systemische therapie des colorektalen-karzinoms · target: vegf-signaling aflibercept mod. nach...
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Systemische Therapie
des Colorektalen-karzinoms
Carsten Grüllich
Abteilung Medizinische Onkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Bevacizumab (Avastin) 2006
Cetuximab (Erbitux) 2004
Oxaliplatin 1998
5-Fluorouracil 1957
Irinotecan 1998
Panitumumab (Vectibix) 2009
Mono-
Chemotherapie
5-FU/FA
Capecitabin
(Oxaliplatin)
Irinotecan
„Doublets/Triplets“
Infusionales 5-FU
FOLFOX
FOLFIRI
Orales 5-FU
Capox
(Capiri)
Antikörper
Bevacizumab
Cetuximab
Panitumumab
Capecitabin (Xeloda) 2005
Systemische Therapie des Rektumkarzinoms
Aflibercept (Zaltrap) 2013
Fusionsprotein
Aflibercept
Regorafenib (Stivarga) 2013
Kinaseinhibitor
Regorafenib
Gesamtüberleben beim nicht-resektablen kolorektalen
Karzinom (Stadium IV) in klinischen Studien
21,5
Van Cutsem/Hoff JCO 2000
Doulliard Lancet 2000
14,8
17,4
19,5
20,3
Saltz NEJM 2000
Douillard Lancet 2000
Saltz NEJM 2000
Goldberg JCO 2004
Hurwitz NEJM 2004
Douillard Lancet 2000
Tournigand JCO 2004
Gesamtüberleben (Monate)
12,6
14,1
Supportive Care
5-FU Bolus
5-FU Infusion
Irinotecan/5-FU Bolus
Irinotecan/5-FU Infusion
Oxaliplatin/5-FU Infusion
Irinotecan/5-FU Inf. gefolgt von Oxaliplatin/5-FU
Irinotecan/5-FU Bolus/Bevacizumab
5-6
23,5 Köhne ASCO GI 2010 Irinotecan/Oxaliplatin + 5-FU Inf. +Cetuximab
FOLFIRI + Cetuximab bei „All-RAS-Wildtyp“: 33 Monate*
*Heinemann et al., ESMO 2013
„Zielgerichtete“ Ansätze in der
systemischen Therapie des Rektumkarzinoms
Antikörper gegen
1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):
Cetuximab – Erbitux®
Panitumumab – Vectibix®
2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):
Bevacizumab – Avastin®
3. VEGF-»Trap»
Aflibercept - Zaltrap®
Multikinaseinhibitor
1. Regorafenib (Stivarga®)
Wirkmechanismus von Anti-EGFR-Antikörpern
Baselga, Eur J Cancer 2001
Radiation Bestrahlung Chemotherapie
Proliferation
Zellreparatur Angiogenese
Metastasierung
Signalkaskade
Köhne et al., ASCO GI 2010
CRYSTAL & OPUS-Studien
Metaanalyse Gesamtüberleben
Chemotherapie + Cetuximab
PIP3
Ligand
MEK
ERK
Nucleus
PTEN
EGF-Rezeptor
PI3K
Anti-EGFR
Antikörper
PIP2
AKT
mTOR
EGFR-Signaltransduktion
Schutz vor Apoptose Zellproliferation
KRAS
Erweiterte RAS-Mutationsanalyse
0%
4.3% 4.9%
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4
EXON 2 EXON 3 EXON 4
KRAS
NRAS
12 13
12 13
61 146
59 61 117 146
wt
3.8% 2%
EXON 1
EXON 15 EXON 11 BRAF
600
0% 10%
Adpatiert von Heinemann et al., ESMO 2013
Heinemann et al., ESMO 2013
FIRE3: Cetuximab bei “All-RAS-Wildtype”
„Zielgerichtete“ Ansätze in der
systemischen Therapie des Rektumkarzinoms
Antikörper gegen
1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):
Cetuximab – Erbitux®
Panitumumab – Vectibix®
2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):
Bevacizumab – Avastin®
3. VEGF-»Trap»
Aflibercept - Zaltrap®
Multikinaseinhibitor
1. Regorafenib (Stivarga®)
Der „angiogene Switch“ bei der Tumorentwicklung
Kleiner Tumor (1 - 2 mm)
• avaskulär
• ruhend
Größerer Tumor
• vaskularisiert
• Metastasierungspotential
„Angiogenic Switch” führt zur Überexpression
pro-angiogener Faktoren
VEGF
©Sanofi Oncology
Wege zur Hemmung von VEGF-Signalling
Irinotecan/5-FU/LV Bevacizumab
in der Erstlinientherapie
Patienten
(n)
Ansprech-
rate
(%)
Zeit zur
Progression
(Monate)
Überleben
(Monate)
IFL/Placebo
vs.
