szepessy zsuzsanna - orfi · iris és corpus ciliare ... watters a, bittencourt m, vigil em, do dv,...
TRANSCRIPT
Uveitisek okai és terápiája
Szepessy Zsuzsanna
SEMMELWEIS EGYETEM, ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR SZEMÉSZETI KLINIKA, BUDAPEST IGAZGAT Ó: PROF. DR. NAGY ZOLTÁN ZSOLT
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
SUN Anatomic Classification of Uveitis
Típusa Gyulladás helye Előfordulása Anterior uveitis
Elülső csarnok
• Iridocyclitis
51.6–70.6% Intermedier uveitis
Üvegtest elülső része
• Pars planitis
12.2–13.0%
Posterior uveitis
Retina vagy choroidea Üvegtest
• Choroiditis • Choirioretinitis • Vitritis • Retinochoroiditis • Retinitis • Neuroretinitis
14.6–19.4%
Panuveitis Elülső csarnok, üvegtest, retina, choroidea
9.4–16.0%
Rogriguez A, et al. Arch Opthalmol. 2006; 114(5); 593-599. McCannel CA et al. Am J Opthalmol 2006; 121(1): 35-46.
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Uveitisek etiológia szerinti csoportosítása
1. Fertőzéses eredet (baktérium, vírus, gomba, protozoon)
2. Nem fertőzéses eredet – Endogén uveitis – Szisztémás immunbetegségekhez társuló uveitisek – Idiopathiás formák - autoimmun uveitisek
3. Masquerade - szindróma (lymphoma, leukémia)
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Az uveitisek 70%-a elülső uveitis. • Szisztémás autoimmun betegségekhez társuló Seronegativ spondylarthropathiák: Bechterew, Reiter-kór, psoriasis, gyulladásos bélbetegség, reaktív arthritis (HLA-B27 pozitiv AAU) (30-40%) • Juvenilis rhematoid arthritis (gyermekkori uveitisek 50%) • Traumás • Fertőzéses eredet (vírusok: HSV) (20%) • Idiopathiás (10-15%) (Pl. Fuchs heterochromiás iridocyclitis)
Elülső uveitisek etiológiája
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Rheumatoid arthritis scleritis, episcleritis, keratitis, ulcerativ keratitis
Juvenilis rheumatoid arthritis Uveitis Ankylosing spondylitis Uveitis Reiter szindróma Conjunctivitis, uveitis, keratitis Psoriasis arthritis Uveitis, conjunctivitis, keratitis SLE Keratoconjunctivitis sicca, uveitis,
episcleritis, scleritis, keratitis, retinal vasculitis, opticus neuritis
Sclerosis multiplex opticus neuritis, retrobulbaris neuritis, látóér defektusok, uveitis
Sarcoidosis Uveitis, conjunctival nodules, optic neuropathy
Wegener granulomatosis Proptosis/exophthalmos, orbitalis cellulitis, uveitis, cornealis ulcus, optic neuropathy
Behçet szindróma Uveitis, hypopyon
Takayasu arteritis Vaso-occlusive retinopathy, ischemic optic neuropathy, Uveitis
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
• Fénykerülés (photophóbia) • Fájdalom • Könnyezés • Látásromlás • Vörös szem (bár krónikus gyulladás esetén nem!)
Elülső uveitisek
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Elülső uvetisek szövődményei
• Katarakta • Synechia posterior • Secunder glaucoma • Band keratopathia
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Intermedier és hátsó uveitisek etiológiája
Intermedier uveitis az összes uveitises eset kb. 10%-a – Sclerosis multiplex – Sarcoidosis – Gyulladásos bélbetegségek
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London
Hátsó uveitis az összes uveitises eset kb. 30%-a • Toxoplasma, Toxocara fertőzés • Behcet • Vogt-Koyanagi-Harada szindr • poliarteritis nodosa • SLE • Wegener granulomatosis • sarcoidosis
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Elülső uveitis terápiája (SPA)
• Lokálisan szteroid (csepp, sconj. inj) (1-2 napig óránként, majd 5x egy hétig) STEROID RESPONDER! • Rövid hatású pupillatágítók (pupilla nyugalomba helyezése,
hátsó lenövések megakadályozása) II. Intermittáló, recidiváló AAU (HLA-B27 poz.) • Non-szteroid gyulladáscsökkentők (shubok között szteroidot váltva) • csepp (diclofenac, indometacin, nepafenac) • általánosan
I. Akut
Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Non-szteroidok hatása
• csökkenti a gyulladásos sejtek számát • gátolja a prosztaglandinok, cytokinek szintézisét • csökkenti az érpermeabilitást
• Maculaödéma prevenció illetve terápia • Gyulladás kezelése
Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
III. Krónikus anterior uveitis
• Lokálisan és • Általánosan 1. Szteroid (1 mg/ttskg/nap fokozatosan csökkentve) 2. Immuszupresszív szerek Methotrexat (20-30 mg/hét), azathioprine
(1-4 mg/kg/die), mycophenolate mofetil (1-3g/die) Cyclosporin 3. Biológikumok – TÁRSSZAKMÁK BEVONÁSA
Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
1. Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális szteroid implantatumok) 2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin Társszakmák bevonásával: MTX, Imuran 3. Biológiai terápia uveitis kezelésében a jövőben? TNF-α gátlók
Biológiai terápia jelenleg nem törzskönyvezett önállóan endogén uveitisek kezelésére
Nem fertőzéses intermedier és hátsó uveitisek terápiája
Khurana RN, Porco TC. EFFICACY AND SAFETY OF DEXAMETHASONE INTRAVITREAL IMPLANT FOR PERSISTENT UVEITIC CYSTOID MACULAR EDEMA Retina. 2015 Feb 14.
