szimpatikus idegrendszer -...
TRANSCRIPT
Szimpatikus idegrendszer
Vegetatív IR
Szimpatikus Paraszimpatikus
Praegangl. rostok: gerincvelő háti és ágyéki szakasz oldalsó szarva
Paravertebralis ganglionokban: átkapcsolódás
Zsigeri szervek szimpatikus idegei praevertebralis ganglionokban kapcsolódnak át
Mellékvesevelő: szimpatikus IR praegangl. rostjai idegzik be
Hatás: (nappal aktívabb)
• szívfrekvencia, vérnyomás nő
• pupilla tágul
• vázizomzat vérellátása nő
• hyperglicaemia
• bronchustágulat
Cannon-féle vészreakció
Gyires-Fürst 2011.
Nn. splanchnici
Adrenerg transzmisszió
OH CH2 CH
NH2
COOH
Tyrosine
OH CH CH2
NH2 OH OH
Norepinephrine
OH CH CH2
NH OH OH
CH3
Epinephrine
OH CH2 CH2
NH2 OH
Dopamine
OH CH2 CH
NH2
COOH
OH
Dopa
a-methyl-
paratyrosine
(Metyrosine)
Carbidopa
Reserpine
a2
Guanethidine
TCA
Cocaine
MAO-Inhibitors
Adrenoceptorok
IP3
DAG Ca2+ CAMP
Agonista Antagonista Legfontosabb hatás
a1 (a1A, a1B, a1D) Phenylephrin
Methoxamin
Prazosin Simaizom kontrakció
(vérnyomás, méhkontrakciók ↑ )
a2 (a2A, a2B, a2C) Clonidin
a-methyldopa
Yohimbin Preszinaptikus gátlás (bélizom
elernyed, inzulinszekréció ↓)
b1 Dobutamin Metoprolol
Atenolol
Szív: szívfrekvencia, izomerő ↑
Bronchustágulat, méh elernyed
b2 Terbutalin
Ritodrin
Butoxamin Simaizom relaxáció:
Bronchustágulat, méh,
húgyhólyag elernyed
I. Szimpatomimetikumok
- Adrenoceptor-agonisták (Direkt szimpatomimetikumok)
- katekolaminok (3, 4 – dioxyphenylethylaminok)
- egyéb phenylethylamin származékok (b2-agonisták, a1-agonisták)
(- a2 – agonisták)
- Indirekt szimpatomimetikumok
- adrenalin release
- reuptake gátlók
Adrenoceptor agonisták 1.
Epinephrine (Adrenalin)
a1 a2 b1 b2
++ ++ +++ +++
Katecholaminok (3, 4 – dioxyphenylethylaminok)
OH CH2 CH2 NH2
OH
Szerkezet-aktivitás összefüggés :
1. OH-szubsztitúció növeli az affinitást az adrenoceptrorokhoz, de csökkenti a biohasznosulást
2. Aminocsoport szubsztitúciója növeli a b-receptor affinitást / csökkenti az a-receptor affinitást
3. a-metil szubsztitúció: phenylisopropylaminok → MAO általi metabolizáció csökken + indirekt
szimpatomimetikus hatás (pl. amphetamin)
OH CH3
OH CH CH2 NH
OH
Hatások : - vazokonstrikció (bőr, bél, vese, lép) és vazodilatáció (izom, szív, máj, agy
→ vér újraeloszlása
- + ino/chrono/dromotrop hatás, szisztolés vérnyomás ↑, de a diasztolés vérnyomás
és a perifériás rezisztencia csökkenhet (vazodilatáció !)
- Simaizom tónus → hörgőizom, méhizom relaxáció
- KIR-i hatások: nyugtalanság (magasabb dózis)
- metabolikus hatások (lipolysis, glycogenolysis)
Indikációk :
- Kardiogén sokk
- anafilaxiás sokk
- helyi érzéstelenítőkkel kombinálva
- pupillatágítás
Farmakokinetika :
- Parenteralis adagolás (s.c., i.m. vagy i.v.)
