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1

Table des matières INTRODUCTION ............................................................................................ 7

OBJECTIFS DU TRAVAIL .................................................................................. 9

GENERALITES SUR LES NEUROFIBROMATOSES ................................................. 11

I. HISTORIQUE ........................................................................................... 12

II. PATHOGENIE DES NEUROFIBROMATOSES ..................................................... 14

A. Neurofibromatose et phacomatose .................................................. 14

B. Neurofibromatose et neurocristopathie ........................................... 16

III. CLASSIFICATION DES NEUROFIBROMATOSES ............................................. 19

MATERIELS ET METHODES .............................................................................. 20

RESULTATS ........................................................................................... 22

DISCUSSION ........................................................................................... 42

I. EPIDEMIOLOGIE ........................................................................................... 43

II. GENETIQUE ........................................................................................... 47

III. ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE............................................................ 51

A. Critères diagnostiques de la NF1 ...................................................... 51

B. Présentation clinque de la NF1 .......................................................... 53

1. Les manifestations dermatologiques ........................................... 53

2. Les manifestations ophtalmologiques ........................................... 62

3. Les manifestations orthopédiques ............................................... 69

4. Les manifestations neurologiques ................................................ 75

5. Les manifestations viscérales ....................................................... 82

6. Les manifestations cardiovasculaires ............................................ 87

7. Les manifestations ORL ................................................................ 89

C. Démarche diagnostique .................................................................... 90

IV. LES PRINCIPAUX DIAGNOSTIQUES DIFFERENTIELS ....................................... 93

2

V. EVOLUTION ET COMPLICATIONS ................................................................. 96

A. Evolution .......................................................................................... 96

B. Synthèse sur les principales complications tumorales ........................ 98

VII. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE LA NF1 ............................. 100

A. Les recommandations du suivi des malades atteints ........................ 100

B. La prise en charge thérapeutique ..................................................... 104

1. Traitement des manifestations cutanées ...................................... 104

2. Traitement des complications ..................................................... 105

C. Conseil génétique .......................................................................... 107

LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2 ............................................................... 108

I. EPIDEMIOLOGIE .......................................................................................... 109

II. GENETIQUE .......................................................................................... 109

III. ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE........................................................... 113

IV.DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE LA NF2 ....................................................... 126

V. EVOLUTION ET PRONOSTIC ....................................................................... 127

VI. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE LA NF2 .............................. 129

A. LES RECOMMENDATIONS DE SUIVI ET DE DEPISTAGE ........................ 129

B. LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ............................................. 130

LES AUTRES FORMES DE NEUROFIBROMATOSES .............................................. 137

I. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 3 ............................................................ 138

II. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 4 ........................................................... 138

III. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 5 .......................................................... 138

IV. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 6 .......................................................... 139

V. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 7 ........................................................... 140

VI. LES NEUROFIBROMATOSES MAL SPECIFIEES ............................................... 140

3

CONCLUSION .......................................................................................... 141

RESUMES .......................................................................................... 143

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .................................................................... 150

ANNEXES .......................................................................................... 158

4

Abréviations

ADN : Acide désoxyribonucléique

C-ERMAD : C-ERM association domain

CV : Champ visuel

ERM : Ezrin-Radixin-Moesin protein

F : Féminin

FERM : 4.1 protein/ezrin/radixin/moesin

FL : familial

FO : Fond d’œil

GAP : GTPase activating protein

GDP : Guanosine diphosphate

GRD : GAP related domain

GTP : Guanosine triphosphate

GVO : Gliome des voies optiques

GY : Gray

HTA : Hypertension artérielle

HTIC : Hypertension intracrânienne

IRM : Imagerie par résonance magnétique

Kb : kilobase

Kd : kilodalton

M : Masculin

MAPK : Mitogen activated protein kinase

Mt : Maternelle

N : normale

NF : Neurofibromatose

5

NF1 : Neurofibromatose de type 1







NF-NOS : Neurofibromatosis-not otherwise specified.

NFt : Non fait

NIH : National institute of health

OBNI : Objets brillants non identifiés

OD : Oeil droit

OG : Oeil gauche

PEA : Potentiels évoqués auditifs

Pt : Paternelle

TCL : Tâches café au lait

TDM : Tomodensitométrie

TMGN : Tumeur maligne des gaines nerveuses

TSD : Tumeurs stromales digestives

SNP : Système nerveux périphérique

SNC : Système nerveux central

S : sporadique

SV : Schwannome vestibulaire

6

Table des tableaux

Tableau 1: Les 3 feuillets au stade de granulation et leur devenir ................................... 18

Tableau 2 : Classification des neurofibromatoses (NF) suivant Riccardi ........................... 19

Tableau 3 : Les données d’épidémiologie et de génétique dans notre série ..................... 23

Tableau 4: Les critères diagnostiques de la NIH au moment du diagnostic

dans notre série ......................................................................................... 24

Tableau 5 : Les manifestations dermatologiques dans notre série ................................. 25

Tableau 6 : Les manifestations dermatologiques (suite) dans notre série ........................ 26

Tableau 7 : Les manifestations ophtalmologiques dans notre série ................................. 27

Tableau 8 : Les manifestations orthopédiques dans notre série ...................................... 28

Tableau 9 : Les manifestations neurologiques dans notre série ...................................... 29

Tableau 10 : Les manifestations viscérales dans notre série ........................................... 30

Tableau 11 : Les autres manifestations et pathologies associées dans notre Série ........... 31

Tableau 12 : Profils évolutifs et prise en charge dans notre série .................................... 32

Tableau 13 : Fréquence des signes cliniques dans notre série ........................................ 33

Tableau 14 : Critères diagnostiques de la NF1 - Conférence de consensus

sur les neurofibromatoses .......................................................................... 51

Tableau 15 : Fréquence des différents critères diagnostiques de la NF1 en fonction

de l’âge moyen d’apparition en comparaison avec la littérature .................... 92

Tableau 16 : Fréquence des complications justifiant le suivi des malades atteints

de neurofibromatose de type 1 en fonction de l’âge ..................................... 97

Tableau 17 : Répartition et incidence des principales complications tumorales

de la neurofibromatose de type 1 (enfants et adultes) .................................. 99

Tableau 18 : Les recommandations pour le suivi des patients NF1 ................................. 103

Tableau 19 : Les critères diagnostiques de la NF2, Manchester ..................................... 113

7

INTRODUCTION

8

Les neurofibromatoses recouvrent des entités bien distinctes, n’ayant en

commun que certains signes cutanés dus à une embryogenèse commune. Ce terme

regroupe au moins deux maladies différentes à transmission autosomique

dominante : la neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen

et la neurofibromatose de type 2 (NF2) [1] [2].

La NF1 est une génodermatose à expression multisystémique qui atteint

préférentiellement (mais non exclusivement) les cellules dérivées de la crête neurale.

C’est la neurofibromatose la plus fréquente, caractérisée par des manifestations

cutanées à type de tâche café au lait, lentigines et neurofibromes, auxquelles

peuvent être associées d’autres manifestations telles l’atteinte oculaire, osseuse et

gastro-intestinale [3].

La NF2 ou neurofibromatose acoustique est beaucoup plus rare que la NF1.Elle

est caractérisée par des schwannomes vestibulaires bilatéraux, des schwannomes

d’autres nerfs crâniens et spinaux, et des méningiomes [1] [2].

La grande variabilité de l’expression clinique, les risques tumoraux et

l’évolution totalement imprévisible de la maladie imposent un suivi régulier des

sujets atteints de neurofibromatose et une prise en charge multidisciplinaire [2].

Récemment, grâce à la plus grande rigueur des observations cliniques, puis

aux découvertes des généticiens, le cadre des neurofibromatoses a éclaté et

certaines des entités cliniques ont trouvé un support génétique. Une meilleure

connaissance de la maladie, certains progrès dans la thérapeutique, ainsi que les

perspectives du dépistage anténatal ont sensiblement modifié la prise en charge des

patients.

9

OBJECTIFS DU TRAVAIL

10

À travers ce travail portant sur l’étude des dossiers des malades suivis pour

neurofibromatose au service de dermatologie CHU Hassan II FES durant la période

Mars 2002 – Mars 2009, nous essayerons dans un premier temps de faire une

étude analytique des observations des patients en étudiant les principales

caractéristiques et en déterminant si la prise en charge des patients dans notre

service était conforme aux recommandations actuelles. Dans un second temps le

travail sera consacré à une revue de littérature sur les principales données de

l’affection en faisant ressortir certains aspects particuliers de la maladie dans notre

contexte.

11

GENERALITES SUR LES NEUROFIBROMATOSES

12

I. HISTORIQUE : Le terme de neurofibrome a été introduit pour la première fois en 1803 par

ODIER dans son « manuel de médecine pratique » publié à Genève [4].En 1829

William Wood, membre du « Royal Collège of Surgeons » a relaté les caractéristiques

anatomo-cliniques des neurofibromes chez 24 patients et c’est en 1849 que Robert

Smith, professeur de chirurgie à la « Dublin Médical School » a décrit deux cas de

« neurofibromes multiples » [5].Rudolph Virchow a été le premier à proposer en

1863 une classification histologique de ces tumeurs et son élève, Friedrich Von

Recklinghausen (1833-1910) à Strasbourg, a décrit en 1882 un syndrome de

tumeurs cutanées et sous cutanées dérivées de la crête neurale qu’il a baptisé

« neurofibromatose » [8].Depuis, la NF a été plus connue sous le nom de maladie de

Recklinghausen. Pierre Marie et Lewandowski y ajoutent les tâches pigmentaires en

1894 [6].Vernil a complété la description avec le névrome plexiforme. Puis deux

années plus tard, Chauffard a inclus ces tâches pigmentées dans le cadre de la

maladie au même titre que les tumeurs [6].

En 1896, Feindel a attribué la neurofibromatose à une malformation précoce

de l’ectoderme ou le mésoderme n’interviendrait que secondairement, puis en 1914,

Bielschowskyy a mis en relief la tendance blastomatose des dysembryoplasies des

feuillets embryonnaires, c'est-à-dire leur potentialité évolutive plus ou moins

marquée allant de la neurofibromatose congénitale la plus statique à la tumeur la

plus proliférative.En 1933, Cornil et kissel ont repris la théorie de Fiendel et parlent

de dysembryoplasie neuro-ectodermique en expliquant que la participation du

mésoderme est conjointe et non secondaire comme le pensait Feindel, par

ailleurs la participation de l’endoderme n’est pas exceptionnelle pouvant donner

lieu , elle aussi, à des manifestations viscérales, ainsi, se confirme l’hypothèse de

dysplasie universelle [7].

13

En 1951, Bomberg puis, en 1962, Schmith ont défini de façon satisfaisante la

neurofibromatose. Sept ans plus tard, Schmith a exposé dans sa thèse le catalogue

des formes viscérales de la maladie de recklinghausen [8].En 1974, Bolonde a

désigné cette affection par le terme de neurocristopathie : terme désignant un

ensemble d’affections évolutives ou fixées, liées à un développement

dysharmonieux de la crête neurale [9].

A la fin des années 1980, Tibbles ET Cohen ont rattaché le cas de John

Merrick « éléphant man », longtemps considéré comme une NF1, à une maladie

beaucoup plus rare et très différente de la NF1 : le syndrome de protée caractérisé

par une macrocéphalie, une hyperostose du crâne, une hypertrophie des os longs,

un épaississement de la peau et des tissus sous cutanés [13].

Le caractère héréditaire à transmission autosomique dominante de la

neurofibromatose a été démontrer en 1918 par Preiser et Davenport [10].En1980,

Riccardi a évoqué l’existence de deux entités distinctes : la maladie de

recklinghausen ou NF périphérique (NF1) et la NF acoustique ou centrale (NF2).Le

gène de la NF1 a été localisé sur le chromosome 17 en 1987 par Barker et Al [11] et

localisé sur le locus 17q11.2 en 1990 alors que le gène de la NF2 a été identifier sur

le chromosome 22 en 1993 [12].Ceci a mis fin à des années de confusion

nosologique entre les deux principales formes de neurofibromatose.

En 1982, Riccardi a eu l’ambition de distinguer d’autres tableaux cliniques mal

adaptés aux cadres précédents (NF1 et NF2) et a proposé une classification des

neurofibromatoses en 7 types plus une catégorie annexe pour les

neurofibromatoses « mal spécifiées » ou NF-NOS (pour not otherwise specified) [1].

Depuis 1993, une base de données internationale fut inaugurée ayant pour

but de collecter les caractéristiques cliniques des patients atteints de

neurofibromatose et d’organiser une prise en charge multidisciplinaire.

14

II. PATHOGENIE DES NEUROFIBROMATOSES : Les neurofibromatoses sont caractérisées par une double appartenance aux

phacomatose d’une part, en tant que dysplasie néoplasiante et au groupe des

neurocristopathies d’autre part.

A. NEUROFIBROMATOSE ET PHACOMATOSE :

Le mot phacomatose a été introduit pour la première fois en 1923 par Van Der

Hoeve à partir de deux mots grecs : phakos (tâche) et oma (tumeur).Il s’agit d’un

groupe de maladies impliquant des anomalies précoces de développement du tissu

neuro-ectodermique.

Cette implication confère aux phacomatoses, en général et à la

neurofibromatose, en particulier, des variétés lésionnelles de plusieurs types

secondaire à une induction dont la structure est anormale ou dont l’action s’exerce

soit précocement sur des cellules incompétentes, soit tardivement sur des ébauches

non réceptives[14].

Un rappel embryologique permettra de mieux comprendre la multiplicité des

lésions des neurofibromatoses, leur large diffusion dans l’organisme et leur

caractère plus ou moins tardif et lent.

1. RAPPEL EMBYOLOGIQUE :

Une fois la fécondation a eu lieu, L’œuf fécondé subit une segmentation en 2,

4, 8 puis 16 blastomères formant ainsi la morula qui va se creuser d’une cavité

nommée blastocèle avant de s’implanter le 6éme jour ( stade de blastula).À partir du

bouton embryonnaire (amas cellulaire indifférencié) s’identifient successivement

vers le 7éme jour l’entoblaste, destiné à la formation de l’épithélium digestif,

respiratoire et urinaire puis vers le 8éme jour l’ectoblaste destiné à former le tissu

nerveux et l’épiderme [14].

15

Le troisième feuillet correspondant au chordomésoblaste se met en place vers le

15éme-16éme jour et donnera la chorde dorsale et le mésoblaste latéral qui se

différenciera en somites à l’origine du squelette, des muscles, du tissu conjonctif, de

l’appareil cardiovasculaire, du rein et des séreuses (TABLEAU 1) [14].

2. LES TYPES DE LESIONS RENCONTREES AU COURS DE LA NEUROFIBROMATOSE :

2.1. Le potentiel blastomateux :

Il correspond au fait que certains groupes cellulaires normalement déterminés

ne peuvent pas subir de différenciation par faute d’une induction correcte. Ces

cellules présentent une susceptibilité accrue d’évolution secondaire (prolifération et

différenciation) sous l’effet de facteurs divers, habituellement ceux réputés

tératogènes. Ce potentiel blastomateux, particulièrement présent au cours de la

neurofibromatose, est lié au fait que certaines cellules gardent, durant toute la vie,

leur caractère embryonnaire et peuvent être à l’origine de tumeurs plus ou moins

différenciées, bénignes ou malignes dont la diffusion et la topographie est liée à

l’inclusion de ces cellules, déterminées au cours de l’organogenèse [16].

Cette organogenèse dépend d’une cascade de réactions parfaitement

maîtrisées par le contrôle génétique et modifiées éventuellement par des facteurs

epigèniques.Tous les intermédiaires évolutifs sont possible : certaines tumeurs

peuvent, après un premier développement demeurer quiescentes alors que d’autres

sont caractérisées par une évolution très rapide [16].

Ce caractère blastomateux a comme conséquence pratique :

• Le diagnostic de la neurofibromatose est souvent impossible à la naissance

du fait de l’absence habituelle des signes cliniques d’où l’intérêt de

l’enquête génétique.

• Une surveillance continue, régulière et prolongée est indispensable.

• Il est difficile d’énoncer un pronostic.

• L’intérêt d’éviter l’exposition aux facteurs carcinogènétiques.

16

2.2. Les hamartomes et les choristomes :

Il s’agit de tumeurs habituellement peu ou pas évolutives due à un défaut de

migration ou de différenciation cellulaire caractérisées par la présence de cellules

géantes, ou de cellules plus ou moins différenciées en position normal (les

hamartomes) ou en position ectopique (les choristomes).Ceci explique la possibilité

d’existence de tumeurs complexes, mixtes ou intriquées [8].

2.3. Les malformations et les histodysplasies :

La présence de cellules anormales, au cours des premiers stades de

l’organogenèse aboutit à un développement dysharmonieux des organes et tissus.

Ainsi, au cours de la neurofibromatose on peut observer des malformations plus ou

moins complexes allant de l’agénésie au gigantisme ou à la duplication, Auxquelles

peuvent être associées des dysplasies tissulaires [8].

B. NEUROFIBROMATOSE ET NEUROCRISTOPATHIE :

La neurofibromatose fait partie du groupe des neurocristopathies et les

lésions constatées au cours de cette maladie intéressent dans leur grande majorité

des dérivés de la crête neurale.

1. Formation et dérivés de la crête neurale :

Vers le 18éme jour, l’ectoblaste induit par le chordomésoblaste donne

naissance au tissu neuroblastique, future plaque neurale et à l’épiblaste, futur

épiderme. Cette origine commune du neuroblaste et de l’épiblaste explique la

double atteinte nerveuse et cutanée rencontrée au cours de la neurofibromatose. La

plaque neurale se transformera par la suite en gouttière neurale dont les bords vont

se rapprocher puis s’accoler pour délimiter le tube neural à l’origine de l’encéphale

et de la moelle. Lors de cette formation du tube neural, des amas cellulaire vont se

détacher de chaque côté pour former les crêtes neurales dont la fragmentation est

17

semblable à celle des somites, et conduit à la formation des ébauches

ganglionnaires et du dermatome épiblastique [9,14].

Les cellules dérivées des crêtes neurales sont pluripotentes et hétérogènes.Les

cellules issues du tube neural spinal migrent dans diverses directions et donnent

naissance au système nerveux périphérique dans sa quasi-totalité, aux mélanocytes,

aux cellules sécrétrices d’adrénaline, aux cellules C (sécrétant de la calcitonine) et

aux cellules médullosurrénales. Les cellules des crêtes céphaliques vont migrer vers

la tête et le cou et donnent naissance aux cellules de Schwann et aux mélanocytes

[9,14].

2. Les lésions associées :

La crête neurale par le biais des inductions réciproques, joue un rôle

important dans l’édification des tissus et des organes dérivant des autres feuillets,

notamment le mésoblaste. Ainsi les lésions associées viendront s’ajouter aux

atteintes propres de la neurofibromatose telles : les malformations rachidiennes, les

tumeurs et les dysplasies des dérivés autres que ceux de la crête neurale

(lipomatoses, angiomes, et les tumeurs musculaires ou conjonctives) [14].

18

EBAUCHE DERIVES OU DEVENIR ECTOBLASTE

épiblaste

Epiderme

Epiderme et dérivés cutanés (glandes sudoripares, sébacées, ongles et cheveux, Glandes mammaires, conjonctive de l’œil).

Placodes sensorielles

Vésicules optiques et olfactives. Oreille interne. Cristallin. Adénohypophyse.

neurectoblaste

Tube neural SNC (cerveau et moelle épinière). Hypophyse postérieure.

Crête neurale

SNP. Neurones et cellules gliales des ganglions rachidiens et du système nerveux autonome. Cellules de schwann. Cellules de la médullosurrénale. Mélanocytes.

MESOBLASTE

Notochorde

Nucleus pulposus du disque intervertébral. Induit la neurulation.

scléromyotomes

Sclérotomes Squelette axial. Myotomes Muscles striés squelettiques,

aponévroses. Pièce intermédiaire

Pronéphros Mésonéphros Métanéphros

Appareil urogénital.

Lame latérale

Splanchopleure somatopleure

Muscles lisses, angioblastème. Endothélium, mésothélium. myocarde et endocarde. Musculatures viscérales, péricarde. Derme et l’hypoderme

ENTOBLASTE

Appareil digestif

Tube digestif et glandes annexes (foie, pancréas)

Appareil respiratoire

poches bronchiales et poumons

Tableau 1 : Les 3 feuillets au stade de granulation et leur devenir.

19

III. CLASSIFICATION DES NEUROFIBROMATOSES : De très nombreuses classifications des neurofibromatoses ont été proposées

par le passé. À ce jour, Seules les neurofibromatoses de type 1 et 2 ont fait, la

preuve de leur différence clinique et moléculaire.

La classification la plus admise par la majorité des auteurs reste celle de

Riccardi qui a distingué sept types de neurofibromatoses plus une catégorie annexe

des neurofibromatoses « mal spécifiées » ou NF-NOS [19, 23].

Tableau 2 : Classification des neurofibromatoses (NF) suivant Riccardi.

NF1

NF2

NF3

NF4

NF5

NF6

NF7

NF-NOS

Maladie de Von Recklinghausen.

Neurofibromatose acoustique.

Neurofibromatose mixte tenant à la fois de la NF1 et la NF2.

Formes inclassables par ailleurs.

Neurofibromatose segmentaire.

Tâches café au lait isolées

Neurofibromatose à début tardif : absence de neurofibrome avant

la troisième décennie.

Neurofibromatoses mal spécifiées.

Formes limitées au tractus digestif.

Schwannomatoses ou neurilemmomatoses.

L’association NF1 et syndrome de Noonan

20

MATERIEL ET METHODES

21

A. MATERIEL : modalités de recueil des données

Les données qui ont servi à l’élaboration de ce travail ont été recueillies à

partir des dossiers des malades suivis pour neurofibromatose au service de

dermatologie CHU Hassan II Fès. Afin de pouvoir exploiter tous ces dossiers, une

fiche d’observation des neurofibromatoses a été établie, ce qui nous a permis de

noter les informations, de les classer par rubrique et d’avoir à notre disposition des

données précises et synthétiques (voir annexe 1).

B. METHODE : Notre travail a été basé sur une étude rétrospective portant sur les dossiers

des malades hospitalisés et/ou consultants pour neurofibromatoses au service de

dermatologie CHU Hassan II Fès entre Mars 2002 et Mars 2009.

Tous les dossiers-patients colligés correspondent à une neurofibromatose de

type 1.

• Les critères d’inclusion : Ce sont des patients dont le diagnostic de

neurofibromatose de type 1 est certain selon les critères diagnostiques

du NIH 1988 (au moins 2 des 7 critères diagnostiques cardinaux).

• Les critères d’exclusion : une fois la liste obtenue (21 dossiers), 1

dossier a été exclu pour insuffisance des critères diagnostiques.

22

RESULTATS

23

Au total, 20 patients ont été inclus dans notre étude et qui présentent tous

une neurofibromatose de type 1. Les résultats sont présentés sous forme de

tableaux avant d’être commentés.

Tableau 3 : Les données d’épidémiologie et de génétique dans notre série

N°

Sexe

Age

Origine

Sporadique ou Familial Motif de la 1ére hospitalisation

Nombre de Générations

Atteintes

Maternelle Paternelle

1 F 30 ans Fès S 0 0 Bilan NF1



4 M 17 ans Taza FL 1 Pt Bilan NF1


6 M 38 ans Sefrou FL 1 Pt Bilan NF1

7 M 18 ans Fès S 0 0 Bilan NF1


9 M 39 ans Taounat FL 1 Pt Bilan NF1

10 F 36 ans Fès FL 1 Mt Bilan NF1




14 M 9 ans Fès S 0 0 Bilan des troubles neurocognitifs

15 M 40 ans Fès FL 1 Pt Syndrome abdominal aigu

16 F 32 ans Taounat S 0 0 Bilan NF1

17 F 19 ans Fès FL 1 Pt Bilan NF1

18 M 64 ans Mèknes S 0 0 Bilan NF1 + Ulcération de la tumeur royale fessière

19 F 32 ans Sefrou FL 1 Mt Bilan NF1

20 F 40 ans Fès S 0 0 Bilan de NF1

24

Tableau 4 : Les critères diagnostiques de la NIH au moment du diagnostic

Nº

NF1 Familiale

Taches café au

lait

Lentigines

Neurofibromes

Gliome Optique

Nodules De LISCH

Dysplasie Osseuse

Spécifique

Nombre de

critères 1 0 + + + 0 0 0 3

2 0 + + + 0 0 0 3

3 0 + + + 0 + 0 4

4 + + + + 0 0 0 4

5 0 + + + 0 0 0 3

6 + + + + 0 + + 6

7 0 + + + 0 0 0 3

8 0 + + + 0 0 + 4

9 + + + + 0 0 0 4

10 + + + + 0 0 0 4

11 0 + + 0 0 0 0 2

12 0 + 0 + 0 0 0 2

13 0 + + + 0 0 0 3

14 0 + + 0 0 0 0 2

15 + + + + 0 0 0 4

16 0 + + + 0 + + 5

17 + + + + 0 0 + 5

18 0 + + + 0 + + 5

19 + + + + 0 0 + 5

20 0 + + + 0 0 0 3

25

Tableau 5 : Les manifestations dermatologiques dans notre série

Nº TCL (Fig.1, 2 et 6) Lentigines (Fig.3 et 4) Neurofibromes cutanés (Fig.5, 6 et 7)

Age DC Nombre Siège Age

DC Siège Age DC Nombre Siège

1 + 4 ans 8 Tronc + 6 ans Axillaires + 15 ans 9 Tronc, aréolaire

2 + Naissance 21 Tronc, fesse,

membres.