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Szteroid implantátumok
Könnyen beadható Biológiailag lebomló Kis méretű Hosszú időtartam
• Nem fertőzéses eredetű uveitis kezelése – gyulladás csökkentése
• Maculaödéma kezelése
Miserocchi E, Modorati G, Pastore MR, Bandello F Dexamethasone intravitreal implant: an effective adjunctive treatment for recalcitrant noninfectious uveitis Ophthalmologica. 2012; 228(4):229-33
• vízoldékony dexamethason szteroid implantatum • 700 µg/nap • biológiailag lebomló implantatum (6 hónap) • Európában elérhető 2013 óta
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában
Kórforma Elsődleges, cytokin-természetű gyulladásos mediátorok
Érintett szövet Szöveti reakció
Psoriasis1 TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, IFN-γ
Bőrsejtek: epidermis, keratinocyták
Keratinocyták túlzott burjánzása, gyulladásos sejtes beszűrődés jelenlétében
Gyulladásos bélbetegség2
TNF, IFN-γ, IL-6, IL-12, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23
Gyomor-bél nyálka-hártya és submucosa
Gyulladt/ép szakaszok váltakozása („skip lesions”), submucosa megvastagodása, transmurális gyulladás, fissurák, fekélyek, nem elsajtosodó granulomák
Uveitis anterior3,4
TNF, IL-6, IL-8, IL-17 Iris és corpus ciliare a szemben
Az iris és a sugártest gyulladása; tünetek: fájda-lom, homályos látás, fényérzékenység
Enthesitis*5 TNF, IL-17, IL-22, IL-23
Ízületi szalag, vagy ín csontos tapadása
A ligamentum/ín/körömágy/alatta fekvő csont gyulladása és duzzanata
Arthritis6
Enthesitis7 TNF, IL-17, IL-23 Ízületi hártya
(synovium) Az ízületi hártya gyulladása és ereződése (ér-újdonképződés), végső soron az ízület csontos és porcos elemeinek pusztulásával
1.Nestle FO, és mtsai. N Engl J Med 2009; 361: 496-509. 2. Caprioli F, és mtsai. Br J Pharmacol 2012; 165: 820‒8. 3. Caspi RR, és mtsai. J Clin Invest 2010; 120: 3073-83. 4. Valentincic N, és mtsai. Mol Vis 2011; 17: 2003‒10.5. Lories RJ, és mtsai. Nat Med 2012; 18: 1018‒19. 6. Nograles KE, és mtsai. Nat Clin Pract Rheumatol 2009; 5: 83–91.7. Benjamin M, és mtsai. J Anat 2001; 199: 503‒26.
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában
Betegek & kontrollok TNF-szérumszint (pg/mL)
Csarnokvíz TNF szintje (pg/mL)
Kontroll betegek (n=16) 13,13 ± 2,92 0,56 ± 1,53
Uveitises betegek (n=23) 35,35 ± 26,77* 15,1 ± 1,70†
Következtetések: A cytokinek közé tartozó TNF-α közreműködhet a klinikai tünetekkel járó uveitis pathogenezisében.
Pérez-Guijo V, és mtsai. Curr Med Res Opin 2004; 20: 155‒7.
A statisztikai szignifikanciát a Mann–Whitney-féle U-próbával határozták meg. † A statisztikai szignifikanciát a Student-féle t-próbával határozták meg (p<0,01).
TNF-gátlók alkalmazásai uveitisek esetén szakirodalmi adatok alapján (nem jóváhagyott indikációk!)
Etanercept szolubilus fehérje TNF- α,- β gátlás
UVEITIS-ben hatásossága ellentmondásos
Infliximab Kiméra monoklonális antitest TNF-α gátlás
intravénásan 3-5mg/kg 0., 2., 6. héten, majd 3-10mg/kg minden 4-8 héten
Adalimumab (EMA jóváhagyás alatt áll!)
