34 Műszaki Szemle − 1998/3-4

Szintetikus gyógyszerek és kutatási irányok aKolozsvári Gyógyszerkutató Intézetben

Dr. Majdik Kornélia, Mioara ButanBabeş-Bolyai Tudományegyetem, Kolozsvári Gyógyszerkutató Intézet

Az 1951-ben alakult Kolozsvári Gyógyszerkutató Intézet fő kutatási iránya az alkalmazott kutatás, melynek céljaúj technológiai eljárások kidolgozása, gyógyszerhatóanyagok előállítására. Az elmúlt majdnem 50 év alatt a gyógyszer-hatóanyagok széles skálájára született technológiai eljárás; a szerves vegyületek különböző osztályaiban folyt kutatás.Jelen dolgozat célja összefoglalva bemutatni az intézetben elért legfontosabb eredményeket, valamint a gyógyszerkutatásúj irányait és lehetőségeit.

Bevezető

Bár a gyógyszeres terápia messze visszanyúlika történelem előtti időkbe, gyógyszergyártásról ésgyógyszerkutatásról csak az utóbbi 150 évben beszél-hetünk

A gyógyítás alapja évezredeken át kizárólag atapasztalat volt. Az ember megismerte egyes ásványianyagok és növények valamilyen hatását , és ezen azúton igyekezett a betegségek gyógyításának módjátmegtalálni.

A mai értelemben vett gyógyszeripar megin-dulása a múlt század közepére tehető, amikor 1847-ben a kloroformot narkózis céljaira, a klorál-hidrátotaltatónak, a szalicilsavat pedig antireumatikumkéntkezdték iparszerűen, szintézis útján előállítani. Atermészettudományok fejlődése, különösen az or-vostudományok, biológiai tudományok, szerves kémiaés szerves kémiai ipar nagymértékű fejlődése az el-múlt száz évben lehetővé tette a mai méretű gyógy-szergyártás kialakulását. Századunkban a gyógyszerés a gyógyszerkutatás nagyon nagy ipari, társadalmiés tudományos jelentőségre tett szert, hiszen a maiember életét születéstől haláláig végigkísérik a gyógy-szeres készítmények.

Kolozsváron a gyógyszerkutatás kezdeteitermészetesen az Egyetem Szerves katedráin, vala-mint a Gyógyszerészeti Egyetem keretén belül indul,s innen kiválva alakul meg 1951-ben a KolozsváriGyógyszerkutató Intézet. Ez az intézet úgy jött létre,mint a pár évvel hamarabb megalakult BukarestiGyógyszerkutató Intézet kolozsvári centruma. A Ko-lozsvári Gyógyszerkutató Intézetben két fő iránybanindul meg a kutatás, mégpedig egy alkalmazott kuta-tás, melynek célja új technológiai eljárások kidolgozá-sa gyógyszerhatóanyagok előállítására, valamint ez-zel párhuzamosan alapkutatás, mely főleg új szervesvegyületek szintézisére, és szerkezetkutatására irá-nyul. Fő kutatási irány az alkalmazott kutatás, hiszena kutatóintézet új épülete a �Terápia� gyógyszergyárterületén épül. A kutatómunka célja a hazai lehetősé-geken alapuló technológiai eljárások kidolgozása akülföldön megjelent gyógyszerhatóanyagok szintézi-sére. Természetesen a hatóanyag előállítására irányulókutatással párhuzamosan, gyógyszerkikészítéssel és

kiszereléssel is foglalkoztak az intézet gyógyszeré-szei.

Az elmúlt majdnem 50 év alatt a KolozsváriGyógyszerkutató Intézetben a gyógyszerhatóanyagokszéles skálájára született technológiai eljárás.

Az előállított gyógyszerhatóanyagokat hatás-mechanizmusaik alapján a következő csoportokba so-rolhatjuk:

- központi idegrendszerre ható gyógyszerek - környéki idegrendszerre ható gyógyszerek - vérkeringési és légzési rendszer gyógyszerei - gyulladásra ható gyógyszerek - vese és húgyutakra ható gyógyszerek - emésztési rendszer gyógyszerei - vérre ható gyógyszerek - anyagcserére ható gyógyszerek

Ezen csoportokon belül az előállított gyógy-szerkészítmények között találunk idegnyugtatókat,fájdalomcsillapítókat, altatókat, tranchilizánsokat,antidepresszikumokat, véralvadást befolyásoló gyógy-szereket, vizelethajtókat, antihisztaminokat,antireumatikumokat, vitamin- és hormonkészítmé-nyeket, antidiabetikus készítményeket és természete-sen szulfamidokat és antibiotikumokat.

