

Tabla: Ángulos de contacto y energias de humectaciónCos θ

Adhesión

W (erg/cm2)

Inmersión Extensión

Fosfato dicálcico, dihidrato 1 -145,5 -72,8 0

Cafeína 0,736 -126,3 -53,5 19,2

Paracetamol 0,514 -110,1 -37,4 35,4

Cloranfenicol 0,513 -110,1 -37,4 35,4

Ác. Acetilsalisílico 0,265 -92,1 -19,3 53,5

Ác. Salicílico -0,224 56,5 16,3 16,3

Palmitato de cloranfenicol -0,569 31,4 41,4 114,1

θ = 90-180º Sól. Parcial. no humectableSól. Parcial. humectableθ < 90º

Sól. poco humectables

TensioactivosColoides hidrofílicosDisolventes

Agentes humectantes* Tensioactivos: BHL 7 y 9

Mecanismo de acción:

Descenso de la tensión interfacial S-LDescenso de la tensión interfacial A-L (-)

ϑcosγ γγ LASLSA +=

Donde:γSA = Tensión interfacial sólido-aireγSL = Tensión interfacial sólido-líquidoγLA = Tensión interfacial líquido-aire

Desventajas en el uso de tensioactivosFormación de espumaFormación de un sistema defloculado

Concentración máxima: 0,1 %

Vía Oral: Tween® y Span®

Uso externo: LSS, dioctilsulfosuccinato sódicoVía parenteral: polisorbatos, lecitina, copolímeros de polioxietileno / polipropileno

Ejemplos:

* Coloides hidrofílicosCarboximetilcelulosa sódicaGoma acaciaAlginatos gomasProductos insolubles en agua, pero de carácter hidrofílico: bentonita, silicatos de Mg y Al, sílice coloidal

Ojo!!!!! Controlar η* Disolventes miscibles en agua

AlcoholGlicerolGlicoles

Favorecen γLA

SedimentaciónLey de Stokes

)ρ(ρ18η

d gv cd

2

−=

Donde: v = Veloc. de sedimentación (cm/seg)d = Diámetro de las partículasg = Aceleración de gravedad (980,7 cm/seg2)η= Viscosidad del medio en poisse (g/cm seg)ρd = Densidad de la fase interna (partículas)ρc = Densidad de la fase externa (líquido)

Partículas esféricas

Grados de sedimentación* No existe agregación* No existe agregaciónPartículas no están asociadasEl sedimento se produce por acción de la gravedadSedimentación lentaSedimento compactoSe produce caking y crecimiento cristalino

* Existe agregación* Existe agregaciónSedimentación rápidaLos coágulos sedimentan más rápido que los flóculos, pero no se redispersanSi se forman flóculos el sedimento es menos compacto y redispersableEl proceso de caking no se produce o tarda mucho en aparecer

Floculación controladaLa agregación de partículas

Mínimo primario

Mínimo secundario

Coágulos

Flóculos

Mínimo Secundario

Mínimo Primario

Máximoprimario

Distancia entre partículas (H)

Ener

gía

P ote

nci a

l tot

al

-A

trac

ció

n

+Re

puls

ión

+++++

+

+

----

--

-

Sólido

CapaFija

+--

-

---

-

++

++

+

+

CapaDifusa

Electroneutralidad

Plano de Stern

Potencial eléctrico

(-)(+)

Potencial Z (donde se unen la capa difusa y el plano de Stern)

Neutralizar hasta que las partículas se encuentren a una distancia óptima donde tengan mínima energía

Medida del potencial Z de las partículas:zetámetro

Potencial Z Agentes floculantesTensioactivosAditivosElectrolitos

Distancia desde la partícula

Pote

ncia

l

a

za : potencial de Nerstz : potencial Z

Plano de Stern

Vm

Vp

VsDistancia

V RV A

0

FloculadaDefloculada

Susp. Floculadas Susp. Defloculadas

Agregados de estructura + extendida aunque relativamente rígida

Sedimentan rápidamente

El sedimento es alto, flóculos

mantienen su identidad

Fácilmente redispersable

Desventajas: mala aparencia, ,

necesidad de hacer una correcta

redispersión

Agregados de estructura compacta y densa

Sedimentan en forma lenta

Se generan sedimentos bajos

Difíciles de redispersar

Ej: adición de un electrolito

Ej: Tensioactivos y polímeros no iónicosEvitan agregación mediante fenómenos estéricoAdsorción de partículas formando “puentes”

Concentración K2HPO4

Zona de caking Zona sin cakingZona de caking

Pote

ncia

l ZA

ltura del sedim

ento h∞/ho

0,09

0,06

0,03

0,00

-0,03

100

50

0

-50

++

++ +

++

+++

+

+-

-

- - - - - -

- - - -

.. ..... . ... ..... .... .... .. . .... ......... ....... .... . .. ..... . ... ..... .... .... .. . .... ......... ....... .... .... ... .... ... .... ....

.

Agentes floculantes*Electrolitos mono y divalentes

Acetatos, Fosfatos,Citratos sódicos

*Tensioactivos iónicosAniónicos: LSS – lauril sulfato de sodio

Dioctilsulfosuccinato de NaCatiónicos: Cloruro de benzalconioCloruro de trimetilamonioCloruro de cetilpiridinio

*Tensioactivos no iónicos, alcoholes grasos *Polímeros

AlmidónAlginatosDerivados de celulosaGoma tragacanto

Uso de viscosantesDeben ayudar al flujo:

Coloides hidrofílicos MetilcelulosaCarboximetilcelulosa sódicahidroxipropilcelulosa Polisacáridos naturales AlginatosCarregeninaGoma arábigaGoma tragacantoPolímeros sintéticos CarbomerPVPPolaxamer

CARACTERIZACIÓN Y CONTROLES

* Volumen de sedimentación

0

s hVRhVt

∞==

Donde:Vs = Volumen de la capa de sedimentaciónVt = Volumen total de la suspensiónH∞ = Altura de la capa de sedimentaciónH0 = Altura inicial de la suspensión

Sobrenadante

Zona sinempaquetar

Zona deEmpaquetamientolimitado

Zona detransiciónZona decompresiónZona deSedimento compactado

h0

h∞

* Facilidad de redispersión* Métodos reológicos

Importante!!!!Estructura del sist. no se alteredurante la medida

Viscosímetros con baja fuerza de cizalla

Brookfield (rotacional)* Tamaño de partículas y hábito cristalino

Métodos microscópicosDifracción de luz láserContadores Coulter