+ 4 ans Diffuses + 12 ans 14 Tronc, jambe droite

3 + Naissance 24 Diffuses + 4 ans Diffuses + 18 ans 43 Diffus 4 + Naissance 23 Tronc et

membres + 7 ans Diffuses + 13 ans 7 Tronc

5 + 2 ans 30 Tronc et membres inférieurs

+ 6 ans Diffuses et cervicales

+ 24 ans 50 Tronc, dos, membres

6 + Naissance 26 Diffuses + 5 ans Diffuses + 19 ans 16 Avant bras, jambes

7 + 2 ans 11 Tronc + 4 ans Axillaires et inguinales

0 0 0 0

8 + Naissance 13 Diffuses + 4 ans Diffuses et cervicales

0 0 0 0

9 + 1 ans 7 Tronc et cuisse

+ 5 ans Axillaires + 26 ans 5 Tronc

10 + 5 ans 23 Diffuses + 7 ans Axillaires et inguinales

+ 20 ans 8 Tronc et membre supérieur

11 + Naissance 6 Hémicorps droit

+ 5 ans Diffuses 0 0 0 0

12 + Naissance 12 Tronc 0 0 0 + 22 ans 14 Dos et visage

13 + 2 ans 14 Tronc et membres

+ 3 ans Axillaires 0 0 0 0

14 + 3 ans 7 Tronc + 6 ans Tronc 0 0 0 0 15 + 1 ans 19 Diffuses + 4 ans Axillaires et

inguinales + 27 ans 24 Diffus

16 + Naissance 15 Tronc et membres

+ 5 ans Axillaires et inguinales

+ 27 ans 30 Diffus

17 + Naissance 14 Tronc et membres

+ 4 ans Diffuses 0 0 0 0


+ 29 ans 7 Tronc et membres


+ 17 ans 4 Cuisse et tronc

20 + 4 ans 11 Diffuses + 6 ans Diffuses 0 0 0 0

26

Tableau 6 : Les manifestations dermatologiques dans notre série (suite)

N° Neurofibromes sous cutanés (Fig.8, 9 et 10 ) Neurofibromees plexiformes (Fig.11 et 12) Autres Age DC Nombre Siège Age DC Nombre Siège 1 + 21 ans 1 Avant bras 0 0 0 0 0

2 + 17 ans 2 Tronc + 17 ans 1 Jambe droite

0

3 0 0 0 0 + 20 ans 7 Dos 0

4

0

0

0

0

0

0

0

0

Angiome plan préauriculaire droit. Molluscum pendullum du dos.

5 0 0 0 0 + 15 ans 2 Dos 0

6 0 0 0 0 + 25 ans 1 Cuisse gauche

0

7 + 10 ans 11 Tronc et jambe droite

+ 10 ans 1 Jambe droite

Alopécie cicatricielle post-

chirurgicale. 8 + 29 ans 2 Creux

axillaire gauche et

tronc

+ 29 ans 2 Sein gauche et scapulaire

gauche

0

9 + 26 ans 4 Bras et cuisse

0 0 0 0 0

10 + 20 ans 1 Jambe droite + 20 ans 1 Dos de la main droite

0

11 0 0 0 0 0 0 0 0 Hamartome anémique scapulaire gauche.

12 0 0 0 0 0 0 0 0 Livedo physiologique

13 0 0 0 0 + 6 ans 1 Face 0

14 0 0 0 0 0 0 0 0 0

15 + 20 ans 3 Tronc 0 0 0 0 0

16 + 27 ans 12 Jambes + 27 ans 2 Cuir chevelu

Prurit localisé

17 + 18 ans 4 Face et jambe gauche

0 0 0 0 0

18 + 29 ans 2 Tronc + 29 ans 1 Région fessière

Pyoderma gangrenusum

19 0 0 0 0 0 0 0 0 0

20 + 28 ans 6 Tronc, Jambes

+ 28 ans 1 Cuisse gauche

0

27

Tableau 7 : Les manifestations ophtalmologiques dans notre série

Nº

Age examen

Examen ophtalmologique

Acuité Visuelle

Nodule de Lisch

FO CV PEV Les autres atteintes ophtalmologique

1 30 ans OG : 06/10 OD : 10/10

0

N

NFt

NFt

Neurofibrome palpébral supérieur gauche avec ptose palpébrale.

2 20 ans OG : 07/10 OD : 04/10

0 N NFt NFt 0

3 35 ans N + Bilatéraux

N NFt NFt 0

4 17 ans

OG : 10/10 OD : - 1 m

0

Atrophie choriorétinienne diffuse

NFt

NFt

Microcorné. Cataracte polaire postérieur.

5 25 ans N 0 N NFt NFt 0


N NFt NFt Epaississement des nerfs cornéens.


8 36 ans

OG : - 1 m OD : - 2m

+ Unilatéraux

de l’OG

Atrophie choriorétinienne diffuse

NFt

NFt

Strabisme convergent de l’OG.

9

39 ans

N

+ Unilatéraux

de l’OG

N

NFt

NFt

0


11 9 ans NFt NFt NFt NFt NFt 0

12

36 ans

OG : 06/10 OD : 10/10

0

Hamartomes astrocytaires bilatéraux

NFt

NFt

0

13 12 ans NFt 0 NFt NFt NFt 0


15

40 ans

N

0

N

NFt

NFt

Neurofibrome palpébral supérieur droit. Ptose palpébrale droite.


N NFt Nft 0


18

64 ans

OG : 03/10 OD : 04/10

+ Bilatéraux

Atrophie choriorétinienne

maculaire

NFt NFt Cataracte corticonucleaire de l’œil droit.


20 40 ans OG : -1m OD : 10/10

0 Atrophie choriorétinienne

maculaire

NFt NFt 0

28

Tableau 8 : Les manifestations orthopédiques dans notre série

Nº Age DC

Dysplasies des os long (Fig.14) Pseudarthrose Dysplasie

Sphénoïdale Dysplasie Vertébrale Scoliose (Fig.13) Autres

1 30 ans 0 0 0 0 0 0

2 20 ans 0 0 0 0 0 0

3 35 ans 0 0 0 0 0 0

4 17 ans 0 0 0 0 0 0

5 25 ans 0 0 0 0 0 0

6 38 ans Déformation arciforme du tibia droit

0 0 0 0 0

7 18 ans 0 0 0 0 0 0

8

36 ans

0

0

0

0

Scoliose dorso-

Lombaire

Déformation sternale. Dysplasie des côtes.

9 39 ans 0 0 0 0 0 0

10 36 ans 0 0 0 0 0 0

11 9 ans 0 0 0 0 0 0

12 36 ans 0 0 0 0 0 0

13 12 ans 0 0 0 0 0 0

14 9 ans 0 0 0 0 0 0

15 40 ans 0 0 0 0 0 0

16 32 ans Essoufflement de la corticale humérale et radiale. Amincissement de la corticale de la tête du péroné.

0

0

0

Scoliose dorso-

lombaire

Dysplasie des côtes. Genou recurvatum. Arthrose fémorotibiale bilatérale.

17 19 ans Incurvation des deux os de l’avant bras.

0 0 0 Scoliose dorso-lombaire

Membres superieurs courts trappus .

18

64 ans

0

0

0

0

Scoliose dorso-lombaire sévère

Hallux valgus. Coxarthrose droite. Gonarthrose fémorotibiale interne

19 32 ans 0 0 0 0 Scoliose dorso-lombaire

Osteolyse etendue de l’ischion droit

20 40 ans 0 0 0 0 0 0

29

Tableau 9 : Les manifestations neurologiques dans notre série

Nº

Céphalées

Épilepsie

Troubles

neurocognitifs

Exploration radiologique Autres signes neurologiques Bilan Age Tumeur

cérébrale OBNI

1 0 0 0 NFt 0

2 0

0

+

TDM cérébrale

20 ans

0

0

Episodes

vertigineux inexpliqués

IRM cérébrale

NFt 3 0 0 0 TDM

cérébrale 35 ans

0 0

4 0 0 + IRM cérébrale

17 ans

0 0 0

5 + 0 + TDM cérébrale

25 ans

0 0

6 0 0 0 TDM cérébrale

38 ans

0 0

7 0 0 0 IRM cérébrale

18 ans

0 0 Légère irritation pyramidale


36 ans

0 0

9 0 0 0 NFt 0

10 + + 0 NFt 0


0

12 0 0 0 NFt 0

13 0 0 0 NFt 0

14 0 0 + IRM cérébrale

9 ans 0 0 Agitation Hyperactivité

15 0 0 0 NFt 0

16 0 0 0 NFt 0

17 0 0 0 IRM cérébrale

19 ans

0 0 Paralysie faciale périphérique par compression d’un neurofibrome.

18 0 0 0 NFt 0

19 0 0 0 NFt 0

20 0 0 0 NFt 0

30

Tableau 10 : Les manifestations viscérales dans notre série

N L’atteinte uro-génitale L’atteinte pulmonaire

L’atteinte gastro-intestinale Age DC

Type Traitement

1 0 0 0 0 0

2 0

0

20 ans

Tumeur de la marge anale

Exérèse incomplète de la tumeur royale au Service de chirurgie viscérale

3 Neurofibrome plexiforme vaginale et vulvaire.

0

35 ans

Tumeur stromale de l’iléon à risque intermédiaire de découverte fortuite

Exérèse de la tumeur stromale avec anastomose termino-terminale

4

0

0

16 ans

Gastrite nodulaire fundique avec biopsie d’un polype sessile dont le résultat Anatomopathologique est en faveurd’une antrofundite sans atrophie ni dysplasie.

IPP+ATB pendant 4 semaines.

5 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0

7 0 0 0 0 0

8 0 0 36 ans Duodénite chronique interstielle non spécifique

Traitement symptomatique.

9 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0

11 0 0 0 0 0

12 0 0 0 0 0

13 0 0 0 0 0

14 0 0 0 0 0

15

0

0

40 ans

Tumeur stromale de l’iléon découverte au stade de syndrome occlusif.

Exérèse de la tumeur avec anastomose termino-terminale.

16 0 0 0 0 0

17 Rein pelvien droit 0 0 0 0

18

0

0

0

Polypose digestive dont l’examen anatomopathologique est en faveur d’un polype hyperplasique du rectum. Gastrite antrale pétéchiale.

0

19 Multiples neurofibromes endopelviens avec urétérohydronéphrose modérée bilatérale.

0

0

0

0

20 Kyste de l’ovaire droit 0 0 0 0

31

Tableau 11 : Les autres manifestations et pathologies associées dans notre série

Nº

Manifestations

ORL

Manifestations Endocriniennes

Pathologies associées HTA Autres

1 0 N 0 Valvulopathie mitro-aortique rhumatismale sous extencilline.

2 3 épisodes de vertiges. N 0 0

3 0 N 0 Allergie pulmonaire aux pollens d’olive.

4 Surdité de perception modérée à prédominance gauche.

N 0 0

5 0 N 0 0

6 0 N 0 0

7 0 N 0 0

8 Goitre hétéro-nodulaire modéré sous traitement médical.

N 0 0

9 Petits neurofibromes le long de la chaîne spinale et jugulaire.

N 0 0

10 0 N 0 0

11 0 N 0 0

12 0 N 0 0

13 0 N 0 0

14 0 N 0 0

15 0 N 0 0

16 0 N 0 0

17 0 N 0 0

18 0 N 0 0

19 0 N 0 0

20 0 N 0 0

32

Tableau 12 : Profils évolutifs des patients et prise en charge dans notre série

Nº Profils évolutifs Prise en charge

1 Etat stationnaire des lésions avec un recul de 2 mois puis perdu de vue.

Education et suivi tous les 6 mois.

2 Etat stationnaire des lésions avec un recul de 2 mois puis perdu de vue.


3 Suivi pendant 4 mois puis Perdu de vue. Education et suivi tous les 6 mois.

4 Etat stationnaire des lésions avec un recul de 6 mois.


5 Perdu de vue. Education.

6 Etat stationnaire des lésions avec un recul de 6 mois.

Education et suivi tous les 6 mois Patient refusant la chirurgie pour sa tumeur royale de la face externe de la cuisse gauche.

7 Apparition de nouvelles TCLs multiples du cou et du dos et modification de la consistance du névrome plexiforme de la jambe droite. Recul de 1 an 10 mois.

Education et suivi tous les 6 mois. Adresser pour une chirurgie plastique du névrome plexiforme à rabat.

8 Etat stationnaire des lésions. Recul de 4 mois.

Education et suivi tous les 6mois. Adresser pour une chirurgie plastique du névrome plexiforme à rabat. Rééducation physique pour sa scoliose.


10 Patiente refusant le suivi par défaut de moyen. Education.

11 Etat stationnaire des lésions. Education et suivi tous les 6 mois.




15 Perdu de vue. Education et suivi tous les 6 mois.

16 Etat stationnaire des lésions. Education et suivi tous les 6mois. Prise en charge par rééducation physique pour sa scoliose.

17 Etat stationnaire des lésions. Education et suivi tous les 6 mois. Prise en charge par rééducation physique pour sa scoliose. Chirurgie plastique des deux neurofibromes faciaux.

18 Etat stationnaire des lésions. Education et suivi tous les 6 mois. Chirurgie plastique du neurofibrome plexiforme. Chondroprotecteur d’action longue pendant 6 mois. Corticothérapie peros pour le pyoderma gangrénosum.

19 Etat stationnaire des lésions. Education et suivi tous les 6 mois. Prise en charge par rééducation physique pour sa scoliose.


33

Tableau 13 : Fréquence des signes cliniques dans notre étude

Principaux signes

cliniques de la NF1 Nombre de cas Fréquence (%)

TCL 20 100

Lentigines 19 95

Neurofibromes cutanés 13 65

Neurofibromes sous cutanés

11 55

Neurofibromes plexiformes

11 55

Nodules de Lisch 6 33

GVO 0 0

Scoliose 5 25

Dysplasies des os longs 3 15

Pseudarthrose 0 0

Troubles neurocognitifs

4 20

Céphalées 2 10

Epilepsie 1 5

34

ICONOGRAPHIE

Fig.2 : Tâche café au lait [Iconographie du service de dermatologie].

Fig.1 : Tâches café au lait multiples (flèche en noir) avec des lentigines diffuses du dos [Iconographie du service de dermatologie].

35

Fig.3 : Lentigines cervicales [Iconographie du service de

dermatologie].

Fig.4 : Lentigines axillaires [Iconographie du service de

dermatologie].

36

Fig.5 : Neurofibromes cutanés multiples du dos [Iconographie du

service de dermatologie].

Fig.6 : Neurofibrome cutané avec tâche café au lait de la cuisse gauche

[Iconographie du service de dermatologie].

Fig.7 : Neurofibromes cutanés (flèche noir) [Iconographie du service de

dermatologie].

37

Fig.9 : Neurofibrome sous cutané de la face externe de la jambe droite

(flèche) [Iconographie du service de dermatologie].

Fig.10 : Neurofibrome sous cutané de la face externe de la cuisse gauche (flèche) [Iconographie du service de

dermatologie].

Fig.8 : Neurofibromes sous cutanés (flèche noir) et cutané (flèche blanche)

[Iconographie du service de dermatologie]

38

Fig.11 : Neurofibrome plexiforme de la région fessière étendu à la région périanale respectant le sphincter anal [Iconographie du service de dermatologie].

39

Fig.12 : Tumeur royale de la région fessière droite associé à une pyoderma gangrenosum [Iconographie du service de dermatologie].

40

Fig.13 : Radiographie de face du rachis thoraco-lombaire montrant une scoliose dorsale.

Fig.14 : Radiographie de face de l’avant bras montrant une incurvation du radius des deux avant bras avec un trait de

fracture du 1/3 supérieur du radius droit (flèche).

41

Fig.15 : Radiographies de face du bassin et de face centré sur la hanche droite montrant une lyse osseuse étendue de l’ischion

droit.

42

DISCUSSION

43

I. EPIDEMIOLOGIE : La neurofibromatose de Von Recklinghausen représente 95 % de l’ensemble

des neurofibromatoses.C’est la plus fréquent des maladies autosomiques

dominantes avec une incidence d’environ 1/3000 à 1/3500 naissances et une

prévalence d’environ 1/4000 .Elle touche toutes les ethnies sans aucune prédilection

avec un sex-ratio de 1.Sa transmission se fait sur le mode autosomique dominant,

avec environ 50 % des cas sporadiques résultant d’une mutation de novo. Sa

pénétrance est proche de 100 % à l’âge de huit ans, mais son expression

phénotypique est variable d’un individu à l’autre, y compris au sein d’une même

famille [1, 20, 21].

1. Le nombre de cas par type de neurofibromatose :

Notre population regroupe 20 patients qui correspondent tous à une

neurofibromatose de type 1 soit 100 % de cette série. Le diagnostic a été porté selon

les critères diagnostiques de la conférence de consensus du NIH de 1988.Ce

pourcentage élevé de NF1 est supérieur à celui d’autres séries (autour de 85%), de

même l’absence de cas de NF2 s’explique sans doute par l’orientation

dermatologique du service. En effet les manifestations cutanées de la NF2 sont

inconstantes et le plus souvent peu marquées, alors qu’elles sont au premier plan

dans la NF1.D’autre part la prise en charge des patients atteints de NF2 est presque

toujours assurée par des services O.R.L, neurologiques ou neurochirurgicaux.

L’importance des problèmes neurologiques posés fait sûrement passer le

retentissement cutané, quand il existe au second plan.

44

100

0 00

20

40

60

80

100

%

NF1 NF2 Les autres NFType de neurofibromatose

Graphique 1: Les types de neurofibromatoses dans notre série

2. La fréquence :

Selon notre étude, la NF1 est une pathologie relativement rare, puisque le

service de dermatologie CHU Hassan II de Fès, hospitalise en moyenne 3 patients

par an (20 patients colligés en 7 ans avec une moyenne de 2,86) ce qui représente 1

% des hospitalisations dans notre service et 0,2 % de l’ensemble des consultations

dermatologiques. Cette étude ne reflète pas l’incidence réelle au niveau de la

population générale. Cette incidence est probablement sous estimé car il est

probable que de nombreux patients ont été hospitalisé ou suivi dans d’autre service

et par la nature du service, service d’adulte. Une étude multicentrique serait

nécessaire pour affiner les aspects épidémiologiques de la NF1 dans la région de

Fès.

45

3. L’âge :

L’âge moyen des patients au moment du diagnostic est de 29,35 ans avec des

extrêmes d’âge entre 9 ans et 64 ans.

Nous avons en fonction de l’âge :

- 10 cas dont l’âge est compris entre 30 et 40 ans (50 %).

- 5 cas dont l’âge est compris entre 10 et 20 ans (25 %).

- 2 cas dont l’âge est compris entre 20 et 30 ans.



Le diagnostic de la NF 1 est souvent tardif bien qu’il est aisé nécessitant donc

un effort important de sensibilisation aussi bien auprès des médecins que dans la

population générale.

25

2

10

1

02468

101214161820Nb de

patients

0 à 10 10 à 20 20 à 30 30 à 40 60 à 70âge en année

Graphique 2 : Répartition des patients en fonction de l'âge dans notre série

4. Le sexe :

Le sex-ratio de notre série est de 1,86.En effet, nous avons 13 femmes et 7

hommes, ce qui représente 65 % de femmes et 35 % d’hommes.

46

Cette prédominance féminine diffère de ce qu’on trouve dans la littérature où

les deux sexes sont touchés avec une fréquence et une sévérité égales. Ceci peut

être expliquer par le fait que les hommes n’ont pas tendance à consulter pour un

préjudice esthétique comme c’est le cas pour les femmes.

Graphique 3 : Répartition de la NF1 selon le sexe dans notre série

Femmes65 %

Hommes35 %

5. L’origine :

Dans la littérature il n’est retrouvé aucune prédisposition ethnique à cette

maladie [1]. Dans notre série l’étude de l’origine des malades a montré une

prédominance des malades venant de Fès et ses régions (Taza, Sefrou, Taounat,

Méknes) et qu’on peut expliquer par leur proximité du CHU hassan II Fès.

47

II. GENETIQUE : La neurofibromatose de type 1 est une maladie autosomique dominante ; une

personne atteinte de NF1 peut la transmettre à chacun de ses enfants avec un risque

de 50 % quelque soit son sexe. 30 à 50 % des patients présentent des néomutations,

sans que l’un des parents soit malade. La grande variabilité phénotypique de la NF1

peut faire méconnaître la présence d’antécédent familial et sa recherche se fait grâce

à un interrogatoire rigoureux et par la pratique d’un examen clinique (examen

dermatologique et ophtalmologique en particulier) des parents et/ou de la fratrie

[15, 19, 22].

Le gène NF1 a été identifié par clonage positionnel en 1990, grâce à une

collaboration internationale regroupant plusieurs équipes de chercheurs. Il s’étend

sur plus de 350 KB dans la région péricentromérique du bras long du chromosome

17 (17q11.2).Il s’agit d’un gène de grande taille formé de 60 exons dont

l’exploration est difficile [1, 19, 23].

Le produit du gène (la neurofibromine) est une protéine cytoplasmique de

2818 acides aminés appartenant à la famille des protéines GAP (GTP Activating

protein).En effet, elle possède un domaine GRD (GAP Related domain) de 360 acides

aminés, homologue au domaine catalytique GTPase des protéines p120GAP des

mammifères et GAP1 de drosophile. La fonction principale de ces protéines est de

stimuler la conversion de la forme active de p21ras, liée au GTP (ras-GTP) en une

forme inactive liée au GDP (ras-GDP) [1, 24].

La neurofibromine constitue donc un régulateur négatif de la voie Ras et les

mutations du gène NF1, responsables d’une perte de fonction du gène, aboutissent

au maintien de Ras sous sa forme liée au GTP et via Raf, à l’activation de la voie des

MAPkinases (MAPK).Cette cascade d’événement entraîne une dérégulation de la

croissance et/ou de la différenciation cellulaire avec apparition des tumeurs.

Cependant, le niveau de ce contrôle est encore incertain. En effet, bien que la perte

48

du gène NF1 soit, dans plusieurs types de tumeur, corrélé à la dérégulation positive

de p21ras, Johnson et Al, en analysant des lignées de mélanome et de

neuroblastome déficitaire en neurofibromine, ont pu démontrer que l’activité

GTPasique de p21ras était normalement régulée, laissant envisager une interaction

entre p21ras et neurofibromine plus complexe qu’on ne pensait initialement [1, 19].

Cellule normale

Neurofibromine/GTPase

Ras-GTP actif Ras-GDP inactif

Régulation de la prolifération

et de la différenciation cellulaires

Son rôle dans la régulation de la prolifération et la différenciation cellulaires

fait du gène NF1 un gène suppresseur.En effet, environ 5 % des patients atteints de

NF1 développent une tumeur maligne. Dans la plupart de ces tumeurs malignes, le

second allèle du gène NF1 est muté voir délèté, conduisant à une perte de

l’hétérozygotie du chromosome 17 comme a montré Knudson. Ce dernier considère

que deux mutations sont nécessaires à l’apparition de tumeurs malignes. La

première mutation, dite germinale, est présente dés la conception dans toutes les

cellules du sujet et résulte soit de la transmission d’un parent atteint, soit d’une

mutation de novo survenue dans un des gamètes parentaux ou très tôt dans

l’embryogenèse.La deuxième mutation, dite somatique, survient secondairement au

sein de la cellule à partir de laquelle se développera la tumeur [19, 22, 25].

NF1

Fig.15 : rôle de la neurofibromine dans la régulation de la prolifération et de la

différenciation cellulaires.

49

Les mutations du gène NF1 sont le plus souvent des mutations privées

(décrites dans une seule famille), se répartissant uniformément sur l’ensemble du

gène. Actuellement environ 500 mutations sont référencées dans la base de

données du consortium NF1 international.Le grand remaniement du locus est

rare et la plupart des lésions moléculaires sont des lésions ponctuelles de type non

sens, microdélétions, microinsertion, des erreurs d'épissage, des translocations et

des mutations avec un décalage de lecture entraînant souvent l’apparition d’un

codon STOP prématuré et la synthèse d’une protéine défective tronquée [19, 25, 26].

Le taux des néomutations est très élevé, 100 fois plus au taux classiquement

décrit chez les mammifères. La recherche de l’origine parentale des mutations a fait

apparaître que les mutations de type grande délétion auraient plutôt une origine

maternelle prédominante et que les néomutations ponctuelles du gène auraient une

origine paternelle dans 90 % des cas, sans avoir noter une influence de l’âge

maternelle dans l’apparition de ces néomutations [19].