Humán monoklonális antitest TNF- α gátlás
Felnőtteknél: subcutan 40 mg két hetente Gyermekeknél: <30kg esetén 20mg két hetente
Certolizumab Humanizált, pegilált Fab fragment, monoklonális antitest TNF- α gátlás
subcutan 400 mg 0., 2., 4. héten, aztán 200mg 2 hetente
Golimumab Humán monoklonális antitest TNF- α gátlás
subcutan 50mg havonta
Saadoun D., Bodaghi B., Bienvenu B. et al. Biotherapies in inflammatory ocular disorders: -interferons, immunglobulins, monoclonal antibodies . Autoimmunity Reviews 12 (2013) 774-783
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):785-96.e3)
Szakértői ajánlás, 2014: a TNF-gátlók alkalmazása a szem gyulladásos megbetegedéseiben
• közel 400 közlemény elemzése • Az adalimumab és az infliximab
ajánlott SpA-hoz társuló uveitis kezelésére, az etanercepttel szemben előnyben részesítendők.
- erős ajánlás: szteroidok mellékhatásai esetén krónikus uveitisben (szteroid spóroló szer) - akut, látást veszélyeztető uveitis, amennyiben szisztémás immunszupresszív / szteroid spóroló szerre van szükség EGYEDI ELBÍRÁLÁS
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Intravitreálisan adható TNF-α gátló?
• Nyúlba intravitreálisan adagolt alacsony dózisú TNF-gátló kezelés
• 6 héttel az injekció beadása
után retina szövettani vizsgálata
• a retinára nem toxikus, biztonságosan adható.
Myers AC, et al. Retinal function and morphology in the rabbit eye after intravitreal injection of the TNF alpha inhibitor adalimumab Curr Eye Res 2014 Nov;39(11):1106-16..
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Intravitreális sirolimus Tanulmányok sokasága rapamycin Antifungális szer – immunszuppresszív hatás antiproliferatív hatás IL-2 gátlása, mTOR gátlása (serine/threonine kinase) SAVE study (I-II) (II. 440μg, 880μg intravitr.) SAKURA study Phase 3 (44μg, 440μg, 880μg intravitr.)
Anti- IL17: secukinumab SHIELD: Bechcet uveitis INSURE: endogén uveitis ENDURE: endogén uveitis
Anti-IL 6: Tocilizumab STOP Uveitis : Phase I-II
Ibrahim MA, Sepah YJ, Watters A, Bittencourt M, Vigil EM, Do DV, Nguyen QD. One-Year Outcomes of the SAVE Study: Sirolimus as a Therapeutic Approach for UVEitis. Transl Vis Sci Technol. 2015 Mar 10;4(2):4 Papo M, Bielefeld P, Vallet H, Seve P, Wechsler B, Cacoub P, Le Hoang P, Papo T, Bodaghi B, Saadoun D. Tocilizumab in severe and refractory non-infectious uveitis. Clin Exp Rheumatol. 2014 Jul-Aug;32(4 Suppl 84):S75-9. Mesquida M, Molins B, Llorenç V, Sainz de la Maza M, Adán A. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014 Dec;121(12):2380-6.
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Akut elülső uveitis hatása a retinára
optikai koherencia tomográfia (OCT) Non- invazív vizsgálómódszer
Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Maculaödéma
Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
R1 R2-R3-R4-R5 R6-R7-R8-R90
50
100
150
200
250
300R
etin
al th
ickn
ess
[ µm
]Retinal thickness vs foveal distance
inflammedcontrol
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
OCT subfields
Ret
inal
Thi
ckne
ss d
iffer
ence
[ µm
]
Standard DeviationMean
R1 R1
Elülső uveitis szubklinikai maculaödémát okoz Gyulladásos mediátorok - retina vasculáris permeabilitását fokozva retina ödémát hozhatnak létre.
Akut elülső uveitis hatása a retinára
Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
40 50 60 70 80 90 100 110 120 130180
190
200
210
220
230
240
250
260
270
Degree of inflammation [photon units/ms]
Cen
tral F
ovea
l Thi
ckne
ss [ µ
m]
data1 linear
(p < 0.001, r = 0.900)
• SpA vagy más autoimmun gyulladásos betegségek kapcsán is kimutatható szubklinikai retinális elváltozás (retina-vastagodás)?
• Retina egy új biomarker? • Biológiai terápiának milyen hatása van a retinára, különös
tekintettel a maculára?
Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
Összefoglalás
• Biológiai terápiák önállóan az uveitis kezelésében jelenleg nem
rendelkeznek törzskönyvi indikációval.
• Kutatási eredmények a biológikumok létjogosultságát a szemészeti gyulladások terén megerősíthetik.
• Társszakmák (reumatológia) bevonása – lehetőséget teremt
• Uveitis kezelése: interdiszciplináris összefogás
Spondylarthropathiákhoz és JIA-hoz igen gyakran társul elülső uveitis Terápia: 1. Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális implantatumok) 2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin 3. Biológiai terápia önállóan az uveitisek kezelésében a jövőben?
SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
Elérhetőség: Szepessy Zsuzsa [email protected] 20/825-8540, 20/8258552
Tanulmányunkhoz: Adalimumab kezelés előtt várjuk az SpA-s, SpA/AS betegeket szemészeti vizsgálatra! Bejelentkezés: [email protected] [email protected]