Disciplina de Oncologie - Facultatea de Medicina UMF „ GR.T. Popa” Iaşi

ONCOLOGIE GENERALA

Suport de curs pentru studenti

2010

CUPRINS:

Introducere CURS 1:

1. Celula tumorală şi fenotipul malign

2. Epidemiologia cancerului

3. Etiologia cancerului- factorii de risc în cancer CURS 2:

4. Patogenia cancerului- carcinogeneza, fizică, biologică, chimică, genele cancerului

CURS 3:

5. Invazia şi metastazarea

6. Prevenţia cancerului

7. Diagnosticul precoce şi depistarea cancerului la pacienţii asimtomatici (screening)

CURS 4:

8. Diagnosticul clinic, sindroame paraneoplazice, markerii tumorali

9. Stadializarea cancerelor

10. Factorii prognostici preterapeutici, decizia terapeutică şi

răspunsul la tratament

CURS 5:

11. Principiile chirurgiei oncologice

12. Principiile şi indicaţiile radioterapiei CURS 6:

13. Tratamentele sistemice în cancer: chimioterapia, terapia biolgică, genică şi hormonoterapia

14. Urmărirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice, studiilor clinice.

INTODUCERE Omenirea se găseşte în faţa unei probleme de sănătate critice: în

următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială. Către anul 2010, cancerul va depăşi bolile cardio-vasculare, devenind ucigaşul numărul unu, cu o tendinţă de dublare a numărului cazurilor şi deceselor în anul 2030.Actual, cancerul omoară mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind responsbil de 7,9 decese în anul 2007, din care 72% în ţările mediu şi în curs de dezvoltare. Cancerul continuă să reprezinte o problemă globală ce determinând circa 12,5% din toate decesele pretudindeni în lume. Oncologia ((ονκος onkos = masă, tumoră şi sufixul „logy”= ştiinţă) este ramura medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor maligne (bolii canceroase). Cancer este termenul global pentru o varietate de boli caracterizate de capacitatea de a induce fenotipul malign. Fenotipul malign include o serie de trăsături precum: capacitatea de proliferare necontrolată, capacitatea de a induce angiogeneză, invazia locală şi metastazare.. Oncologia generală este ştiinţa studiului biologiei moleculare, geneticii celulei canceroase, a epidemiologiei, procesului carcinogenezei, diagnosticului, screeningului şi principiilor generale de tratament a bolii canceroase. Compartativ cu alte specialităţi medicale tradiţionale, oncologia este o ramură tânără, dinamică şi progresistă care abandonază rapid legăturile cu dogmle trecutului. Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor pe toată durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologei medicale, radioterapiei sau chirurgei oncologice. Oncologia medicală este ramura oncologiei care se ocupă cu managementul complex a pacientului cu cancer incluzând tratamentele active utilizând medicaţii sistemice anticanceroase, tratamentele paliative, urmărirea pacientului oncologic, tratamentul efectelor secundare ale tratamentelor oncologice, coordonând strategia tratamenului multimodal în cancer.

Un oncolog medical este un un medic specializat în evaluarea şi investigarea pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea tratamentelor sistemice incluzând chimioterapia, manipularea endocrină, utilizarea terapiilor endocrine, utilizarea terapiilor biologice, tratamentelor suportive şi paliative (definiţia Royal College of Physicians, UK). Siguranţa şi administrarea tratamentelor sistemice anticanceroase reclamă înţelegerea aprofundată a biologiei tumorale, a interacţiunilor intermedicamentoase, între tumoră şi pacient pentru a putea previziona, adapta şi monitoriza atât efectele benefice cât şi cele adverse ale medicaţiei anticanceroase. Practica oncologiei continuă să fie un domeniu în evoluţie rapidă. Volumul de cunoştiinţe în studiul cancerului creşte foarte rapid în comparaţie cu oricare altă disciplină medicală! Modificările în înţelegerea patofiziologiei, diagnosticului şi tratamentului, asociat cu descoperirea de noi medicaţii şi terapii, indicaţiile acestora relevante pentru practica onclogică au schimbat dramatic orizontul posibilitǎţilor terapeutice, constrângând la o necesitate de informare permanentă. Munca în domeniul oncologiei oferă o carieră promiţătoare devenind, în mod special satisfăcătoare deoarece este capabilă să ajute oamenii într-o perioadă critică a existenţei lor.

CURS 1

1. CANCERUL, FENOTIPUL MALIGN, CELULA MALIGNA La începuul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o

problemă globală de sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă principală cauză de deces, după bolile cardio-vasculare atât în societăţile dezvoltate cât şi în cele în curs de dezvoltare. În anul 2000 au fost înregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancere pe an şi 6,5 milioane de decese anuale prin cancer şi, peste 25 milioane de persoane cu cancer în viaţă Luând în considerare o creştere anuală a incidenţei şi mortalităţii de 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25,4 milioane de cazui noi prin cancere, 16,4 milioane de decese anual şi 75 milioane persoane cu cancer în viaţă. În 2003, în România au fost înregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo) în 1994 şi 43.330 decese prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (60,66%ooo) în 1994.

Cancerul poate apare la orice vârsta şi poate interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate de forme clinice.

Ce este cancerul ?

Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu caracteristici comune, pentru fiecare parte a organismului uman unde pot apare. Aceste boli sunt foarte diferite în natura, rata de progresie, prognostic, tratament, complicaţii şi rezultate. În termeni descriptivi, cuvântul cancer seveşte ca termen-umbrelă care reuneste un grup de boli, (mai mult de 200) care prezintă anumite caracteristici. Dificultatea termenului de „cancer” este aceea că este încărcat de semnificaţii, inevitabil negative. Înţelegerea a ceea ce este cancerul este astfel foarte complexă. Noţiunea de tumoră malignă ca o condiţie patologică şi patofiziolgică pune problema definirii criteriilor care caracterizează orice

proliferare malignă indiferent de ţesutul de origine. Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată de eminentul oncolog britanic, Willis (1951) ce definea neoplasmul ca „o masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale şi continuă în acelaşi mod progresiv după încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa de stimulii fiziologici de creştere) deşi tumorile rămân dependente de gazdă prin nutriţie şi aport sancvin.

Tabel 1.1 Caracteristicile cancerelor umane ___________________________________________________________

Creşterea prolifeării celulare ( adesea autonomă) Apoptoză insuficientă Diferenţiere celulară alterată Metabolism alterat Instabilitate genică Imortalizare ( creştere continuă după senescenţa replicativă) Invazia în diferite straturi celulare şi alte ţesutri ( cu perturbarea

arhitecturii celulare) Metastaze în ganglionii limfatici regionali şi în ţesuturi la distanţă

______________________________________________________________________ Progresele importante în domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la ideea că la nivel biologic şi molecular, cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.

În lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a diferenţierii. Cancerul este şi o boală a diferenţierii celulare, celulele neoplazice, considerate imature funcţional, scăpă mecanismelor de control ale organismului. Într-o tentativă de definiţie completă: Cancerul reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de modificări multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balanţei dintre proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final spre o populaţie celule care invadează ţesuturile, metastazează în sedii la distanţă cauzând o morbiditate semnificativă şi, dacă nu este tratat determină

moartea gazdei. Descripţia cancerului Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare. Acest mare grup de boli este caracterizat de alterări în expresia genelor multiple care conduc la dereglarea programului normal de diviziune celulară şi de diferenţiere. Aceste alterări conduc la un dezechilibru a replicării celulare şi a morţii celulare care favorizează creşterea unei populaţii celulare cu defecte genetice. Caracteristicile care diferenţiază o celulă canceroasă de o tumoră benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi ţesuturi la distanţă în organism. Pe măsură ce apare evoluţia tumorală, populaţia tumorală care proliferează exprimă o mare heterogenitate în caracteristici precum: antigenicitate, invazivitate, potenţial metastatic, rată de proliferare celulară, status de diferenţiere şi răspuns la agenţii citotoxici. Cancerul apare ca o familie complexă de boli iar carcinogeneza este evenimentul care desemnează procesul de transformare a unei celule normale din organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Neoplasmele maligne sau cancerele prezintă trăsături morfologice distincte care permit morfopatologului sau biologului cancerului să le caracterizeze ca anormale. Tumorile sunt clasificate în funcţie de ţesuturile din care se formează, tipurile principale fiind: - carcinoamele derivate din epiteliile de înveliş, carcinoamele sunt

cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezintă 85-90%); dinte acestea, cancerele cu originea în ţesutul glandular (ex. mamar, colo-rectal, prostată, etc.) sunt denumite adenocarcinoame

- sarcoamele ( derivate din ţesurile conjunctive, muşchi, oase) - limfoamele şi leucemile derivate din ţesuturile hematopoietice - derivate din celulele ţesutului nervos.

Proprietăţi caracteristice celulei canceroase Se desemnează sub termeul de transformare celulară malignă ansamblul de evenimente care fac ca celula normală să treacă la un status malign. Acesta se poate manifesta în principal prin diverse modificări:

- morfologice - biochimice (pierderea mecanismlor de reglare a proliferării,

dereglarea apoptozei) - biologice ( dobândirea unui fenotip transformat) - capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente.

Celulele maligne prezintă următoarele trăsături: 1. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor

anormală. Morfologia celulelor maligne este obişnuit diferită de celula corespondentă normală a ţesutului de origine. Celulele canceroase tind să fie variabile în dimensiune şi formă. Astfel, celula malignă tinde să prezinte nucleul mai mare, cu mai mulţi nucleoli, cromatina prezintă aspectul aparent de „hipercromatic” decât în nucleul normal, cu mai puţină citoplasmă decât celula normală, raportul nucleu/citoplasmă este frecvent mai mare iar în celula canceroasă nucleolii sunt mai mari şi mai proeminenţi. Celulele canceroase demonstrează o mare variabilitate în dimensiuni şi formă. Acestea sunt dezorganizate în relaţie cu celelalte celule şi pierd unele trăsături caracteristice celulelor normale.

2. Celulele canceroase tind să fie mai puţin diferenţiate decât ţesuturile înconjurătoare. Pot prezenta unele asemănări cu ţesuturile înconjurătoare dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă identificarea ţesutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-şi îndeplini funcţiile normale dar câştigă funcţii diferite (capacitate de migrare, sinteză de factori hormonali care amplifică activităţi specifice organice).

3. Celulele canceroase îşi pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut. De asemenea, îşi pierd capacitatea de ancorare la ţesutul similar, permiţând migrarea spre alte sedii ale organismului.Celulele maligne sunt capabile să crească fără să fie ataşate de un substrat, exprimând independenţa de anocoraj.

4. Celulele canceroase pierd markeri şi receptori de pe suprafaţă, modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către sistemul imun, care nu le percepe ca anormale.

5. Procentul de celule care proliferează într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al celulelor normale cu aceeaşi origine tisulară. Numărul de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale; astfel, în celula canceroasă frecvent se pot identifica 20 sau mai multe mitoze la 1000 de celule în timp ce în ţesutul benign sau normal, numărul mitozelor este de mai puţin de 1 la 1000 de celule. Numărul de celule în

ţesutul malign este obişnuit mai crescut faţă de ţesutul normal iar fracţia ( rata) de proliferare este mai crescută (ex. măduva osoasă hematogenă, celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinală. Volumul tumoral de dedublare în timp este variabil şi reflectă tipul tumoral, vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele hormonale.

6. Celulele canceroase se divid în manieră întâmplătoare, dezorganizată, creând celule cu leziuni genetice şi alterări structurale şi funcţionale. Mitozele anomale şi aspectul de „ celule gigante” cu pleomorfism crescut ( variabilitate în formă şi dimensiuni) sau nuclei multipli sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.

7. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea morţii programate (pierderea funcţiilor genelor supresoare). Aceste nu mai devin susceptibile să sufere apoptoza, o funcţie care limitează numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală. Această funcţie previne ca celulele cu defect să se mai replice ulterior. Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului finit de diviziuni după care devin senescente. Mecanismul de control a numărului de diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la capătul cromozomilor numiţi telomeri, care se scurteaz cu ocazia fiecărei diviziuni. Celuleler canceroase menţin de lungimea telomerilor iar alterarea reglării menţinerii telomerilor determină un potenţial replicativ nelimitat.

8. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile să supravieţuiască cu oxigenare mai redusă decât celulele normale, permiţând proliferarea chiar în condiţii de deficit de nutrimente.

9. Creşterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex. estrogeni în cancerul mamar, testosteron în cancerul de prostată), factori de creştere (ex. factor de creştere epidermal – EGF), sau enzime (ex. cicline, sau ciclin-kinaze).

10. Evident, prezenţa invaziei în ţesutuile normale poate fi frecvent întâlnită indicând că tumora a devenit invazivă şi poate deja metastaza.

11. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolată sunt numite în funcţie de ţesutul de origine. Tumorile maligne îşi derivă numele în funcţie de localizare, comportament, ţesut şi grad de stimulare a celulelor normale (diferenţiere). Alte trăsături unice caracteristice celulelor canceroase sunt următoarele: a. Originea clonală – majoritatea celulelor canceroase par să aibă originea într-o singură celulă anormală. Unelele cancere provin din clone maligne multiple fie ca efect a cancerizării „ în câmp” ( în care mai multe celule ale ţestului sunt esxpuse la carcinogen ( ex. mucoasa căilor aierene

la fumători) sau ca rezultat a defectelor moştnite la nivelul anumitor gene. Toate celulele canceroase la un pacient provin dintr-o singură celulă care conţin o acumulare de mutaţii cu rol iniţiator, cu alte cuvinte dezvoltarea cancerului este clonală. Este în general acceptat că cel puţin una din cele 10 la 14 celule ale organismului este necesară a se transforma pentru a crea o tumoră. Celulele din clona neoplazică în formare acumulează o serie de modificări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, sunt supuse selecţiei şi, în final, o populaţie a celulelor clonate acumulează suficiente modificări fenotipice pentru ca acel teritoriu să devină un cancer. b. Instabilitatea genetică - datorită defectelor în repararea ADN a leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populaţiei de celule tumorale la nivelul tumorii. Celulele canceroase produc clone active devin progresiv mai puţin responsive la mecanismele de control ale proliferării prezentând o capacitae crescută de a supravieţui în mediu străin,precum în cazul metastazelor. c. Pierderea inhibiţiei de contact şi creşterea independentă de substrat- celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu prezintă un ancoraj la un substrat solid de care acestea aderă. Celulele normale îşi blochează diviziunea dacă ating un substrat confluent monocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi factorii de creştere şi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. Celulele canceroase pot creşte independent într-un mediu semisolid fără necesitatea unui substrat de aderenţă; acestea continuăă să prolifereze chiar înafara unui substrat monostrat în cultura celulară. d. Proliferarea progresivă independentă de factorii de creştere şi substanţele nutritive a fost observată în celulele de cultură. Celulele canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultură, necesari pentru supravieţuire.

Istoric Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de

ani, deşi astăzi este mult mai frecventă decât în trecut. Cea mai veche descripţie a cancerelor umane se referă la opt

cazuri de tumori mamare descrise în papirusul egiptean Edwin Smith circa 3000-1500 ÎCr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele ovariene şi carcinomul nazofaringian.

Cel mai vechi specimen de cancer uman a fost depistat pe cranul

unei femei datând din Epoca Bronzului ( 1900-1600 îChr). Scheletele mumificate ale incaşilor peruvieni datând de circa 2400 ani, conţin leziuni sugestive de melanom malign.

În Mesopotamia antică în codul lui Hammurabi se specifica: „dacă un doctor a tratat o rană gravă cu un instrument de bronz şi acesta a murit să i se taie mâinile…un doctor dă dovadă de înţelepciune dacă lasă cancerul în pace”.

Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab) menţionat în scrierile lui Hipocrate din Kos (460-375 î.e.n.), ca şi din latinescul cancrum preluat de către Galen din lucrările lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) împărţea tumorile în forme ulcerate (karkinos) şi forme solide (karkinomas).

După căderea Imperiului Roman concepţiile lui Hipocrate şi Galen sunt preluate de şcolile bizantine, persane şi arabe. Aetius din Amideea (medicul îmăratului bizantin Iustinian) lasă o descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie cancerele de piele şi melanoamele. Arhigenes descrie diferitele cancere, inclusiv cel mamar; Abu-Ali al-Husayn, cărturar persan musulman, cunoscut şi sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie o enciclopedie monumentală numită Al-Qānūm („Canon”), codificare finală a principiilor medicinei greco-arabe sumează toate cunoştinţele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.

Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor, între care cele esofagiene, gastrice, rectale şi pancreatice sunt descrise de Morgagni, ilustru reprezentant al Şcolii Italiene de la Padova sec. XIV.

Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de către Marcello Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea cancerului.

Primul studiu sistematic despre cancer a fost făcut de către Peyriche şi publicat la Academia din Lyon sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer ?” Cancerul ca boală degenerativă este descris şi în lucrarea „Recherches sur la nature et guerison des cancers” a francezului Claude Gendron (1663-1750).

Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din secolul XIX precum J. Muller, Th. Schwann şi Henle. În 1881, Billroth efectuează cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală.

William Marsden fondează în 1851 la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice) cu două obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer şi

cercetarea cancerului. Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen şi ale soţilor

Curie ce au condus la naşterea radiodiagnosticului şi a radioterapiei şi cu cercetările lui Beatson ce efectuează prima ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895).

Concepţiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de R.Virchow. După 1900 sunt puse bazele reţelei sanitare oncologice şi este fundamentat sistemul oncologic modern. Conceptul radicalităţii intervenţiilor chirurgicale a lui W. Halstedt domină chirurgia în prima jumătate a secolului XX, radioterapia se dezvoltă după 1920, iar chimioterapia ia naştere după 1945. După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nouă eră în cercetarea cancerului odată cu descoperirea metodelor de măsurare a expresiei a mii de gene tumorale şi în ţesuturile normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin microanaliza de tip microarray este cunoscută ca semnătura expresiei genice sau profilul molecular a tumorii respective. În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia şi descoperirea de noi molecule terapeutice ca şi capacitatea de a caracteriza cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunităţi pentru ameliorarea tratamentelor şi accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare ţintite mult mai seletive şi mai puţin toxice decât chimioterapia convenţională. Dezvoltarea terapiilor moleculare ţintite au împins mai departe terapiile cancerului pe drumul medicinii individualizate. Rezumat

Cancerul reprezintă o boală planetară, în fapt, o componentă foarte importantă a patologiei umane, una din cauzele majore de deces după bolile cardio-vasculare.

Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.

În ciuda aspectelor foarte diverse clinico-patologice, toate cancerele prezintă mai multe trăsături comune care sugerează că leziunile moleculare care conduc la transformarea malignă şi progresie ce pot fi produse de alterări comune, dar nu identice ale genelor pentru ca, în final, cancerul să reprezinte o boală a expresiei anormale a genelor.

2. EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană şi a factorilor individuali (mod de viaţă, caractere generale) sau colective ( risc individual, mediu, etc).