L’expression clinique de la NF1 est extrêmement variable d’un individu à

l’autre. Certaines variations phénotypiques pourraient refléter la diversité des

mutations du gène NF1 bien que, jusqu’à présent, les tentatives de corrélation

phénotype-génotype ont été infructueuses. Seules les délétions emportant la totalité

du gène ont pu être corrélées à un phénotype particulier associant une dysmorphie

faciale, un trouble d’apprentissage et/ou un retard mental et la présence de

nombreux neurofibromes cutanés d’apparition précoce.À l’exception de ces grandes

délétions, il n’existe en pratique aucun élément moléculaire, clinique ou familiale

pour prédire la gravité de la maladie [25].

Il est actuellement admis que le type de mutations n’explique pas à lui seul la

très grande hétérogénéité d’expression de la maladie.Cette dernière pourrait être

expliquer par l’existence de gènes modificateurs, modulant l’expression du gène

50

NF1 d’après les travaux d’Easton et al. Mais aucun gène modificateur n’a

actuellement été identifié pour la NF1 [1, 19].

Sur les 20 patients de notre série, on retrouve 7 formes familiales et 13

formes sporadiques soit respectivement 35 % de formes familiales et 65 % de formes

sporadiques.

Il existe une prédominance des formes sporadiques alors que la littérature

décrit 50 % de formes familiales et 50 % de formes sporadiques. Ceci est à pondérer

car l’enquête familiale complète avec examen cutanéo-oculaire de chaque membre

de la famille ascendants et collatéraux au premier degré du sujet n’a pas pu être

réalisée dans chaque cas.

Graphique 4 : Modes de transmission de la NF1 dans notre série

Formes sporadiques

65 %

Formes familiales35 %

En étudiant les arbres généalogiques des patients de notre série nous

constatons que :

- L’origine de la mutation dans les formes familiales est retrouvée dans 2 cas

(29 %) chez la mère et dans 5 cas (71 %) chez le père.

- Le nombre de générations atteintes des formes familiales est 1 génération

touchée.

L’analyse de ces résultats laisse envisager la probabilité qu’il s’agit de

néomutations ponctuelles du gène de la NF1 d’origine paternelle.

51

III .ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE :

A. CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA NF1 [19, 27] :

Malgré la découverte du gène responsable de la NF1, le diagnostic reste

clinique et repose sur des critères bien définis au nombre de sept. Ces derniers ont

fait l’objet d’une conférence de consensus du National Institute of Health de

Bethesda en 1988.Le diagnostic de NF1 est établi sur la présence d’au moins deux

des critères suivants :

Tableau 14 : Critères diagnostiques de la NF1 - Conférence de consensus sur les

neurofibromatoses (NIH – Bethesda, 1988).

1. Un apparenté du premier degré atteint suivant ces critères (parent, fratrie ou

enfant).

2. Au moins 6 tâches café au lait (TCLs) dont le plus grand diamètre est :

- Supérieur à 5 mm avant la puberté.

- Supérieur à 15 mm après la puberté.

3. Des lentigines axillaires ou inguinales.

4. Deux neurofibromes ou plus de n’importe quel type ou un neurofibrome

plexiforme.

5. Un gliome des voies optiques (nerfs et/ou chiasma).

6. Au moins 2 nodules de Lisch (hamartomes iriens)

7. Une lésion osseuse caractéristique :

- Dysplasie sphénoïdale.

- Un amincissement de la corticale des os longs avec ou sans Pseudarthrose.

52

L’étude du nombre de critères diagnostiques ci dessus correspondant à

chaque dossier de notre série a montré que :

- 6 patients présentent 4 critères diagnostiques soit 30 %.




- 1 patient présente 6 critères diagnostiques.

Le nombre moyen de critères diagnostiques est de 3,7 critères par patient

avec 100 % des patients ayant au moins deux des trois critères dermatologiques.

15 %

30 % 30 %20 %

5 %

02468

101214161820

Nbre depatients

2 critè

res

3 critè

res

4 critè

res

5 critè

res

6 critè

res

Graphique 5 : Fréquence des critères diagnostiques dans notre série

53

B. PRESENTATION CLINIQUE DE LA NF1 :

La NF1 peut s’exprimer dés la naissance, mais elle est le plus souvent dépisté

entre deux et six ans.

1. Les manifestations dermatologiques :

Parmi les sept critères diagnostiques de NF1, trois sont dermatologiques et

ont un grand intérêt diagnostique.

1.1. Les tâches café au lait :

Il s’agit de macules pigmentées ovalaires, de taille variable de 0,5 à 50 cm, à

contours réguliers, de répartition aléatoire et de teinte marron plus ou moins foncé

parfois à la limite de la visibilité. L’examen en lumière de Wood est rarement

nécessaire à leur reconnaissance [17].

Les TCL constituent un des meilleurs signes diagnostiques de la maladie,

presque toujours présentes avant l’âge de cinq ans. À l’adolescence, elles sont

présentes dans plus de 99 % des cas. Au cours de la vie adulte elles deviennent

souvent plus pâles, peu visibles et certaines disparaissent. Leur taille et leur nombre

sont importants à considérer pour le diagnostic de la NF1 [17].

L’examen histologique de ces lésions met en évidence une hyperpigmentation

de la couche basale sans modification du nombre des mélanocytes épidermiques.

Cette hyperpigmentation n’est pas toujours facile à apprécier et doit être corrélé à la

couleur de la peau du sujet et la description clinique.

Elles ne sont pas spécifiques de la NF1 : 10 à 25 % des enfants de la

population générale sont porteurs d’une à trois TCL. Leur présence doit également

faire rechercher un certain nombre de maladies rares (syndrome des taches café au

lait familiales, syndrome de McCune-Albright, syndrome de Watson...).Toutefois, en

raison du caractère exceptionnel de ces diagnostics différentiels, un enfant porteur

de plus de six TCL doit être suivi comme un patient atteint d’une NF1 jusqu’à preuve

du contraire [17, 19].

54

Les taches café au lait sont présentes chez tous nos patients en nombre

suffisant (plus de six TCL) soit 100 % des cas, ce qui est conforme aux données des

différentes études qui retrouvent des taches café au lait dans 99 à 100 % des cas de

neurofibromatose de type 1 [17].

Ces lésions existent dès la naissance ou dés les premières années avec un âge

moyen d’apparition de 1,45 ans, ce qui rejoint les données de la littérature qui

retrouvent un âge moyen d’apparition de moins de 5 ans [17].Il faut en déduire donc

que les taches café au lait constituent un critère diagnostique primordial et précoce,

rendant important qu’un examen dermatologique complet soit fait.

1.2. Les lentigines :

Les lentigines ou « éphélides » désignent les TCL d’un diamètre inférieur à 5

mm qui siègent électivement dans les plis axillaires et inguinaux où leur spécificité

est la plus grande. Mais elles peuvent toucher la région sous mammaire, cervicale ou

encore être diffuses. Elles apparaissent souvent plus tardivement, après l’âge de

deux ans (généralement entre trois et cinq ans) et 80 % des enfants atteints de NF1

en seraient porteurs avant l’âge de six ans [19].

Elles constituent un signe capital dans l’enfance qui permet souvent de poser

le diagnostic chez un jeune enfant porteur de nombreuses TCL [19].

Sur le plan histologique elles correspondent à une augmentation localisée du

nombre des mélanocytes.

Ces lésions sont retrouvées chez 95 % des patients de notre série alors que la

littérature rapporte ces lésions dans 50 à 80 % des cas [17].Dans notre série ces

éphélides apparaissent souvent après les TCL avec un âge moyen d’apparition de

5,15 ans ce qui est conforme aux données de la littérature (moins de 6 ans) [17].

Leur localisation préférentielle est axillaire (95 % des cas) et inguinale (79 %), ce qui

rejoint ce qui est rapporté dans la littérature [1,19].Il parait donc que les lentigines

représentent un critère diagnostique important et très utile ayant permettre de

55

poser le diagnostic de NF1 dans 2 cas devant des taches café au lait (dossier nº 11

et nº 14).

Graphique 6 : Répartition de la localisation des lentigines dans notre série

Cervicales10 %

Généralisées43 %

Axillaires isolées14 %

Axillaires et inguinales

28 %

Tronc5 %

1.3. Les neurofibromes :

Ils apparaissent rarement pendant la petite enfance, sauf les neurofibromes

plexiformes qui sont souvent congénitaux, toujours visibles avant cinq ans [17].

Il s’agit de tumeurs bénignes développées à partir des cellules de Schwann,

aux quelles s’associe une prolifération variable de fibroblastes, mastocytes, cellules

périneurales [30].

Dans notre série ces neurofibromes constituent un signe cardinal diagnostique

de la NF1 avec une fréquence, tout type confondu d’environ 90 %. Ils sont répartis

comme suivant :

- 13 cas soit 65 % présentent des neurofibromes cutanés.

- 11 cas soit 55 % présentent des neurofibromes sous cutanés.

- 11 cas soit 55 % présentent des neurofibromes plexiformes tout type

confondu.

56

65 % 55 % 55 %

0

20

40

60

80

100%

Neurofibromescutanés

Neurofibromes souscutanés

Neurofibromesplexiformes

TYPE DE NEUROFIBROME

Graphique 7 : Fréquence des différents types de neurofibromes dans notre série

1.3.1. Les neurofibromes cutanés ou dermique :

Il s’agit de petites tumeurs bénignes de taille variable de un millimètre à

quelques centimètres, sessiles ou pédiculées à type de molluscum pendulum, de

consistance mollace, élastique et dépressible, en règle indolore, mobiles avec la

peau, de couleur chair, rosée ou violacée, souvent nombreux. Ils peuveut être

localisés à l’ensemble des téguments, mais toutefois on peut noter une légère

prédominance pour la partie supérieure du tronc en particulier l’atteinte fréquente

des aréoles mammaires chez la femme (80 % des femmes adultes).Certaines sont

planes ou légèrement déprimées s’invaginant facilement lors d’une légère pression

digitale (signe de la boutonnière).Ils sont souvent asymptomatiques parfois

prurigineux et ne dégénérant jamais [1, 34].

57

Dans notre série les neurofibromes cutanés sont présents dans 65 % des cas

de NF1 tout âge confondu, n’apparaissant qu’à la puberté et exceptionnellement

absents à l’âge adulte (76 % des adultes atteints de NF1 en sont porteurs).Ce

pourcentage est légèrement inférieur à celui des autres séries de la littérature qui

retrouvent ces neurofibromes dans 95 % des cas adultes [19].

Ces neurofibromes ont souvent de lourdes conséquences psychologiques et

sociales en raison de leur caractère visible et parfois spectaculaire notamment ceux

qui apparaissent à l’adolescence. En effet, Nous avons retrouvé 2 cas de

neurofibromes cutanés à localisation palpébrale supérieure (cas nº1 et cas nº15) soit

11 % des cas, ayant été responsable d’une ptose palpébrale en plus de leurs

retentissement esthétique et psychologique.

1.3.2. Les neurofibromes sous cutanés ou nodulaires :

Ces neurofibromes sont Beaucoup moins fréquents et se développent à partir

de troncs nerveux plus importants que les neurofibromes cutanés.Il s’agit de

nodules fermes, bien circonscrits, sphériques ou ovoïdes, mobiles sous la peau,

isolés ou en chapelet, toujours sensibles ou douloureux à la pression qui peut

provoquer des paresthésies sur le trajet nerveux à distance. Ils sont plus palpables

que visibles : un palper soigneux de l’ensemble du tégument parfois guidé par le

patient est nécessaire pour les découvrir, mais ils peuvent être pris à tort pour des

lipomes ou des adénopathies [19].

Ils sont présents à l’âge adulte chez environ 20 % des malades et apparaissent

rarement avant la seconde enfance et sans risque de dégénérescence [17].

Dans notre série ces neurofibromes sont retrouvés dans 55 % des cas tout âge

confondu, présentent dans 65 % des cas adultes ce qui est élevé par rapport à ce qui

est rapporté dans la littérature (15 à 24 % des adultes atteints de NF1). Cela est sans

doute dû à la nature de notre population d’étude faite dans sa quasi-totalité de

58

patients adultes et au soin apporté à la recherche de ce type de neurofibromes par

un examen clinique cutané rigoureux et un interrogatoire attentif.

1.3.3. Les neurofibromes plexiformes :

Ils sont de deux types :

• Les neurofibromes plexiformes diffus : étaient autrefois nommés dans leur

forme importante « névrome plexiforme » ou « tumeur royale ».Ce sont des

tuméfactions cutanées et sous-cutanées de taille très variable (de quelques

centimètres à plusieurs dizaines voire étendues à tout un segment

corporel), de consistance molle et irrégulière. La peau en regard souvent

épaissie, peut être le siège d’une hypertrichose et d’une hyperpigmentation

marron souvent proche de celle d’une TCL, mais parfois rosée

angiomateuse. Ils prédominent dans le territoire du nerf trijumeau

(palpébraux et orbitaires) mais peuvent aussi se développer dans le

médiastin, l’abdomen et le pelvis. Ils sont souvent congénitaux, toujours

visibles avant cinq ans et tendent à se développer à partir de l’adolescence.

Une transformation maligne de ces tumeurs est possible. Ils sont retrouvés

chez 20 à 25 % des malades. La gêne esthétique peut être majeure

principalement sur le visage, de même que la gêne fonctionnelle ; gêne à

l’usage d’un membre, qui peut être hypertrophié dans son ensemble ou

segmentairement [19, 30].

• Les neurofibromes plexiformes nodulaires : ont l’aspect de

multiples neurofibromes sous-cutanés, regroupés en grappe ou en cordons

disposés le long d’un tronc nerveux. Ils sont fermes, sensibles ou

douloureux comme les simples neurofibromes sous-cutanés isolés dont ils

constituent les formes majeures. Développés en réseau sous-cutané à

partir des racines nerveuses, ces neurofibromes plexiformes nodulaires

peuvent être superficiels ou profonds, responsables de compressions

59

(pharyngée, nerveuse, médullaire, vasculaire et viscérale), ainsi que

d’anomalies de croissance et/ou d’ostéolyses osseuses (asymétrie et

déformation des membres, cyphoscoliose sévère) avec un risque de

dégénérescence non négligeable [17, 30].

Dans notre série ces tumeurs sont présentes dans 55 % des cas tout type

confondu ce qui est un peu élevé de ce qu’on retrouve dans la littérature (30 à 39 %

des cas).

Considérés comme congénitaux par Riccardi et pourtant les données de

l’interrogatoire sont parfois en contradiction car ils n’ont souvent été remarqués que

plus tard dans la grande enfance ou l’adolescence. Etaient-ils alors présents dés la

naissance ou ne se révèlent-ils que plus tard ?

Probablement les 11 cas de neurofibromes plexiformes sont en fait des

neurofibromes congénitaux inaperçus dans l’enfance. Certains d’entre eux posent

des problèmes esthétiques majeurs et fonctionnels par leur taille et leur situation

particulière au niveau de l’avant bras, la jambe, la cuisse et peri-anal. Dans ce cadre

Nous rapportant le cas d’une jeune patiente de 20 ans qui présente une tumeur

royale de la marge anale ayant posé un problème de gêne fonctionnelle lors de la

marche. Un examen proctologique complet a été fait revenant pour une tumeur

royale respectant le sphincter anal. la patiente a bénéficié d’une exérèse tumorale

incomplète au service de chirurgie viscérale dont l’examen anatomopathologique est

revenu pour un neurofibrome plexiforme de la fesse.En effet, La prise en charge

chirurgicale de ce type de tumeur est compliquée et fonction de la taille et de la

localisation de la tumeur. Cela explique la grande variabilité des attitudes

thérapeutiques et la nécessité de faire appel à des chirurgiens plasticiens

connaissant bien la NF1.

60

1.4. Les tumeurs malignes des gaines nerveuses :

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses (anciennement

neurofibrosarcome) constituent la principale complication de la NF1 à l’âge adulte.

Elles sont très rares avant l’âge de dix ans et le risque de survenue au cours de la vie

d’un malade atteint de NF1 est de l’ordre de 3 à 4 %.Le diagnostic doit être précoce.

Il se développe à partir de neurofibromes nodulaires isolés ou plexiformes, cutanés

ou viscéraux. Les signes d’appel sont une augmentation rapide de la taille d’un

neurofibrome ancien ou nouvellement apparu, l’apparition ou la modification d’une

symptomatologie douloureuse, ainsi que l’apparition ou la modification de signes

neurologiques préexistants. L’excision–biopsie des nodules suspects doit alors être

réalisée sans délai [19, 30].

Aucun cas de tumeur maligne des gaines nerveuses n’a été retrouvé dans

notre série.

1.5. Les xanthogranulomes juvéniles : sont exceptionnels, moins de 1 % de

cas de NF1.Ils apparaissent dans les deux premières années de la vie et régressent

lentement. Leur association avec la leucémie myéloïde juvénile chronique a été

plusieurs fois rapportée. Le risque de leucémie myéloïde est extrêmement faible au

cours de la NF1 (0,004 % des cas), mais semble augmenter en cas d’association avec

des xanthogranulomes juvéniles [17].

Aucun cas de xanthogranulome juvénile ou de leucémie n’a été retrouvé dans

notre série.

1.6. Les autres signes dermatologiques [1] :

ü Les hamartomes anémiques sont fréquents au cours de la NF1.Des plaques

rosées atrophiques du tronc, souvent préthoraciques, sont aussi

parfois rencontrées, déprimées, planes, à bords nets. Les schwannomes

cutanés ou sous-cutanés sont exceptionnels au cours de la NF1.

61

ü Des nappes hyperpigmentées signalent parfois la présence d’un

neurofibrome plexiforme et, en situation dorsale médiane, une atteinte

sous-jacente possible du névraxe.

ü Le prurit, souvent contemporain de l’apparition de neurofibromes, est

retrouvé dans environ 10 % des cas [35].

D’autre manifestations dermatologiques sont retrouvées dans notre série et

peuvent être imputables à la neurofibromatose de type 1, comme l’hamartome

anémique scapulaire gauche (dossier nº11) et l’angiome plan préauriculaire droit

(dossier nº4).

Le prurit a été noter dans 1 cas (5 %), localisé sur des zones très denses en

neurofibromes ou sélectivement sur des aires où commencent à apparaître des

neurofibromes.

100 %

95 % 65

%55 %

55 %

02468

101214161820

Nbre de patients

TCL Lentigines NF cutanés NF souscutanés

NFplexiformes

Graphique 8 : Fréquence des principaux signes dermatologiques dans notre série

En conclusion, les atteintes dermatologiques seules permettent souvent de

poser le diagnostic de neurofibromatose de type 1 (100 % des patients de notre

série présentent au moins deux critères dermatologiques), puisqu’elles représentent

62

trois des sept critères diagnostiques cardinaux selon le consensus de la NIH de

1988.Il semble donc important qu’un examen dermatologique complet soit fait. A

chaque consultation, on doit systématiquement préciser le nombre, la taille et la

topographie des lésions observées.

L’information des parents sur ces lésions en place et sur celles qui pourraient

survenir est importante. Il faut rassurer, donner les éléments de surveillance et

renseigner sur les possibilités thérapeutiques. Malheureusement dans notre série, le

fait de rassurer nos patients en plus d’un défaut de moyen conduit sans doute ces

patients et leur famille à négliger l’intérêt du suivi et de ne consulter qu’au stade de

complication ou d’apparition de nouveaux symptômes.

2. Les manifestations ophtalmologiques :

2.1. Les nodules de Lisch :

Ils correspondent à des petites hamartomes mélaniques de l’iris (agrégats de

cellules mélanocytaires ballonisées ou fusiformes) sans aucun retentissement sur la

fonction visuelle. Ils ont l’aspect de petits nodules jaune-brun le plus souvent,

parfois très pâles, en saillie sur la face antérieure de l’iris et ayant la caractéristique

d’être multifocaux et bilatéraux. Leur taille et leur nombre augmentent avec l’âge :

retrouvés seulement chez 10 % des cas avant 6 ans, contre 90 % des cas après 16

ans. Ils sont quasiment pathognomoniques de cette affection parfois visible à

l’ophtalmoscope, voire à l’œil nu, mais leur recherche nécessite un examen

minutieux à la lampe à fente fait par un ophtalmologue averti. Ils constituent un

critère diagnostique (au moins deux nodules dans chaque champ)

exceptionnellement décrits en nombre suffisant en dehors de la NF1 et leur

recherche peut donc être utile dans les formes difficilement classables [17, 37].

63

Tous les patients de notre série n’ont pas pu avoir un examen

ophtalmologique complet (cas nº11 et nº13 qui sont des enfants chez qui la

pratique d’un examen ophtalmologique est jugé difficile).

Les nodules de Lisch sont présents chez 6 de nos patients sur 18 soit 33 %, ce

qui est un taux très faible par rapport aux données actuelles de la littérature qui les

rapporte dans 67 à 82 % des cas. Ceci est probablement lié à la petite taille de la

série et au fait que l’examen ophtalmologique doit être fait par des

ophtalmologistes particulièrement sensibilisés par la pathologie de la NF1. Mais

malgré ce chiffre très faible, la présence de nodules de Lisch reste un bon critère

diagnostic et son absence n’élimine pas le diagnostic de NF1.

Dans notre étude ces nodules de Lisch sont bilatéraux dans 4 cas représentant

ainsi un véritable critère diagnostique quasi pathognomonique de la NF1 contre 2

cas de nodules de Lisch unilatéraux.

Fig.16 : Nodules de Lisch multiples [1].

64

2.2. Le gliome des voies optiques (GVO) :

Le gliome des voies optiques est la tumeur intracérébrale la plus fréquente au

cours de la NF1.Il s’agit d’un astrocytome pilocytique qui touche principalement les

nerfs optiques (15 à 30 % des cas), le chiasma optique et le(s) nerf(s) optique(s) (50 à

60 % des cas) et peut s’étendre le long des voies optiques rétrochiasmatiques (15 à

20 % des cas).Cette complication s’exprime cliniquement chez le jeune enfant, vers

l’âge de cinq ans en moyenne. L’incidence estimée des gliomes des voies optiques

chez les patients NF1, asymptomatiques et symptomatiques, est proche de 15 %

alors que l’incidence réelle du gliome des voies optiques symptomatique au cours

de la NF1 est probablement comprise entre 1,5 et 7,5 % [19].

2.2.1. Clinique [30] :

Le GVO est le plus souvent asymptomatique mais il peut se manifester

cliniquement par :

• Des signes ophtalmologiques, témoignant d’une atteinte préchiasmatique :

- Une exophtalmie : protrusion axiale du globe oculaire, souvent modérée

(2 à 4 mm), non pulsatile, irréductible avec parfois un déplacement du

globe oculaire vers le haut.

- Une perte ou baisse de l’acuité visuelle : c’est un des signes précoces, de

diagnostic difficile chez le jeune enfant du fait de son manque de

coopération.

- Une amputation du champ visuel.

- Un strabisme : est fréquemment observé (50 % des cas).

- D’autres manifestations oculaires ont été décrites comme un nystagmus,

un trouble de la vision des couleurs, ou un glaucome.

• Des signes endocriniens en cas d’atteinte rétrochiasmatique touchant la

région hypothalamo-hypophysaire :

65

- Des signes de puberté précoce (accélération de la vitesse de croissance,

apparition de caractères sexuels secondaires).

- Des signes de diabète insipide.

- Une surcharge pondérale.

• Des signes neurologiques :

- Des signes d’hypertension intracrânienne à type de céphalées,

vomissements, et d’oedéme papillaire, traduisant un envahissement du

troisième ventricule avec blocage des trous de Monroe.

- Une aggravation des troubles de comportement est également possible.

2.2.2. Examens complémentaires [19, 28,30] :

Des examens complémentaires sont nécessaires pour confirmer le diagnostic

de GVO :

- L’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec injection de gadolinium

est actuellement l’examen de référence pour le diagnostic et la surveillance

des gliomes des voies optiques mais la réalisation systématique d’une IRM

cérébrale est exceptionnellement nécessaire dans un but diagnostique. Cet

examen ne modifie, en effet, pas la prise en charge et le pronostic des

gliomes des voies optiques : le dépistage et le suivi de ces lésions reposent

en effet sur l’examen clinique ophtalmologique puisque les formes

asymptomatiques peuvent, dans certains cas, rester muettes voire

régresser. Cette attitude est toutefois controversée avant l’âge de six ans

en raison de la difficulté de l’examen ophtalmologique clinique à cet âge.

L’IRM est alors recommandée pour dépister les gliomes des voies optiques

avant qu’ils ne deviennent cliniquement évidents. En IRM, l’atteinte du nerf

se manifeste par un élargissement tubulaire et tortueux ou par une masse

fusiforme, en hypo ou isosignal T1,en hypersignal T2,dont la prise de

contraste est variable, le plus souvent absente ou minime. Au niveau du

66

chiasma, il est typiquement petit, sans composante kystique, avec les

mêmes Caractéristiques de signal. En l’absence de NF 1,le GVO a des

caractéristiques différentes : en général de plus grande taille, il siège

électivement au niveau du chiasma ; il se présente souvent comme une

masse ayant une composante kystique et une portion solide qui prend le

contraste ; le pronostic est nettement plus mauvais.

- Le champ visuel (CV) peut montrer des anomalies variables en fonction de

- la localisation (hémianopsie bitemporale en cas d’atteinte du chiasma

optique et hémianopsie latérale en cas d’atteinte d’un seul nerf optique).