A kidolgozott technológiai eljárások legna-gyobb részét a kolozsvári Terápia gyógyszergyár al-kalmazta, melyek a termelés alapját képezték hosszúéveken át, s még napjainkban is. Intézetünk a buka-resti �Sicomed� gyógyszergyárral, a szintén bukaresti�Sintofarm� és �Biofarm�, valamint a Jászvárosi�Antibiotice� gyárral szorosan együttműködött.

A gyógyszerhatóanyagok, melyeknek előállítá-sára technológiai eljárást dolgoztak ki, mint szervesvegyületek a legkülönbözőbb kémiai szerkezettel ren-delkeznek (hormonok, szénhidrátok, különbözőszubsztituált heterociklikus vegyületek).

Az előállított fontosabb hatóanyagok szerke-zetét, valamint fiziológiás hatásukat a következő táb-lázat tartalmazza. A szerkezet mellett szerepel a ké-miai elnevezés, valamint a gyógyszer nemzetközilegelfogadott INN neve [1], amelynek hatóanyaga.

INN = International Nonproprietary Name

Műszaki Szemle − 1998/3-4 35

INN Szerkezet Kémiai elnevezés Fiziológiai hatás

Aciclovir

2-amino-1,9-dihidro-9-[(2-hidroxietoxi)-

metil]-6H-purin-6-on antivirális hatás

Epinephrine1-(3�,4�-

dihidroxifenil)-2-metil-aminoetanol

glaukoma(szürkehályog)

Allylestrenol 17-alfa-alil-4estren-17-beta-ol

progestativ sexualishormon

Amitriptyline

5-(3�-dimetilamono-propiliden)dibenzo[a,d

] ciclohepta-1,4-dienklorhidrat

antihisztamin hatásantidepresszív

Ampicillin D(-)-α-aminobenzilpenicilina

antibiotikum(antibakteriális hatás)

Carbocromen

3-(beta-dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbeloxi-metoxi)-2-oxo-(1,2kromen)-klorhidrat

értágító, antiischémiáshatás

Carbenicillin α-carboxibenzil-penicilina

antibiotikum(antibakteriális hatás)

Cyproheptadine

4-(5H-dibenzo[a,d]-ciklohepten 5-iliden)-1

metilpiperidinsesquhidrat

antihisztamin hatás

Cloramfenicol1-(β-nitrofenil)-2

dikloracetamido-1,3-propandiol

széles spektrumúantibiotikum

Chlortalidone3-(4-klor-3 szulfamoil-fenil)-3 hidroxiindolil-

1-onvízhajtó

NandroloneDecanote

17-beta-hidroxi-19-norandrost-4-en-3on-

17 dekanoártanabolikum

36 Műszaki Szemle − 1998/3-4

Diazepam7-klor-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benziodiazepin-2on

