talassêmia - review

Artigo de Revisão 1

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www.InstitutoSalus.com, setembro de 2011

TALASSEMIA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Andreza Negreli Santos¹

Resumo:

A hemoglobina é uma metaloproteína presente no sangue, e é a responsável

pelo suprimento de oxigênio aos tecidos, sendo, portanto, um componente essencial

para o bom funcionamento e sobrevivência das células. Podem ocorrer diversas

alterações genéticas em sua estrutura, que pode se manifestar por doenças, e que

variam de incidência de acordo com a raça. Na população brasileira há uma grande

mistura de raças, o que pode levar a uma diversidade de alterações na estrutura da

hemoglobina e conseqüentemente, a diferentes patologias, tornando o diagnóstico

bastante diverso. Uma destas doenças é a talassemia, que é classificada em vários

tipos, de acordo com a cadeia acometida e sua sintomatologia, sendo primeiramente

dividida em dois tipos: alfa talassemia e beta talassemia. Ambas são também

divididas. As alfa talassemias são classificadas em portador silencioso, caráter alfa

talassêmico, doença da HbH e hidropisia fetal; e as beta talassemias são classificadas

em talassemia menor, intermediaria e maior. Os sinais e sintomas podem ser bastante

variados, e dependem do tipo de doença e gravidade. Eles podem ser: anemia, com

cansaço, palidez, desânimo, fadiga, fraqueza; icterícia, esplenomegalia,

hepatomegalia e cardiomegalia, ou ainda aparecer com sinais e sintomas de infecção,

que é a causa mais comum de morte em crianças com talassemia. Nos dias atuais

ainda não há como evitar a transmissão da talassemia dos pais para os filhos, o que

pode ser feito é aconselhamento genético para os pais que são portadores de traço

talassêmico, mas mesmo assim ainda há possibilidade de ocorrência. Estão sendo

estudados medicamentos para o tratamento, bem como técnicas genéticas de

inserção de genes que produzam a cadeia beta suprindo sua deficiência, mas ainda

não são conclusivos.

Palavras-chave: Talassemia. Diagnóstico. Tratamento.

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¹ Farmacêutica-Bioquímica. Especialista em Análises Clínicas (CFF). Farmacêutica do

Hospital São Julião/MS. Email: [email protected]

mailto:[email protected]


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Introdução

Segundo Backes et. al., (2005), estudos desempenhados na população

brasileira relatam que, no Brasil, existem aproximadamente 10 milhões de

indivíduos heterozigotos para os genes da Hb S, da Hb C e da talassemia beta.

E mesmo que, mais de 700 hemoglobinas diferentes tenham sido

apresentadas, apenas a forma homozigótica para HbS apresenta

esclarecimento clínico mais evidente; assim, as formas heterozigóticas HbAS e

HbSC também representam um problema de saúde pública.

Talassemias é um grupo heterogêneo de doenças hereditárias,

caracterizadas por anemia hemolítica e hipocromia nas hemácias. Existem

vários tipos de talassemia já que as mutações ocorrem em diferentes tipos de

cadeias polipeptídicas, cada uma delas com manifestações clínicas e

bioquímicas próprias (OLIVEIRA et. al., 2006).

Nas talassemias há alteração quantitativa na produção das cadeias

polipeptídicas da hemoglobina levando a um desequilíbrio, que é classificado

de acordo com a cadeia afetada. Se a produção de cadeias α está diminuída é

chamada de Talassemia Alfa e o desequilíbrio acarretado é na “sobra” de

cadeias β. Por outro lado, se a produção de cadeias β é que está diminuída

estamos diante de uma Talassemias Beta com “sobra” na produção de cadeias

α (LISOT & SILLA, 2004).

Existem outros tipos mais raros de Talassemia nos quais há

acometimento na produção de mais de uma cadeia polipeptídicas de

hemoglobina, como é o caso de λ β Talassemia.

O desequilíbrio na síntese de cadeias globínicas é o responsável pelas

manifestações clínicas das talassemias as quais ocorrem geralmente por

deleção do gen, perda de uma secção do gen e erros de transcrição.

Intolerância à terapia quelante é considerada a principal causa de morte

em pacientes com acúmulo de ferro, especialmente em pacientes com

talassemia maior. Uma clara procura por regimes quelantes menos agressivos

e por quelantes orais vem sendo desenvolvida nas últimas décadas (FABRON

& TRICTA, 2003).