- Le fond d’œil (FO) peut mettre en évidence une atrophie optique à bords

nets dans 50 % des cas dés le premier examen. Dans les cas restants, un

oedéme papillaire, accompagné d’hémorragie et d’exsudat peut être

observé. Dans notre série nous n’avons retrouvés aucun cas de gliome des

voies optiques.

Fig.17 : IRM cérébrale en Coupes axiales (fig. à gauche) et frontales (fig. à droite) en T1 après injection de gadolinium montrant un Gliome du nerf optique

gauche chez une jeune fille de 8 ans [28].

67

2.3. Les dysplasies des ailes sphénoïdales :

Elles sont congénitales, en général unilatérales et non évolutives, rares (moins

de 1 % des cas de NF1), mais très évocatrices. Elles sont à l’origine d’une

communication entre le fond de l’orbite et la fosse temporale moyenne par

déhiscence de la grande aile du sphénoïde. Cliniquement, elles associent une

plagiocéphalie avec parfois une exophtalmie pulsatile, due à l’expansion cérébro-

méningée dans la partie supérieure de l’orbite. Exceptionnellement, on note une

baisse de l’acuité visuelle avec pâleur papillaire au fond d’œil. La TDM représente le

principal moyen d’imagerie permettant le diagnostic des dysplasies sphéno-

orbitaires en mettant en évidence l’absence partielle ou complète de la grande aile

sphénoïdale. Parfois, il s’agit d’un simple amincissement, mais l’atteinte de la

grande aile est constante dans la dysplasie sphéno-orbitaire. Elles sont

souvent accompagnées d’un neurofibrome plexiforme orbitaire réalisant le classique

“orbite vide ” ou “l’œil d’Harlequin” [38, 39].

Dans notre série nous n’avons retrouvée aucun cas de dysplasie des ailes

sphénoïdales.

Fig.18 : TDM cérébrale et orbitaire en coupe coronale (fenêtre parenchymateuse et osseuse) montrant un aspect dysplasique de la grande

aile du sphénoïde avec agénésie de sa paroi postéro-interne associé un névrome plexiforme du V2 [38].

68

2.4. Les autres atteintes ophtalmologiques :

De nombreuses autres anomalies ophtalmologiques peuvent être retrouvées

au cours de la NF1 : lésions choroïdiennes hamartomateuses (35 à 50 % des cas),

hypertrophie des nerfs cornéens (15 % des cas), ptose palpébrale isolée (9 % des cas)

ou associée à un neurofibrome palpébral ou orbitaire, anomalies de la convergence,

glaucome congénital (0,5 % des cas), souvent associé à un neurofibrome plexiforme

palpébral [19] [31].

Dans notre série une baisse de l’acuité visuelle a été objectivée dans 7 cas, lié

soit à une atrophie choriorétinienne diffuse ou à un cataracte corticonucleaire, soit à

un ptôsis palpébral en rapport avec la localisation palpébrale d’un neurofibrome

cutané.

D’autres anomalies ophtalmologiques ont été retrouvées dans notre série et

peuvent être attribuables à la neurofibromatose de type 1, telles un strabisme

convergent dans 5 % des cas, un épaississement des nerfs cornéens dans 5 % des

cas et des hamartomes astrocytaires de la rétine bilatéraux dans 5 % des cas.

Cependant nous n’avons pas retrouvé de cas de gliome des voies optiques, ni de

glaucome congénital, ni de décollement rétinien, ni de névrome plexiforme

palpébral.

Nous rapportons aussi le cas d’un adulte jeune (dossier nº4) qui a une

microcorné avec cataracte polaire postérieur ce qui n’a jamais été rapporté dans la

littérature mais pouvant être une manifestation ophtalmologique inhabituelle de la

NF1.

À travers cette étude, nous voulons attirer l’attention sur le fait que les

manifestations ophtalmologiques au cours de la neurofibromatose de Von

Recklinghausen sont nombreuses et polymorphes d’où l’intérêt d’un examen

ophtalmologique complet qui doit être fait par des ophtalmologistes sensibilisés par

cette pathologie.

69

3. Les manifestations orthopédiques :

L’atteinte osseuse au cours de la NF1 est fréquente ; environ 50 % des patients

atteints présentent des anomalies orthopédiques. Elles sont souvent absentes à la

naissance et n’apparaissent que durant l’enfance. Le retentissement fonctionnel ou

esthétique peut être minime ou au contraire très sévère ; seulement 10 % des

patients atteints de NF1 nécessitent une prise en charge chirurgicale.

3.1. Les atteintes des membres :

3.1.1. Les dysplasies des os longs :

Les dysplasies des os longs touchent 3 % des sujets atteints de NF1, atteignent

préférentiellement le tibia et exceptionnellement les deux os de l’avant bras ou

l’humérus. Elles sont congénitale et se traduisent par une incurvation de la partie

inférieure de la jambe avec une convexité antérieure ou antéro-externe. Dans la

concavité, la corticale est très épaissie, avec une réduction du diamètre médullaire.

La dysplasie se révèle fréquemment par une courbure du membre ou une fracture

pathologique qui évolue en pseudarthrose avec une inégalité de longueur des

membres inférieurs [28].

Fig.19 : Tibia arqué congénital [17].

70

3.1.2. La pseudarthrose :

Elle est représentée essentiellement par la pseudarthrose congénitale du tibia,

les autres localisations (péroné, radius, cubitus, fémur) sont exceptionnelles. Elle

constitue un véritable enjeu thérapeutique. Dans la NF1, la fréquence de la

pseudarthrose congénitale du tibia est estimée à 2 %.En réalité, la pseudarthrose est

rarement présente à la naissance. Il s’agit plus d’une courbure tibiale qui va évoluer

secondairement vers une fracture et une pseudarthrose avant l’âge de deux ans.

Après l’âge de deux ans, il est exceptionnel de voir apparaître une pseudarthrose

congénitale du tibia. Le diagnostic est fait très tôt, dès la première année de vie,

devant une courbure du tibia à convexité antérieure et latérale. Le diagnostic est

d’autant plus facile que l’atteinte est généralement unilatérale. La fracture survient

de façon insidieuse dans les deux premières années de vie, sans réelle douleur.

L’enfant peut continuer à marcher avec son orthèse [40].

Il est important de souligner que cette courbure à convexité antérieure et

latérale doit être distinguée des courbures congénitales à convexité postérieure et

médiale qui sont bénignes et évoluent toujours vers la guérison en ne laissant

persister tout au plus qu’une inégalité de longueur [40].

Fig.20 : pseudarthrose du tibia au cours de la NF1 [38].

71

3.1.3. Les autres :

- une asymétrie de croissance peut toucher n’importe quel segment corporel

responsable d’un gigantisme localisé. La croissance excessive de l’aile

iliaque constitue une des localisations les plus fréquentes [40].

- Le périoste est fragilisé par la dysplasie mésodermique. Des traumatismes

modérés peuvent provoquer des hémorragies sous périostées, révélées par

une tuméfaction douloureuse. Secondairement, le périoste décollé s’ossifie

et devient visible sur les clichés simples. Ces hémorragies sous périostées

peuvent être associées avec une hypertrophie éléphantiasique. Les

irrégularités corticales et les troubles du modelage des os longs observés

chez l’adulte peuvent être en rapport avec d’anciens hématomes sous

périostés survenus pendant l’enfance [40].

- Les fibromes osseux bénins ont un aspect radiologique semblable à celui

observé en dehors de la NF1 : zone d’ostéolyse corticale à bords nets, sans

signe d’évolutivité rapide. La seule particularité est en rapport avec leur

multiplicité.

3.2. L’atteinte rachidienne [28, 40] :

Une scoliose dorsolombaire est retrouvée dans 10 à 30 % des cas de NF1,

alors que dans la pratique courante d’orthopédie pédiatrique, seulement 2 % des

scolioses sont dues à une NF1.Dans le cadre de la NF1, il existe deux types de

scolioses ; la scoliose dystrophique spécifique de la NF1 et la scoliose non

dystrophique similaire à la scoliose idiopathique. Il est important de distinguer ces

deux types, car leurs évolutions et leurs traitements sont très différents.

- Les scolioses dystrophiques : Ce sont des scolioses courtes, intéressant

uniquement quatre à cinq vertèbres, siégeant le plus souvent en région

thoracique. Elles apparaissent tôt, souvent vers l’âge de trois ans. Les signes

72

de dystrophie sont multiples : vertèbres cunéiformes et dystrophiques,

scalloping vertébral postérieur, élargissement du canal et des foramens,

pédicules effilés, rotation et déformation sagittale importantes

(cyphoscolioses dans la moitié des cas), côtes étroites. Ces aspects sont en

rapport avec une atteinte directe des vertèbres due à la dysplasie osseuse ou

une atteinte du contenu : neurofibromes, ectasie de la dure-mère,

pseudoméningocèles. Les scolioses dystrophiques sont toujours évolutives ; la

destruction osseuse augmente et entraîne une déstabilisation du rachis et une

aggravation rapide de la scoliose.

- Les scolioses non dystrophiques : Elles ressemblent dans leur forme et leur

évolution aux scolioses idiopathiques. Cependant dans la NF1, la scoliose

apparaît plus tôt que dans la scoliose idiopathique. Ces scolioses méritent une

attention particulière tout au long de la croissance car il peut y avoir un

passage vers une scoliose dystrophique. Ceci est d’autant plus fréquent que

l’enfant est jeune (avant 7 ans).

Fig. 21 : Radiographie de face du rachis thoraco-lombaire montrant une scoliose dystrophique thoraco-lombaire avec les images de dystrophie costale, de cunéiformisation vertébrale et de scalloping [41].

73

3.3. Les atteintes costales :

Au niveau des côtes on retrouve un trouble du modelage avec ondulation des

bords, ainsi qu’une juxtaposition de zone hypoplasique donnant à la côte un aspect

torsadé très évocateur. L’atteinte peut concerner une ou plusieurs côtes. On peut

également observer un élargissement des espaces intercostaux, en rapport ou non

avec un neurofibrome [28].

3.4. L’atteinte du rachis cervical :

Les atteintes dystrophiques du rachis cervical sont moins fréquentes. Elles

sont généralement associées à une scoliose ou une cyphoscoliose. La dystrophie

cervicale peut être source de cyphose et d’instabilité. Une arthrodèse est parfois

nécessaire [41].

3.5. Les autres : d’autres atteintes osseuses sont possible telles la

déformation du sternum, pectus excavatum rapportée dans 2 % des cas [1].

Fig.22 : Radiographie du thorax montrant une scoliose dorsale et une dysplasie

osseuse des côtes [40].

74

L’étude des manifestations orthopédiques dans notre série a permis de

retrouver 5 cas de scoliose dorsolombaire soit 25 % des patients de notre série. Ce

chiffre est superposable à celui rapporté dans autres séries qui retrouvent une

scoliose dans 10 à 30 % des cas. Ces scolioses, prises en charge précocement,

peuvent bénéficier d’une prise en charge orthopédique et de rééducation

fonctionnelle mais elles peuvent aussi évoluer, compte tenu des dysplasies

vertébrales sous-jacentes ou par méconnaissance de la scoliose, vers une scoliose

sévère et nécessiter le port d’un corset et le recours à des interventions lourdes. Il

semble donc indispensable de rechercher une scoliose lors du suivi des patients NF1

et de proposer une prise en charge précoce.

Une dysplasie costale associée à la scoliose a été notée dans 2 cas soit 10 %

des patients et pouvant s’intégrer dans le cadre des signes orientant vers le

caractère dystrophique de la scoliose.

Une déformation sternale à type de pectus excavatum a été objectivée chez un

patient soit 5 % des cas (2 % dans la littérature). Ce taux élevé peut s’expliquer par la

petite taille de la série.

Une lyse osseuse étendue de l’ischion est retrouvée dans un cas et qui n’est

jamais décrite dans la littérature.

Une dysplasie des os long est présente dans 3 cas sur 20 soit 15 % des

patients de notre série :

- Une déformation arciforme du tibia unilatérale sans pseudarthrose est

présente dans 1 cas soit 5 % des patients probablement en rapport avec une

dysplasie congénitale du tibia ayant passé inaperçue dans l’enfance.

- L’incurvation des deux os de l’avant bras exceptionnellement décrite dans la

littérature est présente dans un cas (5 %).

- une dysplasie intéressant l’humérus et le radius a été noté dans un cas.

75

25 %15 %

10 % 5 %

02468

101214161820Nbre de

patients

Scoliose Dysplasie des oslong

Dysplasiecostale

pectusexcavatum

Graphique 9 : Fréquence des manifestations orthopédiques dans notre série

4. Les manifestations neurologiques :

4.1. Les tumeurs :

4.1.1. Les tumeurs du système nerveux périphérique :

Les neurofibromes peuvent se développer à partir des racines nerveuses

spinales, entraînant parfois un élargissement des foramens intervertébraux. Ils sont

présents chez environ 20 % des patients et sont souvent asymptomatiques. En IRM,

ce sont des lésions intradurales extra médullaires ou extradurales, en hyposignal

T1, en hypersignal T2 de façon homogène ou en hyposignal au centre et en

hypersignal en périphérie, et prenant le contraste [42].

4.1.2. Les tumeurs du système nerveux central [43] :

À côté des gliomes des voies optiques qui sont les tumeurs cérébrales les plus

fréquentes au cours de la NF1 et déjà décrit au chapitre des manifestations

ophtalmologiques de la NF1, on retrouve d’autres atteintes tumorales :

76

- Les gliomes du tronc cérébral sont essentiellement des gliomes de bas

grade dont le pronostic, contrairement à la population générale, est

souvent favorable, même sans traitement. La fréquence est estimée à 4

%.Ils se présentent comme un élargissement diffus du tronc cérébral ou

une masse focale, en hyposignal T1, hypersignal T2, avec un

rehaussement variable et exerçant un effet de masse. Ils peuvent entraîner

une hydrocéphalie. En cas de masse focale, la localisation la plus

Fréquente est le bulbe. Elle peut siéger au niveau du tectum qui apparaît

épaissi, entraînant une sténose proximale de l’aqueduc.

- Les tumeurs extramédullaires : il s’agit de neurinomes souvent bénins mais

peuvent être malins dans 3 à 10 % des cas. Leur topographie est variable

avec une prédilection pour la région thoracique.

- Les tumeurs intramédullaires : rares, elles sont de deux types ; les

épendymomes et les astrocytomes. Les signes cliniques d’appel sont des

radiculalgies, un torticolis, ou une raideur du rachis.

Fig.23 : IRM encéphalique réalisée en coupe sagittale en pondération T1 après injection de gadolinium montrant un gliome du tronc cérébral [43].

77

4.2. Les lésions méningées [43] :

Elles sont représentées essentiellement par l’ectasie durale qui peut être à

l’origine d’un scalloping postérieur du corps vertébral ou d’un méningocèle latérale.

4.3. Les foyers d’hypersignal T2 ou objets brillants non identifiés (OBNI) :

Ce sont des lésions bénignes, asymptomatiques survenant chez 93 % des

enfants atteints de NF 1 avec une fréquence maximum entre 4 et 10 ans, constituant

quasiment un critère diagnostique supplémentaire. Ils siègent dans le cervelet, le

tronc cérébral, les noyaux gris centraux et la substance blanche des hémisphères

cérébraux, préférentiellement au niveau du pallidum et du cervelet. Ils apparaissent

en isosignal T1, en hypersignal T2, ne prennent habituellement pas le contraste et

n’exercent pas d’effet de masse. Il n’y a pas d’œdème périlésionnel. Ils sont souvent

multiples, bilatéraux et asymétriques et peuvent confluer. La séquence FLAIR permet

de mieux les détecter. Au niveau du pallidum, ces lésions peuvent être en

hypersignal T1 et avoir un effet de masse mineur. Ils ont tendance à régresser puis

disparaître progressivement avec l’âge. Ils sont rares après l’âge de 30 ans.

Cependant, il est fréquent d’observer une augmentation transitoire en taille et/ou en

Fig.24 : IRM médullaire réalisée en coupe sagittale en pondération T1 (à gauche) et T2 (à droite) montrant une ectasie durale pluri-étagée à l’origine d’un scalloping postérieur [43].

78

nombre pendant l’enfance. Leur nature histologique est mal connue ; ils

correspondraient à des modifications transitoires vacuolaires de la myéline (ou

œdème intramyélinique), sans démyélinisation. Les hypersignaux T1 au niveau du

pallidum seraient liés à la présence de microcalcifications. Le principal diagnostic

différentiel est celui d’une tumeur : l’absence d’effet de masse est un élément

majeur. L’existence d’un lien entre ces OBNI et les difficultés d’apprentissage a été

débattue, une étude récente réfute cette hypothèse [43, 44].

4.4. Les troubles neurocognitifs [19] :

Actuellement les troubles de l’apprentissage représentent le premier motif

d’inquiétude parentale. En effet, ils concernent 30 à 40 % des enfants atteints de

NF1, mais ce n’est que depuis quelques années que l’on s’intéresse à ses troubles

qui passent souvent au second plan par rapport à certaines complications sévères,

notamment tumorales.

Ces troubles neurocognitifs altèrent parfois considérablement la scolarité,

alors que les retards mentaux proprement dits sont de fréquence comparable à celle

de la population générale. Le tableau est souvent proche d’un syndrome de déficit

Fig.25 : IRM encéphalique réalisée en coupes axiale en pondération T2 montant des foyers d’Hypersignaux au niveau des noyaux gris centraux (régions pallidales et thalamiques) [28].

79

de l’attention avec ou sans hyperactivité : troubles de l’attention, difficultés de

coordination motrice, déficit de la mémoire récente, troubles perceptifs surtout

visuels entraînant des difficultés à dessiner, écrire, lire, calculer, se repérer dans

l’espace. Ces troubles sont parfois associés à des difficultés d’élocution.

Sur le plan pratique, il est important que les parents et les enseignants soient

informés dès la maternelle sur les difficultés d’apprentissage afin de proposer

précocement une évaluation et une aide adaptée à chaque cas permettant ainsi un

soutien scolaire adapté, un soutien psychologique et des rééducations spécialisées

(orthophonie, psychomotrice…).Parfois l’aide d’un pédopsychiatre peut être

nécessaire car ces enfants atteints peuvent présenter un syndrome dépressif grave

car ses troubles neurocognitifs ont aussi comme conséquence le rejet par les autres

enfants, des problèmes de compréhension et une dévalorisation de soi même.

4.5. L’hydrocéphalie : Présente dans 2 % des cas, est le plus souvent

secondaire à une sténose de l’aqueduc de Sylvius en rapport avec une gliose sous-

épendymaire périaqueducale et donc non tumorale. Elle se traduit par un

hypersignal T2, avec dilatation proximale de l’aqueduc en continuité avec le 3éme

ventricule dilaté. Le diagnostic différentiel avec un gliome du tectum est parfois

difficile [43].

4.6. La macrocrânie :

Elle s’agit d’une augmentation du périmètre crânien de plus de deux

déviations standard (DS) en rapport avec une mégalencéphalie par augmentation du

volume de la substance blanche, pouvant toucher jusqu’à 50 % des enfants NF 1[45].

4.7. L’épilepsie :

La fréquence de l’épilepsie chez les patients atteints de NF1 est plus élevée

que dans la population générale, soit environ 3 à 6 % des cas. L’épilepsie rencontrée

dans la NF1 est rarement sévère, sans prédominance d’un type particulier et

rarement lié à une étiologie sous jacente [18, 45].

80

4.8. Les céphalées : représentent 25 % des signes neurologiques retrouvés

dans la NF1 quel que soit l’âge. On retrouve rarement une étiologie sous jacente

mais elles peuvent être secondaire à une HTIC ou une hypertension artérielle. En

général, ce sont des céphalées communes, modérées, et sans signe accompagnateur

[46].

4.9. Les accidents vasculaires cérébraux : très rares et mal documentés.

Dans notre série, les signes cliniques neurologiques les plus fréquents sont

les troubles neurocognitifs objectivé dans 4 cas sur 20 soit 20 % des patients ce qui

est un peu moindres de ce qu’on peut retrouver dans la littérature qui les rapporte

dans 33 à 70 % des cas et qui peut être imputer à la petite taille de la série. Ces

troubles neurocognitifs sont représentés essentiellement par des difficultés

d’apprentissage avec réfléchissement scolaire dans 3 cas soit 15 % des cas, des

troubles de vigilance, de concentration, et des troubles de comportement à type

d’hyperactivité dans un cas soit 5 % des cas. Dans notre population le pourcentage

des patients ayant des troubles d’apprentissage est légèrement moindre à celui

retrouvé dans la littérature (20 à 40 % selon les études) [18].Ces difficultés peuvent

entraver considérablement la scolarité et pourraient être d’autant plus accessible à

une rééducation adaptée et prolongée qu’elles sont dépistées tôt.

Des céphalées ont été rapportées dans 2 cas sur 20 soit 10 % des patients, ce

qui représente un taux faible par rapport aux autres séries qui les décrit dans 25 %

des cas. Elles sont de type migraineux, peu invalidante et ont une sensibilité

thérapeutique comparable aux migraines habituellement observées de l’adulte.

L’épilepsie considérée jusqu’alors comme une complication rare de la NF1

semble être de plus en plus retrouvée. Dans notre étude nous rapportant un cas

présentant un antécédent d’épilepsie soit 5 % des cas ce qui est conforme aux

données de la littérature (6 à 7 % des cas) [18].

81

Une paralysie faciale périphérique a été notée dans un cas (5 %) probablement

en rapport avec une compression direct du nerf facial dans sa partie extracrânienne

par un neurofibrome nodulaire.

Graphique 10 : Fréquence des manifestations neurologiques dans notre série

5 %

5 %

10 %

20 %

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Troubles neurocognitifs

Céphalées

épilepsie

paralysie facialepériphérique

Nbre de patients

Dans notre série tous nos patients n’ont pas eu d’exploration cérébrale

(Scanner ou IRM) à la recherche de tumeurs :

- 10 patients ont bénéficié d’une exploration cérébrale soit 50 % des cas.

- 10 patients n’ont pas eu d’exploration cérébrale soit 50 % des cas.

Cette exploration cérébrale a été effectuée soit à titre systématique, soit en

raison de points d’appel cliniques ou complémentaires évoquant la présence d’une

atteinte cérébrale comme c’est le cas pour le dossier nº4 , nº7, nº14 et nº17 avec :

- 6 patients sur 10 ont eu un scanner cérébral revenant tous normaux.

- 4 patients sur 10 ont pu avoir une IRM (dossier nº4, nº7, nº14 et 17)

dont une est pathologique (dossier nº4) : lésion du pédoncule

cérébelleux unique et non expansive pouvant évoquer une lésion

inflammatoire ou démyélinisante.

82

Graphique 11 : Répartition en fonction du type d'exploitation réalisée

IRM cérébrale20 %

TDM cérébrale30 %

Non faite50 %

Dans notre étude on ne retrouve aucun cas de tumeur cérébrale y compris le

gliome des voies optiques ni d’hydrocéphalie ni de macrocrânie ou d’accident

vasculaire cérébral. Ceci est sans doute lié au nombre réduit de notre série.

L’étude des objets brillant à signification imprécise (OBNI) et leur implication

dans la survenue des troubles neurocognitifs n’a pu être faite vu que l’exploration

par IRM n’a pu être réalisé que dans 4 cas par défaut de moyen de nos patients.

5. Les manifestations viscérales :

La majorité des manifestations viscérales de la NF1 sont secondaires au

caractère compressif des neurofibromes viscéraux au niveau des systèmes urinaire,

digestif ou pulmonaire.

5.1. Les manifestations urinaires :

Les signes cliniques de l’atteinte urinaire liée à la NF1 sont souvent de nature

obstructive (dysurie ou rétention aiguë d’urines) parfois une hématurie. Une

urétérohydronéphrose uni ou bilatérale peut révéler une atteinte urétérale ou

83

vésicale. Celle-ci s’accompagne d’une dilatation des cavités rénales dans 50 % des

cas. Toutefois, les troubles mictionnels rentrant dans le cadre de la NF1, peuvent

être liés à des neurofibromes vertébraux, à une localisation pelvienne ou à une

tumeur abdominale à extension pelvienne. Ces neurofibromes peuvent se

développer également dans les plexus nerveux autonomes et les plexus

périvasculaires des viscères tels le tractus digestif, la vessie, le rein ou l’uretère [19,

47].

La dégénérescence maligne des neurofibromes vésicaux ou l’apparition de «

novo » de neurofibrosarcome est une possibilité à redouter mais relativement rare et

imprévisible. Ce risque se voit dans 19 à 29 % des cas et augmente avec l’âge.

D’autres formes histologiques peuvent toucher la vessie : paragangliome,

léiomyosarcome, carcinome transitionnel, rhabdomyosarcome [47].

Des malformations urogénitales peuvent compliquer la NF1 (rein en fer à

cheval, polykystose, mégauretère) [47].

L’atteinte des organes génitaux externes est marquée par un macro-

orchidisme, une hypertrophie pénoscrotale ou une hypertrophie du clitoris. La

fertilité est en général normale [47].