Epidemiologia reprezintă studiul ştiinţific al factorilor care influenţează frecvenţa, distribuţia bolii în populaţia umană. Epidemiologia cancerului se ocupă cu studiul răspândirii cancerului în populaţia umană în funcţie de: sex, vârstă, profesie, spaţiu şi timp, precum şi a factorilor de risc ce contribuie la aceste fenomene.

Epidemiologia este studiul bolii în relaţie cu populaţia şi scopuşl său este prevenţia sau comtrolul bolilor sau problemelor de sănătate. Informaţiile obţinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica etiologia unor boli, a evalua consistenţa datelor epidemiologice cu ipotezele etiologice dezvoltate fie clinic sau experimental, să furnizeze pntru dezvoltarea şi evaluarea procedurilor preventive şi a măsurilor de sănătate publică.

Epidemiologia cancerelor

Epidemilogia cancerelor studiază distribuţia cancerelor în populaţie şi modificările acestora în timp, privind la caracteristicile diferitelor grupe de populaţie, nu numai a celor persoanae care prezintă boală ci şi a celor sănătoase şi caută să identifice care sunt difererenţele între aceste grupe.

Epidemiologia prezintă mai multe aspecte: 1. Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale; 2. Corelarea incidenţei în diferite comunităţi, cu prevalenţa

agenţilor de mediu şi sociali; 3. Compararea grupurilor de persoane cu şi fără cancer; 4. Intervenţia privind înlăturarea (prevenirea primară) agenţilor

suspecţi şi observarea rezultatelor; 5. Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om a

modelelor şi mecanismelor prin care este produsă boala. Schematic, epidemilogia este divizată în trei categorii în funcţie

de scopul său prinicipal: descriptivă (studiul distribuţiei cancerelor în

populaţie), analitică (studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediu asupra cancerelor) şi experimentală sau de evaluare (studiul relaţiilor cauzale, verifică prin experimente pe animale ipotezele identificate, prin studii teraputice, epidemioogie clinică, acţiuni de sănătate publică).

Elemente de epidemiologie oncologică descriptivă - indicatorii

de sănătate În cadrul epidemiologiei descriptive se urmăreşte identificarea

proceselor epidemiologic, urmată de măsurarea şi descrierea acestora. În acest scop se înregistrează cazurile, se reconstituie evoluţia fenomenului epidemiologic până la depistare şi se stabilesc criteriile de distribuţie ale bolii în colectivitatea implicată. Epidemiologia descriptivă realizează practic un repertoriu al diferiţilor indicatori de morbiditate şi mortalitate. Investigaţiile statistice se bazează pe registrul naţional de cancer, pe incidenţă (cazuri noi diagnosticate) şi statisticile mortalităţii. Epidemilogia descriptivă face apel la indicatori de sănătate care permit aprecierea status-ului de sănătate a populaţiilor. Măsurarea numărului de cancere ( sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informaţii diferite: numărul persoanelor afectate de boală, lungimea perioadei de timp studiate ( în general, un an) şi populaţia studiată. Aceste informaţii permit obţinerea unor nivele ( procente cu o dimensiune dinamică ( unitatea de timp). Monitorizarea tendinţelor în frecvenţa bolii este esenţială în studiile descriptive. Sunt diferite măsuri a frecvenţei bolii în principal: incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea.

Indicatori de morbiditate (de boală)

A. Incidenţa este cea mai bună măsură a frecvenţei cancerului reprezintă numărul cazurilor noi (incidenţa) ce survin într-o populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de persoane anual.

Număr de cazuri noi de cancer într-o populaţie

Incidenţa 100.000 Populaţia totală în acel moment Incidenţa măsoară riscul de cancer, indicator foarte sensibil în

practica diagnostică şi/sau depistare.

Cele mai importante neoplazii umane în termenii incidenţei, prevalenţei şi mortalităţii sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar, colo-rectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin şi ovar) şi de prostată.

B. Prevalenţa Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane

(cazuri noi şi preexistente) cu cancere care sunt în viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică). În mod curent, prevalenţa reflectă răspândirea unei boli într-o populaţie şi este utilizată pentru a planifica distribuţia seviciilor de sănătate.

Numărul de persoane cu cancer într-un anumit moment

Prevalenţa 100.000 Populaţia totală în acel moment

C. Mortalitatea

Informaţiile cu privire la mortalitate sunt obţinute în general având ca sursă certificatele de deces completate de medici. Datele de mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidenţă. Nivelul de mortalitate este definit obişnuit pe o perioadă de un an. Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt înregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidenţa este un parametru mai fidel decât mortalitatea privind evoluţia numărului de cazuri în funcţie de timp, într-un anumit teritoriu sau ţară urmărite.

Număr decese prin cancer într-un anumit moment

Mortalitatea 100.000 Populaţia totală în acel moment

Dacă se consideră incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ al fiecărui cancer, ignorând alte diferenţe clinice şi biologice, cancerele se pot împărţi în trei categorii:

A. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele mai prevalente cancere pretutindeni. Patru cancere sunt cele mai mai importante în termenii de incidenţă şi mortalitate. Cancerele bronho-pulmonare, colorectale la anbele sexe şi cancerul mamar, la femei şi prostată la bărbaţi reprezintă „ cei patru mari”

B. Al doilea grup nu atât de prevalent ca „ grupul celor patru mari” includ: cancerele de stomac, ficat, vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uter şi ovar la femei, numără câteva procente fiecare don mortalitate şi prevalenţă. Cele mai prevalente cancere sunt cele cutanate, care sunt rareori letale ( cu excepţia melanomului malign!).

C. Grupul al treilea include: cancerele de părţi moi, cerebral, testicul şi os sunt rare dar care reprezintă probleme semnificative de sănătate la grupe specifice de vârstă şi în anumite regiuni. De exemplu, cancerul de testicul reprezintă 2-3% din totalul neoplaziilor dar este cea mai frecventă neoplazie a adultului tânăr de sex mascullin cu vârste între 15-35 de ani.

Supravieţuirea cancerelor Informaţiile de supravieţuire sunt indispensabile pentru o interpretare bună a observaţiilor efectuat asupra variaţiilor indiatorilor de mortalitate care depind de nivelul de incidenţă şi evoluţie a supravieţuirii. Cunoaşterea supravieţuirii în cancer permite de asemenea estimarea prevalenţei sau, cel puţin numărul de persoane cu un cancer anumit în viaţă. Supravieţuirea specifică constă în a evidenţia cauza fiecărui de deces şi a nu contabiliza decât decesele atribuite afecţiunii studiate ( cancerului). Decesele de alte cauze ca şi cazurile pierdute din evideţă sunt considerate ca cenzurate. Calculul supravieţuirii speifice poate fi efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau medoda Kaplan- Meier. Supravieţuirea la 5 ani a fost utilizată mult timp ca etapă-cheie a vindecării în cancere şi poate rămâne un criteriu global-valabil, ce poate fi nuanţat în funcţie de fiecare situaţie. Astfel un pacient este considerat vindecat când riscul său de deces este acelaşi cu al populaţiei fără cancer de aceiaşi vârstă şi sex pe ansamblu. Acesată definiţie conduce natural la calculul supravieţuirii relative: Supravieţuirea relativă = supravieţuirea pacienţilor cu cancer / supravieţuirea populaţiei generale. Sisteme de supraveghere a cancerului Sursa datelor asupra cancerelor Necesitatea unor date precise despre pacienţii cu cancer şi certificarea diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvolarea sistemelor de evidenţă bazate pe registrele spitaliceşti şi populaţionale de cancer. Registrul teritorial de cancer

Registrele de cancer reărezintă un sistem complex de colectare, înregistrare şi prelucrare a datelor legate de incidenţa cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.

Registrele de cancer pot fi populaţionale sau spitaliceşti. Registrele spitaliceşti au fost baza de date în care s-au colectat toate informaţiile despre pacienţii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la pacienţii cu cancer dintr-n anumit spital. Deoarece registrele spitaliceşti nu pot măsura dimensiunea cancerului pentu întreaga populaţie s-a trecut la colectarea datelor în registrele populaţionale. Registrele populaţionale conţin datele unui judeţ sau de pe ansamblul unei ţări. Aceste registre furnizează informaţii despre o anumită populaţie prin înregistrarea riguroasă a unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer apărut în teritoriul acoperit de registru. Registrele populaţionale colectează datele despre toate cazurile noi survenite într-o perioadă bine definită într-o anumită perioadă de timp.

Obiectivele registrului populaţional al cancerului sunt: cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe

sexe, grupe de vârstă şi mediu socio-economic; evidenţierea unor schimbări de incidenţă a cancerului şi stabilirea

tendinţelor evolutive; determinarea supravieţuirii prin confruntarea deceselor cu

cazurile noi înregistrate. Un caz raportabil este reprezentat de orice tumoră primară nou-diagnosticată pentru care prin metode clinice şi/ sau de laborator s-a stabilit un diagnostic raportabil definit în prezentul ordin; este obligaorie raportarea nominală a tuturor tumorilor primare care fac parte din lista diagnosticelor raportabile: toate cancere in situ sau maligne/ invazive conform Clasificării Internaţionalle a Maladiilor pentru Oncologie, Ediţia a treia ( CIM-0-3) a Organizaţiei Modiale a Sănătăţii, toate tumorile intracraniene şi intraspinale indiferent de comportament ( benign/ incer/ malign), afecţiunile boder line, iniferent de topografie.

Se observă o creştere a incidenţei pentru plămân, stomac, sân, cancer colorectal, cu diferenţe între ţările dezvoltate şi cele în curs de dezvoltare, unde sunt mai frecvente cancerele de ficat, esofag, cap-gât, col uterin.

Epidemiologia descriptivă

Studiile descriptive Monitorizarea tendinţelor frecvenţei bolii este esenţială în studiile descriptive. Studiile descriptive realizează o simplă descriere a frecvenţei de apariţie a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul şi timpul. Studiile descriptive au demonstrat variaţiile importante ale populaţiilor diverse şi zone geografice, diferenţe ce au conturat ipoteze cauzale, cu verificarea şi identificarea factorilor etiologici, cu ajutorul studiilor analitice.

Caracteristici de persoană Vârsta Vârsta reprezintă cel mai important factor pentru riscul de cancer.

Deşi cancerele pot apare la orice vârstă, cancerul este considerat o boală a vârstnicului. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă cresc constant de-a lungul vieţii. Această relaţie între vârstă şi incidenţă a fost interpretată ca o cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la diferite substanţe exogene în cursul vieţii. Riscul de cancer creşte cu vârsta, vârsta medie a deceselor prin cancer fiind de aproximativ 62 de ani. La copil, predomină tumorile embrionare care au o repartiţie tricincinală: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) şi 10-14 ani (25%).

Sexul Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este

profilul incidenţei în funcţie de sex: ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai crescute la sexul masculin decât la sexul feminin. Cu excepţia unor diferenţe explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, diferenţele de incidenţă la cele două sexe nu pot fi explicate decât prin participarea unor factori biologici încă obscuri.

Astfel, în afară de cancerul ovarian şi mamar, cancerele colonului, vezicii urinare, tiroidei şi melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidenţa cancerului de sân a crescut cu 33%, în perioada 1975-1985. Dar creşterea cea mai semnificativă este prezentată

de cancerul bronhopulmonar, a cărui incidenţă a crescut cu 73%, în aceeaşi perioadă, probabil din cauza adoptării obiceiului fumatului de către femei în multe regiuni ale lumii.

Rasa şi etnicitatea Sunt observate diferenţe mari în incidenţa cancerelor şi ratele de deces în funcţie de rasă şi etnicitate acestea reflectând influenţa factorilor sociali, economici şi culturali decât diferenţe în susceptibilitatea participării factorilor genetici. Factorii genetici moşteniţi sunt implicaţi în mai puţin de 5% din toate cancerele în timp ce factorii de mediu în asociaţie cu factorii genetici sunt implicaţi în etiologia majorităţii cancerelor. În cadrul aceleaşi rase, incidenţa cancerului variază considerabil de la o regiune geografică la alta, sugerând rolul preponderent a factorilor de mediu exogen în etiologia cancerelor. În S.U.A populaţia de culoare prezintă cele mai ridicate rate de mortalitate prin cancer decât oricare altă grupare rasială. Incidenţa unor cancere ( ex. cancerul de prostată) apare mai crescut la rasa neagră faţă alte rase. Studiul emigranţilor au ajutat la diferenţierea variaţiilor cancerelor între ţări şi rase. Astfel, mortalitatea prin cancere de stomac şi hepatic este mult mai rescută la locuitorii din Japonia, în timp ce cancerul mamar este cel mai rar ca frecvenţă la populaţia fminină. Emigranţii japonezi în California prezintă după a doua generaţie un profil de incidenţă asemănător cu a locuitorilor nativi. Astfel, riscul de cancer de colon şi de cancer mamar se dublează după prima generaţie de japonezi emigranţi; ratele de deces prin cancere colo-rectale la japonezii emigranţi sunt mai crescute ca la populaţia albă, reflectând participarea unor factori din dietă şi activitatea fizică. Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa albă şi mai mult decât dublă decât cea a populaţiilor hispanice şi asiatico-pacifice. Afro-americanii prezintă incidenţeşi mortalitate mai crescută pentru cancerele de prostată, esofag, laringe, pancreas şi mielomul multiplu: în Statele Unite, incidenţa prin cancerul de prostată la rasa afro-americană este cea mai crescută din lume!

Caracteistici de loc-variaţiile geografice Fiecare tumoră malignă are distribuţia sa particulară. Unele

cancere sunt distribuite în întreaga lume, în timp ce altele prezintă incidenţe crescute în unele regiuni şi scăzute în altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la bărbaţii albi din America de Nord (109%ooo pe an) şi foarte rare în Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac este frecvent în Japonia (79,6%ooo) şi rar în Bombay (8,9%ooo).

Cancerul de sân are o incidenţă crescută la femeile albe din Europa şi SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o incidenţă medie în Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) şi scăzută în Japonia (22%ooo).

Mai mult ca oricare alt cancer, cel esofagian este caracterizat printr-o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei şi 165%ooo la bărbaţi în regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 bărbaţi şi 0,2%ooo la femei în judeţul Cluj, România.

În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretudindeni în lume este apreciat să crească de la 7,6 milioane în 2007 la mai mult de 16 milioane în 2050 datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de către ţările mai puţin dezvoltate a “ stilului de viaţă vestic” inclusiv fumatul de ţigarete, consumul crescut de grăsimi saturate, a alimentelor caloric-dense şi reducerii activităţii fizice la locul de muncă şi în perioadele de relaxare. Scopul principal al studiilor epidemiologice în cancere este descoperirea cauzelor, depistarea şi cuantificarea factorilor de risc, creşterea înţelegeriii mecanismelor cancerogenezei şi evaluarea măsurilor preventive şi a modalităţilor de tratament.

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau

prospectiv. Anchetele retrospective au demonstrat o creştere reală a

cancerului aparatului respirator şi a celui mamar, respectiv scăderea incidenţei cancerului gastric.

Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariţie a cancerului, pe diferite localizări, în funcţie de diverşi factori; de fapt, depistarea în masă şi diagnosticul precoce se rezumă la identificarea şi precizarea grupelor de populaţie cu risc crescut.

Epidemiologia cancerului în România

Numărul de pacienţi înregistraţi cu cancer în România la sfârşitul anului 2005 a fost de 354.572 ( prevalenţă 1,6%ooo) din care 4.467 erau copii cu vârste mai mici de 14 ani. În fiecare an sunt depistate aproximativ 55.000 de cazuri noi de cancer din care aproximativ 165 apar la vârste sub 14 ani. Incidenţa şi prevalenţa cancerului în general în România se află sub media europeană cu excepţia cancerului de col uterin, la care România se ală pe primele locuri ( incidenţa 30 de cazuri la 100.000 de femei. În anul 2003, principalele 5 cauze de deces în România au fost: bolile

cardio-vasculare, cu mortalitatea de 762,07%ooo, cancerele 200,96%ooo, bolile aparatului respirator -64,68%ooo.

În ultimele decenii, România a înregistrat modificări profunde în structura morbidităţii şi mortalităţii prin cancer. Astfel, frecvenţa tumorilor maligne a crescut rapid, acestea ocupând locul doi între cauzele de mortalitate după bolile cardiovasculare.

Impactul puternic al bolii canceroase în România este indicat nu numai de numărul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adică 13-14% din totalul deceselor) dar şi de numărul cazurilor noi (aproape 60.000/an în 2007). La aceasta se adaugă numărul persoanelor bolnave de cancer aflate în viaţă, adică aproximativ 200.000 cazuri. Din distribuţia pe grupe de vârstă a primilor cinci cauze deces în România în anul 2003 se contată la toate grupele de vârstă ( cu excepţia grupelor de vârste extreme 0-4 ani şi peste 85 de ani), cancerul a reprezentat a doua cauză de mortalitate la grupele de vârstă 5-39 de ani, după accidente, iar la grupele de 40-84 de ani după bolie cardiace. La copii ( 0-14 ani) s-au înregistrat, la băieţi: leucemii (34%), tumori cerebrale (18,44%) şi limfomul Hodgkin (10,61%) iar la fetiţe: leucemii (35,44%), tumorile cerebrale ( 10,76%) şi tumorile rinchiului ( 7,6%). În 2003, în România au fost înregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo) în 1994 şi 43.330 decese prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (60,66%ooo) în 1994.

Primele localizări ale bolii noplazice la toate grupele de vârstă, la sexul masculin în 2003 au fost: plămânul, colonul şi rectul, stomacul şi prostata (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate); la femei, principalele localizări: cancerul de sân, col uterin, colo-rectal şi bronho-pulmonar ( 51,67% din toate cazurile noi diagnosticate).

Primele cauze de mortalitate prin cancer în anull 2003, la bărbaţi au fost: cancerul bronho-pulmonar, cancerul gastric, colo-rectal, de prostată şi hepatic. La sexul feminin: cancerul mamar, cancerul colo-rectal de col uterin şi gastric.În ţara noastră se remarcă valorile ridicate ale incidenţei şi mortalităţii prin cancer de col uterin din Europa, situaţie explicată prin deficienţele programului naţional de screening.

În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în ţara noastră este într-o continuă creştere datorită: - scăderii mortalităţii generale; - creşterii duratei medii de viaţă a populaţiei; - ameliorării calităţii diagnosticului, precizării cauzelor de deces şi acurateţei raportărilor statistice

- creşterii reale a incidenţei şi mortalităţii prin cancer datorită schimbării continue a condiţiilor de viaţă şi muncă.

Se remarcă o creştere mai rapidă a mortalităţii prin cancer în mediul urban comparativ cu cel rural la majoritatea localizărilor.

Tabel 1.2. Dinamica incidenţei cancerului în Rommânia, anii 1994-2003. Număr cazuri noi Indici la 100.000 locuitori

1994 40217 177,37

1995 39508 174,19

1996 42338 187,27

1997 40667 180,37

1998 42708 189,79

1999 46843 208,58

2000 43941 195,86

2001 57863 258,22

2002 58751 269,56

2003 58251 268,02 Centrul de Statistică Sanitară şi Documentare Medicală - Registrul Naţional, Institutul Naţional de Statistică. după Ursuleanu D., Bădulescu F. „Tendinţe actuale ale evoluţiei neoplaziilor maligne în România”. În vol. de rezumate la A III-a Conferinţă Naţională de Oncologie Medicală 2004:104-108.

