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Tecniche di bandeggio• sono sistemi di colorazione che conferiscono ai cromosomi caratteristici
pattern di bande più o meno intense
• ogni cromosoma umano presenta un bandeggio (ossia una sequenza dibande) caratteristico
• si ritiene che il bandeggio dipenda da:
– sequenza DNA
– proteine legate
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Nomenclatura Citogenetica
Le definizioni ed i termini attualmente in uso
sono stati stabiliti nel 1978 dallo ISCN
(International System for Human Cytogenetic Nomenclature)
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La nomenclatura citogenetica si riferisce a cromosomi…
• metafasici (cioè bloccati in metafase)*
• colorati con metodi tradizionali (cioè cromosomi NON bandeggiati)
*questi cromosomi sono costituiti da 2 cromatidi uniti per il centromero,che costituisce la costrizione primaria e divide il cromosoma in:
– braccio corto p
– braccio lungo q
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In base alla posizione del centromero si distinguono 4 tipidi cromosomi…
– METACENTRICI:
• centromero al centro
• dimensioni circa uguali di p e q
– SUBMETACENTRICI:
• centromero lievemente spostato in alto
– ACROCENTRICI:
• centromero molto spostato in alto
• p molto più corto di q
• a volte dotati di satelliti
– TELOCENTRICI:
• centromero situato all’estremo prossimale del cromosoma
• NON sono presenti nel cariotipo umano
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I bracci del cromosoma sono suddivisi in regioni esottoregioni…
• REGIONI numerate in maniera crescente spostandosi dalcentromero verso il telomero
• SOTTOREGIONI ogni regione è suddivisa in sottoregioni, numerateanch’esse in maniera crescente verso il telomero; le sottoregionipossono a loro volta essere suddivise in altre sottoregioni numeratecon lo stesso sistema
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I bracci del cromosoma sono suddivisi in regioni esottoregioni…
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La nomenclatura dei referti citogenetici consiste in 3 partiseparate da una virgola...
1. numero totale di cromosomi individuati
2. costituzione cromosomi sex
3. eventuali anomalie riscontrate (indicate con + di acquisizione e – di perdita)
47, XY, +21
46, XX cariotipo normale femminile
maschio affetto da Trisomia 21 in forma libera
in un cariotipo normale NON si indica la parte 3
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Simboli e abbreviazioni usati in citogenetica per indicare eventuali anomalie riscontrate
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esempi di cariotipi con anomalie…
SIMBOLO SIGNIFICATO es. REFERTI CITOGENETICI DESCRIZIONE
del delezione
46, XX, del(5)(p15.3)Cri du chat; delezione nelcromosoma 5, nel braccio corto inposizione 15.3
46, XX, del(5)(p–)oppure
46, XX/5p–
manca tutto il braccio corto delcromosoma 5
dup duplicazione 46, XY, dup(21)(q21) trisomia parziale del cromosoma 21
inv inversione 46, XX, inv(9)(p12q13)in questo caso si ha un’inversionepericentrica
/ mosaicismo 46, XX/45, X0 differenzia le 2 linee del mosaico
t traslocazione 46, XY, t(1;2)(p21;p24)
si usa il punto e virgola perdifferenziare i cromosomi 1 e 2, e irispettivi punti in cui è avvenuta latraslocazione
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Cariotipo umano normale• CARIOTIPO = costituzione del patrimonio cromosomico di una specie dal
punto di vista morfologico
• ANALISI DEL CARIOTIPO = rappresentazione ordinata del corredocromosomico di un individuo
• 7 gruppi di cromosomi: distinti in base a dimensione e posizione delcentromero
• gruppi da A a G: ogni gruppo contiene 1 o più coppie di omologhi
• per convenzione…
– i cromosomi si montano col braccio corto rivolto verso l’alto e quellolungo verso il basso
– i centromeri vengono disposti tutti alla stessa altezza posizionandolia livello di una linea
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Cariotipo umano normale
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GRUPPI DESCRIZIONE COPPIE OMOLOGHI CARATTERISTICHE
A grandi metacentrici1 metacentrici2 sub-metacentrici3 metacentrici
B grandi sub-metacentrici4
sub-metacentrici5
C medi sub-metacentrici
X
sub-metacentrici
6789
101112
D medi acrocentrici13
acrocentrici1415
E piccoli quasi metacentrici16 metacentrici17
sub-metacentrici18
F piccoli metacentrici19
metacentrici20
G piccoli acrocentriciY
acrocentrici2122
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Cariotipo umano normale
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esempi di cariotipo umano normale…
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I
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esempi di cariotipo umano normale…
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II
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esempi di cariotipo umano normale…
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III
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Alterazioni cromosomiche numeriche• si ha un numero di cromosomi diverso dal normale numero
diploide di 46 (per le cellule somatiche) o aploide di 23 (per lecellule sessuali mature)
• le alterazioni numeriche degli autosomi hanno sempre gravieffetti sul fenotipo
• le delezioni sono sensibilmente più gravi delle trisomie
• si dividono in:
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Aneuploidie
Poliploidie variazione di interi assetti cromosomici
variazione del numero di cromosomi di 1 o poche
coppie di omologhi
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ANEUPLOIDIE