altató

Diclofenac2-[(2,6-diklorfenil)-

amino]-fenil-ecetsav-nartrium soja

gyulladásgátlóantireumatikum

Econazole

1-[2-(2,4 diclorofenil)-2-[(4-

clorofenil)metoxi]etil]1H-imidazol

antifungicidgombaölő

Ethinylestradiol17-alfa-etinil-

3,17+beta-dihidroxi-1,3,5(10)estratrien

ösztrogén hormon

Ambazone1,4-benzokinon-

amidino-hidrazonsemibarbazon

fertőtlenítőantibakteriális

Nifedipine

4-(2�-nitrofenil)-2,6-dimetil-1,4-

dihidropiridin-3,5-dikarbonsav dimetil

észtere

vérnyomáscsökkentő

Pyritinol

3,3�-(ditiometilen)-bis-(5-hidroxi-6-metil-4-

piridilmetanol)diklorhidratja

neurotonikus,antidepresszív

Ibuprofen2-(4-

izobutilfenil)propainsav

gyulladásgátló, fájda-lomcsillapító

DL CalciumPantothenate

Kalcium-D,L-pantotenat biostimulátor

Oxprenolol1-(O-aliloxi-penoxi)-3-

izopropil-amino-2-propanol-klorhidraz

arteriális hipertensor,aritmiás zavarok ellen

Pentifylline 1-hexil-3,7dimetilxantin

agyi és periférikusvértágító

Pentoxifylline 1-(5-oxohexil)-3,7dimetil xantin periferikus értágító

Műszaki Szemle − 1998/3-4 37

PropanthelineBromide

N,N-diizopropil N-metil-2-(xanten-9-karboniloxi)-etil-

ammonium-bromid

gyomorfekélysavtúltengés

Pirenzepine

5,11-dihidro-11[(4-metil-1-

piperazinil)acetil]-6H-pirido[2,3b][1,4]-

benzodiazepin-6-on

hiperaciditás ellenihatóanyag

Spironolactone

3-(7-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo-androst-4-en-17-il) propánsav-

laktonja

vízhajtó hatás

GluclazideN-(3-azabiciclo[3,3,0]-oct-3-il)-N�-toluie-p-

sulfonilureahipoglicemiás hatás

Doxycline

2-naphthacenec-arboxamid,4-dimethyl-

amino(-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-

octahydro-3,5,10,12,12a-

6methyl-1,11-dioxo-pentahydroxi

antibakteriális hatás

A bemutatott gyógyszerhatóanyagok és mégsok más hatóanyag előállítására a kutatóintézetbentechnológiai eljárásokat dolgoztak ki, melyek le-hetővé tették a kutatási eredmények ipari átülteté-sét.

Bár a táblázatban bemutatott gyógyszerekszerkezete nagyon különböző, voltak olyan gyógy-szercsoportok, melyek hosszú éveken át kutatóinté-zetünk fő kutatási területét jelentették (szteroid-hormonok, antibiotikumok vagy dibenzo-heptadienon különböző származékai).

Egy-egy gyógyszerhatóanyag előállítása ésszintézise nagyon komplex, többlépéses szervesszintézist jelentett. Példaként említhetnék azAmitriptilin, Nortriptilin és Cyproheptadin szintézi-sét, melyek a dibenzo-heptadienon osztályáhoztartoznak szerkezeti szempontból és mindmáiggyógyszeriparunk fontos termékei [2,7].Csupán ezen három gyógyszerhatóanyag technoló-giai eljárásának kidolgozását 5 publikáció, vala-mint15 szabadalom kísérte.

Talán ennek a rövid és semmiképpen semteljes beszámolónak sikerült bemutatni azt az ön-feláldozó kutatói tevékenységet, melyet vegyésze-

ink, gyógyszerészeink az elmúlt ötven évben vé-geztek a Kolozsvári Gyógyszerészeti Intézetben.

Hogyan tovább? - vetődik fel önkéntelenül isa kérdés, hiszen az új gazdasági rendszer, a nyugativezető gyógyszercégek betörése a hazai piacra lé-nyegesen megváltoztatta lehetőségeinket, munkánkirányát. Hiszen a gyógyszerkutatásban is, mintminden területen, a fő cél a bűvös szó elérése�rentabilitás�, ez pedig azt jelenti, hogy technológi-ai eljárásaink versenyképesek legyenek, mind ku-tatás, mind ipari megvalósítás szempontjából anyugati termékek piacán.

Van-e lehetőségünk új hatóanyagok kidolgo-zására, megtervezésére, kutatására - ezt majd a kö-vetkező ötven év lehetőségei döntik el, s főleg a be-ruházások, a gazdaság alakulása, az anyagi lehető-ségek.

Pillanatnyilag a kutatás súlya a kiszerelésirányába tolódik el, hiszen a gyógyszergyárak isebbe az irányba fektetnek be legtöbbet. A ható-anyag beszerzése sokszor gazdaságosabb a külföldicégek révén, mint a hazai gyártás, így a KolozsváriGyógyszerkutató Intézet főleg kiszerelési kutatá-sokkal. foglalkozik, s talán már jövőre mint a Terá-

38 Műszaki Szemle − 1998/3-4

pia gyógyszerészeti részlege és nem mint önállókutatóintézet működne.

Ez lesz talán a Kutatóintézet sorsa, de merretart az ezredfordulón a gyógyszerkutatás?

A XXI. század elejének kémiai kihívásai kö-zött az Amerika Kémiai Társaság (ACS) elnökeRonald Bresow � véleménye szerint a gyógyszer-ipar és gyógyászat az első helyen szerepel. A cél aviruselleni szerek, rezistens baktériumfajtákkalszemben új antibiotikumok kutatása. A leküzdendőhumán kórokként a következők voltak kiemelve:rák, hüdés (stroke) szívbetegségek, Alzhaimer-kór,csontritkulás, elhízás, genetikai hibák, szkizofrénia,cukorbaj, arthritis.