Tabel 2.2. Datele de incidenţă şi mortalitate la ambele sexe în România în

anul 2002. (date raportate de Agenţia Internaţională de Studiu al Cancerului -

GLOBOCAN). Incidenţă (cazuri noi = 60.478) Mortalitate (decese =

41.287) Sediu % Nr. cazuri Sediu % Nr. cazuri

Plămân 14,1 9039 Plămân 20,8 8597 Mamar 12,2 7273 Mamar 7,2 2982

Colon-Rect 10,5 6237 Colon-Rect 7 4015 Stomac 6,9 4107 Stomac 6,7 4023 Altele 52,4 32.817 Altele 52,5 21.650

Concluzii

Epidemilogia cancerului a contribuit la cunoaşterea diferenţelor regionale ale evoluţiei cancerelor şi tendinţelor acestora în lumea întreagă. Aceasta a ajutat la identificarea factorilor de risc în relaţie cu mediul, stilul de viaţă inclusiv fumatul, alcoolul, obiceiuri alimentare şi factorii asociaţi locului de muncă, poluării care sunt importanţi pentru poluarea care pot explica parţial diferenţele de incidenţă a cancerelor.

Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori etiologici furnizând dovezi esenţiale că factorii de mediu sunt reponsabili de diferenţele internaţionale observate, referitor la ratele de apariţie a cancerului.

Epidemiologia cancerelor a furnizat informaţii remarcabile cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii, contribuind la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani.

3. ETIOPATOGENIA CANCERELOR- FACTORII DE RISC Cauzele majorităţii cancerelor umane rămâne nedefinită, totuşi

studiile epidemiologice au condus la identificarea unui număr crescut de dovezi care sugerează contribuţia unor factori extra constituţionali sau de mediu, în special asociaţi „stilului de viaţă” care participă la etiologia neoplaziilor. Aceşti factori sunt numiţi factori de risc. În literatura epidemioogică, un factor de risc este definit ca „un eveniment bine-definit sau o caracteristică care a fost asociată cu creşterea ratelor de apariţie a unei boli subsecvente”; astfel, termenul este limitat la pacienţii care nu prezintă boala.

Studiile epidemiologice, experimentale şi clinice au condus la identificarea unui număr mare de factori etiologici ai cancerului; în funcţie de natura lor, aceştia se pot împărţi în:

exogeni, din mediul înconjurător (responsabili pentru 90% din cancerele umane)

endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrine şi metabolici.

În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie, aceştia se împart în: modificabili: comportamentali, de mediu nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici. Au fost demonstrate asociaţii între factorii exogeni(de mediu) şi

frecvenţa cancerelor. Principalii agenţi asociaţi cu o incidenţă şi mortalitate crescută

prin cancer, într-o proporţie semnificativă din punct de vedere statistic, sunt:

Tabel 1.3. Aprecierea procentuală a numărului total de decese atribuite

cauzelor cancerului. _______________________________________________________________ Factor de risc Procentaj _______________________________________________________________

Fumatul 30% Alimentaţia ( dieta) şi obezitatea 30% Modul de viaţă sedentar 5% Factorii ocupaţionali 5% Istoricul familial de cancer 5% Virusurile şi alţi agenţi biologici 5% Factori perinatali şi ai creşterii 5% Factorii reproductivi 3% Alcoolul 3% Statusul socio-economic 3% Poluarea mediului 2% Radiaţiile ionizante 2% Medicaţii şi proceduri medicale 1% Sare, alţi aditivi alimentari şi contaminate 1% Factorii geofizici 3% ___________________________________________________________________ aprecieri Harvard Center for Cance Prevention

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni

(ocupaţionali, dietă, expuneri medicale). Nu este cunoscută o cauză unică a cancerelor (cu o singură excepţie, aceea a cancerelor pulmonare a căror etiologie este în relaţie cu fumul de ţigară în 80% din cazuri), dar se presupune acţiunea concomitentă a mai multor factori exogeni.

Factorii exogeni

Factorii exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:

a. Factori ai „stilului de viaţă”(45%)- 6 factori lifestyle confirmţi precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (peşte sărat), obezitatea, exerciţiul fizic, factori reproductivi.

b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmaţi: aflatoxina, erionit, radon, radiaţiile solare.

c. Factorii ocupaţionali, relaţie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmaţi precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom,

nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumeguş, gaze de coxificare, industria de coloranţi, acid sulfuric, etc.

d. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%) -18 factori confirmaţi: substanţele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan), imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni (estrogeni nesteroidieni şi steroidieni, contracepive orale, tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),

e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory, virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziţi ( Opisthorchis viverrini, Schistosoma haematobium).

I. Factori ai „stilului de viaţă” Factorii stilului de viaţă precum fumatul, dieta, obezitatea şi exerciţiul fizic sunt implicaţi în etiologia a 40% din cancerelor umane. Fumatul

Fumatul reprezintă ucigaşul numărul unu în lume, principala cauză de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane ( 25-35% din mortalitatea masculină şi 5-10% din cea feminină). Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de aştepta ca spre anul 2020 ca acest număr să se dubleze. Prevalenţa fumatului variază semnificativ cu: sexul, vârsta etnicitatea, statusul socio-economic şi nivelul de educaţie. În Europa, aproximativ 30% din populaţia adultă sunt fumători regulaţi. Prevalenţa fumatului la persoanele de vârstă tânără este de circa 27-30%, indivizii cu vârste peste 65 de ani sau mai vârstnici prezintă o prevalenţă mai scăzută dintre adulţi. Aproape 38% dintre bărbaţi fumează, iar ratele de fumătoare printre femei sunt de 23%. Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt: cancerul bronho-pulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezică urinară, pancreatic, renal şi stomac; cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloidă acută, cancerul de col uterin, colo-rectal şi hepatic. Relaţia cauzală între fumat şi cancer a fost prima oară stabilită în 1964 când fumatul a fost implicat în dezvoltarea cancerelor de laringe şi bronho-pulmonar.

Implicarea fumatului în dezvoltarea cancerului este susţinută de

următoarele argumente: 1. Existenţa unei relaţii puternice între fumatul de ţigarete şi

mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru toţi fumătorii fiind de 11-22 de ori mai crescut faţă de nefumători.

2. Existenţa unei relaţii doză-răspuns între fumatul de ţigarete şi riscul de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe, fapt demonstrat de numeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile şi bărbaţii mari fumători faţă de non-fumători; fumătorii moderaţi prezintă un risc intermediar.

3. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuită direct fumatului de ţigarete este crescută în prezenţa urbanizării, a unor factori profesionali precum muncitorii în minele de uraniu, expunerea la azbest.

4. Abandonarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi a mortalităţii prin cancer pulmonar în comparaţie cu persoanele care continuă să fumeze.

5. Studiile pe autopsii arată că modificările mucoasei bronşice care sunt presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar (displazie) sunt mult mai frecvente la fumători decât la nefumători şi există o relaţie doză-răspuns pentru aceste modficări.

6. Inhalarea cronică a fumului de ţigarete sau instilarea intratraheală a diferitelor fracţii din fumul de ţigară determină cancer pulmonar la animalele de experienţă (câini şi hamsteri);

7. Studiile pe celule în cultură demonstrează că diverşii constituenţi din tabac şii fumul de ţigară ca şi extrasele condensate din acesta determină transformarea malignă a celulelor normale.

8. Izolarea din fumul de ţigară a unor carcinogeni chimici compleţi şi a unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolaţi din fumul de ţigară (cu activitate certă în determinarea cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu).

Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului de către acest sex. Din acest moment, ratele de incidenţă a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt în creştere, iar previziunile sunt în continuare sumbre în deceniile următoare. Deşi incidenţa fumatului este în scădere la bărbaţi din 1994, cancerele pulmonare au depăşit cancerele mamare la sexul masculin în anumite ţări industrializate. La sexul feminin, rata deceselor

prin cancere bronho-pulmonare este în creştere continuă din 1975 până în 2003 deşi rata incidenţei este în declin din 1991.

Alimentaţia – dieta Se apreciază că dieta, inactivitatea fizică şi obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere. Deficienţele alimentare sunt implicate in etiologia cancerelor în regiunile în curs de dezvoltare, unde există un dezechilibru între activitatea fizică şi aportul energetic, în timp ce conţinutul crescut de zahăr si grăsimi reprezintă principalii factori incriminaţi în ţările dezvoltate.

Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări. Consumul de peşte afumat şi carne conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat în producerea cancerului de stomac. Factorii de alimentaţie sunt apreciaţi a contribui la aproxaimatuiv 40% din toate cancerele ţărilor Vestice şi chiar la 60% din cancerele femeilor din ţările cu incidenţă crescută a cancerelor mamare. Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză în circumstanţe precum: a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce

conţin substanţe cancerigene sau acestea pot apare în procesul de prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare.

b) Favorizarea formării de substanţe cancerigene: nitraţii şi nitriţii a căror concentraţie poate fi ridicată în unele alimene sau în apa potabilă sunt transformaţi în nitrozamine.

c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaţia poate avea un rol protector împotriva carcinogenilor prin conţinutul în fibre, vitamine şi substanţe antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q10, melatonina, seniul, zincul). Seleniul şi vitamina E reduc riscul de cancer de prostată.

d) Un regim alimentar bogat în fibre vegetale scade riscul de cancere de colon, cavitate orală, esofag, stomac şi plamân.

e) Un număr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de două teorii: (1) sinteza de donori de grupări metil mediată de folat

pentru metilarea ADN-ului şi reglarea expresiei genice; (2) există o conversie a uracilului la tiamină facilitată de folat, mecanism implicat în repararea ADN-ului.

Dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări.

Substanţele din alimente au fost asociate cu cancere în următoarele sedii: - consumul crescut de grăsimi: cancere de colon, prostată, endometru şi mamare. - aminele policiclice identificate în carnea bine prăjită au fost implicate în dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice şi mamare. - dietele cu conţinut caloric crescut: cancere de sân, endometru şi colon, prostată şi veziculă biliară - proteinele animale, particular carnea roşie: cu cancere de sân, endometru şi colon - alcool: particular la fumători: cancerele de cavitate bucală, faringe, laringe, esofag şi ficat - dietele sărate, cu alimente afumate: cancere de esofag şi stomac - nitraţii şi aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Obezitatea

International Agency for Reserch on Cancer (IARC) după revizuirea tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia că obezitatea determină o legătură cauzală cu forme variate de cancer. Se consideră că obezitatea determină decesul la unu din şapte bărbaţi şi una din cinci femei în S.U.A. iar în Uniunea Europeană rerezintă 4% din canceele la bărbat şi 7% din cancerele la femei. Asociaţia dintre obezitae şi variate cancere este complexă. Crşterea ponderală cu fiecare 5Kg creşte riscul relativ de dezvoltare a cancerului mamar la femeile în postmenopauză cu 1,08. Creşterea Indexului de Masă Corporală ( IMC) cu o unitate creşte riscul de cancer mamar cu 3%. În S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din toate cancerele mamare la postmenopauză şi cu 50% din totalitaea deceselor prin cancer mamar în postmenopauză.

Alte cancere în relaţie cu obezitatea sunt:

a) cancerul de endometru- există o relaţie putrnică între obezitate şi cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un câştig ponderal de + 20Kg după vârsta de 18 ani este de 5. Atât obezitatea cât şi câştigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial.

b) cancerul de colon – incidenţa cancerului de colon creşte la bărbaţii şi femeile obeze.

c) carcinomul renal- obezitaea prezintă un mecanism încă neexplicat de creştere a cancerului renal , mai ales la femei.

d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerată a creşte riscul de cancer de adencarcinom esofagian odată cu creşterea prevalenţei refluxului gastro-esofagian şi dezvoltarea consecutivă a esofagului Barett ( leziune metaplazică precusoare) a adenocarcinoamelor. Unekle studii au indica că obezitatea contribuiie la creşterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux.

e) Alte cancere care asociază un risc mai scăzut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul gastric cardial ( datorat şi metaplaziei Barett), canceru ovarian şi de col uterin (date lmitate) şi limfoame; sunt necesare alte studii pentru a defini complet aceste relaţii.

. Activitatea fizică

Activitatea fizică optimă este relevantă în prevenţia primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân. Expunerea la factorii exigeni incluzând produse naturale sau agenţi produşi de om prezenţi în apă, sol aer şi alimente cresc riscul de cancer şi, deşi cancerele determinate de aceşti agenţi sunt în număr redus în comparaţie cu factorii datoraţi stilului de viaţă, percepţia publică a riscului de cancer datorat poluării mediului rămâne foarte puternică.

Alcoolul Bărbaţii consumă mai frecvent şi în cantităţi mai mari băuturi alcoolice. De asemenea, consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai crescut la adult şi în descreştere la vârstnici. Clasele sociale economimce vitregite tind să consume produse alcoolice ieftine. În Europa, limita recomandată a consumului de etanol este de 20g la bărbaţi şi 10g la femei (1 drink=10g).

Conform OMS, consumul de alcool este în primii 10 factori de risc fiind în relaţie cauzală cu cancerele cavităţii orale, faringelui, laringelui, esofagului şi ficatului. Alcoolul acţionează sinergic în asociere cu fumatul în determinarea unora din cancerele menţionate. În cazul cancerelor de ficat, există argumente puternice că acesta determină ciroză, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorită acţiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaţie pozitivă între alcool şi riscul decancer mamar a fost semnalat în unele studii dar nu în toate.

II. Factori de mediu ambiental includ: Poluarea atmosferică Expunerea rezidenţială la produşii radonului Fumatul pasiv Câmpuri electromagnetice Expunerea rezidenţială la azbest Pesticidele organoclorurate şi alte pesticide Compuşi de arsen anorganici din apa de băut Compuşi de dezinfecţie din apa de băut Poluanţi de mediu

Poluarea atmosferică- joacă un rol minim, intervine în etiologia a mai puţin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar în Europa atribuit poluării atmosferice este de 5-7%. Alte componenete ale poluării includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena şi benzenul, mulţi dintre aceştia catalogaţi ca şi carcinogeni uani de clasa I. Deşi sun dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compuşi, datele privind expunrea populaţiei la aceşti agenţi în aerul ambiental şi creşterea riscului de cance sunt limitate. Poluarea atmosferică şi a apelor - dovada că potenţialii carcinogeni conţinuţi în aer sau apă pot determina cancere este bazată pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susţinut şi de relaţia liniară între doza de carcinogen şi numărul cazurilor de cancere. Studiile actuale au estimat însă rolul poluării atmosferice la procente mai reduse. Deşi în unele ţări au fost raportate diferenţe între mediul rural şi cel urban pentru câteva cancere umane, acestea tind să dispară în condiţiile în care ceilalţi factori de mediu sunt asemănători.

Radiaţiile ionizante Radiaţiile ionizante intervin în producerea cancerelor umane în circa 3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii ocupaţionale, în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii precum şi la supravieţuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki din 1945. Bombardamentele de la Hiroshima şi Nagasaki au demonstrat că radiaţiile ionizante reprezintă „carcinogeni universali” inducând cancere în majoritatea ţesuturilor. În urma accidentului nuclear de la Cernobîl s-a observat creşterea incidenţei leucemiei şi a cancerului tiroidian. Efectul cancerigen al radiaţiilor ionizante este corelat cu tipul radiaţiei, doza absorbită ( cumulativă) şi fracţionarea. Depinde, de asemenea de organismul iradiat: vârsta, sexul, factorii genetici şi organismul iradiat.

Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă lungă de la câteva luni la câţiva ani, între expunerea la aradiaţiişi apariţia cancerului. Perioada dintre iradiere şi apariţia cancerului depinde de mărimea suprafeţei iradiate. Tumorile solide şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani după naştere. Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 de ani pentru tumorile solide. Creşterea incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale. Datele actuale sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul iradierii.

Radiaţiile ultraviolete Radiaţiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt încriminate în

producerea cancerelor cutanate. Argumentele care susţin asocierea între cancerele cutanate şi radiaţiile ultraviolete sunt următoarele:

- cancerele cutanate apar predominant în regiunile expuse la lumina solară: cap, gât, braţe, mâini şi buze la femei, torace la bărbaţi;

- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagră la care pigmentul cutanat protejează pielea de radiaţiile ultraviolete;

- incidenţa cancerelor cutanate şi nivelul de expunere la razele solare sunt într-o corelaţie directă;

- cancerele cutanate pot fi induse în laborator pe animale de

experienţă prin expunerea repetată la radiaţiile ultraviolete; - afecţiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor

ADN determinate de radiaţiile ultraviolete sunt asociate cu o frecvenţă crescută a cancerelor de piele. De exemplu, pacienţii cu o boală ereditară numită xeroderma pigmentosum (boală ereditară caracterizată prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvoltă frecvent cancere cutanate.

Studii recente au arătat că radiaţiile ultraviolete pot reduce riscul de cancer de colon, mamar şi prostată. Acest efect preventiv poate fi explicat de rolul jucat de radiaţiile ultraviolete B în sinteza vitaminei D. Datele care evidenţiază că geneza cancerului colorectal, mamar şi de prostată poate fi inhibată de vitamina D, sunt substanţiale.

Radonul Radonul este o cauză stabilită de cancer bronho-pulmonar.

Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent în sol şi ca gaz radioactiv ubicvitar în atmosfera terestră. Concentraţiile în aerul rezidual sunt mai scăzute faţă de mediul ocupaţional dar durata expunerii poate fi considerabil mai lungă în zonele cu ventilaţie scăzută. Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatările de uraniu din Germania şi Cehia a fost observată încă de acum 60 de ani. Ulterior, creşterea incidenţei cancerelor pulmonare a fost semnalată şi la minerii din exploatările de zinc, fier şi fluor. În aceste mine nivelul de radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar creşte la minerii fumători. Azbestul Epunerea la azbest poate apare în mediul ambiental din poluarea aerului în vecinătatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare în cursu instalării, reparaţiiilor, demolărilor sau descompnerii în produşii de azbest. Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată scurtă decât în situţia poluării profesionale. Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural şi a cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiză a studiilor expunerii casnice, majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de mezoteliom de 8,1. şi pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.

IV. Factorii de risc asociaţi locului de muncă - cancerele ocupaţionale

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca având un rol etiologic în dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaţional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Aceşti factori au fost identificaţi datorită asocierii strânse între unele cancere şi expunerea la factorii ocupaţionali sau la noxele industriale. Deci aceste cancere pot fi prevenite dacă sunt aplicate măsuri adecvate de siguranţă.