- szájon keresztül adva nem aktív (lipofób, COMT metabolizálja a bélben)
rövid hatás (gyors degradáció– MAO és COMT)
Mellékhatás:
- szívritmuszavarok
- koponyaűri vérzés
Norepinephrine (Noradrenalin)
a1 a2 b1 b2
+++ +++ ++ +
OH
OH CH CH2 NH2
OH
- Parenterális alkalmazás
Hatás :
- erős vazokonstriktor, növeli a perifériás rezisztenciát és vérnyomást (nincs b2-aktiváció)
→ kompenzatorikusan nő a vagus tónus → szívfrekvencia csökken!!
- gyenge b-adrenoceptor-mediálta hatások
- nincs KIR-i hatása
Indikáció :
- hypotonia, sokk
- helyi érzéstelenítőkkel kombinálva
Mellékhatás:
- ritmuszavarok
- erős vazokonstriktor, bőrelhalás
Isoprenalin (Isoproterenol)
a1 a2 b1 b2
- - +++ +++
OH
OH CH CH2 NH
OH
Hatások :
b-receptor aktiváció: vérnyomáscsökkenés, hörgő simaizom elernyedés,
+ ino/chrono/dromotrop hatások
Indikáció :
- asztma (1 % aerosol)
- szívmegállás
CH3
CH3
CH
Dopamin
OH CH2 CH2 NH2
OH
- noradrenalin prekurzora
- nagyobb hatás a D receptorokhoz, mint az adrenoceptorokhoz
- nincs KIR-i hatása
Hatások :
0,5 2,5 5 10 mg/kg/min i.v.
D1-rec. + b1-rec. + a1-rec.
vazodilatáció
Vese vérátáramlása
és vizeletürítés
+ ino/chronotrop
hatás
vazokonstrikció,
Perifériás rezisztencia
Indikáció : akut veseelégtelenség, szívelégtelenség, kardiogén sokk
Dobutamin
b1 > > a1
- szívizomerőt, szívfekvenciát növeli
OH CH2 CH2 NH
OH
C4H9 OH
1. b2-receptor agonisták
- Isoprenalin származékok
- szelektívek b2-receptorokra
Indikáció : - Asthma
Rövid hatású szerek (3 – 6 h):
Salbutamol, Terbutalin, Metaproterenol, Fenoterol,
Pirbuterol, Bitolterol
Hosszú hatású szerek (12 h):
Salmeterol, Formoterol
- Tocolysis - Hyperkalemia
Mellékhatások: tremor, szívfrekvencia nő, hypokalemia, hyperglycemia
Adrenoceptor agonisták 2.
További phenylethylaminok
OH
OH CH CH2 NH
OH
CH3
CH3
CH
Isoprenalin
Terbutalin OH
OH
CH CH2 NH
OH
CH3
CH3
C CH3
2. a1-receptor agonisták
Phenylephrin, Methoxamin
Hatás : - pupilla tágul
- vazokonstrikció
- orr vérbősége ↓ (helyi vazokonstrikció)
Indikáció : - retina vizsgálata
- hypotónia
- megfázás
Phenylephrin
OH CH3
OH CH CH2 NH
OH
Epinephrin
OH CH3
CH CH2 NH
OH
Hatás: centrális a2-receptor aktiváció → szimpatikus tónus +
periférás preszinaptikus a2-receptor aktiváció → NA release
- Szimpatolítikus hatás! (habár ők is adrenoceptor agonisták)
1. Imidazolin származékok
Clonidin
Hatások: - hypotónia, szívfrekvencia csökken
- fájdalomcsökkentés
- szedáció
- szájszárazság
- Na és víz retenció
Adrenoceptor agonisták 3.