MONOSOMIE 2n – 1
manca un intero cromosoma conta = 45 le monosomie autosomiche sono sempre incompatibili con la vita le monosomie eterosomiche possono essere compatibili con la vita
(= l’embrione viene portato a termine ma l’individuo ha problemi più omeno gravi)
alcune monosomie parziali possono essere compatibili con la vita(ossia quando manca solo una parte di un determinato cromosoma)
TRISOMIE 2n + 1
un cromosoma è presente in triplicato conta = 47 le trisomie autosomiche compatibili con la vita sono le 13, 18, 21, 22 le trisomie eterosomiche sono solitamente compatibili con la vita
TETRASOMIE 2n + 2 un cromosoma è presente in quadruplicato conta = 48 vitale solo quella della X
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esempio di monosomia…
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esempio di trisomia…
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POLIPLOIDIE
TRIPLOIDIE 2n + n
NON compatibili con la vita conta = 69 anomalia numerica osservata con discreta frequenza nel materiale
abortivo
TETRAPLOIDIE 2n + 2n NON compatibili con la vita conta = 92
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esempio di triploidia…
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Alterazioni cromosomiche strutturali• alterazioni in cui viene modificata la normale sequenza di geni di uno o
più cromosomi in seguito al verificarsi di rotture, seguite da un’anomalariunione dei frammenti cromosomici; ne derivano perdita o acquisizioneo localizzazione anomala di porzioni del genoma
• dal punto di vista clinico bisogna fare una distinzione di bilanciamentodel corredo genetico:
– ALTERAZIONI STRUTTURALI BILANCIATE: il patrimonio geneticorimane in quantità inalterate; il portatore NON presenta dannifenotipici; nella prole si potranno avere alterazioni sbilanciate; sono:
• inversioni
• traslocazioni•
– ALTERAZIONI STRUTTURALI SBILANCIATE: il patrimonio geneticoviene sbilanciato per difetto/eccesso; causano danni fenotipici nelportatore; sono:
• delezioni
• duplicazioni
• traslocazioni 23
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DELEZIONI
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• si intende la perdita di una porzione cromosomica
• monosomie parziali: nel cromosoma manca un pezzo, che può essereuna piccola banda fino a un intero braccio (solitamente il braccio corto inquanto quello lungo contiene troppi geni per portare ad una situazionecompatibile con la vita)
la delezione di un grosso frammento cromosomico è in genereincompatibile con la vita
• si confondono con le monosomie
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DELEZIONI
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• in base al punto in cui avvengono sono di 2 tipi…
– TERMINALI: viene persa una parte terminale del cromosoma
– INTERSTIZIALI: viene scisso un pezzo interno
• si distinguono in…
– PURE:
• si trova solo monosomia parziale
• deriva da crossing-over ineguale o da scambio ineguale fracromatidi fratelli
• 85-90% dei casi
– ASSOCIATE A TRISOMIA:
• si trova sia monosomia che trisomia
• deriva da segregazione sbilanciata di una traslocazione reciprocapresente in un genitore nella forma bilanciata
• 10-15% dei casi
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DELEZIONI
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• cromosoma ad anello:
– cromosomi che si formano in seguito a piccole delezioni terminali sia nel braccio corto che nel braccio lungo, e alla riunione delle estremità appiccicose
– mitosi generalmente stabili; danno origine a cellule figlie contenenti anelli uguali
– meiosi generalmente instabili
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DUPLICAZIONI
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• si intende la presenza di un frammento cromosomico in eccesso
• trisomie o tetrasomie parziali
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DUPLICAZIONI
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• derivano da crossing-over ineguale o da scambio ineguale fracromatidi fratelli
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DUPLICAZIONI
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• a seconda dell’incorporazione del frammento si distinguono in…
– INTERCROMOSOMICA: se il frammento è incorporato in uncromosoma NON omologo
– INTRACROMOSOMICA: se il frammento è incorporato all’interno delmedesimo cromosoma
• si distinguono in…
– DIRETTE se viene mantenuta la direzione del segmento come inorigine rispetto al centromero
– INVERTITE se si inverte la direzione del segmento rispetto alnormale
• si distinguono in…
– PURE si trova solo trisomia associata alle duplicazioni
– ASSOCIATA A MONOSOMIA (delezione) parti trisomiche emonosomiche
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INVERSIONI
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• si intende il risultato di una rottura in 2 punti dello stesso cromosomacon rotazione di 180° del frammento staccatosi e sua saldaturaall’interno del cromosoma stesso
• possono essere:
– PERICENTRICHE:
• attorno al centromero; il frammento invertito include ilcentromero
• possibile cariotipo sbilanciato nella prole (duplicazioni edeficienza)
– PARACENTRICHE:
• NON riguarda il centromero; si verifica all’interno di un bracciocromosomico
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INVERSIONI
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INVERSIONI
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Conseguenze…
• ridotta fertilità nel portatore
• nessuno sbilanciamento nel portatore