Célzott hatóanyag � jutattás által a szerveze-ten belül a fő irányvonalak: inzulintermelő műhas-

nyálmirigy, biokompatibilis szervpótlás, műcsont,műfog, baktériális fertőzések gyors diagnozisa.[8]

Amitriptilin klórhidrát

Nortriptilin klórhidrát

Ciproheptadin klórhidrát

y

R

N-CH3R:

AmitriptilinaY:-CH2-CH2-R:-CH-CH2-CH2-N(CH3)2NortiptilinaY:-CH2-CH2-R:-CH-CH2-CH2-NHCH3CiproheptadinaY:-CH=CH-

Műszaki Szemle − 1998/3-4 39

A gyógyszerkutatásbanaz ezredfordulón egy-re nagyobb hangsúlyt kap a gógyszerek hatásmec-hanizmusának ismerete a gyógyszer-receptor kap-csolat tisztázása, az életfolyamatok molekulárisszintű megismerése. [9]

A cél ultraszelektívitásu gyógyszerható-anyagok kutatása, amelyek csak bizonyos receptor-szubsztrátumhoz kapcsolódhatnak [10] A jövőgyógyszerhatóanyag kutatásának célja a fiziológiáshatás növelése a hatóanyag növelésea hatóanyagdózisának csökkentésével párhuzamosan. Fontosszerepet kap az optikai izomérek előállítása, racemelem szétvállasztása, vagy sztereospecifikuszintézisek útján [11]

Új irány a retrometabolikus gyógyszerkuta-tás, mely kevésbbé toxikus gyóygszerek bevezeté-sét jelenti,mely nemcsak a gyógyszer hatóanyagainak toxicitását vizsgálja, hanem annak biológiai -

bomlástermékeinek lehetséges toxicitását [12] Stalán mindezek között a legfontosabb a biotechno-lógia megjelenése, a mikroorganizmusok által ter-meltetett, esetleg már módósított fehérjék gyógyá-szati célra való alkalmazása [13].

A biokémia, genetika, biotechnológia napja-inkban jelentkező határtalan fejlődése etikai, jogi ésszociális problémákat vet fel, így már több állam-ban törvényekkel korlátozzák a genetikai informá-ció felhasználását az egészségbiztosítás területén.

Hogyan fog a Kolozsvári GyógyszerkutatóIntézet az ezredfordulón a gyógyszerkutatáshozkapcsolódni? Erre a bonyolult kérdésre a választ akövetkező évek jelentik majd, mindenképpen a je-lenlegi kutatásban csak az egyes tudományágakbandolgozók nemzetközi együttműködése révén vár-hatók újabb, az emberiség számára legfontosabberedmények.

Irodalom

1. USAN and the USP-Dictionary of DrugsNames.

2. A.Miodownik, J. Kreisberger,Synth.commun., 11 (3), 241 (1981.)

3. W.Wysocka,Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sci.Chim. 28 (4),263 (1980.)

4. J. Vejdelek, M.Protiva, Ceskoslov. Farm.,11, 3 (1962.)

5. British Pharmacopeia 1980, The Pharm.Press London 1980., p.134.

6. J.Colinski, M. Makosza-Synthesis 1970.,823.

7. Joukzuk, M. Fedorynski, M. Makosza-Tetrahedron Letters, 23, 1972., p.23-95.

8. Chemical and Engineering News 74, no 28p. 42. 1996.

9. QSAR and Molecular ModellingConcepts, Computational Tools andBiological Applications PROUS SCIEN-CE, 1994.

10. Price, B, J, and Roberts, S.M. �MedicinalChemisrty: The Role of the OrganicChemist in Drug Research� AcademicPress , Orlando, 1985.

11. Roberts, S, M, Turner N, J, Willetts A, J,�Introduction to Biocatalysis usingEnzymas and Microorganism� CambridgeUniv., Press New York 1995.

12. Chemtech 25, No. 10., p. 22. 1995. 13. Olsen O, Boriss R, U, Engynineering

Thermostable Enzymes by Construction ofHybrid genes. Mol. Gen. Genet. 225. 177-85, 1991.