IFL/Bevacizumab
411
402
35
45
p=0,004
7,1
10,4
p=0,001
15,6
20,3
p<0,001
Hurwitz et al., N Engl J Med 2004
+ 4,7 Monate
AVEX-Studie
Pat. >70J
Cunningham et al., Lancet Oncol 2013
n=280
OS: 20,7 vs. 16,8 Mo
Erstlinientherapie mit Bevacizumab
Target: VEGF-Signaling
Aflibercept
Mod. nach Wang TF et al., Clin Med Insights Oncol 2012
„Zielgerichtete“ Ansätze in der
systemischen Therapie des Rektumkarzinoms
Antikörper gegen
1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):
Cetuximab – Erbitux®
Panitumumab – Vectibix®
2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):
Bevacizumab – Avastin®
3. VEGF-»Trap»
Aflibercept - Zaltrap®
Multikinaseinhibitor
1. Regorafenib (Stivarga®)
Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012
Regorafenib – ein Multityrosinkinaseinhibitor
VEGFR1–3, TIE2 KIT, PDGFR, RET Regorafenib
Proliferations-
hemmung
Inhibition Stroma-
Signalling
Inhibition
Angiogenese
PDGFR-ß, FGFR
1.00
0.50
0.25
0
0.75
200 100 50 0 150 300 250 400 350 450
Days from randomization
Surv
ival dis
trib
ution f
unction
Placebo N=255
Regorafenib N=505
Median 6.4 mo 5.0 mo 95% CI 5.9–7.3 4.4–5.8
Hazard ratio: 0.77 (95% CI: 0.64–0.94)
1-sided p-value: 0.0052
Regorafenib Placebo
Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012
Regorafenib nach Versagen Standardtherapie
Phase III
CORRECT
Kolorektales Karzinom - Stadium IV
Gruppe 0
R0-resektabel
Leber- und/oder
Lungenmetastasen
Schmoll et al., Lancet 2007, Annals of Oncol 2012
Gruppe 1
Potentiell
resektabel
Gruppe 2
Nicht resektabel
Schneller Progress
und/oder Tumor-bedingte
Symptome
Klinischer Zustand
erlaubt intensive
Systemtherapie
Gruppe 3
Nicht resektabel
und/oder langsamer
Progress/wenig
Symptome
und/oder ausgeprägte
Komorbidität
Adam et al., JCO 2009
Langzeitüberleben nach sekundärer Metastasenresektion
FOLFOXIRI + Bevacizumab
Masi et al., Lancet Oncol 2010
Phase II
nicht-randomisiert
8 Zyklen
52J, ♂, ED lymphatisch metastasiertes Sigmakarzinom 01/2012, K-RAS-WT, keine
Lungen/Leberfiliae
Primär palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab
13.9.2012 8.3.2012
Fallbsp.
Neue Therapien
Therapeutic Dual Inhibition of HER2 Pathway<br />in Metastatic Colorectal Cancer <br />The HERACLES Trial *
Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting
Responses by HER2 IHC Score
Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting
Neue Immuntherapien in der Onkologie
T-cell Aktivierung und Regulation
T cell
Tumor
MHC I
b2m
mRNA
Tumorantigen
Peptide
Costimulation Recognition
Pardoll Nature Rev Cancer 12, 2012
Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012
B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade
Mismatch Repair Deficiency
Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting
Mutations per tumor
Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting
PD-1 Pathway and Pembrolizumab
Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting
Slide 12
Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting
Slide 17
Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting
National Center for Tumor Diseases
NCT Heidelberg