• possibile sbilanciamento nella prole
• quando avviene crossing-over nel punto dove è avvenuta l’inversione si può avere sbilanciamento
• varia il pattern di bande
• può variare la forma del cromosoma per spostamento del centromero
• alla meiosi…
– inversioni piccole i cromosomi omologhi (invertito + normale) possono appaiarsi normalmente, e solo il piccolo tratto invertito non si appaia
– inversioni grandi i cromosomi omologhi (invertito + normale) possono appaiarsi per tutto il tratto invertito, mentre non si appaieranno nella restante porzione cromosomica
– inversioni medie i cromosomi omologhi (invertito + normale) possono appaiarsi se si forma un’ansa da inversione; un’eventuale crossing-over a livello dell’ansa da inversione causa un nuovo arrangiamento cromosomico, e nel caso di inversione pericentrica si avrà deficienza-duplicazione
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TRASLOCAZIONI
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• si intende una mutazione cromosomica caratterizzata da scambio diframmenti fra 2 cromosomi, in ciascuno dei quali è avvenuta una rottura
• si distinguono tra…
– BILANCIATE:
• NON vi è perdita o acquisto di materiale genetico
• NON vi è effetto sul fenotipo (di regola); raramente possono esserci effetti nel fenotipo nei rari casi in cui la rottura per la traslocazione comporta l’interruzione di un gene importante
• possibile traslocazione sbilanciata nella prole
• aborti spontanei
– SBILANCIATE:
• perdita o acquisto di materiale genetico
• effetti sul fenotipo
• derivano da una traslocazione bilanciata in uno dei 2 genitori
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TRASLOCAZIONI
34
…bilanciate
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TRASLOCAZIONI
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…sbilanciate
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Traslocazioni Reciproche
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Traslocazione Robertsoniana
traslocazione reciproca con fusionecentrica di 2 cromosomi acrocentrici;bracci corti si fondono a loro voltacostituendo un microsoma satellitato chein genere viene perduto
*da notare che un gamete con una monosomia del 14 NON esiste nel cariotipo umano quindi viene abortito
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
38
La traslocazione robertsoniana deriva da eventi di fusione centrica; sipossono verificare almeno 3 casi…
Fusione Centrica
CASO 1 – Fusione centrica con formazione di un cromosoma monocentrico
• il centromero deriva da entrambi i cromosomi
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
39
Fusione CentricaCASO 2 – Rottura di un braccio corto e di un braccio lungo con formazione di un monocentrico
• il centromero deriva da uno solo dei cromosomi• può formarsi un piccolissimo cromosoma, che molto sperso si perde; questo
piccolissimo cromosoma ha un ruolo secondario in quanto è formato daibracci corti, ossia regioni ridondanti, e spesso presenta satelliti
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
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Fusione CentricaCASO 3 – Rottura delle braccia corte con formazione di un dicentrico o di un monocentrico
• cromosoma dicentrico: cromosoma NON stabile in quanto alla divisionefunzionano entrambi i centromeri che venendo agganciati dai poli oppostirompono di fatto il cromosoma
• cromosoma monocentrico: si forma per soppressione di uno dei centromeri
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
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• sutura perfettamente al centromero
• il centromero si rompe orizzontalmente formando 2 cromosomi, ognuno dei quali avente ilsuo centromero funzionante
da 1 cromosoma se ne formano 2 (quindi si passa ad una situazione a 47 cromosomi)
• i cromosomi che si formano sono di fatto telocentrici, e si comportano come tali
divisione verticale
NON formano isocromosoma
• genoma bilanciato e fenotipo normale
• alla meiosi i prodotti della fissione centrica formano un trivalente con il cromosomaomologo
segregazione come per la traslocazione Robertsoniana
Fissione Centrica
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
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• sutura nettamente spostata da un lato
• (*1) riarrangiamento da un lato con perdita di buona parte dei bracci lunghi
• (*2) le estremità si saldano
• (*3) il centromero si separa verticalmente e il cromosoma si apre: in tal maniera il cromosoma risulta specularmente uguale rispetto al punto medio fra i 2 centromeri
• (*4) SE uno dei 2 centromeri si inattiva continua a comportarsi come un isocromosoma
Cromosoma isodicentrico
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
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• presentano la delezione in un braccio e la duplicazione di un altro braccio
• presenta le 2 braccia uguali per dimensione e composizione di DNA (braccia isologhe), ossia speculari rispetto al centromero
• sempre metacentrico (per definizione; “iso” vuol dire che le braccia sono uguali)
• può avvenire nel p o nel q
Isocromosoma
• sutura lievemente spostata da un lato• si formano:
• 1 cromosoma acentrico viene perso
• 1 cromosoma centrico: NON si comporta come un cromatidio, ma si apre e sicomporta come un cromatidio, che si apre alla prossima divisione forma isocromosoma
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
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Isocromosoma
Es. 1
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ANOMALIE DI DIVISIONE DEL CENTROMERO
45
Isocromosoma
Es. 2