Dans notre série l’atteinte urogénitale est représentée par :

- une localisation inhabituelle d’un neurofibrome plexiforme au niveau

vulvo-vaginale retrouvé dans un cas soulignant ainsi l’intérêt d’un

examen gynécologique systématique des patientes NF1.

- Une localisation ectopique pelvienne du rein droit sans retentissement

fonctionnelle dans un cas (5 %), de découverte fortuite à l’échographie

abdomino-pelvienne dans le cadre du bilan initial de la neurofibromatose

de Von Recklinghausen.

- Une urétérohydronéphrose modérée bilatérale sans retentissement

parenchymateux avec de multiples masses solides pelviennes

84

rétrovésicales dont l’origine est difficile à préciser, de découverte fortuite

à l’échographie abdomino-pelvienne. Dans ce but une IRM a été indiquée

et a permis d’objectiver de multiples lésions hyposignal T1 et hypersignal

hétérogène T2 correspondant vraisemblablement à des neurofibromes.

Ces lésions siégent en présacré, en rétro-utérin, dans la fosse pararectale

gauche, dans la paroi vésicale et dans la paroi pelvienne postérolatérale

droite auxquelles s’associent d’autres neurofibromes sous cutanés

intéressant la région lombaire et pelvienne postérieure.

5.2. Les manifestations gastrointestinales :

L’atteinte digestive peut être soit secondaire à des neurofibromes

extradigestifs comprimant les structures digestives, soit primitive par des lésions

spécifiques neurogènes ou de nature glandulaire situées sur le tube digestif. En

effet, la NF1 peut s’accompagner de manifestations digestives telles les lésions

hyperplasiques des plexus, les ganglioneuromatoses, les TSD, les tumeurs

endocrines duodénales et ampullaires (somatostatinome).La prévalence des TSD

dans la maladie de Recklinghausen est de 25 % dans des études autopsiques contre

5 % pour les tumeurs révélées cliniquement. Habituellement, les TSD sont

découvertes chez des adultes ayant déjà des lésions cutanées. Les TSD survenant

dans le cadre d’une maladie de Recklinghausen n’ont pas de particularités

morphologiques, mais elles sont souvent multiples. Les TSD malignes sont rares et

peu évolutives, Toutefois la notion de malignité doit être toujours présente à l’esprit

car globalement le risque de tumeurs malignes au cours de la maladie de

Recklinghausen serait quatre fois plus élevé que dans la population générale. Toutes

les études évoquent les difficultés du diagnostic histologique, celles à faire la part

entre malignité et bénignité et donc les incertitudes pronostiques : la combinaison

d’un index mitotique supérieur à cinq mitoses pour 50 champs à fort grossissement

85

et une taille supérieure à 5 cm sont très en faveur de la malignité. En pratique, la

découverte de TSD multiples doit faire rechercher une neurofibromatose chez le

malade et dans sa famille. Elles peuveut être révéler par des douleurs abdominales,

des troubles de transit, une occlusion, une dyspepsie voire une hématémèse et /ou

melaena [48, 49].

L’étude des manifestations digestives chez nos patients a révélé deux cas de

tumeurs stromales digestifs (dossier nº3 et nº15) soit 10 % des cas de notre série ce

qui est supérieur à celui retrouvé dans la littérature (5 % pour les tumeurs révélées

cliniquement contre 15 % dans des études autopsiques).Ce taux élevé peut être

expliquer par la plus grande attention donnée par les praticiens du service pour la

recherche des atteintes digestives et la pratique systématique d’une échographie

abdominale. En effet les circonstances diagnostiques de ces deux cas ont été

comme suivant :

- 1 cas de découverte fortuite à l’échographie sous forme d’une masse

tissulaire bien limitée sans continuité avec aucune structure et dont

l’aspect Tomodensitométrique fait évoquer une tumeur sous muqueuse de

la paroi digestif ou une tumeur extrapariétale. La patiente a bénéficié d’une

chirurgie exploratrice révélant une tumeur adhérente à l’intestin grêle et au

grand épiplon. Une exérèse de la tumeur iléale avec anastomose termino-

terminale a été faite et dont l’examen anatomopathologique est revenu

pour une tumeur stromale de l’iléon à risque intermédiaire.

- Dans le second cas, le diagnostic a été porté plus tardivement au stade de

syndrome occlusif. Le bilan morphologique (endoscopie, échographie,

scanner, transit du grêle) a montré une tumeur iléale respectant la jonction

iléo-cæcal. Le patient a bénéficié d’une laparotomie avec exérèse de la

tumeur iléale et anastomose termino-terminale. L’examen

86

anatomopathologique concluait en une tumeur stromale de l’iléon à risque

intermédiaire de malignité.

Tous nos patients n’ont pas eu d’échographie abdominale systématiquement

demandée pour la recherche de neurofibromes intra-abdominaux :

- 18 patients ont déjà eu une échographie abdominale soit 90 % des cas dont

2 patients (10 % des cas) ont présenté un examen pathologique sous forme

d’une atteinte tumorale du tube digestif.

- 2 patients n’ont pas eu d’échographie abdominale soit 10 % des patients.

À travers ce travail, nous voulons attirer l’attention des praticiens sur l’intérêt

de l’échographie abdominale systématique pour tout patient NF1 dans la découverte

des tumeurs stromales au stade infraclinique.

D’autres atteintes digestives ont été retrouvées telles, une gastrite nodulaire

fundique, une gastrite antrale pétéchiale, une duodénite chronique interstielle non

spécifique et une polypose digestive mais ces anomalies ne semblent pas liés à la

neurofibromatose de type 1.

5.3. Les manifestations pulmonaires :

Les neurofibromes intrapulmonaires sont généralement asymptomatiques. Ils

peuvent exceptionnellement, lorsqu’ils sont de taille importante, se révéler par

l’apparition d’une toux ou de difficultés respiratoires. L’existence d’une scoliose

importante entraîne, le plus souvent, une insuffisance respiratoire restrictive par

réduction des volumes respiratoires pulmonaires et fibrose pulmonaire. Cette

insuffisance respiratoire peut mettre en jeu le pronostic vital dans les cas sévères.

Les malformations vasculaires pulmonaires peuvent être à l’origine d’hémoptysies

[50].

Aucune atteinte pulmonaire n’a été retrouvée dans notre série.

87

6. Les manifestations cardiovasculaires :

6.1. L’hypertension artérielle :

L’hypertension artérielle est un symptôme trouvé chez environ 6% des

patients. Il peut s’agir d’une HTA essentielle ou d’une HTA secondaire à une sténose

de l’artère rénale, un phéochromocytome ou une coarctation de l’aorte :

- Un phéochromocytome est le plus souvent surrénalien, présent dans moins

de 1 % des cas à l’âge adulte et exceptionnellement dans l’enfance. Le

phéochromocytome est souvent isolé ou exceptionnellement peut

s’intégrer dans un syndrome de néoplasies endocriniennes multiples et

peut être uni ou bilatéral. Rarement, il siège sur la bifurcation aortique ou

dans le médiastin. Exceptionnellement asymptomatique, il s’accompagne le

plus souvent de signes cliniques intermittents : crises hypertensives mêlant

poussées sudorales, anxiété, agitation, céphalée, palpitations.

L’hypertension peut être permanente. La rareté du phéochromocytome au

cours de la NF1 et son caractère exceptionnellement asymptomatique rend

injustifié le dosage systématique des catécholamines [1,19].

- la sténose des artères rénales est la cause la plus fréquente d’hypertension

artérielle chez l’enfant et elle est responsable de 8 % des hypertensions

artérielles chez l’enfant atteint de NF1.Elle est révélée par une HTA avec

des taux de catécholamines normaux. L’angiographie mis en évidence la

sténose.

88

- la coarctation de l’aorte est en général abdominale, le plus souvent

asymptomatique car peu serrée, reconnue à l’occasion de l’exploration

d’un souffle abdominal ou d’une HTA (une sténose de l’artère rénale est

présente dans 70 % des coarctations de l’aorte).

6.2. L’atteinte artérielle [1] :

• Les dysplasies artérielles pariétales fibromusculaires qui sont fréquentes

(vasculopathies, sténose, anévrysmes...), pouvant toucher l’aorte, les

artères mésentériques, pulmonaires, cérébrales, et rénales.

• Des vasculopathies induites par la radiothérapie chez les enfants atteints

de NF1 et de gliomes des voies optiques ont été rapportées, témoignant

d’une susceptibilité particulière.

L’atteinte cardiovasculaire retrouvée dans notre série correspond à une

valvulopathie mitro-aortique d’origine rhumatismale sans pouvoir retrouvée aucune

atteinte cardiovasculaire propre à la NF1.

Fig.26 : Artériographie sélective de l’artère rénale droite montrant des anévrysmes dysplasiques de l’artère rénale droit chez une fille de 9 ans hypertendue [31].

89

7. Les manifestations ORL [51] :

L’incidence des manifestations cervico-faciales est estimée entre 25 et 35 % et

les malades sont le plus souvent adressés pour des motifs fonctionnels, esthétiques

ou les deux :

- Des neurofibromes survenant sur les trajets nerveux (les nerfs alvéolaires,

foramen mandibulaire et mentonnier) responsables d’une asymétrie du

squelette facial, de malocclusion et de désorganisation de l’articulé

dentaire.

- Les neurofibromes sous cutanés sont fréquents au niveau du cou (plexus

cervical superficiel).

- Les neurofibromes plexiformes du X, XI paires crâniennes sont source de

paralysie laryngé, d’épaule paralytique. L’envahissement du sympathique

cervical peut induire un syndrome de claude bernard horner.

- Des surdités de transmission ont été décrites en rapport avec une sténose

du conduit auditif externe par un neurofibrome du nerf facial développé

dans la glande parotide ou lié à une obstruction tubaire par un

neurofibrome du trijumeau ou du plexus péripharyngé à l’origine d’une

otite séreuse voire d’une otite chronique.

Dans notre série, on retrouve un cas de surdité de perception à prédominance

gauche dont l’exploration radiologique par IRM à la recherche un éventuel

neurinome de l’acoustique s’est révélée normale. Le PEA n’a pas pu être réalisé par

défaut de moyen. La survenue d’une surdité de perception dans le cadre de la NF1

reste encore mal élucidée. En effet, les surdités de perception sont mal documentées

mais souvent rapportées dans la littérature et posent le problème de leur relation

avec la NF1.

90

En résume, l’analyse de la littérature laisse subsister de nombreuses

interrogations quant à l’association surdité et NF1, quant à la conduite face à une

telle constation et surtout quant à l’intérêt du dépistage systématique.

Nous avons retrouvé des vertiges dans un cas (dossier nº2) sans qu’il soit

possible de retrouver un lien avec la NF1, ainsi que la présence de petits

neurofibromes multiples cervicaux le long de la chaîne jugulo-carotidienne dans un

seul cas (dossier nº9).

Une hypertrophie thyroïdienne (dossier nº8) a été retrouvé dans un cas mais

ne parait pas lié à la NF1.En effet des hypertrophies thyroïdiennes et des carcinomes

médullaires ont été décrits posant toujours le problème de leur relation avec la NF1.

C. DEMARCHE DIAGNOSTIQUE :

Chez l’adulte, le diagnostic de NF1 est en règle facile sur les données de

l’examen clinique : la NF1 est une maladie à critères (au nombre de sept dont trois

sont des signes dermatologiques fréquemment retrouvés).Le diagnostic est établi

chez un individu s’il présente deux critères ou plus. Dans la petite enfance, où les

taches café au lait (TCL) peuvent demeurer longtemps le seul signe, et en absence

d’antécédents familiaux de NF1, le diagnostic demeure parfois en suspens. Des

petits signes comme le thorax en carène ou la macrocéphalie sont évocateurs mais

ne sont pas des critères diagnostiques. Dans cette période de la vie, l’examen

ophtalmologique à la recherche de nodules de Lisch est peu rentable et l’emploi de

l’IRM à la recherche d’un gliome des voies optiques est controversé ; les

radiographies des os longs peuvent être un complément utile au diagnostic. La

symptomatologie évolue avec l’âge et la pénétrance de la maladie est quasi

complète à l’âge de huit ans (voir Tableau 15) [1, 17].

Le diagnostic moléculaire, parfois possible, est exceptionnellement nécessaire.

Il peut être fait dans les formes familiales par analyse de ségrégation des

91

polymorphismes de l’ADN. Dans les formes sporadiques, seule la mise en évidence

de la mutation peut permettre le diagnostic ; les techniques à notre disposition

actuellement ne permettent de caractériser que 20 à 25 % des anomalies

moléculaires. Ces performances médiocres peuvent être améliorées dans les années

à venir [1, 17].

Le diagnostic anténatal n’est envisageable dans les formes familiales que si les

analyses de ségrégation sont informatives, et beaucoup plus rarement dans les

formes sporadiques quand la mutation a été identifiée. Dans ces cas, une biopsie de

villosités choriales peut être faite vers les dixième ou onzième semaines de

gestation et l’absence ou la présence de transmission du gène NF1 muté

authentifiées dans les cellules embryonnaires. Le diagnostic anténatal n’est réalisé

que si les parents envisagent d’interrompre la grossesse dans le cas où l’embryon

serait porteur du gène NF1 muté. Outre d’éventuelles oppositions personnelles

d’ordre moral, surtout religieux, le recours au diagnostic anténatal reste très limité,

surtout du fait de l’impossibilité de prédiction de la gravité phénotypique de la

forme éventuellement transmise : 15 à 20 % des malades sont gravement touchés

par la mutation NF1 [1].

92

TABLEAU 15 : Fréquence des différents critères diagnostiques de la NF1 en

fonction de l’âge moyen d’apparition en comparaison avec la littérature.

Notre série

(%)

Séries de la

littérature (%)

Âge

Peau

Tâches café au lait

Lentigines

Neurofibromes cutanés

Neurofibromes nodulaires

Neurofibromes plexiformes

Œil

Nodules de Lisch

Gliome optique

Gliomes symptomatiques

Squelette

Dysplasies des os longs ou

du sphénoïde

Pseudarthrose

Scoliose

(nécessitant la chirurgie)

100

95

65

55

55

33

0

0

15

0

25

0

99 à 100

50 à 80

100

15 à 24

30 à 39

67 à 82

15

2 à 4

3 à 4

3 à 4

2 à 4,4

< 5 ans

< 6 ans

< 30 ans

enfance, adulte

< 5 ans

> 6 ans

petite enfance

Enfance

enfance

enfance,

adolescence

93

VI. LES PRINCIPAUX DIAGNOSTIC DIFFERENTIELS :

A. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2 :

L’évolution des connaissances a permis de différencier sans ambiguïté la NF1

et la NF2, pathologie dix fois moins fréquente et d’établir les critères diagnostiques

des deux formes de neurofibromatose lors de la réunion de Bethesda en

1988.Cependant la présence de neurofibromes et de taches café au lait dans la NF2

(exceptionnellement en nombre supérieur à six) peut être à l’origine d’une

confusion qui persiste encore parfois aujourd’hui entre ces deux pathologies

totalement indépendantes [19].

La présence de signes dermatologiques (TCL, lentigines...) existe également

dans d’autres pathologies et peut être source de difficultés diagnostiques comme

dans le syndrome de Watson, la maladie autosomique dominante des taches café au

lait isolées, le syndrome de Noonan ou le syndrome Léopard [19].

B. LE SYNDROME DE WATSON :

Watson a décrit trois familles présentant un syndrome ségrégant sur un mode

autosomique dominant et associant une sténose pulmonaire, de multiples taches

café au lait et un retard mental. La présence d’une sténose pulmonaire et d’un retard

mental chez tous les patients est inhabituelle dans les familles NF1.L’analyse de ces

familles a montré la présence de nodules de Lisch et de neurofibromes chez certains

des patients mais avec une fréquence diminuée par rapport aux patients NF1.Les

autres signes de NF1 sont absents. L’utilisation de marqueurs polymorphes du gène

NF1 a permis de démontrer une relation entre le locus du gène NF1 et le syndrome

de Watson, et deux mutations du gène NF1 ont été trouvées dans deux familles avec

un syndrome de Watson : délétion de 80 kb – duplication de 42 Pb dans l’exon 28.

94

Le syndrome de Watson peut être actuellement considéré comme une forme

allélique de NF1. Mais malgré ces éléments qui semblent l’associer à la NF1, la

pathogénie du syndrome de Watson reste encore à découvrir [19].

C. LA MALADIE DES TACHES CAFE AU LAIT ISOLEES (OU NF6) :

Dans un petit nombre de famille, les patients ne présentent que six taches

café au lait ou plus avec une transmission de ce trait clinique suivant un mode

autosomique dominant. Chez ces patients, l’examen ne trouve pas de neurofibrome

et pas de nodule de Lisch. Comme il s’agit d’un diagnostic différentiel de la NF1,

cette entité clinique a été nommée NF6 ou maladie des taches café au lait isolées

multiples.

D. L’ASSOCIATION NF1 ET SYNDROME DE NOONAN :

Le syndrome de Noonan isolé est une maladie génétique relativement

fréquente de transmission autosomique dominante. Il se caractérise, principalement,

par le tableau clinique associant une petite taille, un retard mental, une déformation

sternale, des anomalies cardiaques congénitales (sténose valvulaire pulmonaire et

cardiomyopathie hypertrophique), une faiblesse musculaire et une dysmorphie

faciale comprenant : un ptôsis, un hypertélorisme, une hypoplasie de l’étage moyen

de la face et des ptérigiums au niveau du cou. Les analyses de liaison dans les cas

familiaux, peu fréquents, avaient montré une hétérogénéité génétique, avec

toutefois un locus fréquemment retrouvé en 12q24.2–12q24.31 et une ségrégation

indépendante de la NF1 et du syndrome de Noonan pour les familles porteuses des

deux phénotypes. Le gène responsable localisé sur ce locus fréquent a été très

récemment découvert. Il s’agit de PTPN11 qui code pour une phosphotyrosine

protéine phosphatase, SHP-2.Le gène PTPN11 serait en cause dans 50 % des cas de

syndrome de Noonan. Cette découverte est importante puisque les anomalies

95

mineures du développement parfois observées au cours de la NF1 posent la

question des interrelations avec cette pathologie malformative associant dysmorphie

faciale, petite taille, anomalies cognitives, cardiopathie congénitale et impubérisme

[19, 53].

E. LE SYNDROME DE LEOPARD :

Il s’agit d’une maladie autosomique dominante. Le tableau clinique associe

une dysmorphie crâniofaciale typique, de nombreuses lentigines, des anomalies

cardiaques et un retard mental variable. Malgré la découverte d’une mutation du

gène NF1 de type substitution faux sens (M1035R) chez une jeune patiente atteinte

d’une forme typique de syndrome de Léopard, ce syndrome n’est pas considéré

comme étant lié au gène NF1 et cette découverte doit être considérée comme

fortuite [19].

96

V. EVOLUTION ET COMPLICATIONS :

A. EVOLUTION :

La NF1 correspond à une affection évolutive qui devient plus lourde année

après année. Si dans la majorité des cas la gravité des atteintes demeure limitée,

tout au long de la vie des complications imprévisibles peuvent survenir et Chaque

tranche d’âge comporte aussi des risques différents de complications [1, 19].

L’imprévisibilité de l’évolution de la NF1, la survenue de complications faisant

la gravité de la maladie, mais également les conséquences esthétiques et la visibilité

de la maladie ont un impact significatif sur la qualité de vie de ces malades [1, 19].

À ce jour, aucun argument impliquant l’action de l’environnement n’a été

proposé pour expliquer la grande variabilité phénotypique de la NF1 [1, 19].

Dans notre série l’évolution a été marquée par la survenue d’un certain

nombre de complications justifiant et soulignant la nécessité d’une surveillance de

ces patients (voir Tableau 16).

Il est important de signaler que le fait de rassurer en plus d’un défaut de

moyen conduit sans doute nos patients à négliger l’utilité du suivi et de ne pas

consulter qu’à un stade tardif des complications ( 8 patients ont été perdus de vue

soit 40 % des patients).

A travers ce travail, nous voulons signaler l’intérêt de créer des associations et

des organisations non gouvernementales pour ces patients pouvant les aider à

s’intégrer dans leur environnement en les orientant vers des métiers n’exigeant pas

une scolarisation prolongée ce qui peut devenir un élément d’équilibre psychique

compensant les sentiments d’infériorité engendrés par l’affection dans le but

d’améliorer la qualité de vie de ces patients.

97

TABLEAU 16 : Fréquence des complications justifiant le suivi des malades atteints de neurofibromatose de type 1 en fonction de l’âge.

Complications Notre série

(%) Séries de

littérature (%) Âge

Peau Neurofibromes plexiformes Xanthogranulome juvénile

55 0

30 à 39 1 à 2

< 5 ans Enfance

Œil Gliome des voies optiques Symptomatiques

0 0

15 2 à 4

petite enfance

Squelette Pseudarthrose Scoliose nécessitant chirurgie

0 25 0

3 à 4 2 à 4,4

enfance Enfance, adolescence

Système nerveux Difficultés d’apprentissage Épilepsie Hydrocéphalie

20 5 0

33 à 70 6 à 7 1,5 à 2,6

enfance enfance Enfance

Cancers Neurofibrosarcome Leucémie Tumeur stromale digestif

0 0 10

3 à 4 < 0,1 5

Adolescence, adulte

Hypertension artérielle HTA Phéochromocytome Sténose de l’artère rénale

0 0 0

5 < 1 1

adulte adulte enfance, adolescence

98

B. SYNTHESE SUR LES PRINCIPALES COMPLICATIONS TUMORALES :

La majorité des tumeurs sont bénignes (neurofibromes) mais si les

complications tumorales malignes sont rares, ce sont elles qui font la gravité de la

NF1.La répartition des tumeurs malignes est très différente de celle des tumeurs de

la population générale : 50 % des tumeurs correspondent à des tumeurs du système

nerveux central (épendymome, astrocytome, médulloblastome, méningiome,

gliome), dont un tiers sont des gliomes des voies optiques. Les tumeurs malignes

des gaines nerveuses restent la principale complication de la NF1 à l’âge adulte [17,

26].

Certains autres cancers, qui demeurent exceptionnels, ont sans doute une

prévalence accrue au cours de la NF1 : glioblastomes, leucémies,

rhabdomyosarcomes, tumeurs carcinoïdes du duodénum, phéochromocytomes

malins, neuroblastomes et tumeur de Wilms. Une myélodysplasie particulière de

l’enfant avec monosomie 7 est associée à la NF1 [1, 19].

Des études concernant les enfants traités pour une complication tumorale ont

montré une augmentation significative du nombre de tumeurs malignes secondaires

au traitement (ostéosarcome, syndrome myélodysplasique...). Le traitement des

tumeurs malignes doit donc être très spécifique et nécessite une prise en charge

spécialisée compte tenu du risque théorique d’apparition d’une seconde néoplasie

(ostéosarcome, leucémie myéloïde) après un traitement génotoxique (radiothérapie,

chimiothérapie) [17, 19].

L’absence d’atteinte maligne dans notre série vient du fait que la série est de

petite taille et qu’un certain nombre de nos patients ont été perdue de vue par

défaut de moyens.

99

TABLEAU 17 : Répartition et incidence des principales complications tumorales de la

neurofibromatose de type 1 (enfants et adultes) [26].

TYPE INCIDENCE

Neurofibromes cutanés et sous-cutanés.

Neurofibromes plexiformes.

Xanthogranulomes.

Gliome des voies optiques.

Autres tumeurs cérébro-spinales.

Tumeurs malignes des gaines nerveuses.

Leucémies et myélodysplasies.

Wilms, neuroblastomes, rhabdomyosarcomes.

Phéochromocytomes.

Tumeurs carcinoïdes.

Divers (kystes et fibromes osseux, léiomyomes,

ganglioneuromes, cancers coliques, lymphomes, mélanomes de

la choroïde, tumeurs stromales du tube digestif, seconds

cancers et cancers multiples).

20–90 %

30 %

1–2 %

15–20 %

5 %

5–15 %

≤1 %

1–2 %

≤1 %

0,6–1,5 %

<1 %

100

VII. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE NF1 :

A. LES RECOMMANDATIONS DE SUIVI DES MALADES ATTEINTS :

La NF1 nécessite une prise en charge à vie et adaptée à l’âge des patients dans

des structures multidisciplinaires particulièrement adaptées à la diversité de cette

prise en charge.

Il n’existe pas, actuellement, de traitement spécifique de la maladie. En dehors

du conseil génétique et du traitement des manifestations cutanées qui constituent la

demande prioritaire des malades adultes, un suivi est nécessaire pour la détection

précoce des complications de la NF1 dont beaucoup surviennent dans l’enfance. La

gravité de la NF1 est variable d’un sujet à l’autre au sein d’une même famille et elle

augmente généralement avec l’âge du patient. Malheureusement, nous ne disposons

actuellement d’aucun signe prédictif de l’évolution de la maladie et, même devant

des formes de NF1 qui paraissent bénignes, un suivi doit être proposé [19, 54].

La prise en charge des patients NF1 correspond donc à une surveillance

régulière, essentiellement clinique, et au traitement des complications lorsqu’elles

apparaissent. L’examen clinique peut facilement identifier des complications telles

une scoliose, une pseudarthrose, une hypertension artérielle liée à une sténose de

l’artère rénale ou à un phéochromocytome ou encore des difficultés d’apprentissage

scolaire dont le dépistage doit être le plus précoce possible [17].