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A quelação do ferro com deferroxamina (DFO) melhorou

dramaticamente o prognóstico de pacientes com β talassemia. A DFO reduz os

estoques de ferro, bem como a morbidade e mortalidade destes pacientes.

No entanto, a necessidade de infusões parenterais prolongadas

estimulou a buscar por novos quelantes. Deferiprone (DP) é o único quelante

oral em uso clínico e já avaliado em estudos clínicos. A terapia combinada com

DP e DFO surgiu como alternativa para pacientes talassêmicos. Ela tem o

potencial de minimizar os efeitos adversos, aumentar a adesão e a eficácia, e,

talvez, atingir compartimentos distintos de ferro no organismo (PAULA et. al.,

2003).

A experiência mundial com o DP completa 13 anos. Estima-se que mais

de 6000 pacientes estejam atualmente em uso desta droga em mais de

quarenta paises, sendo que alguns destes pacientes estão em uso diário há

mais de dez anos. Em países com grande número de talassêmicos, em que as

dificuldades para a disponibilização da DFO são proporcionalmente elevadas, o

DP já é o principal quelante em uso. Vários estudos clínicos demonstraram a

eficácia do DP como quelante de ferro e descreveram seu perfil de segurança

(PAULA et. al., 2003).

Hemoglobinopatia

Segundo LIMA et. al., (2006), as hemoglobinopatias são denominadas

como sendo um grupo de doenças hereditárias resultantes de distúrbios na

síntese das cadeias polipeptídicas da hemoglobina, seja qualitativo ou

quantitativo (BEZERRA et. al., 1991; LISOT & SILLA, 2004), as quais são

classificadas em três grupos: 1) hemoglobinas anormais ou variantes

estruturais da hemoglobina, resultantes de alterações estruturais em uma das

cadeias das globinas, sem afetar a sua taxa de síntese; 2) talassemias,

decorrentes da redução ou ausência na síntese de uma ou mais cadeias de

globina, acarretando um desequilíbrio nas quantidades relativas das cadeias

polipeptídicas; 3) persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF), onde a

síntese de cadeias gama continua na vida adulta (LIMA et. al., 2006).


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As hemoglobinopatias têm sido muito estudadas no Brasil quanto à

distribuição e prevalência em diferentes regiões e grupos étnicos, valendo-se,

para esse propósito, das mais variadas populações e técnicas analíticas e

freqüentemente das de bancos de sangue (LISOT & SILLA, 2004).

Talassemia

O termo thalassa é de origem grega e significa mar (OLIVEIRA, 2003;

LIMA, 2001). A doença foi primeiramente descoberta em pessoas de origem da

região do mar mediterrâneo (sul da Itália e Grécia) (OLIVEIRA, 2003; GOMES

et. al., 2007), no entanto devido à imigração pode ser encontrada em outras

regiões (OLIVEIRA, 2003). Sua incidência é de cerca de 5% da população

geral, podendo atingir a 15-20% em certas regiões (LIMA, 2001).

As talassemias compreendem grupo heterogêneo e numeroso de

afecções hereditárias da hemoglobina e podem ser consideradas como as mais

comuns dentre as alterações, resultante de mutações genéticas que limitam,

em graus variáveis, a síntese de uma das cadeias polipeptídicas da globina

(LIMA, 2001; OLIVEIRA, 2003; MELO REIS et. al., 2006; OLIVEIRA et. al.,

2006), em conseqüência de produção deficiente de ácido ribonucleico,

responsável pela síntese das referidas cadeias (LIMA, 2001).

Nas talassemias ocorre a redução da síntese de uma ou mais cadeias

de globina, desequilibrando as quantidades relativas destas. A mutação reduz

o nível de síntese da cadeia α e β, e esta redução produz uma distorção da

proporção de cadeia. A cadeia, que é produzida na taxa normal, está em

excesso dada a ausência de uma cadeia complementar com a qual possa

formar um tetrâmero. As cadeias normais em excesso precipitam-se na célula,

lesando a membrana e provocando destruição prematura da hemácia.

(TORRES et al 2005), dificultando o processo de eritropoese e causando

hemoglobinização deficiente dos eritroblastos (OLIVEIRA et. al., 2006).