Relaţia de asociere este susţinută de următoarele argumente: - creşterea incidenţei cancerelor de vezică urinară la muncitorii

expuşi la compusul chimic 4-amino-difenil; - expunerea ocupaţională la fibrele de azbest determină o

creştere a incidenţei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor, cancerelor gastro-intestinale şi cancere laringiene. Fumatul de ţigarete şi expunerea la azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor;

- creşterea frecvenţei leucemiei la muncitorii expuşi la benzen; - muncitorii expuşi la bis-clorometileter prezintă un risc crescut

pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell); - există un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria

cromului; - expunerea profesională la 2-naftilamină este cunoscută de mai

mult timp a determina cancer de vezică urinară; - profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, vaselină

şi ulei ars (cu conţinut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plămân, vezică urinară şi tract gastrointestinal;

- incidenţa crescută a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente (unde se utilizează vopsele fosforescente ce conţin radiu şi mezothoriu);

- incidenţa crescută a cancerului bronho-pulmonar la angajaţii care îşi desfăşoare activitatea în medii cu expunere importantă la fumul de ţigară (baruri, restaurante,etc.);

- creşterea incidenţei cancerului nazal, nazofaringian la cei expuşi la formaldehidă, folosită ca fixator în laboratoarele de anatomie patologică, la sterilizarea echipamentelor medicale sau la înhumarea cadavrelor;

- studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei în cancerele bronho-pulmonare şi limfoame non-Hodgkin.

- erbicidele şi pesticidele - sunt un grup heterogen de substanţe chimice larg utilizate în agricultură, silvicultură şi grădinărit, implicate în creşterea incidenţei unor cancere precum cele de colon, plămân, rinofaringe, prostată, ovar, a sarcoamelor de părţi moi precum şi a unor hemopatii maligne între care leucemiile, mielomul multiplu şi limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).

- praful de lemn a fost implicat la muncitorii în industria lemnului ( tâmplari, tăietori de lemne, fabrici de cherestea) în excesul de adenocarcinoame nazale, cancere laringiene, bronho-pulmonare şi boală Hodgkin la aceste profesii ( perioada de latenţă de 30 de ani).

- Dioxina este un carcinogen cunoscut şi un factor cauzator într-o varietate de cancere, produs industrial în procesele industriale care implică clorina şi hidrocarbonii precum inciniratoarele şi fabricile de hârtie şi pulp. A fost identificaată o relaţie doză-dependentă semnificativă –statistic între expunerea la dioxină şi cancerele bronho-pulmonare, limfoamele non-hodgkin.

- Produsele de sânge infectat- medicii, personalul sanitar pot fi expuşi la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infecţie u virusurile hepatitei B şi C. Acestea pot determina ciroză hepaică, insufiienţă hepatică şi cresc riscul de cancer hepatic. Virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficienţei umane dobândite ( SIDA) cu creşterea riscului la o varietate de tumori maligne.

Erbicidele organoclorate

Fermierii, lucrătorii în agricultură care sunt expuşi perioade lungi de timp la erbicide şi pesticide prezintă un risc crescut de leucemie şi limfoame. Erbicidele şi pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor, astfel încât muncitorii impplicaţi în producţia acestora suntexpuşi la un risc crescut. Copiii expuşi regulat la pesticide sunt semnificativ mai expuşi la un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene decât copii care nnu sunt expuşi. Cancerul pancreatic pare asociat cu expunerea semnificativă la pesticide, anumiţi coloranţi şi substanţe chimice identificate în gazolină. Compuşii organoclorinaţi includ bifenilii policloruraţi, pesticde precum DDT şi dioxine clorinate şi furani. Aceşti compuşi pezintă un inters

particular datorită persistenţii în micromediu şi concentraţiei în alimente şi proprietăţilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt dovezi consistente cu privire la rolula acestora în a induce cancerul. Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Au fost observate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare, limfoame non-hodgkin, mielom multiplu şi cancere digestive dar efectul doză –efect lipseşte. Aceste date sugerează potenţialul limitat carcinogen, partucular pentrugrupurile expuse la concentraţii reduse de dioxină în mediu. Alte pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostată şi hemopatii maligne deşi aceste date sunt limitate de lipsa de specificitate a aerbicidelor. Compuşii anorganici de apa de băut reprezintă o cauză stabilită de cancere de piele, plămân şi cancere devezică urinară şi prezintă un risc efecte sinergice cu fumatul. Câmpul electromagnetic Câmpurile electromagnetice pot fi împăţite de extrem de joasă frecvenţă ( ELF, 1 Hz până la 1kHZ) şi microunde ( 1-100 GHz), radiofrecvenţă ( 1 MHz la 1 GHz şi microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la câmpurile electromagnetice poate fi rezultatul la vecinătatea cu reţelele electrice de înaltă tensiune, sursele medicale şi industriale, aparatele electro-casnic, emisiile radio- şi de televizuine şi telefoanele mobile. Câmpurile electromagnetice au fost implicate ca un potenţial carcinogen umn datorită asocirii cu leucemia acută la copil. Totuşi, numai 1% din din copii din Europa sunt expuşi la câmpurile electromagnetice la un nivel mediu de 0,01-0,2 μT. Studii recente continuă să exploreze o posibilă asociaţie între telefoanele mobile şi riscul de apariţie a tumorilor cerebrale, dar până în prezent nivelul de evidenţă nu susţine această asociaţie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid în ultimii ani. Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecvenţă ( RF) de 800 şi 200 de MHz, care plasează microundele în spectrul eletromagnetic. Radiaţia RF prezintă căldură inducând curenţi defrecvenţă joasă. Un telefon celular detrmină o creştere maximă de temperatură de maxim 0,1○C are ar putea avea un oarecare efect biologic. Datorită efectului slab termic şi a potenţialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea ă inducă cancerul. Câmpurile electrice şi magnetice sunt produse de instrumentele şi mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul dăunător asupra sănătăţii la oameni. Rezultatele cercetărilor continuă să fie

controversate: unele au arătat o creştere a incidenţei cancerelor, în timp ce altele nu identificat această asociaţie.

III. Cancere induse de medicamente

Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în etiologia cancerelor. Dintre acestea trei clase terapeutice asociază riscul crescut de apariţie a neroplaziilor: citostaticele citotoxice, imunosupresivele şi hormonoterapia. Rolul acestor medicaţii în dezvoltarea cancerului este foarte redus şi riscul este depăşit de beneficiile tratamentului.

Agenţii alkilanţi (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanul şi Busulfanul) sunt cunoscuţi a acţiona asupra ADN-ului într-o manieră similară cu aceea a carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) şi Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experienţă dar acestea nu au fost demonstrate şi la om.

Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă, în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a estimat că 3÷12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de persoanele fără un asemenea tratament.

Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacienţi cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum oximetholona.

Mai multe studii indică faptul că abuzul de analgetice conţinând fenacetină determină necroză papilară renală. S-a sugerat că aceasta este în legătură cu dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un număr de cazuri.

IV. Factorii biologici Cancerele datorate factorilor infecţioşi reprezintă 28% din

cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate şi mai puţin de 8% în ţările dezvoltate.

Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens al cuvântului. Unele cancere sunt asociate cu infecţii predominant virale, dar şi de alte etiologii. Amintim asocierea între infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV) şi limfomul Burkitt sau între virusul hepatitei B şi cancerele de ficat, între infecţia cu HTLV-1 şi leucemie sau între infecţia cu virusurile Papilloma şi cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu infecţia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale şi boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflaţi în stadiul SIDA.

Virusurile herpetice umane având ca prototip virusul EBV sunt implicate în geneza limfomului Burkitt şi a cancerului rinofaringelui.

Infecţiile cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o serie de evenimente celulare care culminează cu dezvoltarea neoplaziei la anumiţi indivizi.

Cea mai cunoscută asociere este aceea dintre cancerul de vezică urinară şi infecţia cu Schistosoma haematobium sau între infecţiile parazitare cu Clonorchis sinensis şi Opistorchis felineus şi cancerele de căi biliare (colangiocarcinom) frecvente în unele regiuni din China. Alte infecţii schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.

Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori şi riscul crescut de cancer gastric.

B. Factorii endogeni

Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, starea imunologică şi factorii endocrini. Dovezile actuale indică că un anumit tip de cancer provine dintr-o singură celulă care suferă mutaţii ce conduc la fenotipul malign. Fenotipul malign conferă un avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de celulele normale.

a.Factorii genetici Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici ereditari precum, modificările genetice somatice şi mecanisme epigenetice. Mutaţiile somatice rezultă din leziunile genetice care nu sunt reparate şi permit modificarea funcţiilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale şi datorate factorilor de mediu.

2. Mutaţiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt moştenite şi manifestă tendinţă familială. Sunt necesare multiple mutaţii ale genelor celulare pentru a da naştere unui cancer. Aceste mutaţii nu necesită apariţia într-o anumită ordine dar trebuie să afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea să apară. Deoarece sunt necesare mutaţii multiple pentru ca un cancer să se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere creşte pe măsură ce o persoană devine tot mai vârstnică. Mutaţiile genetice pot fi moştenite, dar mai frecvent survin după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni.

Terenul genetic intervine în etiologia cancerelor imane în aproximativ 5-10% a cazurilor. În cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse forme ereditare şi forme cu predispoziţie genetică. Singurele forme cu adevărat ereditare sunt retinoblastomul şi nefroblastomul ( tumora Wilms), la care a fostt identificată localizarea cromozomială a genelor a căror mutaţie conduce la apariţia cancerului.

Cancerul este o boală genetică în originile sale. Progresia de la un ţesut normal la cancer invaziv are loc în circa 5 până la 20 de ani şi este influenţată de factori genetici ereditari ca şi de modificări genetice somatice.

Modificările epigenetice se referă la modificarea ereditară a funcţiei genelor care nu implică o modificare a secvenţei ADN. Modificările epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la creşterea necontrolată. Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening şi prevenţie. b.Factorii imunologici Implicarea factorului imun în etiopatogenia cancerelor este susţinută de dovezi experimentale precum: - frecvenţa cancerelor observate în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular. Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetică:

Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative şi calitaive ale limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice), pacienţii foarte sensibili la radiaţiile ionizante şi prezintă o incidenţă crescută a limfoamelor şi leucemiilor cu celule T.

Sindromul Wiskott-Aldrich, boală genetică în relaţie cu factorul IX manifestată prin exeme, trombopenie şi infecţii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutaţia genei WASP este la originea sindromulu sociat şi cu un ris crescut de limfoame şi leucemii.

Trisomia 21 este cea mai frecventă dintre toate deficitele funcţionale ale limfocitelor T asociată cu o involuţie timică precoce.

Deficitele imune dobândite:

Sindromul imunodeficienţei imune dobândite (SIDA) unde sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene şi limfoamele Burkittsunt frecvent observate,risc crescut odată cu intensitatea imundepresei (CD4 mai puţin de 200/mm3).

Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina, azatioprina) sunt asociate cu incidenţa crescută a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate ( frecvenţă de 5-6%). incidenţa cancerelor este crescutã la cei cu deficite imune si exista o crestere a incidenţei tumorilor maligne la pacientii care urmeazã un tratament cronic imunosupresiv pentru menţinerea allogrefelor de organ.

Fenomenul de grefă contra gazdă ( graft versus host) survenit în cursul alogrefelor de măduvă fără depleţia de limfocite T este asociat cu un risc mai scăzut de recidivă leucemică faţă de alogrefele cu depleţia de celule imune. Pare, astfel că limfocitele T citotoxice şi celulele NK ale donatorului exercită un efect antileucemic care reduce riscul de recidivă.

Regresia spontană a tumorilor asociată unui răspuns imunitar parţial sau complet a putut fi observat la 1% până la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. În anumite situaţii clinice a putut fi evidenţiată prezenţa unei reacţii citotoxice care a indus regresia spontană a tumorii.

c.Factorii endocrini Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorală în

unele tumori hormonosensibile (sân, prostată, endometru). (1) Estrogenii sunt cunoscuţi un rol în dezvoltarea şi creşterea

cancerului mamar şi endometrial. Medicaţia

antiestrogenică precum Tamoxifen sau Raloxifen au demonstrat capacitatea de a scădea riscul de dezvoltare a cancerului mamar.

(2) Testosteronii au fost implicaţi în dezvoltarea şi creşterea cancerului de prostată.

Mai multe studii au raportat că utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare faţă de populaţia generală pentru dezvoltarea cancerului de sân. Apariţia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a căror mame au fost tratate cu DES în cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenţia de a preveni avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.

La bărbat, criptorhidia (absenţa coborârii testiculului în scrot) este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular. Corectarea chirurgicală a criptorhidiei determină într-o mică măsură scăderea acestui risc. Incidenţa crescută a cancerelor testiculare la rasa neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în timpul sarcinii. Factorii reproductivi sunt asociaţi cancerelor de endometru, ovar şi sân.

d. Factori metabolici

Metabolismul normal generează componente carcinogene precum nitrozaminele precum nitrozamine, aminele aromatice, quinonele, aldehidele reactive şi speciile reactive de oxigen. Concentraţia acestor carcinogeni potenţiali poate varia în funcţie de factori precum: dieta, activitatea fizică, dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de activitate metabolică şi un anumit tip de dietă. Leziunile oxidative ale ADN pot surveni în cursul metabolismului proteinelor, lipidelor şi altor macromolecule. Produse oxidative care pot apare în cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi ( RO) precum: superoxid ( O2 -), hidrogen peroxid (H2O2) şi radicalii hidroxil (OH). Aceşti radicali produşi şi de radiaţiile ionizante sunt capabili să determine leziuni ale ADN şi să producă mutageneza. Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicaţi în lezarea ADN dar semiviaţa acestoa este scurtă. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din neutrofile pot juca un rol mutagenic şi prezintă o semiviaţă mai lungă decât radicalii hidroxil. Oxidanţii endogeni pot determina lipidele şi proteinele. Restricţia calorică sau proteică din dietă poate încetini leziunile oxidative ale ADN şi scade rata formării neoplasmelor la la

rozătoare. Rezultate similare sunt obţinute prin suplimentarea dietei cu antioxidanţi precum: tocoferol ( vitamina E), ascorbat ( vitamina C) şi carotenoizi precum ß-caroten conducând la ipoteza sugerată de studiile epidemiologice umane confornm cărora un anumit tip de dietă ar putea scădea riscul de cancere umane. Trebuie reaminintit că o sursă exogenă de oxidanţi exogeni este reprezentată de de oxizii de nitrogen din fumul de ţigară.

Concluzii

Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul „stil de viaţă” sunt responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane. De aici, concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar putea fi prevenite.

Atât factorii exogeni cât şi endogeni pot fi responsabili de dezvoltarea cancerelor umane. În cazul a numeroase cancere, aceste două categorii de factori interacţionează, atât de strâns încât contribuţia fiecăruia este dificil de individualizat. În unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină determină mutaţii caracteristice. În alte cazuri, absenţa acestor „ markeri genetici” şi dovezile epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor endogene.

Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerlor determinând circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial.

Infecţiile sunt componenete importante ale riscului de cancer ( 10-15%) şi agenţii etiologici majori pentru diferite organe precum virusurile ( hepatitice B şi C ( carcinomul hepatocelular), virusul uman papilloma ( cancerul de col uterin şi unele cancere orale), virusul Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal), bacterii ( Helicobacter pylori (gastric) şi unii paraziţi ( Schistostoma hematobium-vezica urinară), Clonarchis sinensis ( choloangiocarcinomul).

Având în vedere că poluarea atmosferică nu poate fi evitată în totalitate (de altfel este responsabilă numai de

2% din totalul cancerelor) şi că alţi factori necunoscuţi (inclusiv cei genetici) determină circa 4% din cancere, se presupune că s-ar putea descreşte mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple acţiuni de profilaxie individuale.

CURS II

4. ETIOLOGIA CANCERELOR - CARCINOGENEZA

Carcinogeneza este definită ca procesul stadial prin care o celulă normală dobândeşte proprietăţi care permit dezvoltarea fenotipui malign (proliferarea necontrolată, invazia locală şi metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea o celulă clonogenică (celula stem),în cancer.

Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la animalele de experienţă o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de animalele care nu sunt expuse la aceşti carcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit că apariţia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor agenţi carcinogeni care pot fi chimici, fizici şi virali, asociaţi în măsură mai mare sau mai mică cu acţiunea factorilor endogeni.

Principiile carcinogenezei - carcinogeneza este un proces multistadial în care, în fiecare etapă

au loc numeroase evenimente genetice. - există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de

carcinogeni. - expunerea la carcinogeni este difuză afectând suprafeţe mari

(epitelii) care vor fi predispuse la carcinogeneză în sedii multile având ca rezultat apariţia unor cancere multiple sau teoria „ carcinogenezei în câmp” ( descrisă iniţial în 1950 în cancerele sferei ORL).

Carcinogeneza fizică

Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.Rolul radiaţiilor în producerea cancerlor este unul bine cunoscut. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului înconjurător. Radiaţia este energie. Sunt două forme de energie: energia prin unde sau ca facicule de particule.

Absorţia radaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul electronilor puşi în mişcare de fotonii faciculului incident prin trei mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton şi generarea de perechi. Electronii rezultaţi prin oricare din aceste mecanisme pot provoca leziuni ale ADN printr-o interacţiune directă şi una indirectă prin intermediul radicalilor OH rezultaţi prin hidroliza apei cu prodcţia abereantă de ardicali de 02 care lezează ADN. Leziunile ADN sunt rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB) când interesează o singură catenă sau duble când sunt întrerupte ambele catene (DSB: double strand break). Rupturile situate faţă în faţă sau cele separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile şi DSB devin cauza principală a efectelor biologice ale radiaţiilor. Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia, inversia sevenţelor de ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, translocaţii sau amplificarea secvenţelor de ADN ( mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta fie gene de control a sintezei ADN sau de reparare a ADN, inducerea instabilităţii genice. Pentru radiaţiile ionizante, leziunea critică conduce probabil la instabilitatea ADN iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsevvente. Aceasta are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau inactivarea genelor supresoare tumoral

Cancerele induse de radiaţii

Experimentele pe animale ca şi cele istorice umane au arătat că expunerile la radiaţii ionizante în doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de cancerizare este prezent în toate cazurile; intensitatea este independentă de doză (efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de latenţă între

iradiere şi momentul apariţiei malignităţii. Tumorile solide prezintă perioade de latenţă mai lungi (continuă să apară şi după 40 de ani postiradiere) în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte intervale de latenţă.

Radiaţiile ultraviolete (RUV)

Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor ultraviolete (RUV). Pe plan mondial, tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente localizări, în special în regiunile geografice cu cantităţi crescute de RUV. La grupările etnice cu pigmentare cutanată melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV. UV solare reprezintă un factor de mediu potent care determină leziuni ale ADN-ului, inducând cancere de piele.

Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate între expunerea la RUV (în special RUV-B) şi incidenţa crescută a epitelioamelor cutanate, în special a carcinoamelor bazocelulare (incidenţă de 5-6 ori mai crescută comparativ cu tipurile scuamocelulare).

Radiaţiile UV nu prezintă energie suficientă pentru a produce ionizarea ţesuturilor. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin dimerizarea pirimidinelor care determină mutaţii la nivelul genei supresoare p53 şi un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor Langerhans din stratul dermic pofund care joacă rol d celule prezentatoare de antigen ( APC). Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă a RUV ( risc maxim între 190-320nm), durata şi intensitatea expunerii şi de anumiţi factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care filtrează radiaţiile).