La place des examens complémentaires systématiques est mineure au cours

de la NF1 par rapport au suivi clinique du fait de la rareté des complications, et

surtout de leur caractère souvent symptomatique. Les examens complémentaires ne

sont à effectuer que sur des arguments cliniques. La seule exception controversée

est l’IRM cérébrale, pour la détection d’un gliome des voies optiques potentiellement

agressif, en particulier chez les jeunes enfants de moins de six ans chez lesquels

l’examen ophtalmologique complet est non réalisable. Au-delà de cet âge un

101

examen ophtalmologique complet peut être réalisé en dehors d’enfant présentant

des troubles neurocognitifs importants et/ou dont la coopération ne peut être

obtenue. Cette attitude vient du fait que le GVO évolue en moyenne jusqu’à l’âge de

six ans puis se stabilise. En cas d’anomalie évocatrice de gliome des voies optiques

à l’imagerie, seuls les gliomes des voies optiques à évolution agressive justifieront

un acte thérapeutique. Afin d’évaluer le potentiel agressif de la tumeur, la

surveillance suivante est alors proposée : un examen ophtalmologique et une IRM

tous les trois mois pendant six mois puis tous les six mois pendant un an puis tous

les ans jusqu’à l’âge de la puberté. Ce protocole de surveillance permettra

d’améliorer les connaissances sur l’évolution des gliomes et de valider la prise en

charge des jeunes enfants atteints de NF1 [19].

Néanmoins, durant ces dix dernières années, différents examens

complémentaires sont proposés par plusieurs auteurs dans le cadre d'investigation

initiale et du suivi clinique comportant des radiographies du crâne face et profil, une

radiographie des os longs, du rachis et du thorax, une échographie abdominale, une

TDM ou une IRM cérébrale, une audiométrie et un PEA, un champ visuel et la vision

des couleurs [52].

La surveillance de l’évolution des anomalies et le suivi sont, par la suite,

adaptés pour chaque patient en fonction des résultats des examens, et les décisions

médicales sont prises de façon collégiale au sein des structures multidisciplinaires

[17, 19].

Dans notre série les stratégies diagnostiques, avec la hiérarchisation de la

réalisation et la contribution diagnostique des principaux examens complémentaires

sont conformes aux recommandations actuelles, inspirées des critères

diagnostiques en vigueur et des principales complications de cette affection. En effet

les premières consultations ont été d’une importance capitale dans la prise en

charge de nos patients. Elles ont permis de reprendre l’histoire personnelle et

102

familiale de la maladie, couplée à un examen clinique rigoureux, dermatologique et

général. Le diagnostic de la maladie a été essentiellement clinique. Elles ont permis

l’introduction et l’organisation de bilans et de suivis réguliers, ainsi que d’une

enquête familiale comportant un examen cutané et ophtalmologique des différents

membres de la famille. Elles ont eu un rôle primordial d’information et de

détermination pour le patient et sa famille : nature de l’affection, importance du

suivi, mode de transmission, possibilité de traitement, conseil génétique.

Après ces premières consultations le patient a été soumis à un certain nombre

d’investigations systématiques dans un premier temps dont nous avons décrit les

bénéfices dans notre étude, gardant à l’esprit un souci de santé publique et un souci

d’innocuité.

En fonction des résultats cliniques et complémentaires de première intention

un certain nombre d’investigations plus poussées ont été pratiquées.

Un suivi ultérieur est organisé avec le patient par la suite, pouvant se limiter

en l’absence de complication à une visite clinique semestrielle voir annuelle

permettant de surveiller l’évolutivité de la maladie.

103

TABLEAU 18 : Les recommandations pour le suivi des patients NF1 [17].

Enfant Adulte

Evaluation initiale Interrogatoire et examen de la famille arbre généalogique, recherche de sujets atteints Examen clinique complet : - Poids, taille, périmètre crânien, pression artérielle. - Examen neurologique (mouvements anormaux). - Examen dermatologique : taches café au lait, éphélides, neurofibromes sous-cutanés, neurofibromes plexiformes (nombre, taille, évolutivité). - Examen orthopédique : cyphoscoliose - Examen endocrinologique : anomalies pubertaires. - Examen abdominal - Examen ophtalmologique (acuité visuelle, lampe à fente, fond d’œil, champ visuel). - Évaluation des troubles de l’apprentissage - IRM cérébrale systématique avant 6 ans (dépistage du gliome optique). - Examens complémentaires si anomalie clinique. Informations de la famille sur le pronostic, le conseil génétique, l’éducation et les résultats des éventuels examens.

Interrogatoire : - Antécédents familiaux et enquête familiale (examen initial). - Céphalées. - Gêne esthétique. - Douleurs. Examen clinique : - Recherche des critères diagnostiques de neurofibromatose 1 (examen initial). - Mesure de la pression artérielle. - Existence de neurofibromes plexiformes (taille, évolutivité). - Neurofibromes cutanés gênant esthétiquement. - Existence de neurofibromes sous-cutanés (douleurs, taille, évolutivité). - Existence d’une masse évolutive (cutanée ou intra-abdominale). - Examen neurologique. Dialogue : - Explications répétées sur la maladie, notamment en cas de prescription d’examens complémentaires. - Réponses aux questions du patient et de sa famille. - Explications du résultat d’éventuels examens complémentaires. - Conseil génétique. - Visite annuelle conseillée chez le médecin traitant et visite régulière (tous les 2–3 ans) auprès d’une structure multidisciplinaire spécialisée dans la maladie.

Evaluation annuelle systématique - Examen clinique complet. - Recherche de signes de complications selon l’âge du patient. - Examen ophtalmologique. - Évaluation des troubles de l’apprentissage.

104

B. LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :

1. Traitement des manifestations cutanées :

1.1. Traitement des TCL et des éphélides :

Elles sont le plus souvent peu gênantes esthétiquement. Mais en cas de

demande, l’excision chirurgicale des zones hyperpigmentées avec greffes représente

la solution la moins mauvaise tout en laissant une cicatrice souvent plus visible que

la lésion initiale. Des succès thérapeutiques ont été rapportés avec l’utilisation des

lasers YAG, Q-switched ruby et pulsés. Cependant, les résultats semblent

temporaires et des aggravations ont été rapportées. Ce traitement ne peut donc être

recommandé actuellement [55].

1.2. Traitement des neurofibromes :

1.2.1. Les neurofibromes cutanés :

L’excision des neurofibromes volumineux ou gênants est depuis longtemps

pratiquée. Cependant cette technique est souvent limitée par le nombre de lésions à

retirer. Pour les lésions de moins de 2 cm, la destruction au laser CO2 est la solution

pratique et esthétique la plus satisfaisante permettant de détruire plusieurs

Fig.27 : Traitement par laser de quelques Taches café au lait [56].

105

centaines de neurofibromes en une seule séance et la cicatrisation est obtenue en 3

à 4 semaines. L’électrocoagulation peut être choisie quand les lésions sont peu

nombreuses. Pour les neurofibromes supérieurs à 2 cm, la chirurgie sera préférée

[1].

1.2.2. Les neurofibromes sous cutanés : La chirurgie d’exérèse de ces

neurofibromes doit se faire sous microscope pour éviter des séquelles fonctionnelles

neurologiques [1].

1.2.3. Les neurofibromes plexiformes :

Le traitement ne peut être que chirurgical sous forme de simples exérèses

suivies de suture sans tension avec des excisions larges car la peau des malades

atteints de NF1 a des caractéristiques élastiques particulières, avec une capacité de

déformation importante et une capacité de rétraction quasinulle. Les complications

hémorragiques sont fréquentes, pouvant nécessiter parfois une autotransfusion. Les

neurofibromes plexiformes de la face posent des problèmes complexes de

réparation [1, 55].

Il est aujourd’hui assuré que les destructions de neurofibromes n’entraînent

aucun risque d’accélération de croissance des neurofibromes restants, ni de

cancérisation. Le bénéfice psychologique de telles destructions est souvent

considérable, pouvant permettre d’espérer le maintien ou la reconquête d’une vie

affective, sociale, psychologique, normale ou quasi normale [1, 55].

2. Traitement des complications :

Compte tenu de la diversité des atteintes et des problèmes rencontrés au

cours de la NF1, le traitement des complications nécessite souvent une décision

multidisciplinaire qui doit tenir compte des spécificités de la maladie :

- Le traitement de TMGN fait appel à une chirurgie d’exérèse complète

associée à une radiothérapie plus ou moins une chimiothérapie adjuvante

par anthracyclines [1].

106

- Le traitement des gliomes optiques est rarement justifié du fait de leur

faible évolutivité (seules les tumeurs symptomatiques et évolutives

requièrent un traitement). L’indication thérapeutique (chimiothérapie,

radiothérapie, chirurgie) est pesée suivant la localisation, l’évolution, le

retentissement et l’âge [1].

- le dépistage des troubles neurocognitifs doit être le plus précoce possible

afin de pouvoir proposer un soutien scolaire adapté, un soutien

psychologique et des rééducations spécialisées.

- le traitement des scolioses est différent en fonction de la nature

dystrophique ou non de la scoliose [40] :

• Pour les scolioses non dystrophiques : Le traitement est identique à

celui de la scoliose idiopathique. Un traitement orthopédique par corset

est proposé en cas de scoliose évolutive. Un traitement chirurgical est

effectué en cas d’échec du corset avec un risque de pseudarthrose plus

important que dans la scoliose idiopathique probablement en rapport

avec une composante dystrophique associée.

• Pour les scolioses dystrophiques : Le traitement par corset est

inefficace. Elles nécessitent un traitement chirurgical rapide quel que

soit l’âge de l’enfant. Une greffe osseuse doit être proposée même chez

le jeune enfant. L’intervention consiste à réaliser une arthrodèse

antérieure et postérieure pontant la zone dystrophique. Le risque de

complications est important avec un taux de pseudarthrose d’environ 20

%, Une révision de greffe est parfois nécessaire. Les complications

neurologiques sont plus fréquentes en cas de cyphoscoliose angulaire

ou d’anomalie intracanalaire.

- Le traitement des tumeurs stromales digestives repose essentiellement sur

la chirurgie, dont la seule limite est le caractère parfois multiple des localisations

107

gastro-intestinales qui peut obliger à ne réaliser que l’exérèse des localisations

symptomatiques ou compliquées. L’exérèse complète est le seul traitement curatif

des tumeurs stromales localisées. Un curage ganglionnaire n’est pas réalisé du fait

de la rareté des métastases ganglionnaires. Une rupture tumorale pendant la

résection chirurgicale peut entraîner une dissémination péritonéale. L’exérèse

complète de la tumeur n’empêche pas la survenue de tumeurs secondaires en cas de

lésion à haut risque d’agressivité. Les récidives tumorales localisées à la cavité

abdominale peuvent également bénéficier d’une exérèse chirurgicale. Des résections

de métastases hépatiques ont également été proposées. L’exérèse endoscopique n’a

pas sa place dans le traitement des TSD. La chimiothérapie et la radiothérapie

palliatives sont peu efficaces sur ces tumeurs [48, 57].

C.CONSEIL GENETIQUE [19] :

Une fois le diagnostic établi chez un patient, le conseil génétique est le

suivant : le risque d’avoir un des descendants atteints est de 50 %, quelque soit le

sexe, avec une pénétrance quasicompléte d’environ 100 % et une expressivité très

variable, sans pouvoir prédire la sévérité de la maladie.

Pour les parents sans le moindre signe de NF1, le risque d’avoir des

descendants malades est sensiblement égal à celui de la population dans son

ensemble où l’on constate un taux de mutation d’environ 1/10000.

Le diagnostic de la NF1 est principalement clinique, mais la découverte du

gène de la NF1 a permis de proposer des analyses génétiques de dépistage. Or ces

analyses restent, à ce jour impuissantes à établir le pronostic de la NF1, et

demeurent incapables de répondre à des questions précises des familles et des

individus quant à la gravité et à l’évolution de leur pathologie. Cependant, elles

peuvent être utiles pour le diagnostic prénatal et préimplantatoire.

108

LA NEUROFIBROMATOSE

DE TYPE 2

109

I. EPIDEMIOLOGIE : La neurofibromatose de type 2 (NF2) ou neurofibromatose centrale représente

une des principales neurofibromatoses après la NF1.c’est une maladie rare, dont

l’incidence a été estimée à 1/25 000 naissances lors d’une étude réalisée par Evans

et al dans la région nord ouest de l’Angleterre comptant 4,1 millions d’habitants.

Dans cette même étude, la prévalence de la NF2 était de 1 sur 100 000 habitants et

l’incidence annuelle était de 1 nouveau cas pour1 312 000 habitants par an [58].

C’est une affection potentiellement sévère, responsable d’une diminution

notable de l’autonomie et de l’espérance de vie des patients [58].

II. GENETIQUE :

A. MODE DE TRANSMISSION :

La neurofibromatose acoustique est une affection héréditaire qui se transmet

sur le mode autosomique dominant.50 % des cas de NF2 sont dus à une

néomutation en particulier, les formes sévères contrairement aux formes familiales

atténuées. Sa pénétrance clinique est très forte : 90 % des porteurs de mutation

développent des symptômes avant l’âge de 45 ans [58].

B. IDENTIFICATION DU GENE :

Le gène de la NF2 a été identifié sur le chromosome 22 dans la région

22q12.2 en 1993.Il s’étend sur 120 kb environ contenant 17 exons dont les deux

derniers sont alternatifs. Sa séquence codante a une longueur de 1785 nucléotides,

et correspond à une protéine de 595 acides aminés, d’un poids moléculaire de 66 kd

[1, 58].

110

C. LE PRODUIT DU GENE : la merline ou schwannomine

La Schwannomine fait partie de la famille des protéines dites de bande 4.1.Elle

présente de fortes homologies de séquence avec une sous-famille comprenant

l’Ezrin, la Radixin et la Moesin, plus communément appelées ERM, qui lient le

cytosquelette d’actine à de nombreuses protéines associées à la membrane

cellulaire. Ces protéines sont composées d’une partie N-terminale (domaine FERM

permettant l’ancrage à la membrane) et d’une moitié C-terminale (domaine en hélice

alpha suivit d’un domaine C-ERMAD (pour ERM Association Domain) contenant un

domaine d’interaction avec l’actine).Les domaines N- et C-terminaux peuvent

interagir. L’interaction intermoléculaire conduit à la formation de polymère. Les ERM

sont alors dans une conformation dite ouverte. Si l’interaction est intramoléculaire,

la conformation est fermée. Les ERM ne peuvent plus se lier à l’actine et elles sont

considérées comme inactives. La merline peut passer d’une conformation fermée à

une conformation ouverte, principalement à la suite de la phosphorylation d’un

résidu thréonine situé près de l’extrémité C-terminale par les kinases de la famille

PAK [58, 60, 61].

Depuis son identification par clonage positionnel en 1993, le gène NF2 a fait

l’objet de nombreuses études. Bien qu’elles aient apporté un certain nombre

d’informations, les rôles biologiques de la schwannomine, et les mécanismes par

lesquels exerce son rôle de suppresseur de tumeur ne sont que partiellement

Fig.28 : Schématisation des domaines C- et N-terminaux des protéines de la famille ERM [62].

111

compris. La merline joue vraisemblablement un rôle dans l’adhésion et le

remodelage cellulaire [58, 59].

D. LE CARACTERE SUPPRESSEUR DU GENE NF2 :

Les tumeurs qui surviennent dans le cadre de la NF2 (schwannomes,

méningiomes et certaines tumeurs du SNC) sont liées à l’inactivation biallélique du

gène NF2.La première copie allélique est en général perdue sous la forme d’une

mutation germinale, la seconde copie étant perdue lors d’un événement somatique.

La perte de la protéine NF2 est également à l’origine de la quasi-totalité des

schwannomes sporadiques et d’environ 60 % des méningiomes sporadiques. Cette

inactivation biallélique du gène NF2 dans les tumeurs fait que ce gène peut être

considéré comme un gène suppresseur de tumeur [59].

E. LES MUTATIONS DU GENE NF2 :

Le gène de la NF2 a montré une grande variété de mutations différentes. Ces

mutations sont réparties pour une grande majorité sur la séquence codante et dans

les introns au niveau des sites consensus d’epissage et conduisent sans exception à

la synthèse d’une protéine tronquée. Il peut s’agit de polymorphisme, de mutations

faux sens ou non sens, d’epissage sur les introns, de mutations par décalage du

cadre de lecture (frame shift) ou de réarrangements constitutionnels du gène [59].

F. CORRELATIONS GENOTYPES-PHENOTYPES :

Depuis l’identification du gène NF2, plusieurs équipes ont tenté de trouver des

corrélations entre le génotype et l’expression phénotypique de la neurofibromatose

de type 2.Parry et al.(1996) et Ruttledge et al.(1996) ont établi que les patients

112

porteurs de mutations non sens ou de courtes insertions ou délétions

nucléotidiques développaient une forme sévère (dite de Wishart), alors que ceux

porteurs de mutations faux sens, d’épissage ou de délétion génomique étaient

atteints d’une forme modérée (dite de Gardner). Une agressivité de la maladie a par

ailleurs été rapportée pour les mutations d’épissage, qui variait en fonction du site

altéré (Kluwe et al.1998). Baser et al (2002a) ont décrit une mortalité moindre en cas

de mutation faux sens. Patronas et al (2001) ont observé que les patients porteurs

de mutations non sens ou de courtes insertions ou délétions nucléotidiques avaient

un nombre important de tumeurs spinales, en particulier intramédullaires. Parry et al

(1996) ont par ailleurs décrit une association entre la présence d’hamartomes de la

rétine et les mutations non sens. Sanson et al (1993) et Watson et al (1993) notaient

également une association entre la forme modérée et les délétions génomiques.

Bourn et al (1994), Kluwe et Mautne (1996), et Scoles et al (1996) quant à eux ont

décrit des formes sévères associées à des mutations faux sens [58, 61].

Ainsi une étude portant sur des patients NF2 a montré que les formes sévères

correspondent souvent à des néomutations, contrairement aux formes familiales

atténuées et parmi ces patients, il existerait une proportion non négligeable

d’individus mosaïques de 25 %.Ce phénomène permettrait d’expliquer l’apparent

effet d’anticipation qui est observé dans certaines familles NF2 et également les

variations phénotypiques observées chez des individus non apparentés présentant la

même mutation. Les manifestations cliniques et l’évolution sont relativement

similaires au sein de chaque famille, en revanche, les variations phénotypiques

interfamiliales sont plus marquées [58].

113

III. ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE :

A. LES CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA NF2 :

La caractéristique principale de la NF2 est la présence de schwannomes

vestibulaires bilatéraux. Ce ne sont cependant pas les seules tumeurs rencontrées

dans la NF2, et leur présence n’est pas indispensable au diagnostic. Plusieurs

critères diagnostiques ont été proposés.En effet, en1988, Martuza et Eldridge ont

défini les critères diagnostiques de la NF1 et de la NF2 qui ont ensuite été repris par

le National Institue of Health lors d’une conférence de consensus en 1988.Ces

derniers critères du National Institue of Health ont été jugés restrictifs et des critères

additionnels ont été définis par l’équipe de Manchester (Evans Et al.1992),

permettant ainsi d’inclure des patients sans histoire familiale de NF2, et sans

schwannome vestibulaire bilatéral s’ils répondent aux critères ci-dessous :

TABLEAU 19 : Les critères diagnostiques de la NF2, Manchester (Evans, 1992) [58].

A. Schwannome vestibulaire bilatéral.

B. Parent premier degré NF2 associé à :

- Soit à un schwannome vestibulaire unilatéral

- Soit à deux des lésions suivantes : méningiome, schwannome, gliome,

neurofibrome, opacités lenticulaires subcapsulaires postérieures juvéniles.

C. Schwannome vestibulaire unilatéral associé à deux des lésions suivantes :

méningiome, schwannome, gliome, neurofibrome, opacités lenticulaires

subcapsulaires postérieures.

D. Méningiomes multiples (deux ou plus) et deux parmi les lésions suivantes :

schwannome, gliome, neurofibrome, opacités lenticulaires subcapsulaires

postérieures.

114

Il est également admis dans la littérature qu’un patient porteur d’une mutation

du gène NF2 doit être considéré comme NF2 quelle que soit l’expression clinique de

la maladie.

B. LES ASPECTS CLINIQUE :

Le mode de présentation habituel de la NF2 est l’apparition d’une

hypoacousie, retrouvée chez environ 60 % des patients, généralement unilatérale.

L’âge auquel surviennent les premiers symptômes a une forte valeur prédictive de la

sévérité de la maladie. En effet, l’âge moyen de début des symptômes se situe entre

17 et 22 ans. Le premier signe d’une atteinte sévère est souvent une tumeur autre

qu’un schwannome vestibulaire se développant dans la petite enfance : Seulement

15 à 30 % des formes à début pédiatrique ont des symptômes révélateurs en rapport

avec une tumeur vestibulaire. Des mononeuropathies peuvent s’observer, touchant

volontiers le nerf facial. Les anomalies ophtalmologiques sont très fréquentes, et

une baisse d’acuité visuelle peut s’observer dès les premières années de vie, liée à

des méningiomes de la gaine des nerfs optiques ou à des hamartomes rétiniens

extensifs [58].

1. Les tumeurs :

1.1. Les schwannomes vestibulaires :

Le développement de schwannomes vestibulaires bilatéraux est l’élément

caractéristique de la NF2.il s’agit de tumeurs bénignes développées aux dépens de

la gaine de Schwann du nerf vestibulaire, branche de division du nerf

cochléovestibulaire, VIIIéme nerf crânien. Le point de naissance de ces tumeurs sur le

nerf vestibulaire reste discuté. Deux régions anatomiquement définies pourraient

être en cause. Il s’agit en premier lieu du ganglion de Scarpa et En second lieu de la

zone de transition glioschwannienne ou zone d’Obersteiner ou root entry zone, qui

est une zone de plus grande instabilité histologique [58, 62].

115

D’un point de vue anatomopathologique, les schwannomes sont des tumeurs

encapsulées constituées uniquement de cellules de Schwann fusiformes entourant le

nerf porteur. Deux types histologiques intriqués sont décrits : le type Antoni A

(très dense, à cellules allongées, avec parfois des noyaux en palissade), et le type

Antoni B (moins cellulaire, d’architecture lâche, contenant souvent des lipides).La

tumeur est marquée par la protéine S100 et la vimentine. Dans la NF2, ces tumeurs

peuvent être multifocales et ont une architecture plus volontiers lobulaire par

rapport aux tumeurs sporadiques [58].

Ils sont bilatéraux dans 85 à 90 % des cas, souvent responsables de

symptômes révélateurs de la NF2 telles l’hypoacousie, les acouphènes et les troubles

de l’équilibre. La surdité est le plus souvent progressive (une surdité brusque est

également possible) et peu ressentie par le patient quand elle est unilatérale, plus

vite gênante quand elle est bilatérale. La survenue d’acouphènes précède souvent la

surdité. Les troubles de l’équilibre lors de changements brusques de la position de

la tête, ou des sensations vertigineuses sont moins fréquents, et sont alors souvent

en rapport avec des tumeurs de volume important. Rarement, lorsque les

schwannomes vestibulaires sont volumineux, peuvent être présents un syndrome

cérébelleux cinétique voire un tableau d’hypertension intracrânienne par

hydrocéphalie. Il est à noter qu’il n’y a pas de parallélisme entre le volume tumoral

et l’importance de l’atteinte cochléovestibulaire [58, 63].

Le danger de cette tumeur résulte de sa localisation à l’intérieur du conduit

auditif interne et surtout de son évolution à l’intérieur de la boîte crânienne. En

effet, son développement dans un volume limité par des structures osseuses peut

conduire à la compression progressive des nerfs qui se trouvent à proximité. Dans

les formes évoluées, cette compression peut s’étendre au cervelet et au tronc

cérébral, engageant alors le pronostic vital du patient [58, 63].

116

1.2. Les méningiomes :

Les méningiomes sont fréquents (38 à 58 % des cas) et souvent multiples dans

la NF2, naissant à partir des cellules arachnoïdiennes des méninges. Les sous types

histologiques les plus fréquents sont fibroblastique et transitionnel, plus rarement

méningothélial. D’un point de vue clinique, une grande partie de ces méningiomes

est asymptomatique. Ces tumeurs peuvent se manifester en proportion égale par un

tableau d’hypertension intracrânienne en cas de volume important, par un signe de

focalisation liée à une compression du parenchyme cérébral et par des crises

d’épilepsie partielles ou généralisées en cas d’infiltration piale. Des tumeurs mixtes

constituées à la fois de contingents de méningiomes et de schwannomes ont été

décrites en particulier dans l’angle pontocérébelleux, et désignées sous le terme de

tumeurs de collision [64].