a2-receptor-agonisták
Clonidin indikációja: - hypertónia
- glaucoma
- műtétek előtt
- hypertenzív krízis
Medetomidine Dexmedetomidin (a2 > a1) /Ind.: műtétek előtti szedálás/
Naphazolin, Xylometazolin (a1 , a2), Oxymetazolin (a2 > a1) /helyi érszűkítés/
2. Guanidin származékok
Guanfacin, Guanabenz (a2 > a1)
Hypertónia
Guanfacine
3. a-methyldopa
a-methylnoradrenalin-ná alakul
(„fals neurotransmitter”)
Aktiválja:
- a2-rec. a KIR-ben
- preszinaptikus a2-rec. a periférián
Indikáció:
- terhességi hypertónia
CH3
OH CH CH2
NH2 OH OH
Norepinephrine
OH CH2 CH2
NH2 OH
Dopamine
OH CH2 CH
NH2
COOH
OH
Dopa
OH CH CH2
NH2 OH OH
a-methylnoradrenalin
OH CH2 CH2
NH2 OH
a-methyldopamine
OH CH2 CH
NH2
COOH
OH
a-methyldopa
CH3
CH3
1. Noradrenalin release növelő szerek (Amphetamine-szerű anyagok)
- A legtöbb b-phenylethylamin származék
- az ideg végkészülék cytoplasmájából növelik a NA felszabadulását
- lipidoldékonyságuk felelős a centrális hatásaikért
Tiramin (sajt, ha, vörösbor) →→ sajtreakció
Oxedrin, Pholedrin, Bamethan szulfát
Ephedrin
- Alkaloid
- Phenylisopropilamin
→ nagy orális biohasznosulás, hosszú hatástartam
- Kevert szimpathomimetikus hatás: direkt + indirekt
- centrális hatások
Indikációk :
- Asthma
- krónikus orthosztatikus hypotónia (D.: 20 – 50 mg)
- Rhinitis
Indirekt hatású szimpatomimetikus szerek
Tyramin
CH2 CH2 NH2 OH
CH CH
CH3
NH
CH3 OH
Amphetamin
- indirekt hatású szimpatomimetikum– dopamin és NA-release
- phenylisopropilamin → nagy orális biohasznosulás, hosszabb hatás
- erős KIR-i hatások (psychostimuláns)
- euphoria, éberség, figyelem, étvágy
- perifériás szimpatomimetikus hatások (tachycardia, vérnyomás nő, bélrendszer motilitása )
Ind .: - narkolepszia
- étvágycsökkentő
Drog abúzus:
Intoxikáció: izzadás, szívfrekvencia nő, pupillatágulat, vérnyomás , zavartság, akut
pszichotikus reakció
Metamphetamin
Methylphenidat
Modafinil
2. Reuptake gátlók (cocain, TCA, SNRI)
Tolerance Physical
dependence
Psychological
dependence
+++ (+) ++
CH2 CH
CH3
NH2
Metamphetamine
CH2 CH NH
CH3 CH3
Cathinone
C CH
CH3
NH2
O
II. Szimpatolítikumok
- Adrenoceptor antagonisák
- a-receptor-blokkolók
- b-receptor-blokkolók
- Szimpatikus tónust csökkentő szerek
- adrenerg neuron bénítók
- reserpin
- a2 – receptor agonisták
Szimpatolítikumok 1.