Radiaţiile ultraviolete induc mutaţii caracteristice proceselor de fotoreacţie, sub forma dimerizării pirimidinellor de tipul CC-TT, la care se asociază importante mecanisme de supresie imună. Inducţia tumorală creşte odată o doza administrată în manieră doză-lungime de undă dependentă imilară cu situaţia din arsurile solare şi porin inducerea dimerilor de pirimidină în ADN.Carcinogeneza indusă de radiaţiile UV necesită spre deosebire de cea indusă de radiaţii ionizante, expunri multiple. Numeroase tumori cutanate conţin mutaţii la nivelul genei p53

care are ca şi consecinţă deficitul de reparare a dimerilor-perechi de pirimidină.

Expunerea la fibre minerale- rolul asbestului

Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la

azbest este mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale fiecare cu structură unică şi compoziţie chimică diferită. Fiecare grup diferă prin reactivitatea chimică. În compoziţia azbestului sunt două subgrupe principale distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate, lungi) şi subgrupul amfiboli (fibre scurte, drepte cu aspect de baghetă) ce includ: crocidolit, amosit, tremolit, antofilit şi atinolit. Fibrele de azbest sunt ubicvitare în anumite arii geografice şi devin problematice pentru sănătatea umană atunci când sunt inhalate. Nu este foarte clar prin ce mecanism ajung pe suprafaţa pleurei şi iniţiază carcinogeneza. Fibele de azbest sunt citotoxice şi genotoxice. Aceste pot induce leziuni ale ADN, inclusiv mutaţii prin tip rupturi duble catenare ( double strand breaks- DSB) Sunt dovezi că fibele de azbest perturbă mitoza şi segregarea cromozomilor care determină aneuploidie. Majoritatea acestor efecte sunt datorate prceselor oxidoreductive care eliberează radicalii oxigen reactivi. Suportul acestor modificări este datorat ionilor de fier prezent în structura chimică a fibrelor de azbest. Pe lângă efectul direct a radicalilor de oxigehn reactivi, există un efect indirect ca rezultat a fagcitozei fibrelor de azbest şi inducerea unui răspuns inflamator ca rezultat a eliberării de citokinel. Acest răspuns inflamator poate facilita creşterea, selecţia clonală şi expansiunea celulelor iniţiate.

Carcinogeneza virală

Cancerele datorate factorilor infecţioşi reprezintă 28% din cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate şi mai puţin de 8% în ţările dezvoltate.

Virusurile oncogene se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) şi virusuri ARN (numiţi iniţial oncoarnvirusuri iar astăzi retrovirusuri oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane.

Virusuri ADN

Virusurile ADN determină de regulă infecţii cu caracter litic. Rezultatul integrării genomului viral în cel al gazdei este declanşarea proliferării celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fără existenţa unor corespondente celulare. Acestea vor determina transcripţia unor proteine ce interferă cu funcţiile normale ale celulei (antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

A. Virusul Epstein-Barr Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes

virusurilor numită gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) conţinând mai mult de 100 de gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniţial de D. Burkitt în 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-faringian. Infecţia cu EBV nu determină direct cancerul. În întreaga lume, peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte. În unele ţări endemice, ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală. Există şi o alterare cromozomică constantă care implică genele imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe cromozomul 8. Dovezi similare sugerează o asociere între infecţia EBV şi inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boală Hodgkin la indivizii imunodeprimaţi, deşi rolul EBV rămâne să fie precizat.

Infecţia latentă a EBV determină imortalizarea limfocitelor B care pierd capacitatea diferenţiere terminală. În perioada infecţiei latente EBV exprimă gene: şase proteine localizate în nucleu ( EBNA) care contribuie la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză.

B. Virusul hepatitic B (VHB)

Virusul hepatitei B ( HBV) şi virusul hepatitei C infectează peste 300 de milioane de persoane şi 170 de milioane, respectiv, pretudindeni în lume, mai ales în Asia şi Africa. Dovezile epidemiologice susţin cu tărie o legătură între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular.

Dovezile privind rolul etiologic a HBV în inducerea hepatocarcinomului sunt:

Mecanismul direct de carcinogeneză este în relaţie cu integrarea genomulu HBV în ADN celular şi potenţialul funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu expresia genei HBV numită gena X. Această genă codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transduceea semnalului şi activarea transcripţiei.Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de gene incluzând factorul de creştere epidermal şi protooncogenele celulare c-myc, c-fos şi c-jun. Proteina X HBVse leagă de gena supresoare p53 şi inhibând transcripţia p53 şi apoptoza; de asemenea se leagă de componentele complexului de reparare ADN. Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţei cronice HBV. În cursul procesului inflamaţiei coexistente şi regenerarea hepatocitelor generează prezenţei inflamaţei favorizând acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la transformarea hepatcitelor.

C. Papiloma virusurile umane

Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate dintre care tipurile HPV 16, 18,31,33,42 şi 45 sunt asociate cu neeoplaziaintraepitelială (CIN)sau cu cancerul de col uteri invaziv.

Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de „ risc crescut”( alfa-5,6,7,9,11) mucosotropic genus alfa. Tipurile implicate cel mai frecvent în cancerele de col ( HPV-16,18,31,33,35,45,52,58) şi patru tipuri mai puţin constante ( HPV-39,51,56,59) sunt clasificate a aparţine grupei 1 de carcinogeneză; riscul cel mai crescut de malignitate este cel mai crescut pentru tipul HPV-16.

Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 şi E7.

Regiunea „early”, E1-E7 codifică proteina virală, implicate în replicarea ADN-ului viral, reglarea transcripţiei şi transformarea celulară.

O regiune tardivă „ late”, L1 şi L2 care codifică proteinele capsidei virale.

Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat capacitatea transformantă a două gene: E6 şi E7. Astfel:

E5 pare să acţioneze în cooperare cu factorul derivat din plachete ( PDGF) ß. Gena HPV, E5 este incorporată în genomul celular şi este postulat a scădea necesarul de factori de creştere a keratinocitelor infectate.

Genele E6 şi E7 joacă un rol în imortalizarea keratinocitelor: - proteina E6 se combină cu protein-ligaz celulară,

ubicviina E6AP şi complexul rezultat E6/E6AP care acţionează ca o ubicvitin-ligază specifică pentru care mediază degradarea genei supresoare p53. Semiviaţa biologică a proteinei p53 este redusă de la câteva ore la 20 de minute in vitro celulele imortalizate de E6.

- Proteina E7 acţionează prin intermmediul genei supresoare Rb. În starea normală, forma hipofosforilată a Rb, care este forma activă previne intrarea celulei în faza S a ciclului celular. Proteina E7 se leagă de forma hipofosforilată ( activă) şi o inactivează, permiţând intrarea celulei în faza S şi oncogeneza.

Virusuri ARN (retrovirusuri umane)

Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast care are drept caracteristică activarea reverstranscriptazei, enzimă implicată în transcrierea copiei lanţului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se integrează apoi în genomul celulei infectate. Mecanismele cancerogenezei virale au fost elucidate iniţial după studiul retrovirusurilor. Acestea includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 şi 2), Lentivirusurile şi Spumavirusurile.

Mecanismele posibile de oncogeneză sunt:

a) direct, în cazul virusurilor acut transformante, clasa I (sarcom Rous), care posedă oncogene (v-onc) şi care produc rapid cancerizarea. Acţiunea directă a retrovirusurilor se bazează pe mecanismul de transfer (transducţie) a oncogenelor virale ce determină dobândirea fenotipului malign de către celula infectată. De regulă, oncogena înlocuieşte una sau mai multe gene virale esenţiale, astfel că aceste virusuri au o replicare deficitară. Pentru replicare ele necesită infectare simultană cu un virus helper, cu replicare competentă, care să suplinească funcţia lipsă.

Figura 4.3.

Activarea virală aprotooncogenei

b) indirect, la virusurile lent transformante, (clasa a II-a, HIV, HTLV) cu perioada de latenţă mare, de ani, când virusul se inseră

aproape de o oncogenă celulară pe care o activează. Mecanismul activării indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este mutageneza inserţională (promotor/enhancer insertion). Aceste virusuri nu transformă celulele din culturi de ţesuturi. Mutageneza inserţională acţionează prin promovarea şi facilitarea inserţiei, cedează factori ce stimulează LTR (Long Terminal Repeats) viral, care promovează transcrierea genei C-onc şi deci, expresia directă a genei de 15-100 ori mai mare decât nivelul normal.

c) transactivarea retrovirusurilor, mecanism valabil pentru HTLV l (infecţie frecventă în sudul Japoniei); celulele T poartă markerul CD4. Activarea transcripţiei virale este realizată de proteina Tax care, concomitent interferează transcripţia unor factori celulari Tax, determină supresia genei IL-2 şi a receptorilor pentru IL-2, ducând la o stimulare autocrină, necontrolată a celulei.

Carcinogeneza chimică

Carcinogenii chimici sunt cunoscuţi că afectează ADN-ul celular şi induc mutageneza în anumite condiţii.

Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici

Carcinogenii descoperiţi până în prezent se prezintă ca o varietate de structuri chimice fără similitudini aparente.

Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai întâi să sufere metabolizarea de către organism pentru ca ulterior aceşti metaboliţi chimici activi să reacţioneze cu ADN-ul, ARN-ul şi proteinele celulare.

Cea mai mare parte a xenobioticelor (substanţe chimice nealimentare provenite din mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate direct de către rinichi. Excreţia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care comportă în general două etape de metabolizare:

I. Etapa de activare - au loc o serie de reacţii chimice numite reacţii de fază unu care constau în oxidarea substanţelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. În cursul acestor reacţii iau naştere produşi activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legături covalente cu ADN-ul celular. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime

de monooxigenază care cuprinde 200 de gene a căror activitate principală este participarea la activarea substanţelor procarcinogeene ( ex. din fumul de ţigară). Aceste enzime sunt grupate în 17 familii cu numeroase subgrupe identificate pe baza secvenţei de aminoacizi omologi umanizaţi; familiile CYP1, CYP2 şi CYP3 sunt implicate în vasta majoitate a recaţilor de metabolizare a xenobioicelor dintre care isoformele CYP3A4 şi CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5% din metabolismul uman al substanţelor. Formele isoforme ale P-450 prezintă profile caracteristice de inducţie dar şi de inhibiţie. Aceste enzime sunt implicate şi în sinteza endogenă şi deşi sunt implicate în mecanismele protectoare ale xenobioticelor ca reacţii de detoxifiere, totuşi sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la specii intens electronofile.

II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - în care are loc transformarea substanţelor oxidate anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat sau conjugarea cu acid mercaptopuric, compuşii rezultaţi fiind apoi rapid eliminaţi. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice. Distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectă atât nivelul acestor enzime în ţesuturi cât şi nivelul expunerii la carcinogenii chimici. La om există o puternică variabilitate individuală a activităţii acestor enzime, ceea ce indică un polimorfism genetic al metabolismului care se manifestă prin faptul că numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la agresiunea xenobiotică vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a putut fi corelată cu unele particularităţi metabolice. Exemplu este relaţia dintre degradarea debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat în anii 1960 în SUA) şi riscul pentru cancerul pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lentă a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P-450) prezintă o probabilitate de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabo-lizare rapidă. Un aspect asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapidă a arilaminei.

Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza chimică este de a converti componentele străine, lipofile care s-ar acumula în organism, în forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. În tendinţa de a crea compuşi hidrofili, enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor se comportă ca „o sabie cu două tăişuri”. Astfel, în timp ce pe de o parte, activarea metabolică este esenţială pentru epurarea

componentele toxice, pe de altă parte metaboliţii generaţi sunt înalt reactivi şi determină leziuni celulare.

Fumatul de ţigarete reprezintă un model de carcinogeneză

clinică Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea

deceselor prin cancer fumatului şi în principal fumatului de ţigarete. Acesta se corelează în special cu neoplasmul bronho-pulmonar, dar şi cu alte tipuri de cancer precum cel al cavităţii bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului. Mai mult de 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de ţigarete dintre care cel puţin 60 sunt cunoscute ca şi carcinogene pe animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte puternic asociaţi cu dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. Cele mai cunoscute dintre aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice şi nitrozaminele tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1 butanonă, ambele conducând la mutaţii genetice prin formarea de legături (adducts).cu ADN. Sunt două grupe de enzime sunt implicate în formarea de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor ( ciclooxigenaze), P450 codificat de familia genelor CYP; şi glutation –S transferaze (GST). Carcinogenii sunt activaţi de enzimele P-450 şi sunt fie sintetizaţi, fie se leagă de ADN conducând la formarea de adduct cu ADN. Spre deosebire de aceştia, GST detoxifică carcinogenii intermediari care protejează împotriva formării de adducts. În majoritatea cazurilor adducts sunt repraţi sunt reparaţi dar uneori când mutaţiile ADN sunt severe, conduc la declanşarea apoptozei. Expunerea cronică la componentele fumului de ţigară induce mutaţiile critice la nivelul p53 sau RAS, care conduc la iniţiere sau progresie a bolii neoplazice. Fumul de ţigară induce leziuni oxidative ale ADN. 8-oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) şi, astfel polimorfismul la nivelul OGG1 va determina reducerea activităţii enzimatice a OGG1 care estre asociată cu creşterea riscului de cancer pulmonar. Deşi este acceptat că fumul de ţigară determină cancerul pulmonar nu toţi fumătoii dezvoltă cancer pulmonar. Studiile epidemiologice au demonstrat că fumătorii prezintă un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar faţă de nefumători, dar numai circa 11% din marii fumători vor dezvolta cancer bronho-pulmonar în decursul vieţii. Ca rezultat, unii cercetători au

sugerat că factorii genetici predispun la cancer pulmonr. Relaţia dintre variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor fumului de ţigară şi căile de reparare, incluzând P450 şi familia genelor GST şi OGG1, şi riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente. Activitatea redusă a OGG1 se corelează cu riscul crescut de cancer pulmonar sugerându-se că acele persoane cu activitate redusă a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat.

Excepţia de la activarea metabolică expusă anterior o prezintă unele substanţe numite agenţi alkilanţi (care eliberează radicalul alkil în mediul solubil) precum azot muştarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile „per se” şi capabile să reacţioneze covalent cu ADN-ul fără a necesita metabolizare celulară.

Deşi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelaşi agent poate produce mai multe tipuri de legături, tipul leziunilor ADN este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicaţi. Principalul sediu de legare este la nivelul poziţiei O6 al guaninei, situs implicat în împerecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicării ADN. Un alt situs de legare preferenţial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, care determină distorsiuni în orientarea spaţială a catenelor ADN. Natura mutaţiilor reflectă specificitatea chimică a cancerigenilor şi, în acelaşi timp, o anumită genă poate prezenta mutaţii diferite în funcţie de cancerigenii implicaţi în producerea unor tumori specifice.

Carcinogeneza chimică - proces multistadial

Carcinogeneza umană este un proces multistadial atît la nivel fenotipic cât şi genetic care reflectă alterările genetice conducând la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă malignă. Acest proces este unul de durată care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar împărţite în: iniţierea tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală.

Figura 4.1. Demonstrarea experimentală a stadiilor de iniţiere şi promoţie în carcinogeneza cutanată la şoarece (Pitot):

iniţiator - hidrocarburi policiclice promotor - ulei de croton

În urma acestor experimente pe pielea de şoarece, ficatul de şobolan şi utilizând şi alte modele, s-a ajuns la concluzia că intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului şi apariţia tumorii poate fi împărţit în cel puţin trei etape distincte:

Iniţierea este primul stadiu, care rezultă din administrarea directă a carcinogenului chimic. Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc modificări „discrete“ dar permanente ale ADN–ului celular sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari, chimici, fizici) sau intern (hormoni, particulariţăti metabolice) apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile

cu rată crescută de proliferare, fiind necesară cel puţin o mitoză pentru „fixarea” unei leziuni. Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante în iniţiere:

metabolizarea carcinogenului, repararea ADN-ului şi proliferarea celulară.

Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi, repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o bază alterată în genom iar proliferarea celulară este necesară pentu „fixarea” leziunii. Iniţierea este un proces ireversibil dar nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, deoarece multe vor muri prin apoptoză. O celulă iniţiată NU este o celulă tumorală deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce priveşte creşterea. Alterarea ADN-ului poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi promovată de evenimentele ulterioare (fig. 4.1).

Promoţia este al doilea pas al carcinogenezei. Promoţia este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi diferenţierii. Cu alte cuvinte, promoţia este procesul în care este stimulată formarea tumorii în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent „iniţiator“. În general, promoţia poate fi privită ca o expansiune clonală a celulei iniţiate, promovând genele alterate, celula dobândind un avantaj selectiv de creştere. Promorii celulari prezintă următoarele trăsături

Nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni Îşi mediază efectele biologice fără activare metabolică Determină reducerea perioadei de latenţă pentru formarea

tumorală după expunererea la un iniţiator tumoral. Cresc numărul tumorilor formate Determină geneza tumori în asociaţie cu un iniţiator a

cărui acţiune nu este suficientă singură să inducă carcinogeneza.

În teoria carcinogenezei generale este implicată o a treia fază numită generic progresie, în decursul căreia celulele iniţiate şi promovate achiziţionează proprităţile malignităţii ( invazivitatea locală, angiogeneza, metastazarea).Progresia tumorală cuprinde expansiunea fenotipului malign şi tendinţa celulelor tumorale de a achiziţiona caracteristici mai agresive.

Progresia cancerului este derivată din acumularea unor modificari genetice şi epigenetice. Astfel, unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea senescenţei. Alte modificări genetice determină creşterea necontrolată prin activarea semnalelor stimulatorii de creştere şi a căilor de transducţie. Unele oncogene determină creşterea necontrolată prin alterarea punctelor de control a ciclului celular. Creşterea necontrolată poate fi determinată prin dereglarea nivelelor factorilor de transcripţie ADN. Alte modificări genetice (în afara celor ce determină creşterea necontrolată) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv şi metastazant. Procesele de invazie şi metastazare includ cascade multifazice ce implică căi de reglare pozitive şi negative. Invazia cancerului şi angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate. Instabilitatea genică predispune la diseminarea malignă. Instabilitatea poate avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi la nivel microsomal (secvenţa ADN, copiere, fidelitatea reparării). Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale genelor p53, Rb sau în genele de reparare a ADN-ului pot creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea de mutaţii esenţiale. Substanţele chimice care lezează ADN-ul şi acţionează ca iniţiatori pot accelera progresia tumorală prin creşterea posibilităţii de apariţie a mutaţiilor în genele „cheie

INIŢIEREA PROMOŢIA PROGRESI

Ireversibilă, „cu memorie” Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi influenţată de factorimediu, apoi ireversib

Originea într-o celulă stem Modificări morfologdistincte

Diviziunea celulară necesară pentru „fixarea” leziunilor

Dependentă de administra-rea substanţei promotor

Posibilitatea apariţiei spontane

Dependentă de factori exogeni sau endogeni promotori

Fără răspuns sau prag maxim Prag măsurabil, dar efectul

depinde de doza agenţilor iniţiatori şi promotori

Manifestarea leziunilor depinde de condiţiile ulterioare de promoţie

Neoplasmul promovat este identificabil

Tumori benigne sau maligne

Tabelul 1.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei

Carcinogenii chimici sunt identificaţi prin capacitatea lor de a determina tumori maligne după administrare. Substanţele care acţionează atât ca iniţiatori cât şi ca promotori sunt numiţi carcinogeni compleţi.