1.3. Les schwannomes :

Ils peuvent se développer sur tous les nerfs de l’organisme constitués de

cellules de Schwann. La localisation intracrânienne la plus fréquente après le nerf

vestibulaire est le nerf trijumeau. Des schwannomes multiples de la queue de cheval

sont fortement évocateurs de NF2.Les schwannomes sous cutanées sont

fréquemment retrouvées chez les patients NF2 sous forme de tuméfactions

directement accessibles à la palpation, souvent multiples, et qui sont responsables

de douleurs ou de problèmes esthétiques. Les tumeurs se développant sur les gros

troncs nerveux se révèlent par des syndromes douloureux ou des syndromes

compressifs [63].

Le principal diagnostic différentiel des schwannomes est représenté par les

neurofibromes, qui sont des lésions siégeant également sur les nerfs,

essentiellement dans la peau, caractérisés par l’existence de différents types

cellulaires (cellules de schwann, mastocytes, fibroblastes) [58].

117

La très grande majorité de ces schwannomes ne nécessite pas de traitement

particulier. Les schwannomes sous cutanés sont parfois responsables de douleurs

invalidantes, ou peuvent croître de manière importante et poser des problèmes

esthétiques ; les schwannomes profonds peuvent comprimer les organes de

voisinage. Le traitement repose alors sur les traitements médicamenteux antalgiques

et l’exérèse chirurgicale de la lésion en cause [58].

1.4. Les épendymomes :

Des épendymomes de bas grade sont rencontrés dans la NF2.Ils sont le plus

souvent asymptomatiques. Les localisations les plus fréquentes sont le tronc

cérébral et la moelle cervicale haute. La progression vers la malignité est parfois

observée, en particulier en cas de traitement par radiothérapie [58].

1.5. Les tumeurs rachidiennes :

La NF2 se caractérise par la grande fréquence de tumeurs rachidiennes

multiples. Ces tumeurs sont le plus souvent bénignes et sont de même nature qu’en

intracrânien. Schématiquement trois compartiments peuvent être isolés, permettant

de rendre compte de l’histologie la plus probable des lésions.

- Les lésions intramédullaires opérées correspondent le plus souvent à des

épendymomes, mais des astrocytomes et des schwannomes ont également

été décrits. Elles sont préférentiellement localisées au niveau cervical. Ils

surviennent classiquement chez des patients plus jeunes et peuvent être

cliniquement silencieux. Ces tumeurs intramédullaires sont en général de

bas grade et d’évolution lente, pouvant rester inchangées pendant

plusieurs années.

- Les lésions extra médullaires opérées correspondent à des schwannomes

ou à des méningiomes.

- Les lésions développées au niveau de la queue-de-cheval correspondent

généralement à des schwannomes des racines lombaires et/ou sacrées.

118

Ces trois types de lésions sont fréquemment associés chez un même patient.

Elles sont très souvent asymptomatiques, découvertes sur une imagerie réalisée

pour suspicion de NF2, et peuvent ainsi aider à poser le diagnostic de la maladie.

Parfois une de ces lésions peut être symptomatique, et c’est en s’appuyant sur les

données de l’examen neurologique et l’aspect des différentes lésions en IRM

(topographie, taille, caractère compressif sur les structures nerveuses), que la lésion

causale pourra être incriminée. Le traitement repose alors essentiellement sur la

chirurgie d’exérèse [58].

2. Les manifestations ophtalmologiques :

L’anomalie oculaire la plus fréquente est une cataracte à début précoce, à la

fois cataracte postérieure sous capsulaire, et cataracte corticale, retrouvée jusqu’à

80 % des cas. Il s’agit de l’un des critères diagnostiques de la NF2.La plupart du

temps asymptomatique, c’est un examen systématique à la lampe à fente qui

permet de les mettre en évidence, à condition que l’ophtalmologiste soit familier de

cette pathologie. Elles sont rarement responsables des symptômes invalidants.

Beaucoup plus rarement, sont retrouvés des hamartomes rétiniens, des gliomes du

disque optique, et des membranes épirétiniennes, ou des méningiomes de la gaine

des nerfs optiques. Ces lésions peuvent parfois évoluer vers la cécité [58, 62].

3. Les manifestations cutanées :

Les manifestations cutanées de la NF2 sont fréquentes (60 % des cas) et

diverses. Il existe au moins trois types de lésions : la plus fréquente est une tumeur

en plaque, intra-cutanée, légèrement surélevée, plus pigmentée que la peau autour,

avec un excès de pilosité. Des lésions plus profondes, sous cutanées, nodulaires,

sont fréquemment retrouvées, parfois sur le trajet des troncs nerveux, et

correspondent dans la grande majorité des cas à des schwannomes des nerfs

périphériques. Le nerf porteur peut en général être palpé à chaque extrémité de la

tumeur. Les taches café au lait sont plus fréquentes que dans la population générale

119

mais beaucoup plus rares que dans la NF1 : 43 % des patients atteints de NF2 ont au

moins une tache café au lait contre Moins de 10 % ayant plus de deux taches [62].

4. Les neuropathies périphériques :

L’atteinte du système nerveux périphérique dans la NF2 est avant tout liée à

l’existence de schwannomes des nerfs périphériques ; cependant, des

mononeuropathies ont également été décrites. Les séries cliniques rapportent des

atteintes du nerf périphérique non liées à des tumeurs pour environ 6 % des

patients. Une étude systématique de 15 patients présentant un phénotype sévère de

la maladie a montré des signes cliniques en rapport avec une neuropathie

périphérique Chez 46,7 % des patients, et des signes électromoygraphique chez

66,7 % d’entre eux. Ces neuropathies sont de type axonal, avec parfois une

participation démyélinisante [58, 66].

Fig.29 : Schwannomes nodulaires sous-cutanée de l'avant-bras gauche

[65].

Fig.30 : Tumeur en plaque, intra-cutanée, légèrement surélevée,

hyperpigmentée, avec un excès de pilosité [58].

120

C. LE BILAN PARACLINIQUE :

1. L’imagerie radiologique :

1.1. Place des examens complémentaires radiologiques :

L’IRM avec injection de gadolinium est actuellement l’examen clé de

l’exploration radiologique du patient NF2 permettant d’explorer l’ensemble du

parenchyme cérébral, des angles pontocérébelleux, de la moelle et des racines de la

queue de cheval en une session unique. L’IRM permet en effet de dépister les

tumeurs, de caractériser leurs aspects principaux et ainsi d’évaluer leur nature,

rendant possible le diagnostic quasicertain de la plupart des cas de NF2.L’IRM est

aussi l’outil de référence pour le suivi évolutif des tumeurs par la comparaison de

leur taille sur les examens successifs.

La TDM peut être indiquer en cas de contre indication à l’IRM, et être le seul

moyen de surveillance radiologique. Elle permet pour les lésions volumineuses

d’apprécier le retentissement sur les structures adjacentes et l’hydrocéphalie

éventuelle, et de préciser la place sinus latéral, du golfe de la jugulaire ou la

pneumatisation mastoïdienne dans le cadre du bilan préopératoire.

1.2. Les aspects radiologiques de la NF2 :

1.2.1. Les lésions de l’étage intracrânien :

1.2.1.1. Le schwannome vestibulaire :

C’est une masse bien limitée, fréquemment hétérogène en raison d’un

remaniement kystique ou hémorragique. Il est en iso/hyposignal T1, en

iso/hypersignal T2 et se rehausse fortement après injection. Il peut entraîner un

élargissement du conduit auditif interne [43].

121

1.2.1.2. Les schwannomes des autres nerfs crâniens :

Les schwannomes peuvent intéresser d’autres nerfs crâniens, en particulier le

nerf trijumeau (V), le nerf facial (VII), et aussi les nerfs mixtes tant au niveau

intracrânien qu’au niveau des branches périphériques cervicales. Ils peuvent être

multiples sur un même nerf et donnent un aspect en chapelet, assez caractéristique

de la NF2, en particulier sur le nerf trijumeau et acoustique [67].

Fig.31 : Aspects IRM des schwannomes vestibulaires (SV) dans la NF2. (a) coupe axiale T1, SV bilatéraux asymétriques (flèches) : image en isosignal de l’angle ponto cérébelleux, prolongement dans le méat auditif interne. (b) coupe coronale T1 avec Gadolinium : Les SV sont fortement rehaussés par l’injection (flèches) [58].

Fig.32 : Aspects IRM des schwannomes dans la NF2. (a) séquence axiale crânienne T1 avec gadolinium montrant des schwannomes bilatéraux des trijumeaux. (b) séquence coronale T1 avec gadolinium cervicale montrant un volumineux schwannome du X responsable d’une compression trachéale [58].

122

1.2.1.3. Le méningiome :

Il se présente sous la forme d’une masse homogène à base durale, en

isosignal T1 et T2, dont le rehaussement après injection est habituellement

homogène et moins intense que pour le schwannome. Ils sont plus souvent petits et

nodulaires, volontiers multiples, avec une croissance rapide et une évolution

possible vers une méningiomatose diffuse. Ils sont plus fréquemment retrouvés au

niveau d’un ventricule latéral que dans les cas sporadiques. Parfois, les

méningiomes ne forment pas une masse bourgeonnante mais un aspect sessile

doublant la dure mère. On parle alors de méningiomes «en plaque» ; un

épaississement osseux est très fréquemment associé [43, 58].

1.2.1.4. Les calcifications intracrâniennes :

Elles siègent plutôt au niveau des plexus choroïdes et du cortex cérébelleux,

parfois à la surface du cortex cérébral et en région sous épendymaire [67].

Fig.33 : IRM cérébrale réalisée en Séquences pondérées T1 avec Gadolinium, en coupe axial (a) et coronal (b) montrant des méningiomes multiples, parasagittaux

(étoiles), de la convexité (flèches) et des sinus caverneux (têtes de flèche) [58].

123

1.2.2. Les lésions de l’étage rachidien :

1.2.2.1. Les tumeurs intramédullaires :

Il s’agit typiquement d’épendymomes, habituellement dans la région cervico-

thoracique ou bulbaire apparaissant en hypo/isosignal T1, en iso/hypersignal T2 et

se rehaussent modérément de façon homogène ou hétérogène. Une syringomyélie

est souvent associée [68].

1.2.2.2. Les tumeurs intradurales extramédullaires :

Elles sont représentées par les tumeurs des gaines nerveuses (essentiellement

des schwannomes mais les études anatomopathologiques retrouvent aussi des

neurofibromes) et les méningiomes. Ces tumeurs sont le plus souvent multi-étagées

[69].

Fig.34 : IRM de la fosse postérieure et du rachis en coupe sagittale T1 injectée montrant l’association de tumeurs rachidiennes multiples et de schwannome

vestibulaire dans la NF2 ; 1) méningiomes, 2) épendymomes, 3) schwannomes, S) volumineux schwannome vestibulaire [58].

124

1.2.2.3. Les Lésions osseuses :

Elles sont fréquentes (scalloping vertébral postérieur et élargissement des

foramens intervertébraux) mais contrairement à la NF 1, elles sont uniquement

secondaires à des tumeurs intra ou extramédullaires [43].

2. Le bilan audio-vestibulaire :

2.1. L’audiométrie :

Le schwannome vestibulaire se caractérise par une surdité de perception de

type rétrocochléaire prédominant sur les fréquences aiguës. L’audiométrie

vocale révèle fréquemment un seuil et un pourcentage de discrimination plus

perturbés que ne le laisserait penser l’audiométrie tonale [70].

2.2. L’impédancemétrie :

L’étude des réflexes stapédiens peut révéler au minimum une fatigabilité ou

leur disparition sur une ou plusieurs fréquences du côté opposé à la lésion. Cette

anomalie est suffisamment évocatrice d’une compression du nerf cochléaire pour

justifier à elle seule la pratique d’une IRM devant une surdité de perception

unilatérale ou asymétrique [70].

2.3. Les potentiels évoqués auditifs (PEA) :

La sensibilité des PEA dans le dépistage des SV est aujourd’hui débattue. En

effet, l’imagerie révèle un grand nombre de petits SV intraméatiques associés à des

PEA normaux. Selon une étude récente, la sensibilité de cet examen n’est que de 71

% et sa spécificité de 76 %.Les PEA sont également utiles pour établir un pronostic

auditif dans le cadre d’une éventuelle tentative chirurgicale de préservation de

l’audition [70].

2.4. L’éléctronystagmographie et la vidéonystagmograchie : recherche une

hypoexcitabilité ou une aréflexie calorimétrique [70].

125

3. Le bilan ophtalmologique : doit inclure un examen à la lampe à fente et un

fond d’œil.

4. Le bilan orthophonique : doit comporter une évaluation des modalités de

communication du patient selon ses atteintes auditives et visuelles, avec évaluation

de la lecture labiale en particulier [71].

5. Le bilan génétique [70] :

La mise en évidence de la mutation germinale chez un patient atteint de NF2

va permettre de proposer aux sujets apparentés un diagnostic précoce et

présymptomatique. Le diagnostic moléculaire se fait à partir d’un prélèvement

sanguin des leucocytes et peut être indiqué dans les situations suivantes :

§ Patient porteur de SV bilatéraux ou d’un SV et d’une autre tumeur

intracrânienne.

§ Patient porteur d’une tumeur intracrânienne ayant un membre de sa famille

atteint de NF2.

§ Patient porteur d’une forme sporadique de SV unilatéral, mais âgé de

moins de 30 ans.

§ Enfant présentant un méningiome ou un schwannome, même isolé, quelle

que soit la localisation.

126

IV. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE LA NF2 :

A. LA NF 1ET LA NF 2 :

Les principales difficultés diagnostiques se posent dans les cas pédiatriques

pour lesquels la présentation peut être particulièrement atypique et prendre du

temps avant de réunir tous les critères diagnostiques [1, 58].

B. LES SCHWANNOMATOSES :

Les schwannomatoses ou neurilemmomatoses sont caractérisées par des

schwannomes multiples cutanés et sous cutanés sans schwannomes vestibulaires

posant ainsi un problème de diagnostic différentiel avec la NF2.En effet, Les patients

porteurs d’une schwannomatose sont parfois confondus avec des patients NF2 dans

la mesure où les patients NF2 peuvent se présenter initialement avec des

schwannomes sous cutanés ou spinaux. Cependant les patients atteints de

schwannomatose n’ont pas, par définition, de schwannome vestibulaire, ni de

méningiome [1, 58].

127

V. EVOLUTION ET PRONOSTIC :

A. LES FORMES EVOLUTIVES :

Les travaux de Wishart et Gardner ont permis de distinguer deux formes

évolutives de NF2 [67, 70] :

• Une forme sévère (dite de Wishart) caractérisée par un début précoce dans

l’adolescence, en tout cas avant l’âge de 25 ans, une évolution rapide et le

développement de multiples tumeurs en plus des SV bilatéraux, des chirurgies

répétées, et une survie rarement au delà de 40 ans. c’est la forme la plus

fréquente (50 à 75 % des cas).

• Une forme modérée (dite de Gardner) de début tardif après l’âge de 25ans,

d’évolution plus bénigne et souvent limitée au développement de SV

bilatéraux. la survie peut aller au delà de 50 ans.

B. PRONOSTIC DE LA NF2 :

Le pronostic de la NF2 reste réservé malgré les progrès diagnostiques et

thérapeutiques majeurs réalisés au cours de ces dernières décennies avec une

espérance de vie de l’ordre de 50 ans. Une étude portant sur les facteurs prédictifs

du risque de mortalité chez 368 patients NF2, a conclue que le risque de mortalité

était plus important lorsque l’âge de diagnostic était plus précoce, et lorsque des

méningiomes intracrâniens étaient présents. Ce risque était moins important pour

les patients pris en charge dans des centres spécialisés, comparativement à ceux qui

sont pris en charge dans des centres non spécialisés ce qui pousse à une prise en

charge adaptée dans des centres spécialisés multidisciplinaire. Les deux sous

groupes de malades classiquement définis comme les types ou les formes évolutives

correspondent bien à ces données. En effet, cette distinction entre ces deux groupes

128

repose sur un critère simple, fiable, et validé, représenté par l’âge d’apparition des

premiers symptômes avant 20 ans [58].

Le devenir fonctionnel de ces patients est également compromis, un grand

nombre d’entre eux devenant sourds au cours de l’évolution de la maladie, quels

que soient les traitements entrepris. La paralysie faciale est également un

événement redouté de l’évolution. La large diffusion des atteintes possibles de la

maladie peut être responsable de l’accumulation de handicaps sévères. La vision

peut être compromise par une cataracte, le développement excessif d’hamartomes

rétiniens, des méningiomes de la gaine des nerfs optiques ou par des ulcérations

cornéennes sévères post-paralysie faciale.Les schwannomes des nerfs crâniens

peuvent entraîner une paralysie faciale, ou des troubles de la déglutition. Les

tumeurs rachidiennes ou les atteintes des nerfs périphériques peuvent être

responsables de déficits sensitifs et moteurs des membres, de troubles

sphinctériens. Il faut cependant noter que peu de nouvelles tumeurs apparaissent au

cours de l’évolution chez les patients adultes [58, 70].

129

VI. PRISE EN CHARGE DES MALADES ATTEINTS DE NF2 :

A. LES RECOMMANDATIONS DE SUIVI ET DE DEPISTAGE :

1. Des patients dont le diagnostic de NF 2 est posé :

Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, clinique mais

surtout radiologique, annuelle ou biannuelle. C’est dans ce cadre que l’IRM trouve

tout son intérêt dans le dépistage présymptomatique et le suivi des tumeurs, surtout

des schwannomes vestibulaires. En effet, il faut réaliser chez ces patients une IRM

encéphalique (avec étude centrée sur les conduits auditifs internes) et des potentiels

évoqués auditifs (PEA) annuels. S’il existe une tumeur intramédullaire, une

surveillance annuelle par IRM est proposée Alors qu’en cas de tumeur

extramédullaire, la surveillance sera avant tout clinique et un contrôle IRM sera fait

devant toute modification des symptômes [2, 43].

2. Des patients dont le diagnostic de NF 2 est présumé ou probable :

Un bilan initial est réalisé comprenant : un examen neurologique,

dermatologique et ophtalmologique, des tests audiométriques avec des PEA, une

IRM cérébrale et médullaire et un test génétique. Si au terme de ce bilan le

diagnostic reste incertain, on réalise une surveillance clinique annuelle jusque l’âge

de 10 ans. Entre 10 et 30 ans, en plus de la surveillance clinique, une IRM cérébrale

et des PEA sont effectués chaque année ainsi qu’une IRM médullaire s’il existe une

tumeur intramédullaire sur le bilan initial [72, 73].

3. Des apparentés au premier degré d’un patient atteint de la NF 2 :

3.1. Les parents et la fratrie :

Si une NF 2 est suspectée chez un patient sans antécédents familiaux, le

risque pour les parents et la fratrie d’être atteint est très faible (moins de 1 %).Pour

130

les parents, il est conseillé de réaliser un examen neurologique, un test

audiométrique et des PEA. Une IRM cérébrale peut être réalisée afin d’exclure une

mosaïque. Si les parents sont indemnes, il n’est pas nécessaire de réaliser un

dépistage au sein de la fratrie [58, 73].

3.2. Les enfants :

La surveillance des enfants des patients NF 2 repose sur la réalisation d’un

examen ophtalmologique à la naissance. Un test génétique doit être proposé si la

mutation au sein de la famille est connue. Si le patient n’est pas porteur de la

mutation, le diagnostic de NF 2 est alors exclu. Si la mutation n’est pas connue, on

réalise un suivi. Ce dernier repose sur : une surveillance clinique annuelle, des PEA

annuels à partir de 10 ans. Une IRM cérébrale est réalisée à l’âge de 12 ans. Si une

tumeur est détectée, on réalise un contrôle annuel et une IRM spinale de référence ;

en l’absence de tumeur, on effectue une IRM cérébrale tous les 2 ans jusque l’âge de

20 ans puis tous les 3 ans jusque l’âge de 30 ans .Une IRM négative à l’âge de 15,

25 et 35 ans chez un sujet à risque à 50 % réduit la probabilité d’avoir une NF 2

respectivement à environ 30 %, 10 % et 5 %.Après 30 ans, le dépistage systématique

peut être suspendu sauf dans les familles où la NF 2 est de survenue tardive [73,

74].

B. LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :

L’objectif thérapeutique de la prise en charge est orienté vers le maintien de la

qualité de vie des patients NF2.Ces malades présentent de nombreuses tumeurs

dont l’histologie est en règle générale bénigne. Le potentiel évolutif de ces lésions

n’est pas prédictible, et certaines peuvent rester stables longtemps.

Le principe général est actuellement, de ne traiter que les lésions

symptomatiques ou en croissance rapide et de proposer une surveillance clinique et

131

radiologique au minimum annuelle et prolongée à vie. Ce dernier doit être assurer

par une équipe oto-neurochirurgicale.

1. Les schwannomes vestibulaires :

Il représente Le principal enjeu thérapeutique. Les stratégies thérapeutiques

sont déterminées au cas par cas et peuvent inclure différentes possibilités :

1.1. La surveillance « armée ».

1.2. La chirurgie :

Elle reste la modalité thérapeutique de référence. L’exposition de la lésion

peut se faire en suivant des voies d’abord diverses, développées au sein d’équipe

neurochirurgicale pure, d’équipe ORL pure ou d’équipe otoneurochirurgicale

associant les compétences des deux spécialités. Il peut s’agit de :

• La voie translabyrinthique décrite par william house en collaboration avec

les neurochirurgiens, permettant l’exérèse de tumeurs de tous volumes

grâce à la squelettisation de l’enveloppe durale du rocher et du sinus

sigmoïde. Elle est à ce jour la voie d’abord la plus utilisée dans les équipes

otoneurochirurgicales.

• La voie rétrosigmoïde purement neurochirurgicale décrite par Dandy et

codifiée dans les centres neurochirurgicaux comme approche standard de

la fosse postérieure et de l’angle pontocérébelleux.

• La voie sus pétreuse développée par William House dans les années 1960,

permettant l’abord du méat auditif interne et de son contenu par son toit.

• La voie rétrolabyrinthique élargie Décrite par Darrouzet. C’est la plus

récente des voies otoneurochirurgicales et tend à combiner les avantages

des voies transpétreuses.

Quelle que soit la voie d’abord choisie, certaines précautions générales

périopératoires s’imposent désormais telle l’antibioprophylaxie périopératoire par

132

céphalosporines et l’usage d’un monitorage du nerf facial, fondée sur une détection

soit électromyographique soit pneumatique. Le monitorage de l’audition, par

potentiels évoqués auditifs ou par détection directe des potentiels cochléaires sur le

nerf auditif, n’est pas indispensable mais participe à la qualité de la stratégie de

préservation auditive [70].

1.3. La radiothérapie :

1.3.1. La radiochirurgie stéréotaxique :

La radiochirurgie stéréotaxique est l'alternative principale de la microchirurgie

des schwannomes vestibulaires. L'intérêt de la radiochirurgie est de prévenir le

développement tumoral à long terme, de maintenir la fonction neurologique et de

prévenir les nouveaux déficits. Il s’agit d’une irradiation par le Gamma-Unit

(Leksell®) qui met en jeu en une seule séance la convergence de 261 faisceaux

d’irradiation issus du cobalt 60 vers la tumeur cible (Gamma-Knife).La dosimétrie

est faite en trois dimensions sur la base de documents IRM dédiées. Cette

dosimétrie est de 29 Gray au centre de la tumeur et 13 à 15 Gray comme dose

marginale. L’avantage de cette technique est avant tout sa rapidité de mise

en œuvre et la brièveté du traitement. Les inconvénients de la technique sont liés au

potentiel délétère de la radiothérapie sur les tissus voisins qui a nettement diminué

avec la réduction de la dose marginale, Le coût très important de l’appareillage

dédié à cette technique limitant le nombre d’implantations des dispositifs, et de ne

pas être adapter au traitement des tumeurs volumineuses qui sont les plus

dangereuses à réséquer [70, 75].

1.3.2. La radiothérapie fractionnée :

La protraction du traitement sur 3 à 4 semaines permet, en théorie, une

meilleure tolérance du tissu nerveux par rapport au protocole unidose. La cible

tumorale peut être parfaitement conformée dans l’espace grâce à l’IRM et à la

dosimétrie 3D.L’utilisation de collimateur multilames, tournant autour du patient,

133

permet d’adapter l’irradiation au plus près de la forme de la lésion. C’est la

radiothérapie fractionnée dite « conformationnelle ». La dose peut être délivrée en 5

à 20 fractions, avec une dose par fraction de 1,2 à 5 Gy, la dose habituelle étant de

1,8 Gy. Le contrôle lésionnel semble aussi favorable qu’avec le Gamma-Knife. Elle a

pour avantage principal de pouvoir traiter des tumeurs de tous volumes, sans voir

augmenter les risques neurotoxiques. Sa disponibilité dans la plupart des centres de

radiothérapie, rend cette technique plus diffusible et son utilisation de plus en plus

courante [70].