A limitação da síntese pode ocorrer nas cadeias alfa HbA2, da HbF ou

da Hb Gower 2, nas cadeias beta da HbA e nas cadeias delta da HbA2, dando

origem, respectivamente, às talassemias beta são mais frequentes que as alfa.


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Podem se apresentar sob as formas homozigótica ou heterozigótica,

dependendo da limitação total ou parcial da síntese de uma das cadeias da

globina (LIMA, 2001). O Quadro 1 mostra a classificação clínica e genética das

talassemia segundo ROBBINS et. al., (2000).

Alfa Talassemia

Alterações nestes genes ocasionam uma síntese deficiente de cadeias

globínicas alfa, provocando um excesso relativo das outras cadeias, em

especial da cadeia beta, modificando assim a composição da molécula de

hemoglobina e alterando a fisiologia e morfologia do eritrócito (OLIVEIRA et.

al., 2006).

As talassemias alfa se devem principalmente por defeitos herdados na

expressão dos genes que codificam as globinas α atingindo de um a quatro

destes genes, embora, defeitos de síntese também podem ocorrer de forma

adquirida (WAGNER et. al., 2005).

É importante destacar que as talassemias do tipo alfa podem ter duas

causas: hereditária e adquirida. Evidentemente as formas hereditárias são as

mais comuns e atingem, pelo menos, 4% da população brasileira. As formas

adquiridas são geralmente secundárias a um processo patológico primário

(BONINI DOMINGOS, 1990/1993; WEATHERALL et. al., 1997; TOMÉ ALVES

et. al., 2000).

Beta Talassemia

As síndromes de beta talassemia podem ser classificadas em duas

categorias: 1 βº-talassemia, associada a uma ausência total de cadeias de β-

globina no estado homozigoto; e 2 β+-talassemia, caracterizada por síntese

reduzida (porém detectável) de β-globina no estado homozigoto. A

determinação da seqüência dos genes clonados de β-globina obtidos de

pacientes com talassemia revelou aproximadamente 100 mutações diferentes

responsáveis pelo βº-talassemia ou β+-talassemia. A maioria resulta de

mutações puntiformes. Em contraste com a α-talassemia as deleções gênicas


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são incomuns na β-talasemia (ROBBINS et. al., 2000).

Talassemia Menor

Os portadores de talassemia beta menor (heterozigótica) são

geralmente assintomáticos e o diagnóstico pode ser feito casualmente. A

concentração da hemoglobina varia e 10 a 1 g/dL e o número de glóbulos

vermelhos é discretamente elevado caracterizando uma policitemia

hipocrômica. (OLIVEIRA, 2003).

Mesmo assim é importante saber se a pessoa é portadora da doença.

Por se tratar de uma deficiência genética ela pode ser transmitida aos filhos e

gerar um portador de talassemia maior, caso o cônjuge também seja portador

do traço talassêmico (ABRASTA, 2008).

Talassemia Maior

Talassemia beta Maior é a forma homozigótica também conhecida como

anemia de Cooley, anemia eritroblástica, anemia mediterânea (OLIVEIRA,

2003; LIMA, 2001) pode ser dividida em β+ (deficiência acentuada da produção

de cadeias β) e βº (ausência de produção de cadeias β). A patogenia consiste

na formação de tetrâmeros instáveis de cadeias α que precipitam (OLIVEIRA,

2003). É caracterizada clinicamente por grave anemia hemolítica, microcítica e

hipocrômica, icterícia, hepatoesplenomegalia progressiva e alterações ósseas

generalizadas; essas alterações decorrem da intensa hiperplasia eritróide na

medula óssea, em resposta ao processo hemolítico.

Toxicidade Molecular Na Talassemia

Os eritrócitos talassêmicos se caracterizam notadamente pelo acúmulo

de globinas alfa e beta despareadas que, por sua vez, induzem a formação de

produtos oxidativos provenientes das reações entre elétrons livres liberados

das globinas despareadas e do oxigênio molecular (O2) não utilizado devido ao

baixo conteúdo intra-eritrocitário da hemoglobina corpuscular média. As

reações entre elétrons livres e oxigênio molecular disponíveis causam a


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geração de radicais livres por meio de reações redox que formam as espécies

ativadas de oxigênio: íon superóxido (O2), peróxido de hidrogênio (H2O2) e

radical hidroxila (HO•). Essa toxicidade molecular da hemoglobina, tomando a

talassemia beta como exemplo, pode ser representado esquematicamente pela

(Figura 5) (NAOUM, 2006).