Adrenoceptor-antagonisták
a-Blokkolók
Hatás :
Vasodilatáció
Prosztata simaizmának relaxáció
További hatások:
- orthostatic hypotenzió
- tachycardia (reflexes + a2-gátlás → NA-release )
- orrdugulás
- Ejakulációs zavarok
Phenoxybenzamin
- a1 > a2 (kovalensen kötődik az a-receptorokhoz→ irreversibilis blokkoló)
- gátolja H1-, M- and 5HT-receptorokat
- Ind.: pheochromocytoma
Tolazolin
- a2 >> a1
- Erős értágító hatás (a1 , H1 , M3 ), reflexes tachycardia, arrhythmizál
Phentolamin
- a1 = a2, erős hatás
- Hasonló a tolazolinhoz (imidazolin + egyéb receptor: H ↑, M ↑, 5HT ↓)
- Ind.: pheochromocytoma, erectilis zavarok
Yohimbin
- alkaloid, a2 >> a1
- afrodiziákum
Quinazolinok : a1 >>> a2
Prazosin
Terazosin
Doxazosin
Ind.: hypertónia, jóindulatú prosztata megnagyobbodás
Alfuzosin
Tamsulosin a1A > a1B >> a2
Ind.: jóindulatú prosztata megnagyobbodás
Urapidil
- a1 –antagonista (+ b1-gátlás és a2- és 5HT1A -aktiválás)
- Ind.: hypertónia, jóindulatú prosztata megnagyobbodás
Labetalol, Carvedilol
- a1 + b – blokkoló
- Labetalol hypertenzív sürgősségi állapotokban
Ergot alkaloidok
- Lysergsav származékok
- Ergotismus: mérgezett gabona
- görcsök, hallucinációk
- méh kontrakciók (abortus)
Hatások: - Agonista, parciális agonista a- és 5HT-receptorokon
Ergotamin parciális a- és 5HT1D-agonista, antagonista
Hatás : vazokonstrikció
Ind.: migrén, szülés utáni vérzések
Ergometrin
Methylergometrine parciális a- és 5HT-agonista
Hatás : vazokonstrikció
Ind.: szülés utáni vérzése
b-blokkolók:
Szelektív b1-receptor antagonisták :
Metoprolol, Acebutolol, Esmolol, Betaxolol, Nebivolol
Nem-szelektív (b1- és b2-receptor) antagonisták :
Propranolol, Timolol, Pindolol, Sotalol
parciális agonista - intrinsic sympathomimetic activity (ISA)
inverz agonista
Farmakokinetika :
Lipofil gyógyszerek (kevesebb)
- Jó felszívódás
- Májban metabolizálódnak (Propranolol –first pass metabolizmus)
- Penetrál a KIR-be (rémálmok)
Lipofób gyógyszerek (Több: pl. Atenolol, Acebutolol, Sotalol)
- Vesén keresztül ürülnek
- Nincs KIR-i hatás
Fő indikáció és hatások:
- Hypertónia - Θ ino/chronotropic hatás (b1) → szívfrekvencia
- renin release (b1)
- NA-release (preszinaptikus b2)
- szimpatikus tónus
- baroreceptor szenzitivitás (perifériás rezisztencia)
/Általában nem okoznak alacsony vérnyomást normál vérnyomásnál!/
- Ritmuszavar - Θ ino/chrono/dromotrop hatás
- feszültségfüggő Na+- és Ca2+-csatornák
(„membrán-stabilizáló hatás”)
- Angina, - Θ ino/chronotrop hatás → szívizom munka és O2-igény
- Myocardiális infarktus
- Krónikus szívelégtelenség – szimpatikus tónus
- Pheochromocytoma - kombináció
- Zöldhályog - csarnokvíz termelése (Timolol, Betaxolol)
Szimpatolítikumok 2.
Szimpatikus tónust csökkentő szerek
Reserpin
- alkaloid (Rauwolfia serpentina)
-Biogén aminok depléciója
Ind.: hypertónia (ritka)
G
G
TCA
Adrenerg neuron-blokkoló szerek
Guanethidin
Hatás:
- kezdetben vérnyomást emel
(noradrenalin-felszabadulás a vezikulákból)
- hosszú szimpatikus gátlás
(guanethidin koncentrálódik a vezikulában
Meggátolja a NA felvételét a végkészülékbe)
Ind.: hypertónia (ritkán)
Bretylium
Ind.: hypertónia, ritmuszavar