L’évaluation de l’efficacité de ces deux techniques de radiothérapie doit se

faire en comparaison l’histoire naturelle des tumeurs qui n’est pas parfaitement

connue. La mise en évidence d’une amélioration du cours évolutif de la maladie par

le traitement passe donc par la comparaison à un contrôle. Aucune équipe n’a pour

l’instant réussi à mener à bien une étude de qualité, prospective, randomisée, en

aveugle, permettant de prouver l’efficacité de la technique. Des évaluations

comparant, par exemple, les taux de croissance d’un schwannome vestibulaire

irradié au schwannome controlatéral non traité ne sont pas en mesure de démontrer

l’efficacité du traitement, ces taux de croissance n’étant pas identiques. D’autre

part, le risque d’induction de nouvelles tumeurs et de transformation maligne radio-

induite existe, même s’il est rare, et doit particulièrement être pris en compte chez

des patients présentant une pathologie génétique qui prédispose à la formation de

tumeurs. Ces traitements doivent cependant être discutés, en particulier chez les

patients présentant des formes très sévères, au pronostic vital défavorable, et chez

qui la chirurgie est considérée comme dangereuse [58, 70].

1.4. L’implant auditif du tronc cérébral :

Le développement récent de l’implant auditif du tronc cérébral modifie les

possibilités thérapeutiques. Cet appareil permet de coder le son en impulsions

électriques au niveau des noyaux cochléaires du tronc cérébral. Pour cela, le signal

134

sonore est recueilli par un microphone oreillette, puis filtré et traité. Des impulsions

électriques sont ainsi générées, et transmises au complexe des noyaux cochléaires

du tronc cérébral par l’intermédiaire d’une électrode multicanaux insérée dans le

récessus latéral du quatrième ventricule, libre de toute tumeur. La tonotopie

respectée au niveau des noyaux cochléaires permet alors que l’information auditive

soit projetée sur les aires auditives corticales. La reconnaissance des bruits, des

sons, des phrases et des mots nécessite une rééducation orthophonique soutenue et

idéalement, une maîtrise de la lecture labiale [58, 77].

L’objectif de l’implant est de redonner au patient une perception des signaux

d’alerte. Dans les cas les plus favorables, une conversation avec l’implant seul peut

être possible [58, 77].

Fig.35 : Implant auditif du tronc cérébral. (a) Le porte électrode (21 électrodes) est relié à (b). (b) : (1) un aimant implanté en sous cutané. Les sons sont captés par un microphone contour d’oreille (2), puis traités dans le boîtier (3). Le signal électrique est ensuite transmis aux électrodes via l’antenne (4) positionné en regard de l’aimant implanté [58].

135

1.5. Les indications :

- En cas de tumeurs volumineuses : la plupart des auteurs s’accordent, à

pratiquer l’exérèse de la tumeur la plus volumineuse ou, en cas de volume

équivalent, à opérer le côté le plus sourd, en essayant de préserver le nerf

cochléaire. Cette approche est relativement consensuelle. Le devenir et la

prise en charge de la seconde tumeur sont le seul vrai problème. Il n’y a pas

de consensus véritable. Les auteurs s’accordent seulement sur une grande

modération dans l’indication chirurgicale si d’autres tumeurs, notamment

des méningiomes, grèvent déjà par leur présence et leur multiplicité le

pronostic vital, ce qui est souvent le cas dans les formes les plus sévères et

les plus précoces. Le choix va bien sûr dépendre des séquelles engendrées

par l’exérèse du premier schwannome et donc de l’existence de séquelles

faciales lourdes et d’une non préservation du nerf cochléaire. Il peut

paraître raisonnable, surtout si le nerf facial a souffert du premier côté, de

délivrer une radiothérapie stéréotaxique ou conformationnelle, en fonction

de l’âge du patient et du volume de la tumeur restante. Ce choix est

critiqué par certains auteurs qui avancent le risque de dégénérescence

sarcomateuse précoce fréquente du schwannome dans le cadre de la

NF2.D’autres ont obtenu des résultats favorables à long terme [70].

- En cas de tumeur de petite taille, la prudence et l’attente sont préférées

car cette maladie est le plus souvent source de tumeurs du névraxe

associées, mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel plus rapidement

que le neurinome restant. En cas de seconde tumeur invasive associée, la

chirurgie seule pourra être pratiquée [70].

- Les indications d’implantation auditive : l’implant auditif du tronc cérébral

doit être mis en place lors de l’exérèse du deuxième schwannome mais

certains auteurs proposent une implantation lors de l’exérèse du premier

136

schwannome même en cas d’audition controlatérale utile, permettant

d’optimiser la rééducation orthophonique et la qualité des résultats en cas

de survenue d’une surdité totale [58].

2. Les méningiomes : L’indication opératoire est portée seulement en cas de

tumeur symptomatique. Le traitement repose sur l’exérèse chirurgicale qui peut être

rendue délicate dans certaines localisations. La radiothérapie ou la radio chirurgie

sont des traitements complémentaires en cas d’exérèse incomplète avec récidive

tumorale [76].

3. Les tumeurs rachidiennes : L’indication opératoire est portée en cas de

tumeur symptomatique. La chirurgie des tumeurs intra médullaires est difficile avec

des risques d’aggravation neurologique. La chirurgie des tumeurs extra médullaires

comprimant la moelle épinière est plus «classique».La difficulté réside dans le

contact, parfois étroit, entre la tumeur et la moelle épinière [76].

137

LES AUTRES FORMES DE NEUROFIBROMATOSES

138

I. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 3 : Il s’agit d’une forme exceptionnelle, encore mal connue avec une prévalence

de 6 cas sporadiques rapportés dans la littérature. C’est une forme mixte qui tient à

la fois de la NF1 et la NF2, caractérisée par des taches café au lait, des neurinomes

ou des neurofibromes et des tumeurs multiples de SNC (gliomes ou méningiomes)

[1,16].

II. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 4 : C’est la forme variante des neurofibromatoses caractérisée par un phénotype

variable et inclassable par ailleurs de NF1 à NF3, ni de NF5 à NF7, avec une

prévalence de 5 cas rapportés dans la littérature. Son mode de transmission n’est

pas encore élucidé [16].

III. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 5 : C’est la neurofibromatose segmentaire, exceptionnelle avec une prévalence de

0.001 %. Elle est caractérisée par la présence de neurofibromes cutanés et/ou de

taches café au lait, parfois de lentigines et exceptionnellement de nodules de Lisch,

de topographie segmentaire métamérique voir hémicorporelle ou plus rarement sur

plusieurs segments bilatéraux et par l’absence de caractère héréditaire. Le

diagnostic ne peut être porté que qu’après avoir éliminé le diagnostic de NF1 ou de

NF2.

La neurofibromatose segmentaire peut être une forme mosaïque de NF1.Le

conseil génétique doit être prudent car il existe quelques cas exceptionnels de NF1

héritée de parents ayant une forme segmentaire impliquant donc des cellules

germinales [78].

139

IV. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 6 : La neurofibromatose de type 6 (NF6) ou maladie des Taches Café au Lait (TCL)

isolées multiples est un diagnostic différentiel posé pour des patients chez qui la

neurofibromatose de type 1 (NF1) n'a pas pu être diagnostiquée avec certitude.

Son mode de transmission se fait sur le mode autosomique dominante. La

cause moléculaire de la NF6 reste encore incertaine, l'étude de deux familles a

permis de distinguer la ségrégation de ce trait clinique, de celle de marqueurs

moléculaires liés au gène NF1 sur le chromosome 17 et d'affirmer la non

responsabilité du gène NF1 dans la NF6. Mais une autre étude a trouvé une liaison

étroite entre le locus NF1 et la présence de TCL dans une famille atteinte de NF6 sur

3 générations avec une pénétrance complète. Il pourrait donc exister deux types

différents de NF6 dont l'un serait lié au locus NF1 [1, 79].

Cette forme particulière de NF est définie par des taches café au lait qui

demeurent isolées à l’âge adulte dans au moins deux générations, parfois associées

à d’autres anomalies de pigmentation. Des lentigines des plis, plus rarement des

nodules de Lisch sont retrouvés sans entrer dans la définition des critères de la NF1

et sans neurofibrome. Il y a parfois des anomalies osseuses (pectus excavatum,

genou valgum, pieds plats) voire des difficultés scolaires non spécifiques. En

pratique, le diagnostic de NF6 reste un diagnostic d'exclusion, et la découverte de 6

TCL ou plus, doit faire rechercher des signes cliniques de NF1, en particulier chez

les enfants [1, 79].

140

V. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 7 : C’est la neurofibromatose à début tardif. Seul un petit nombre de cas de ce

type ont été rapportés. Des cas sporadiques et héréditaires associées à des tumeurs

malignes ont été rapporté. L’apparition tardive commence en forme à la troisième

décennie ou plus tard avec le développement de plusieurs neurofibromes cutanées

ou neurinomes. Des caractéristiques tels que les taches café au lait, les lentigines ou

les nodules de Lisch sont absentes [16, 80].

VI. LES NEUROFIBROMATOSES MAL SPECIFIEES : Regroupent les

formes de neurofibromatose limitées au tractus digestif, les schwannomatoses, et

l’association de NF1 avec le syndrome de Noonan.

141

CONCLUSION

142

La maladie de Von Recklinghausen reste la neurofibromatose la plus fréquente

de même qu’une des maladies génétiques des plus fréquentes. Il s’agit donc, à l’ère

de la biogénétique, d’une pathologie tout à fait d’actualité en ce début du XXIéme

siècle. Le diagnostic clinique est généralement aisé et le pronostic reste imprévisible

tant l’importance des symptômes et l’évolution sont variables à l’intérieur même

d’une famille. La morbidité, voir même la mortalité, peuvent être atténuées par un

suivi précoce et régulier.

De nos jours la nécessité d’une surveillance de cette maladie est admise par

tous les spécialistes des neurofibromatoses.

A travers cette étude nous voulons souligner certaines recommandations :

• L’étude de notre série montre la lourdeur et l’évolutivité des complications

de la neurofibromatose de type 1 d’où la nécessité et l’intérêt du suivi de

ces patients.

• La profusion des neurofibromes tout type confondu a des conséquences

esthétiques et fonctionnelles importantes. La prise en charge par une

équipe de chirurgie plastique et réparatrice, entraînée et habituée à ce type

de chirurgie semble indispensable.

• La réussite professionnelle des neurofibromateux demeurant imprévisibles,

on doit donc les orienter vers des métiers n’exigeant pas une scolarisation

prolongée ; en effet une bonne adaptation à l’activité professionnelle peut

devenir un élément d’équilibre psychique compensant les sentiments

d’infériorité engendrés par l’affection.

• l’intérêt de l’échographie abdominale systématique pour tout patient NF1

dans la découverte des tumeurs stromales digestives au stade infraclinique.

143

RESUMES

144

RESUME

Notre travail a porté sur une étude rétrospective de 20 dossiers des patients

atteints de neurofibromatoses colligés au service de dermatologie CHU Hassan II de

Fès entre mars 2002 et mars 2009. Ce travail a permis de faire le point sur le profil

épidémiologique, clinique de la plus fréquente des neurofibromatoses : la maladie

de Von Recklinghausen, et de faire ressortir leurs principales caractéristiques dans

notre pays.

Le diagnostic clinique est généralement aisé. Les critères diagnostiques

décrits par Riccardi et admise par la NIH en 1988 nous ont permis de classer

l’ensemble de la série, et constituent donc des critères satisfaisants.

Le sex-ratio est d’environ 2 femmes pour 1 hommes. L’âge moyen est de 29,35 ans

avec des extrêmes de 9 ans à 64 ans. Les formes sporadiques représentent 65 % de

notre série. On retrouve des taches café au lait (100 %), des lentigines (95 %) surtout

diffuses, des neurofibromes cutanés (65 %), des neurofibromes sous cutanés (55 %),

des neurofibromes plexiformes (55 %).

Les ophtalmologistes ont un rôle clef au moment du diagnostic.33 % des

patients de notre série présentent des nodules de Lisch, 5 % des hamartomes

rétiniens et 5 % un épaississement des nerfs cornéens.

Les troubles neurocognitifs présentent dans 20 % des cas, les céphalées dans

10 %, un antécédent d’épilepsie dans 5 %. Ces troubles étant susceptibles de gêner

l’insertion scolaire puis socioprofessionnelle des patients, il est donc indispensable

d’en informer les parents et les enseignants afin de proposer un dépistage, une

évaluation et une aide précoce.

Des troubles ostéo-articulaires ont été retrouvés : 25 % de nos patients ont

une scoliose dorsolombaire, 10 % des cas ont une dysplasie costale et 15 % ont une

dysplasie des os long.

145

Des tumeurs stromales gastro-intestinales ont été retrouvés dans 10 % des

cas de notre série et particulières par leurs circonstances de découverte, soulignant

donc la fréquence élevé de ce type de tumeurs au cours de cette affection et l’intérêt

d’une échographie abdominale systématique et du suivi pour tout patient NF1.

Des troubles comme : une hypoacousie de perception, une hypertrophie

thyroïdienne, des vertiges et de pyoderma gangrenosum ont été rencontrés chez

certains de nos patients sans qu’il soit possible de trouver un lien avec la

neurofibromatose de type 1.

La grande variabilité de l’expression clinique, les risques tumoraux et

l’évolution totalement imprévisible de la maladie imposent un suivi régulier des

sujets NF1 et une prise en charge par une équipe multidisciplinaire

comprenant différents spécialistes aussi bien médicaux que chirurgicaux. Un

médecin coordinateur apparaît donc indispensable du fait de la diversité des

disciplines impliquées.

146

SUMMARY

Our work has focused on a retrospective study of 20 cases of patients with

neurofibromatosis collected in the department of dermatology at University Hospital

Hassan II Fes between March 2002 and March 2009. This work has helped to give a

progress report on the epidemiologic, clinical profile of the most frequent

neurofibromatosis: the Von Recklinghausen's disease, and to highlight their main

characteristics in our country.

The clinical diagnosis is usually easy. The diagnostic criteria described by

Riccardi and admitted by the NIH in 1988 allowed us to classify the entire series, and

thus constitute satisfactory criteria.

The sex ratio is approximately 2 women for every man. The average age was

29.35 years, with extremes of 9 to 64 years. The sporadic forms account 65 % of our

series. There are café-au-lait spots (100 %), freckling (95 %) especially diffuse,

cutaneous neurofibromas (65 %), neurofibromas under skin (55 %), plexiform

neurofibromas (55 %).

The ophthalmologists have an important role on the diagnosis disease.33 % of

the patients of our series have a Lisch nodules, 5 % a retinal hamartoma and 5 % a

thickening of the corneal nerves.

The neurocognitifs disorders present in 20 % of the cases, the headache in

10%, and an antecedent of epilepsy in 5%. These disorders being likely to obstruct

school insertion then socio-professional patients, it is thus essential to inform of

them the parents and the teachers in order to propose a tracking, an evaluation and

an early help.

Ostéo-articular disorders were found: 25 % of our patients have a

dorsolombar scoliosis, 10 % have a costal dysplasy and 15 % have a dysplasy of the

long bone.

147

Gastro-intestinal stromal tumors were found in 10 % of the cases of our series

and particular by their circumstances of discovery, thus underlining the high

frequency of this type of tumors during this affection and the interest of a

systematic abdominal echography and follow-up for any patient NF1.

Disorders as a hypoacusia perception, thyroid hypertrophy, dizziness and

pyoderma gangrenosum have been found in some of our patients and it isn’t

possible to find a link with neurofibromatosis type 1.

The great variability of clinical expression, tumor risk and totally

unpredictable evolution of the disease require regular monitoring of NF1 subjects

and care by a multidisciplinary team with different specialists, both medical and

surgical. A coordinating doctor is therefore essential because of the diversity of

disciplines involved.

148

خالصة

ماالور بداء المصابين المرضى لملفات مالحظة 20 حول الماضي إلى راجعة بدراسة عملنا يتعلق

الممتدة الفترة في بفاس الثاني الحسن الجامعي اإلستشفائي بالمركز الجلد أمراض بمصلحة متابعة الليفي العصبي

الجانب على نظرة إلقاء من الدراسة مكنت قد و 2009 سنة من سرما و 2002 سنة من مارس بين ما

.بلدنا في المرض هذا خصائص أهم واستنباط غيكلينغهاوزن فن لمرض السريري و الوبائي

تم التي لريكاردي التشخيصية المعايير تعد و للمرض السريري الجانب على باالعتماد التشخيص يتم

الحاالت جل تصنيف من تنامكن مرضية معايير للصحة الوطني المعهد طرف من 1988 سنة اعتمادها

. المرضية

9 بين ما المرض تشخيص سن يتراوح.رجل لكل إمرئتين يصيب إذ النساء صفوف في المرض ينتشر

البقع نجد. الحاالت مجموع من 65% الفرادية الحاالت تمثل. مصاب لكل سنة29,35 بمعدل سنة 64و

المنتشرة، خصوصا الحاالت من 95% في النمش بقع الحاالت، مجموع من 100% في اللون البنية

في الشكل الضفيرية و الحاالت من 55% في جلدية تحت الحاالت، من 65 % في الجلدية العصبية الليفومات

.الحاالت من %55

لديهم المرضى من 33% أن حيث التشخيص في أساسيا دورا العيون طب في األخصائيون يلعب

.القرنية أعصاب في تضخم لديهم 5% و العين لشبكة بيعا ورم لديهم 5% ليش، عقيدات

سوابق و الحاالت من 10% الرأس آالم, الحاالت مجموع من 20% العصبية االضطرابات تمثل

المرضى هؤالء إدماج تعيق أن يمكن االضطرابات هذه أن إلى اإلشارة تجدر و ،الحاالت من 5% الصرع

و تتبع اقتراح أجل من االضطرابات بهذه والمدرسين اآلباء إعالم وجب لذلك العملي و الدراسي الحقل داخل

.مبكرة مساعدة وتقديم تقييم

خلل لديهم 10% ،قطني ظهري جنف لديهم مرضانا من 25% كون في العظمية االضطرابات تتمثل

. الطويلة العظام تنسج خلل لديهم 15% و ضلعي تنسج

هذه نسبة في ارتفاع يتبين حيث الحاالت مجموع من 10% ميالهض للجهاز السدوية األورام تمثل

عن الكشف في المرضى لهؤالء النظامية المتابعة و بالصدى البطني الكشف من والفائدة المرض هذا في األورام

.بدايتها في األورام هذه

149

الليفي رموالو االضطرابات هذه بين الربط من التمكن دون االضطرابات بعض دراستنا في سجلنا كما

.الجلدي والتقيح الدوام ، اإلدراك صمم ،الدرقي التضخم في تتمثل و غيكلينغهاوزن لفن

يستدعي مما المتوقع الغير تطوره و المتعددة وأورامه المهمة السريرية بتغيراته المرض هذا يتميز

لتعدد بالنظر و امنه الجراحية ذلك في بما التخصصات متعدد طبي فريق طرف من تكفل و نظامية متابعة

.ضروريا يعد منسق طبيب وجود فإن المرضى بهؤالء التكفل يتطلبها التي التخصصات

150

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158

ANNEXE 1

FICHE D’EXPLOITATION DES NEUROFIBROMATOSES

N° DE DOSSIER : IDENTITE : - N° d’entrée : - Nom et prénom : ………………………… -age : …………………….... - Sexe : □ M □ F -scolarisé : □ oui □ non - Fratrie :……………………………………………………………………........................................ - Adresse : ……………………………………………………………………………………………..

Ø Téléphone :………………………………………………………………….. Ø Milieu : □ urbain □ rural

- Niveau socioéconomique : □ bas □ Modéré □ Haut - Date d’hospitalisation :…../…../……… - durée d’hospitalisation :………………. MOTIF D’HOSPITALISATION : - ………………………………………………………………………………………...……………… ANTECEDANTS :

- Personnels : Ø Grossesse et accouchement :………………………………………………………………..

…………………………………………………………………………………………………................. Ø Vaccination :………………………………………………………………………………… Ø Développement psychomoteur :………………………………………................................. Ø Antécédents pathologiques particuliers : ……………………………………….................

…...………………………………………………………………………………………………………...………………………………………………………………………………………………………….... -Familiaux :

Ø Consanguinité des parents :…………...…………………………………………………… Ø Cas similaire dans la famille : □ Cas sporadique □ Apparenté de premier degré atteint ▬ lequel :………..………………................. Ø Arbre généalogique :

• Mode de transmission :………..………………………………………………... Arbre généalogique

159

HISTOIRE DE LA MALADIE : - date de début de la symptomatologie :…………………………………………………………….. - signes cardinaux dermatologiques :

Ø tache café au lait : • date d’apparition:………………………………………………................................ • nombre :……………………………………………………………………………... • localisations :…………………………………………………………………………

Ø lentigines : • date d’apparition :…………………………………………………………………... • localisations : □ axillaire □ inguinale □ autres :…………………………………………………………...

Ø neurofibromes : • date d’apparition :………………………………………………………………….. • nombre :…………………………………………………………………………….. • localisations :………………………………………………………………………..

autres signes dermatologiques :……………………………………………………………………… ….…………………………………………………………………………………….……….………… - les autres signes :

Ø signes d’appels neurologiques : • difficulté d’apprentissage : □ oui □ non • réfléchissement scolaire : □ oui □ non • céphalées : □ oui □ non • crises d’épilepsies : □ oui □ non • autres :……………………………………………………………………………….

Ø signes d’appels ophtalmologiques : • baisse de l’acuité visuelle : □ oui □ non • autres :……………………………………………………………………..................

Ø signes d’appels ORL : • surdité : □ oui □ non • autres :………………………………………………………………………………..

Ø signes d’appels digestifs : • douleur abdominale : □ oui □ non caractères :…………………………………………………………….………………… • Constipation : □ oui □ non • Hématémèse : □ oui □ non • Maeléna : □oui □ non • Autres :……………………………………………………….....................................

Ø Autres signes:…………………………………………………………................................... EXAMEN PHYSIQUE : - examen général :

● Poids : ● taille : ● PC : ● TA : - examen cutanéomuqueux :

Ø taches café au lait : • nombre :……………………………………………………………………………... • taille :……………… □ ≥ 0.5 cm (nbre :……..) □ ≥ 1.5 cm (nbre :……..) • localisations :…………………………………………………….…………………...

Ø lentigines : • taille :………………………………………………………………………………… • localisations : □ axillaire □ inguinale □ autre :……………….………………………………………

160

Ø neurofibromes : • nombre :………………………………………………………………….………….. • taille :……………………………………………………………………………….... • localisations :………………………………………………………………………… • type : □ cutanés (…..…….) □ sous cutanés(……..…..) □ Plexiformes : □ diffus (…………….)

□ Nodulaires (……………..) - examen neurologique :

• paires crâniennes : ………………………………………………………………………………………..

• autres :………………………………………………………….……...…………….. - examen ophtalmologique :

• nodules de lish : □ unilatéraux □ bilatéraux Nombre :…………...…………………………………………….………………….. Taille :……………………………………………………….……………................. • BAV : □ unilatéral □ bilatéral Degré :……………….………………………………………… • Ptose palpébrale : □ oui □ non • Exophtalmie : □ oui □ non • Autres :………………………………………………………...…………..................

- examen ORL : • surdité : □ oui □ non Type :…………………………………………………………... • Autres :………………………...……………………………………………………..

- examen ostéoarticulaire : • scoliose : □ oui □ non • autres:………………………………………………………………………………..

- examen abdominal : …………………………………………………….………………………. - examen pleuro pulmonaire et cardiovasculaire : …………………………………………………………………………………………………………… - examen des aires ganglionnaires :

……………………………………………………………………………………………………….. PARACLINIQUE : - Radio du thorax : ……….…………………………………………………………………………………………………… -Radio des os long :

………………………………………………………………………………………………………... -échographie abdominale : ……………………………………………………………………………………………………………. -TDM OU IRM du SNC : ……………………………………………………………………………………………………………. -Etude cytogénétique : ……………………………………………………………………………………………………………. -autres : ………………………………………………………………………………………………………….…………………………………………………………………………………………………………….… DIAGNOSTIC RETENU :……………………………………………………………………………... Sur les critères suivants : -…………………………………………………………………………………………………………. -……………………………………………………………………….………………………………… -…………………………………………………………………………………….…………………… -………………………………………………………………………………………………………….

161

-…………………………………………………………………………………………………………. -…………………………………………………………………………………………………………. - ……………………………………………………………………………………………………….... PRISE EN CHARGE : -informations du patient et de la famille sur la maladie et le pronostic :

………………………………………………………………………………………………………….. -conseil génétique :……………………………………………………………….…………………… -traitement proposé :

………………………………………………………………………………………………………...……………………………………………………………………………………………………...…………………………………………………………………………………………………………...………………………………………………………………………………………………………...

SUIVI ET EVOLUTION : -rythme du suivi :…………………………………………………………………………................... …………………………………………………………………………………………………................. -suivi clinique :….................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... -suivi paraclinique :…………………………………………………………………………………… .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... -Complication :

• cutanées :…………………………….……………………………………………………

..................................................................................................................................................................... • ophtalmologiques :…………………………………………….........................................

…………………………………………………………………..………………………………………... • orthopédiques :…………………………………………………………………………...

…………………………………………………………………..……………………………………….. • viscérales :………………………………………………….……………………………..

……………………………………………………………………………………………..……………... • neurologiques :……………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………………................ • ORL :……………………………………………………………………………………...

…………………………………………………………………………………………………................ • Décès :……………………………………………………………......................................

…………………………………………………………………………………………………................. • autres :…………………………………………………………….....................................

table des matièresscolarite.fmp-usmba.ac.ma/cdim/mediatheque/e_theses/65...5 nf1 : neurofibromatose...

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