Anemia Ferropriva e Talassemia

A deficiência de ferro é a causa mais freqüente de anemia em todo o

mundo, constituindo-se em grave problema de saúde pública em nosso meio.

Por outro lado, em muitas partes do mundo, a freqüência de beta-talassemia

como causa de anemia microcítica é menor apenas do que a freqüência de

anemia ferropriva. (MELO et. al., 2002).

Uma grande quantidade de ferro é ligada firmemente na proteína

transportadora, transferrina. Em condições de excesso de ferro, tal como grave

talassemia, a transferrina torna-se saturada, e o ferro livre é encontrado no

plasma. Este ferro é prejudicial já que fornece o material para a produção de

radicais hidroxil e acumulo adicional em vários órgãos, como coração,

glândulas endócrinas, fígado, resultando em significativos danos nestes órgãos

(YAISH, 2008).

Diagnóstico

A talassemia, como todas as outras formas de anemia, tem o nível de

hemoglobina mais baixo que o normal, portando, para o diagnóstico de

talassemia, é necessário a realização de exames de laboratório mais

completos (ABRASTA, 2008), como eritrograma; morfologia eritrocitária;

reticulocitose; eletroforese de hemoglobina e outros exames como a dosagem

de ferro, ferritina, capacidade de ligação do ferro, hemoglobina fetal,

hemoglobina instável, biologia molecular e etc.


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Tratamento

Transfusão de glóbulos vermelhos, para correção da anemia e suprimento

de oxigênio, permitindo a pessoa ter uma vida normal; permite o descanso para

a medula com isso os ossos se desenvolvem normalmente e a face tem

aparência normal, redução do aumento no tamanho do baço evita a

esplenomegalia. A esplenectomia, que é a remoção cirúrgica do baço, torna-se

necessária quando este está muito ativo e começa a destruir glóbulos

vermelhos e as transfusões se tornam cada vez menos eficazes.

Tratamento com deferoxamina, onde cada ml de glóbulos vermelhos

transfundido transporta um mg de ferro para o corpo. Este ferro não pode ser

retirado do sangue porque faz parte da hemoglobina, que seu corpo necessita.

Por sua própria natureza, o corpo só pode se livrar de uma pequena

quantidade de ferro, portanto, se a pessoa faz transfusões regularmente, o

ferro gradualmente se acumula no corpo (ABRASTA, 2008).

Tratamento Com Quelante De Ferro

Transfusões regulares de concentrado de hemácias associadas ao uso

de quelantes de ferro aumentaram dramaticamente a sobrevida de pacientes

com talassemia maior. O uso da deferroxamina (DFO), introduzida no início da

década de 60, foi aceito como tratamento quelante padrão em pacientes

cronicamente transfundidos com sobrecarga de ferro, mais de uma década

depois foi introduzida em países com condições de arcar com os custos

relativamente elevados desta forma de terapia. O DFO administrado por via

subcutânea é a droga padrão a ser utilizada como quelante em pacientes

talassêmicos submetidos a transfusões regulares. Dentre os vários quelantes

orais em estudo, o mais utilizado para uso clínico é o deferiprone (DP) (PAULA

et. al., 2003).

Talassemia Não Tratada

O quadro anêmico piora, com redução do crescimento da criança e o

baço vai se tornando maior com acentuado aumento do abdômen. A medula


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óssea aumenta dentro dos ossos, tentando repor mais a série vermelha. Seus

esforços, porém, são inúteis. Os glóbulos vermelhos produzidos não contêm

suficientemente hemoglobina e simplesmente morrem antes mesmo de saírem

da medula óssea. No entanto, os esforços da medula para aumentar a

produção tornam os ossos fracos e alteram sua forma.

À medida que o tempo passa o baço cuja função normal é destruir

glóbulos vermelhos senis em circulação, começam a fagocitar também os

glóbulos vermelhos jovens, e posteriormente os glóbulos brancos e as

plaquetas. Por fim, a atividade exagerada do baço torna a doença da criança

ainda mais grave (ABRASTA, 2008).

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