Genele implicate în dezvoltarea cancerelor se împart în următoarele categorii categorii (2)

I. Protooncogenele – gene ale căror funcţii devin amplificate în carcinogeneză.

Oncogenele sunt gene care joacă un rol esenţial în controlarea proliferării celulare şi codificarea factorilor de creştere şi factorii transcripţionali. Acestea promovează creşterea autonomă a celulelor canceroase iar corespondentul lor celular normal se numesc protooncogene. Oncogenele se formează când protooncogenele sunt modificate (mutate). Genele celulare normale sunt denumite protooncogene, iar variantele lor activate - oncogene celulare (c-onc). Activarea acestor gene este rezultatul unor mutaţii cu câştig de funcţie. Aceste gene stimulează continuu, exagerat creşterea conducând la creşterea necontrolată şi la transformarea malignă. Oncogenele au efect dominant la nivel celular ca atare o singură alelă mutantă (activată) este suficientă pentru modificarea fenotipului celular. În prezent, sunt cunoscute peste 100 de oncogene din care 70% apartin familei Ras. În funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în mai multe categorii: oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFRB) oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, RET) oncogene care codifică componentele căilor de semnalizare intracelulară

(ex. RAS, ABL); oncogene care codifică proteine nucleare în special factorii de transcripţie

(ex. MYC); oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (ex.

MDM2).

Fiind gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaţiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionară. Activarea oncogenelor în celulele somatice se pot realiza prin mai multe mecanisme: activarea oncogenelor prin mutaţii punctiforme (ex. genele familiei ras;

protooncogena ras codifică o proteină membranară G responsabilă pentru transducţia semnalului celular, produsele genei ras rămân activate în absenţa unui semnal unui semnal adecvat din partea factorului de creştere; mutaţiile genei ras sunt implicate în 30% din cancere inclusiv melanoame, plămân şi pancreas)

activarea oncogenelor prin translocaţii cromozomiale, cel mai adesea translocaţiile (au fost descrise peste 40 de asemenea translocaţii cu potenţial activator al unor oncogene, în special în limfoame şi leucemii)

activare oncogenelor prin amplificare genică, amplificarea genică fiind fenomenul care are ca rezultat producerea mai multor copii ale unor oncogene normale structural (ex. oncogenele myc şi erb).

Activarea oncogenelor prin inserţie virală (mutaţie inserţională) precum în cazul retrovirusurilor oncogene de exemplu HTLV1 (3,4).

II. Genele supresoare de tumori - gene ale căror funcţii sunt pierdute în cursul carcinogenezei

Genele supresoare de tumori (GST) determină inhibarea proliferării celulare. Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdută. Ambele copii alele trebuie să fie inactivate înainte ca funcţia genei supresoare de tumori să fie pierdută, rezultând absenţa unei proteine normale (recesive). GST sunt gene care blochează dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea creşterii şi proliferării celulare. GST sunt deci gene normale a căror funcţie este inactivată prin mutaţii care trebuie să se producă în ambele alele. Aceasta înseamnă că două evenimente sau mutaţii trebuie să se producă în prima şi apoi în a doua alelă. Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la proliferarea şi creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă. Genele supresoare a creşterii tumorale se manifestă ca gene recesive la nivel celular, pentru convertirea fenotipului fiind necesară pierderea sau mutaţia ambelor alele (inactivare alelică). Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare a creşterii tumorale în cancerele ereditare: deleţii recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen la

nivelul celulelor somatice;

pierderea unui cromozom asociată cu duplicarea cromozomului restant. pierderea unei copii funcţionale a unei gene supresoare a creşterii tumorale

a fost denumit pierderea heterozigozităţii (loss of heterozygosity, LOH). Pierderea heterozigozităţii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin moştenirea unei gene supresoare a creşterii tumorale mutante.

Genele supresoare a creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptorii membranari ( ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1), proteine nucleare ( p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc). Genele supresoare a creşterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein şi Kinzler (1996) în două categorii majore: gene gate-keeper („portar”) şi gene caretaker („îngrijitor”). Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul creşterii celulare de exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza). Funcţia acestor gene este critică pentru supresia tumorală. Exemple de gene gate-keeper sunt: APC, VHL, TP 53, NF1 sau PTEN. Mutaţiile germinale ale tuturor acestor gene determină producerea unor boli genetice cu risc crescut de dezvoltare a a canceruui care prezintă o transmitere dominantă ( a se vedea sindromul Li-Fraumeni) Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii genomului. Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la scara întregului genom, inclusiv a protooncogenelor şi a genelor supresoare tumorale şi determină fenomenul de instabilitate genomică. Genele de reparare a leziunilor ADN O atenţie particulară este acordată genelor implicate în repararea leziunilor ADN. Genele de reparare ale ADN, ale căror funcţii sunt inactivate în carcinogeneză conduc la instabilitate genomică Genele de reparare ale ADN afectează proliferarea sau supravieţuirea indirect prin influenţarea capacităţii organismului de a repara leziuni neletale la nivelul altor gene incluzând protooncogenele, genele supresoare tumoral şi genele care reglează apoptoza. Unele defecte în mecanismele de reparare a ADN pot predispune la mutaţii în genom şi astfel, la transformarea neoplazică. Această predispoziţie la mutaţii se numeşte fenotip mutator iar genele implicate în mecanismele de reparare se numesc şi gene mutator. Cu unele excepţii, sunt necesare mutaţii în ambele alele ale genelor de reparare ale ADN pentru a induce ceea ce se numeşte instabilitate genomică - adică capacitatea de achiziţii sau reparare a mutaţiilor în absenţa unor factori cauzatori. În acest sens, genele mutator pot fi considerate gene supresoare. Incapacitatea mecanismelor de reparare a ADN poate predispune la mutaţii

În celulele canceroase mutaţiile au fost identificate în genele care reglează ciclul celular (protooncogene şi genele supresoare de tumori) sau de reparare a leziunilor ADN ( genele de reparare). Mutaţiile funcţionale ale genelor de reparare ale ADN accelerează acumularea mutaţiile genelor supresoare şi protooncogenelor.

Cancerul, boală cu mecanisme genetice şi epigenetice Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de alterări genetice. Procesul este numit oncogeneză. Alterările genetice pot lua forma mutaţiilor ( modificarea în secvenţ codului ADN), deleţii ( pierederea une secţiuni a ADN), amplificări (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi modificări epigenetice ( modificări în statusul de metilare a ADN, rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune). Câteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale cancerului descifrate până în prezent merită reţinute: I. Leziunile genetice neletale reprezintă nucleul carcinogenezei. Leziunile genetice ( mutaţii) pot fi dobândite după expunerea acţiunii factorilor de mediu precum: substanţe chimice, radiaţii sau virusuri, sau sunt moştenite pe linie germinală. Termenul „ mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni ( genetici, hormonali, imuni) concretizaţi în produşii metabolismului celular. Nu toate mutaţiil sunt datorate mediului, ci unele pot fi spontane şi stocastice. II. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile ( tumorile sunt monoclonale. Un neoplasm malign prezintă mai multe atribute fenotipice precum: creşterea excesivă, invazia locală, capacitatea de metastazare la distanţă. Aceste caracteristici sunt dobîndite în manieră treptată, în procesul numit progresia tumorală. La nivel molecular, progresia rezultă din acumularea leziunilor genetice care în unele circumstanţe sunt favorizate de defectele în mecanismele de reparare ale ADN. Studiul recent a celulelor stem (matcă, suşă) au condus la contribuţii importante la înţelegerea carcinogennezei. Celulele stem sunt nediferenţiate şi prezintă capacitatea de autoreînoire producând la progenitori diferenţiaţi. Celulele stem normale pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeeză pentru unele cancere atîta timp cât atît celula canceroasă cât şi cea stem

utilizează acelaşi progam molecular de autoreînoire. Celulele stem ar putea dirja procesul carcinogenezei. De altefel, cancerul este mai susceptibil să se dezvolte în celulele cu potenţial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescută., având o şansă mai crescută de acumulare a muaţiilor; celulele stem normale continuă să prolifereze perioade lungi de timp. Concepele descrise pînă acum sugerază că neoplsmul (cancerul) este o boală genetică la nivel celular.

Concluzii Carcinogeneza umană este un proces multistadial atît la nivel

fenotipic cât şi genetic care reflectă alterările genetice conducând la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă malignă.

Acest proces este unul de durată care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar împărţite în: iniţierea tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală. Iniţierea şi progresia spre malignitate este bazată pe acumularea defectelor sau mutaţiilor în anumite gene ce codifică factorii de creştere tumorali.

Cancerul este o boală a alterării expresiei genice cu o arie complexă de evenimente epignetice, mutaţii genice, rearanjări cromozomiale şi alterare a numărului de cromozomi.

Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici ereditari precum, modificările genetice somatice şi mecanisme epigeneice.

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de alterări genetice. Procesul este numit oncogeneză.

Alterările genetice pot lua forma mutaţiilor ( modificarea în secvenţa codului ADN), deleţii ( pierederea une secţiuni a ADN), amplificări (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi modificări epigenetice ( modificări în statusul de metilare a ADN, rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune).

Repararea ADN şi răspunsul celular la modificarea ADN datorată surselor exogene sau endogene determină rata crescută de mutaţii, conducând frecvent la producerea cancerului. Mutaţiile moştenite ale ADN determină frecfvent susceptibilitatea la cancer.

CURS III

5. INVAZIA ŞI METASTAZAREA

Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic.

Metastazarea şi invazia locală reprezintă trăsăturile biologice esenţiale ale fenotipului malign, responsabilă pentru majoritatea eşecurilor terapeutice şi a deceselor prin cancer. Aproximativ 30% din pacienţii cu cancer prezintă metastaze la momentul diagnosticului. Dintre pacienţii oncologici fără metastaze aparente clinic, numai 50% pot fi vindecaţi prin tratamente loco-regionale (chirurgie şi radioterapie) iar, conform datelor actuale rezultă că aproximativ 60% din bolnavi prezintă micrometastaze în momentul diagnosticului. Metastazarea devine o boală distinctă, comună majorităţii cancerelor umane, responsabilă pentru decesul a 90% din pacienţii cu cancer. Metastazare reprezintă procesul fundamental care diferenţiază tumorile benigne de cele maligne şi principala problemă terapeutică, deoarece transformă un cancer de organ într-o boală a întregului organism (sistemică); din acest motiv, terapia de succes a unui cancer trebuie să includă şi tratamente sistemice ( chimioterapia, terapii moleculare, hormonoterapia).

Etapele metastazării

Metastazarea implică patru etape implicate în „cascada metastatică” derivate din observaţiile clinice, anatomice şi patologice:

1. Invazia şi motilitatea; ţesuturile normale necesită ca celulele componente să adere la membranele bazale şi/sau la ţesuturile vecine, să comunice unele cu altele pe calea unor semnale care asigură menţinerea homeostaziei. Celulele tumorale prezintă diminuarea adeziunii celulare, ceea ce le face mobile, o proprietate fundamentală a celulelor metastatice. Celulele

tumorale utilizează capacităţile migratorii şi invazive pentru a acceda stroma extracelulară şi a intra în vasele de sânge şi limfatice.

2. Intravazarea şi supravieţuirea în circulaţie. Odată ce celulele tumorale penetreaă în vasele de sânge şi limfatice ( inravazare) acestea trebuie să facă faţă barierelor fizice şi imune. Circulaţia celulelor maligne se face frecvent sub forma embolilor tumorali care presupune ineracţiunea cu elementele sancvine.

3. Blocarea (arestul) şi extravazarea. După blocarea în sistemul capilar al diferitelor organe la distanţă, celulele m,aligne trebuie să extravazeze sau să părăsască circulaţia. Aceasta presupune prin mijloacele fizice care pot rupe capilarele mici ar, mai ales prin expresia unor proprirăţi invazive pe cae celulele le dobândesc.

4. Creşterea în organe la distanţă. Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ determină creşterea celulelor maligne în sediile metastatice.Capacitatea de a creşte în organele la distanţă prezintă cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei metastatice. Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi semnale determină ca evoluţia să fie spre recive la distanţă sau celule maligne să treacă înstadiul de dormanţă. Clinic, numeroşi pacienţi trataţi prin excizia tumorii primare dar cu boală micrometastatică la momentul diagnosticului vor prezenta o perioadă de latenţă lungă înainte ca metastazele la distanţă să se dezvolte.

Didactic, etapele „cascadei metastatice” sunt:

1. Proliferarea tumorală necontrolată; 2. Detaşarea celulelor din tumora primară; 3. Invazia matricei extracelulare;

Ataşarea (ancorarea); Distrugerea proteolitică a MB; Migrarea celulelor maligne prin breşa membranei bazale în

stromă. 4. Angiogeneza; 5. Pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice

(metastazare limfatică şi hematogenă)- intravazarea; 6. Circulaţia celulelor tumorale şi oprirea lor în organe aflate la

distanţă; Metastazarea limfatică;

Metastazarea hematogenă. 7. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie; 8. Extravazarea (scăparea celulelor tumorale din circulaţie); 9. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori

secundare; 10. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la

tratament; 11. Generalizarea metastazelor

Hipoxia tumorală este unul factorii declanşatori potenţi ce aparţin micromediului tumoral asociat cu declanşarea metatazării şi supravieţuirea scăzută. Hipoxia selectează celulele cu potenţial apoptotic scăzut, creşte instbiltatea genomică, permiţând mutaţii adaptaive rapide. Hipoxia creşte expresia genelor implicate în transportul glucozei, angiogeneză, metabolism anaerobiotic, supravieţuire celulară, invazie şi metastazare. Un număr mare de modificări ale expresieigenice în celulele tumorale sunt mediate de factorul indus de hipoxie (hipoxia-inductible factor –HIF-1), un factor de transcripţie care este activat de situaţiile de privarede oxigen precum gene promotoare ale metastazării CXCR4 ( promovează metastazarea organ-specifică), gena LOX (gena lisin-oxidază indusă de hipoxie) şi gena c-met.

Invazia

Primul pas în procesul metastazării este invazia. Invazia matricei extracelulare este reprezentată de pătrunderea celulelor maligne prin membrana bazală şi invazia structurilor adiacente.

Organismul mamiferelor este alcătuit dintr-o serie de compartimente tisulare separate unele de altele prin matricea extracelulară. Matricea extracelulară este formată din membrana bazală (MB) şi stroma interstiţială. MB este o barieră biologică foarte eficace, fiind alcătuită din:

Porţiunea colagenică (formata din colagen de tip IV, rar de tip V);

Porţiunea necolagenică formată din fibronectină, laminină şi proteoglicani (lanţuri de glicozaminoglicani legaţi la un nucleu protidic; în MB, tipul de glicozaminoglicani cel mai întâlnit este heparanul.

Invazia matricii extracelulare este un proces activ care se rezolvă în mai multe etape. Conform ipotezei celor trei etape, secvenţa evenimentelor biochimice din cursul invaziei tumorale în matricea extracelulară este următoarea:

A. Modificări de adeziune celulară- detaşarea („ loosing up”) celulelor tumorale din conglomeratul tumoral şi ataşarea (ancorarea) de componentele matrici extracelulare;

B. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitică a MB;

C. Migrarea celulelor maligne în stromă. Primul pas în procesul metzastazării este invazia. Celulele suferă modificări în adeziunile intercelulare şi celulă-matrice astfel încât pot să se desprindă de tumoră. Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă modificări în controlul genelor care controleză adeziunea intercelulară ca şi degradarea matricii extracelulare ( MEC).

A. Adeziunea

Celulele maligne trebuie să interacţioneze cu componentele matricii extracelulare (colagen, glicoproteine şi proteoglicani) în diferite etape ale cascadei metastatice. Ataşarea celulei maligne la structurile MB se face în mod normal prin intermediul unor structuri numite „molecule de adeziune” (adhesion molecules). Dintre moleculele de adeziune exprimate la suprafaţa unei celule normale, care se regăsesc şi pe suprafaţa celulelor maligne, cele mai cunoscute sunt:

Receptorii pentru laminină sunt proteine cu rol în adeziunea celulară. Numeroase celule maligne conţin receptori de înaltă afinitate pentru laminină. Astfel, celulele canceroase din tumorile de colon şi sân conţin un număr mare de receptori pentru laminină (neocupaţi) pe întreaga suprafaţă celulară. În contrast cu celulele normale, receptorii pentru laminină pe celulele intens invazive sunt amplificaţi şi distribuiţi pe întreaga suprafaţă celulară.

Integrinele sunt a două clasă de receptori de adeziune la matricea extracelulară. Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de adeziune de la suprafaţa celulei precum fibronectina cu componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina, ducând la modificarea formei celulei. Celulele tumoraleca şi celulele normale exprimă de asemenea integrine care sevesc ca receptori pentru numeraose componente ale MEC incluzând fibronectina,

laminina, colagen şi vitronectina. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima nivele crescute de integrine şi produc integrine cae nu sunt prezente şi în ţesuturile normale. Precum în cazul receptorilor de laminină, pare să existe o corelaţie între expresia anumitr integrine ( ex integrine α4ß1 pe celulele de melanom) şi capacitatea acestora e metastazare.

Moleculele de adeziune (CAM) şi caderinele sunt două familii de proteine care mediază recunoaşterea homeotipică, (celule de acelaşi tip) şi heterotipică (diferite tipri de celule).

B. Distrugerea proteolitică a membranei bazale

Membrana bazală (MB) este o barieră fizică între celulele epiteliale şi stromă. Componentele necolagenice precum glicoproteine şi proteoglicani sunt liganzii pentru integrine permiţând controlul orientării şi semnalizării din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale şi stromale produc o mixtură din aceste componente care formează o reţea densă funcţională în jurul celulelor epiteliale. După ataşarea celulelor tumorale la MB, sunt eliberate enzime hidrolitice ce vor degrada matricea extracelulară (inclusiv glicoproteinele de adeziune). Liza MB are loc într-o porţiune localizată foarte aproape de zona de adeziune celulară, unde cantitatea de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a inhibitorilor proteazici (TIMP)prezenţi în matrice şi ser. Enzimele proteazice sunt direcţionate spre cele două componente ale MB: porţiunea colagenică şi porţiunea necolagenică. Sistemele enzimatice implicate în proteoliză se pot împărţi în:

Metaloproteaze; Proteaze serice (serin-proteaze); Cistein-proteaze şi endoglicozidaze; Aspartaze şi treoninaze.

Invazia celulelor tumorale în ţesuturile vecine reclamă activitatea unor proteaze specifice care degradează MEC şi stroma. Proteinazele serice şi metaloproteinazele de matrice ( MMP) sunt două familii importante.

Activitatea proteazică a MEC este foate bine reglată de proteinele care îşi inhibă funcţia

C. Locomoţia celulelor maligne în stromă

Mobilitatea celulelor maligne prin breşa membranei bazale în stromă este un proces de mare importanţă, nu numai în invazia locală dar

şi în migrarea la distanţă a celulelor maligne. În etapa invaziei locale locomoţia se produce prin MB spre stromă, la nivelul zonei proteolizate a matricei extracelulare.

Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei. Pseudopodul serveşte ca organit de direcţionare a mişcării celulei şi ca senzor de chemotaxie. Inducţia pseudopodului este direcţionată şi reglată de suprafaţa celulei ligand şi implică o mobilizare coordonată a elementelor citoscheletului ce interacţionează cu suprafaţa internă a MB. Celula malignă trebuie să-şi adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să-şi genereze o forţă de propulsie necesară pătrunderii şi migrării locale. Aceste două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intră în alcătuirea citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de actină (cu proprietăţi contractile) şi vinculina (care leagă filamentele de actină în punctele de contact). În celulele epiteliale de colon s-a demonstrat că pierderea organizării fibrelor de actină marchează tranziţia de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne. Variantele celulare înalt metastazante îşi pierd punctele de adeziune determinate de plăcile de vinculină. Locomoţia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferiţi ca origine care joacă rol de chemoatractanţi. Chemotaxia semnifică mobilizarea direcţionată prin factori solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili sau chemochinezie ce semnifică o motilitate întâmplătoare. Aceste proprietăţi sunt mediate printr-o varietate de factori derivaţi din tumoră şi din ţesuturile gazdei precum:

fagmente de colagen; fragmente de complement; factori de creştere tumorală: FGF, PDGF, TGFβ, IFNα şi β,

autotaxina etc; fragmente sau molecule intacte din matrice precum:

fibronectina, laminina şi colagenul. Motilitatea celulelor tumorale poate fi direcţionată şi de factori

imobili (haptotaxie) precum laminina şi fibronectina.

Celulele maligne pot să-şi sintetizeze factori de stimulare a locomoţiei: „autocrine motility factors” (AMF) ce implică activarea fosfolipazelor C şi A2. Sinteza de AMF este controlată de produsul oncogenei H–ras.

Angiogeneza

Proliferarea şi supravieţuirea celulelor tumorale este dependentă de un aport corespunzător de factori nutritivi şi de eliminarea cataboliţilor toxici. După o fază de creştere „avasculară”, în care nutriţia s-a făcut prin difuziune simplă atâta timp cât MB a fost intactă, nutriţia celulelor tumorale este periclitată. Tumora are nevoie de propriile vase de sânge pentru nutriţie şi dezvoltare.

Procesul de angiogeneză (neovascularizaţie) este indus de tumoră printr-o varietate de factori. Fenomenul de formare a unei reţele vasculare tumorale proprii din vascularizatia gazdei este numit anngiogeneza. Angiogeneza este un proces normal, care intervine în numeroase fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizaţia organelor şi vindecarea plăgilor. În aceste condiţii fiziologice, angiogeneza este înalt reglată, fiind activată numai pentru perioade foarte scurte de timp şi apoi oprită.

Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemănătoare cu cele normale, dar sunt necontrolate şi activate aleator. Inducţia angiogenezei este mediată de o multitudine de molecule care sunt eliberate atât de tumoră cât şi de celulele gazdei precum celulele epiteliale, celulele endoteliale, mezoteliale şi leucocitele. Printre aceste molecule se regăsesc membri din familia factorilor de creştere fibroblastică (FGF), din familia factorilor de creştere a endoteliilor (VEGF), familia factorilor de permeabilitate vasculară (VPF), IL8, angiogenina, angiotropina, factorul de creştere epidermal (EGF), fibrina, nicotinamidele, factorul de creştere trombocitar (PDGF), factorul de transformare (TGFα şi β), factorul de creştere insulinic (IGF1) şi factorul de necroză tumorală (TNF).

Cascada angiogenezei

1. Celulele hipoxice sau ţesuturile lezate produc şi eliberează factori de creştere angiogenetici ( proteine) care difuzează în ţesuturile de vecinătate.

2. Factorii de creştere angiogenetici ( ex VEGF) se leagă de receptorii endoteliali localizaţi pe celulele endoteliale sau de vasele de sânge preexistente în vecinătate.

3. Odată ce factorii proangiogenetici se leagă de receptorii lor, celulele endoteliale devin activate. Semnalele sunt

transmise de la suprafaţa celulei endoteliale la nucleu. Maşinăria celulei endoteliale începe să sintetizeze noi molecule, inclusiv enzime.

4. Enzimele dizolvă mici orificii în membrana bazală a tuturor vaselor de sânge de vecinătate.

5. Celulele endoteliale încep să se dividă ( proliferează) şi migrează prin fantele create în membrana bazală a vaselor existente spre ţesutul tumoral ( tumora).

6. Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau integrinele ( avb3, avb5) servesc ca şi crampoane pe care se dezvoltă mugurii vasculari care sunt împinşi înainte.

7. Alte enzime ( metaloproteinaze sau MMP) sunt produse local şi dizolvă ţesuturile din faţa mugurilor vasculari pe care aceştia se acomodează. Pe măsură ce vasele se extind, ţesutul este remodelat în jurul vaselor.

8. Celulele endoteliale sub formă de muguri sunt remodelate pentru a forma un tub vascular de sânge.

9. Tubi vasculari individuali se conectează la ansele vasculare prin care începe să circule sângele.

10. În final, vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare specializate ( celule musculare netede, pericitele) care oferă un suport structural. Curgerea sanguină prin vase începe (3).

Pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice

(intravazare)

Odată aflată în stroma interstiţială, tumora întâlneşte vasele limfatice şi sanguine ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de neovascularizaţie cu pereţi defectuoşi, uşor de invadat. Intrarea celulelor tumorale în circulaţie (intravazarea) şi ieşirea acestora din circulaţie în ţesutul gazdei (extravazare) reprezintă etape critice în procesul metastazării. Procesul reclamă mai multe etape: celulele tumorale se ataşează de faţa stromală a vasului, degradarea membranei bazale ( absentă în vasele limfatice) şi trecerea printre celulele endoteliale ( migrarea transendotelială) în circulaţa sancvină.

Circulaţia celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice- citemia malignă

Celule canceroase se pot răspândi de-a lungul planurilor tisulare, în ţesuturi şi cavităţi diverse, dar cele două căi majore de metastazare sunt pe calea vaselor limfatice şi/sau vaselor de sânge. Din raţiuni de stadializare clinică, metastazele sunt divizate în două grupe; cele în ganglionii limfatici regionali, privite ca diseminare limfatice şi cele în sedii şi organe la distanţă, are sunt privite ca urmare a diseminării hematogene. Diferitele tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice de diseminare. De exemplu, cancerele sferei ORL şi de col uterin diseminează iniţial spre ganglionii limfatici regionali şi, numai după stadii mai avansate, spre alte sedii la distanţă, astfel terapiile loco-regionale pot fi curative în stadiile iniţiale la aceste cancere. Spre deosebire de aceste cancere, cancerul mamar diseminează precoce în sedii la distanţă ca şi în ganglionii limfatici regionali.

Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice şi sanguine unde acestea întâlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale (10).

Metastazarea hematogenă

Circulaţia sanguină şi limfatică reprezintă un mediu foarte ostil pentru celulele tumorale, 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. Restul celulelor tumorale circulă agregate între ele (agregare homeotipică) sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite (agregare heterotipică). Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o peliculă de fibrină cu rol de protecţie şi ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulaţii. Celulele tumorale „arestate” în circulaţia sanguină pot supravieţui 2-3 săptămâni. Prezenţa celulelor tumorale în sânge (citemia) nu semnifică neapărat metastazarea şi prezintă o valoare redusă ca factor prognostic pentru metastazele clinice. Aşa cum s-a menţionat, majoritatea celulelor tumorale care intră în circulaţie sunt rapid distruse. Distrugerea celulelor tumorale în timpul citemiei poate fi atribuită mai multor caracteristici ale celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafaţă şi moleculelor de adeziune, cât şi a unor factori din mediul gazdă, precum turbulenţele sanguine, celulele NK, macrofagele şi trombocitele. La fel, trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitări prin forţele de adeziune şi oxidul nitric (NO) produs de celulele endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce pot influenţa soarta metastazării: vasodilataţie, agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor. Celulele tumorale se protejează prin

legarea de factori de coagulare inclsiv trombina, fibrinogenul , factorul de creştere tisular şi fibrina formând emboli. Aceşti emboli tumorali sunt mult mai rezistenţi atât la capcanele mecanice circulatorii cât şi la atacul celulelor imune. Capacitatea celulelor tumorale de a rezista morţii celulare este importantă pe parcursul mai multor etape ale cascadei metastatice. Mai întâi celulele maligne trebuie să reziste la lipsa de oxigen şi nutrienţi, să fie capabi să migreze şi să invadeze. Hipoxia creşte potenţialul de metastazare prin creşterea rezistenţei la apoptoză. Rezistenţa la apoptoză apare ca mecanism lascăderea oxigenului şi nutrienţilor este instalată ca pierderea funcţiei genei supresoare p53, creşterea expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 şi scăderea expresiei moleculelor proapoptotice, creşterea factorului de hipoxie tisulară (HIF). Celulele tumorale hipoxice prezintă o mare rezistenţă la apoptoză şi o capacitate crescută de a supravieţui perioade suficiente de timp pentru a intravaza în circulaţie. Apoptoza poate juca un rol în anoikis (moartea indusă prin pierderea adeziunii celulare). Rezistenţa la anoikis este importantă atât în fazele de intravazare ca şi în timpul procesului de intravazare şi circulaţie. Deşi o varietate de receptori de tirozinkinaze sunt implicaţi în anoikis, cel mai probabil formarea de agregate homeotipice şi heterotipice pot promova rezistenţa la anoikis.

Metastazarea limfatică Vasele limfatice sunt uşor de penetrat pentru că prezintă MB

subţire. Diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi prin fenomenul de permeaţie, sub forma unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în aproape (permeaţia limfatică). Caracteristic circulaţiei limfatice este prezenţa pe traseul a ganglionilor limfatici. Metastazarea ganglionilor limfatici urmează dispoziţia anatomică în sensul drenării limfei, în ordinea distribuţiei staţiilor ganglionare.

Considerat iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminării tumorale, s-a evidenţiat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de către celulele imunocompetente din ganglion, sau dimpotrivă, posibilitatea colonizării maligne a ganglionului, constituind metastaza ganglionară, cu trecerea ulterioară din ganglion în circulaţia sanguină.

Ganglionii regionali suferă reacţii importante în cursul evoluţiei tumorii; iniţial, apare histiocitoză sinusală (hiperplazia histiocitară), asociată cu apariţia celulelor dendritice şi a macrofagelor foliculare care

proliferează în centrii germinativi. Metastazarea la ganglionii regionali este considerată una din primele semneale potenţialului metastatic şi/sau diseminarea la distanţă.

Există corelaţii între modificările ganglionare şi prognosticul neoplaziei; astfel, prezenţa unei predominanţe limfocitare paracortico-timodependente şi hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta o activitate imunogenă, cu prognostic mai bun decât în cazul ganglionilor cu depleţie limfocitară. Invazia ganglionilor axilari la momentul tratamentului tumorii primare în cancerul mamar este corelată cu prezenţa metastazelor la distanţă, dar 25% din pacientele fără imvazia ganglionilor limfatici regionali la momentul tratamentului iniţial sunt ulterior identificaţi cu metastaze.la distanţă.

Acest subiect este important, deoarece problema limfadenectomiei regionale odată cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Prelevarea adenopatiilor regionale („sampling” în cancerele de colon, mamar, melanom etc.) nu are un rol terapeutic, ci oferă un bun element prognostic şi de individualizare a terapiilor antineoplazice (11).

Blocarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea şi extravazarea

Odată aflaţi în circulaţie, embolii tumorali se ataşează ferm de stratul intern al intimei vaselor şi sunt „sechestraţi” în teritoriile capilare ale diverselor organe. După sechestrarea celulelor tumorale în sânge sau limfă au loc următoarele evenimente:

i) Aderenţa la endoteliu; ii) Retracţia celulelor endoteliale; iii) Distrugerea MB vasculare; iv) Locomoţia celulelor tumorale în parenchimul organului gazdă.

i) Aderenţa la endoteliul vascular.

Celulele tumorale se ataşează foarte ferm de peretele vascular dacă există leziuni discrete ale acestuia. De asemenea, şi alţi factori în afară de cei mecanici sunt implicaţi în arestul celulelor tumorale la nivelul patului vascular. Astfel, adeziunea celulelor tumorale la endoteliul vascular se poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite în cursul inflamaţiei. Interacţiunea dintre celulele maligne circulante şi endoteliul vascular implică cinci familii de molecule de adeziune:

selectine, membri ai superfamiliei de imunoglobuline, integrine, proteine bogate în carbohidraţi şi receptori chemochimici.

Suprafaţa celulelor endoteliale conţine o varietate de componente specializate în adeziune, precum molecule de adeziune nespecifice între care: proteine bogate în carbohidraţi ( precum CD-44), integrine, lectine (substanţe asemănătoare celor vegetale ce se leagă de structuri carbohidrat bine definite ce reglează aglutinarea trombocitelor), sau specifice precum: L-CAM, N-CAM (prin mecanism heterofilic).

Selectinele sunt un grup omolog de proteine care cuprine trei grupe: L-selectine, E-selectine şi P-selectine. Citokinele inflamatorii determină expresia unor P-selectine pe suprafaţa celulelor endoteliale care permit legarea de leucocite.

Astfel, s-a elaborat teoria conform căreia celula endotelială îşi selectează anumite variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor de suprafaţă.

Mecanismele de adeziune tumorală sunt similare cu mecanismele de adeziune utilizate de leucocite precum neutrofile, monocite şi limfocite. De exemplu, limfocitele T sunt stimulate să migreze către spaţiile extravasculare unde se găsesc antigenele specifice. Celula endotelială este stimulată să-şi exprime moleculele de adeziune de către IL-1 şi TNF. Ataşarea iniţială a leucocitelor de peretele vascular este reglată de o familie de molecule de adeziune numite selectine. Fenomenul de adeziune este un proces complex, ce implică cel puţin patru familii de molecule de adeziune: integrine, imunoglobuline, selectine şi caderine. Dintre alte numeroase clase de molecule de adeziune implicate amintim: receptorul CD-44, integrinele α5β1 şi α6β1 şi β4 galactozil galactina 3.

ii) Retracţia celulelor endoteliale

Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la adeziune. Retracţia celulelor endoteliale expune suprafaţa MB (stratul subendotelial) la acţiunea celulelor tumorale. Matricea extracelulară oferă un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor tumorale prin componente precum fibronectina, laminina, trombospodina şi altele.

iii) Distrugerea membranei bazale

Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleaşi cu cele descrise la „invazia locală”. Celulele tumorale înalt metastazante eliberează o baterie de enzime proteolitice între care: colagenaze de tip I şi III, stromelizină, elastază, heparinază, catepsină D şi activatori de plasminogen. După retracţia celulelor endoteliale, expresia altor integrine favorizează invazia în ţesuturile înconjurătoare.

iv) Locomoţia celulelor tumorale

Un component al metastazării este migraţia celulelor tumorale. Aceasta a fost prezentată în mai multe etape ale metastazării şi are loc şi acum după acelaşi scenariu.

Formarea şi creşterea metastazelor în sediile secundare- metastazarea metastazelor.

Celulele tumorale care au colonizat cu succes în organele secundare sunt capabile să metastazeze şi să colonizeze alte ogane. Celulele din tumorile metastatice sunt subiectul stresului micromediului similar cu cel suferit de celulele tumoriii primare şi trebuie să se adapteze pentru a depăşi obstacolele externe prezente în noul teren. Aceste celule formează metastaze carefiind capabile de colonizare intrinsecă le permite reluarea însâmânţării în sedii secundare şi terţiare.

Teoria specificităţii de organ (seed and soil)

În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer mamar, semnalând că metastazele cele mai numeroase se întâlneau în ficat, pulmon, os, creier şi suprarenale, în timp ce alte organe ca rinichii, cordul, splina şi muşchii nu prezentau metastaze. Paget stipula că distribuţia metastazelor nu este întâmplătoare ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor. Teoria se numeşte şi „sămânţă-sol” (seed and soil)(1,3,4).

Teoria hemodinamică (anatomică)

În 1929, James Ewing (1866-1943) combătea teoria „seed and soil” sugerând că specificul circulaţiei dintre tumora primară şi metastazare într-un organ secundar este suficientă pentru a explica distribuţia metastazelor ca rezultat a structurii anatomice a sistemului vascular (teoria hemodinamică).

Ambele ipoteze sunt corecte pentru că metastazele regionale pot fi atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, dar metastazele la

distanţă sunt în funcţie de tipul de cancer. Datele recente susţin că metastazarea este un proces înalt selectiv şi nu adaptativ al celulelor tumorale în ceea ce priveşte angiogeneza, motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea lor în patul capilar şi extravazarea în parenchim.

Celulele tumorale pot adera la microvascularizaţia de organ, dar extravazarea în parenchim şi creşterea în anumite organe este dictată de o multitudine de factori, între care şi cei specifici de organ. Astfel, introducerea şunturilor peritoneo-venoase pentru paleaţia ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afectează metastazarea. În ciuda intrării în circulaţie a milioane de celule tumorale, la autopsia pacienţilor nu s-a constatat o creştere a frecvenţei metastazelor pulmonare. Rezultatele acreditează ipoteza „seed and soil” promovată de Paget. Se presupune că există o modulare specifică de organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale .

Metastazele prezintă o tendinţă de afinitate tisulară şi de organ: Distribuţia de organ a metastazelor nu este întâmplătoare. Sunt necesare modificări specifice de micromediu pentru a coloniza organe specifice.

1. Metastazele osoase sunt obişnuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal, prostatic, reprezentând 55% din total. Sunt două tipuri de metastaze osoase: osteoblastice şi osteolitice. Leziunie osteoblastice sunt observate în cancerele prostatice avansate; cele osteolitice sunt frecvente în cancerele pulmonare şi mielomul multiplu. Mecanismele patogenice ale celor două tipuri sunt diferite.

2. Metastazele pulmonare sunt mai frecvent observate la pacienţii cu sarcoame, cancerele mamare, melanom, gastro-intestinal şi rinichi. care totalizează mai mult de 50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom.

3. Metastazele hepatice sunt observate la pacienţii cu cancere mamare, bronho-pulmonare, colorectale, gastrice şi pancreatice. Particular, metastazele hepatice sunt foarte frecvente la pacienţii cu cancere colo-rectale, deoarece ficatul oferă primul pat capilar pentru celulele metastatice. Sistemul circulator al ficatului, în particular sinusoidele hepatice nu prezintă o barieră care sălimiteze fluxul de molecule fiind bine perfuzat şi înalt permeabil, ceea ce permite metastazarea şi creşterea celulelor maligne.Astfel, invazia tumorală şi

supravieţuirea sunt probabil determinanţii-cheie ai colonizăriimetastatice în ficat. Sunt două tipuri de metastaze hepatice: unele nonangiogenetice în care celulele maligne conservă stroma şi, un al doilea tip, în care metastazle „împing” parenchimul cu proliferarea celulelor endoteliale( molecule importante: VEGF, COX-2, integrine şi oncogena Src).

4 Metastazele cerebrale sunt mai frecvent observate la pacienţii cu cancere de sân, bronho-pulmonar microcelular şi melanom; pot fi mai des solitare.În general , pacienţii cu metastaze cerebrale prezintă un prognostic extrem de nefavorabl.

5. Metastaze cu punct de plecare neprecizat sediile primare cele mai frecvente rămân: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.

6. Diseminarea în cavităţi şi suprafeţe- însămânţarea cavităţilor şi seroaselor ( peritoneală, pleurală)poate surveni ori de câte ori celulele maligne penetrează într-un „ câmp natural” deschis. Cea mai frecventă este implicată cavitatea peritoneală (ex. în cancerul de ovar) dar orice altă cavitate naturală ( pleurală, pericardică, subarahnoidiană şi spaţiul articular) pot fi afectate. Acest tip de diseminare este caracteristică unor carcinoamelor ovariene, când toate suprafeţele peritoneale devin acoperite de celulele maligne. Ceea ce este interesant, celulele tumorale rămân limitate la suprafaţa seroaselor fără a penetra în viscerele abdominalle. Uneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus disemineazî pe suprafaţa peritoneală cu aspectul unei mase neoplazice numite pseudomixoma peritonei .

Concluzii:

Boala metastatică determină decesul majorităţii pacienţilor cu cancer.

Fenomenul de metastazare transformă cancerul dintr-o boală de organ într-una sistemică.

Mutaţiile genetice, micromediul tumoral şi interacţiunile cu celulele gazdei dirijează diseminarea metastatică a celulelor tumorale.

Procesul de metastazare este un proces complex, selective şi ineficient care poate fi împărţit în patru etape: invazia, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi extravazarea. Colonizarea celulelor tumorale necesită capacitatea de a prolifera în ţesuturi străine şi angiogeneza.

Creşterea metastazelor reprezintă etapa finală a numeroase evenimente letale în urma cărora supravieţuiesc un număr redus de celule.

Formarea unei nişe premetastatice este esenţială pentru creşterea celulelor maligne extravazate.

Specificitatea metastazelor de organ este determinată atât de fluxul sangvin cât şi de factorii specifici de organ.

Tumorile primare prezintă celule stem care recapitulează formarea tumorilor dintr-o singură celulă, celule care prezintă expresia modificărilor genetice cu creşterea potenţialului metastatic.

Terapiile sistemice antiimetastatică vor trebui să anihileze numeroase căi biologice care controlează proliferaraea, invazia şi angiogeneza.

6. PROFILAXIA CANCERULUI

Profilaxia cancerului semnifică totalitatea metodelor de prevenire a apariţiei bolii şi este un concept în continuăî schimbare în ultimii ani, datorită progreselor efectuate în cunoaşterea biologiei tumorale precum şi a noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice şi epigenetice implicate în cancerogeneză. Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele: 1. Prevenţia (trebuie să fie prioritară !):

fumatul – este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin cancer

alimentaţia cu evitarea excesului de grăsimi şi aport crescut de fibre

evitarea expunerii la: azbest, coloranţi de anilină, benzen, etc. reducerea consumului de alcool evitarea expunerii excesive la ultraviolete şi alte radiaţii

2. Diagnosticarea precoce a cancerului Permite vindecarea în majoritatea localizărilor printr-o strategie

terapeutică corectă. Aceasta impune, însă, educarea populaţiei pentru cunoaşterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologică corespunzătoare a medicului de familie şi o pregătire oncologică optimă a specialistului de organ, precum şi acţiuni de screening pentru anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi.

3. Tratamentul – are ca principale obiective: vindecarea; prelungirea vieţii; asigurarea calităţii vieţii.

Asigurarea asistenţei oncologice se face prin reţeaua oncologică, structurată pe trei nivele:

1.Asistenţa primară – prin medicul de familie, care are obligaţia de a efectua o consultaţie gratuită cu scop profilactic. Rezultatele acesteia sunt confirmate în reţeaua de asistenţă oncologică prin examene histopatologice.

2.Asistenţa de specialitate – realizată de specialistul de organ, chirurgul general şi oncologul din spitalul judeţean, în conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic şi tratament.

3.Asistenţa oncologică în centre înalt specializate (institute, centre interjudeţene).

Sunt identificare trei nivele de prevenţie corespunzătoare fazelor istoriei naturale a cancerelor: primară, secundară şi terţiară.

Prevenţia primară, conform definiţiei Organizaţiei Mondială a Sănătăţii (OMS) este „depistarea pacienţilor înainte de declanşarea bolii”. Scopul principal al prevenţiei primare îl reprezintă diminuarea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi, eventual, suprimarea factorilor de risc. Aceştia sunt foarte diverşi (incluzând: modul de viaţă, obiceiurile alimentare, factori de mediu, profesionali, hormono-genitali şi genetici) cu pondere diferită de la un individ la altul şi de la o localizare canceroasă la alta ( a se vedea capitolu „ Prevenţia cancerului”)..

Prevenţia secundară presupune tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă, ceea ce corespunde depistării precoce. Prevenţia secundară detectează boala după debutul patogenezei şi include screening-ul ( diagnosticul bolii în faza asimptomatică ) şi depistarea precoce ( diagnosticul în faza simptomelor minime de boală) şi supravegherea ca scopuri ale prevenirii dezvoltării bolii spre stadiile avansate, incurabile. Se apreciază că circa 1/3 din cancere ar fi vindecate dacă ar fi depistate precoce. Noţiunea de depistare precoce este deci diferită de aceea de diagnostic precoce sau screening, care semnifică descoperirea bolii asimptomatice, într-un stadiu iniţial, asimptomatic.

Prevenţia terţiară este definită uzual ca prevenţia recidivei loco-

regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă prin chirurgie şi radioterapie ca şi tratamentul cancerelor deja avansate (invazive), dar asimptomatice sau în faza absenţei complicaţiilor. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi o scădere a nivelelor de mortalitate. Particular, în oncologie, prevenţia terţiară este definită uzual prin prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după tratamentul curativ primar prin chirurgie, radioterapie. Prevenţia terţiară presupune terapiile adjuvante ( chimio-radio- şi hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi evental, la prelungirea supravieţuirii. Unii autori includ şi măsurile de de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calităţii vieţii; în termenul de prevenţie terţiară; experţii OMS includ menţinerea calităţii vieţii pacienţilor ca obiectiv a prevenţiei suferinţei ( prin durere, boală şi combaterea efectelor secundare datorate tratamentului şi complicaţiilor) concepuute de unii ca „ nivelul patru” a prevenţiei cancerului. Acţiunea de depistare se poate face prin prevenţie individuală (în cadrul căreia medicul de familie joacă un rol foarte important), sau prin controlul colectiv („depistarea de masă”) ce implică intervenţia guvernamentală – este mai eficace pentru că exclude opţiunea individuală şi implică o modificare a comportamentelor. Se bazează pe acţiuni de informare a publicului şi puterea de convingere a instanţelor implicate în asistenţa sanitară (fumat, alimentaţie). Scopul screening-ului de masă este scăderea morbidităţii şi/sau a mortalităţii într-o populaţie, prin detecţia precoce la cei asimptomatici. Luarea în discuţie a prevenţei cancerului necesită a se considera cauzele cancerului, epidemiologia cancerului ca şi modul în care progresează de la un stadiu precoce neinvaziv, indolent la formele local-invazive şi metastatice. Prevenţia primară Scopul prevenţei primare este reducerea incidenţei cancerelor prin controlul ( îndepărtarea) factorilor de risc sau prin creşterea rezistenţei individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemoprevenţie). Este evident că primul pas în prevenţia primară este identificarea

expunerilor relevante şi evaluarea impactului acestora asupra riscului de boală, atât la nivel individual cât şi populaţional. Odată ce expunerea este stabilită ca fiind cauzal asociată cu boala canceroasă este importantă identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina această expunere. Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie (strategia populaţională) ca şi spre populaţiile cu risc (strategii populaţionale cu risc crescut şi strategii individuale la persoanele cu risc crescut).

Strategiile individuale sunt orientate spre protecţia indivizilor mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la persoanele cu risc crescut ( ex. pacienţii cu transplant de organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Totuşi, campaniile de prevenţie primară ţintesc populaţiile de risc ( pacienţii cu organe transplantabile, implică reducerea expunerea la radiaţiile solare şi protecţia prin creme anti-solare) deşi susceptibilă de beneficii mari, pot avea un beneficiu redus asupra reducerii frecvenţei bolii în populaţia totală, datorită faptului că indivizii cu risc crescut adesea reprezintă o fracţiune redusă din întreaga populaţie.

Strategia populaţională este susceptibilă să determine beneficii mai mari la nivel populaţional nu necesită identificarea indivizilor cu risc crescut. Această strategie necesită implicarea unor grupr mari populaţionale cu beneficii relativ puţine.

Se recomandă că studiile intervenţionale trebuie aplicate înaintea implementării strategiilor primare. Aceste studii intervenţionale trebuie focalizate asupra faptului dacă aceste strategii îşi ating primul obiectiv ( ex. reducerea expunerii, şi dacă această expunere conduce la o reducere a riscului de cancer).

Clasificarea factorilor de risc

În fiecare an, în lume, 65 milioane de oameni mor de cancer. Peste 40% din decesele prin cancer la nivel mondial se datorează celor 11 factori de risc:

1. subalimentaţia, în special la femei şi copii 2. comportamentul sexual necorespunzător 3. hipotensiunea 4. tabagismul 5. alcoolismul

6. lipsa igienei minime 7. poluarea surselor de apă 8. hipercolesterolemia 9. anemia feriprivă 10. obezitatea 11. poluarea

De-a lungul anilor s-au acumulat dovezi despre asocierea

anumitor factori care modulează dezvolarea cancerelor. Aceştia se numesc factori de risc.

Dacă se consideră factorii de risc principali se pot considera: - factori de risc modificabili la nivel individual:

tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată, expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă şi/ sau expunereea la infecţii virale, bacrteriene sau parazitare; factorii modificabili sunt deci: comportamentali sau ambientali ( de mediu).

- factorii de risc modificabili la nivel colectiv, precum: expuneerea la agenţii cancerigeni sau a locului de muncă, în mediul general ( radiaţii ionizante, cancerogeneza chimică, câmpuri electromagnetice, etc.);

- factorii de risc nemodificabili în stadiul actual al cunoştiinţelor actuale, care ar putea fi modificaţi într-un viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal endogen sau creşterea în vârstă); aceşti factori pot fi biologici- (vârsta, sexul complexitatea) , genetici;

Efectele factorilor de risc asupra cancerogenezei sunt în relaţie cu: - durata de expunere la risc - extensia cantitativă a expunerii - efectelke cumulative şi sinergice ale altor factori - evoluţia

Cum pot fi factorii de risc identificaţi? Datele asupra factorilor de risc derivă din: Studiile epidemiologice observaţionale care identifică între factorii de risc modificabili sau expunerea la factorii de mediu ambiental şi

cancerele specifice utilizând variate statistice. Studiile randomizate controlate desemnate să testeze dacă factorii de risc modificabili sugeraţi sau sugeraţi actual pot determina reducerea incidenţei cancerelor şi mortalităţii. Studiile prospective pe animale sau pe modelele de cqancer in-vitro pentru a evalua potenţialul carcinogenetic a substanţelor chimice sau să studieze efectele expunerii la factorii de mediu, pentru a evalua dezvoltarea viitoare a cancerelor. Studiile de genetică moleculară pentru a identifica factorii genetici care pot modula dezvoltarea cancerului. Evaluarea carcinogeniităţii chimice prin studii biologice şi modele predictive precum tipurile de distribuţie a toleranţei sau tipurile mecanistice, modele biologice. Etiologia cancerelor şi factorii de risc. Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin can

(acceptabil estimat) - Tutun 25 – 40% - Alcool 2 – 4% - Dietă (inclusiv obezitate) 10 – 70% - Comportament reproductiv şi sexual l – 13% - Ocupaţie 1 – 8% - Poluare 1 – 5% - Factori iatrogeni- medicamente 0,5 – 3% - Factori geofizici 2 – 4%

Tabelul 1.6. Proporţiile deceselor prin cancer atribuabile diferiţilor factori de risc

Organizaţiile guvernamentale Organizaţiile guvernamentale prezintă obligaţia de a susţine prevenţia cancerului prin legilatură. Acestea pot promova un trai sănătos şi evitarea riscului de carcinogeneză prin:

Dezvoltarea programelor naţionale de control a cancerelor care integrează prevenţia.

Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col uteri, sân sau cancer colo-rectal cu condiţia existenţei

infrastructurii, implementarea sa şi diagnosticul subsecvent şi de tratament a pacientului.

Măsuri legislative care să protejeze mediul înconjurător de agenţii carcinogeni.

Legislaţie care să protejeze muncitorii de agenţii carcinogeni. Restricţionarea expunerii la carcinogeni în locurile publice şi la

locul de muncă. Reglarea manipulării şi utilizării substanţelor carcinogene şi

drogurilor. Restricţii publicitare la factorii carcinogeni ( ex. interzicerea

reclamelor la ţigări) Crearea unor măsuri financiare ( măsuri de preţ pentru a promova

un mod de viaţă sănătos ( ex consumul de fructe şi vegetale) şi desurajarea comportamentelor de risc ( ex. consumulk dede tabac).

Creşterea gradului de alertă a consumatorului prin informaţie. Diseminarea informaţiilort ştiinţifice. Restricţiile temporo-spaţiale a consmului de toxice ( interzicerea

fumatului în locurile publice). Programele de prevenţie

Prevenţia este definită ca o reducere a mortalităţii cancerului via reducerea incidenţei cancerului. Prevenţia poate fi obţinută prin:

Modificarea stilului de viaţă sau a dietei ca reducere a expunerii la factorii cauzatori de cancer.

Identificarea acelor indivizi cu predispoziţie la formarea cancerelor şi screnarea acestora pentru leziunile precanceroase şi depistarea precoce a cancerelor.

Chemoprevenţia prin subsatanţe naturale sau sintetice pentru a reduce riscul dezvoltării cancerelor sau a reduce şansa ca un cancer să recidiveze.

Publice Individual, fiecare persoană poate fi responsabilă pentru prevenirea cancerelor. Oraganizaţia Europe Against Cancer a dezvoltat un program numit „ Codul anticancer” care stipulează:

1. A nu fuma. Dacă fumaţi, opriţi fumatul cât mai repede. Dacă nu putţi opri fumatul, nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor.

2. Evitaţi obezitatea

3. Intreprindeţi activitate fizică în fiecare zi. 4. Creşterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mâncaţi

frecvent cereale; limita-ţi consumul de alimente conţinând grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi alcool, bere, vin sau băuturi tari, lşimitaţi consumul la două băuturi pe zi dacă sunt sunteţi bărbat şi numai odată pe zi dacă sunteţi femeie; mâncaţi de cel puţin cinci ori pe zi..

5. Se va evita expunerea excesivă la radiaţiile solare. Este important a se proteja în special copii şi adolescenţii. La indivizii care există tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se bronza se vor intreprinde măsuri active de protecţie pe tot parcusrul vieţii.

6. Aplicarea măsurilor stricte şi reglementărilor de evitare a expunerilor la substanţele carcinogene cunoscute. Urmaţi toate măsurile de igienă şi securitate privind subsatanţele care ar putea cauza cancere.

7. Consultaţi un medic dacă se remarcă prezenţa unei tumori, o plagă care nu se vindecă ( inclusiv la nivelul cavităţii orale), un nev pigmentar care îşi schimbă forma, dimensiunile, culoare sau în prezenţa oricărei pierderi de sânge anormale.

8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome precum:persistenţa unei tuse, a unei modificări a vocii (disfonii), tulburări de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale inexplicabile.

Pentru femei: 9. Supuneţi-vă regulat controlului medical ginecologic cu frotiu

cito-vaginal. Participaţi la campaniile de depistare în masă a cancerului de col uterin. Femeile cu vârste cu vârste del 25 de ani trebuie să participe la screeningul cancereului de col uterin.

10. Femeile cu vârste de peste 50 ani trebuie să participe la screeningul cancerului mamar.

11. Femeile şi bărbaţii cu vârste de peste 50 de ani trebuie să participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi efectuat în cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de calitate.

12. Particpaţi la la programele de vaccinare împotriva hepaitei B.

7. DIAGNOSTICUL PRECOCE ŞI SCREENING ÎN CANCER Screening este o formă de pofilaxie secundară ce presupune diagnosticul activ la nivelul populaţiilor mari, aparent sănătoase a cancerelor.

Condiţiile de depistare În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie

avute în vedere 3 categorii de condiţii, care privesc: - caracteristicile cancerului; - testele de screening disponibile; - evaluarea programelor de screening.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening Deşi majoritatea cancerelor prezintă un prognostic mai bun dacă

sunt diagnosticate precoce în istoria lor naturală, această observaţie nu este suficientă pentru a justifica screening pentru cancer la o populaţie asimptomatică. Un număr de criterii trebuie îndeplinite pentru ca un cancer să poată fi scrinat. Din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului. Cum se poate decide dacă un cancer poate depistat prin screening? În 1968, Wilson şi Jungner au publicat criteriile pentru un program de screening în 10 puncte adoptat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) în 10 puncte privind condiţiile pe care boala ar trebui să le îndeplinească pentru a fi aptă de screenig eficace:

1. să reprezinte o problemă serioasă de sănătate publică la populaţia vizată pentru screening. Mortalitatea este cea mai frecventă şi mai serioasă consecinţă, dar dacă aceasta survine numai la o populaţie vârstnică, rata de mortalitate este o măsură mai puţin relevantă a gravităţii bolii.

2. istoria naturală a cancerului respectiv să includă progresia de la o perioadă latentă la una simptomatică de boală, care trebuie înţeleasă adecvat şi să permită detectarea bolii prin screening înaintea diagnosticului clinic sau a apariţiei metastazelor. De exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce înaintea apariţiei simptomelor clinice, dar majoritatea acestora prezintă metastaze la acest momentul diagnosticului.

3. să existe o perioadă latentă, asimptomatică (preclinică) recognoscibilă sau un stadiu simptomatic precoce de boală.

4. să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu boală recognoscibilă. În prezent, depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân, col uterin, colon, melanom malign şi mai puţin adecvată pentru cancerele de plămân, prostată, tiroidă, vezică urinară, stomac, uter, ovar, orofaringe, testicul şi limfoame maligne. De altfel, detectarea precoce nu implică obligatoriu şi efectuarea unui tratament mai eficace.

5. să existe teste corespunzătoare sau examinare disponibilă. 6. să existe facilităţi diagnostice şi de tratament, să fie respectată

calitatea metodelor de depistare. Medicii trebuie să fie informaţi de condiţiile de aplicare a metodelor (testelor) de depistare, a performanţelor şi limitelor acestora.

7. testul de examinare trebuie să fie acceptabil atât pentru populaţie cât şi pentru profesiniştii implicaţi în screening.

8. trebuie să existe o strategie de tratament a pacienţilor depistaţi prin screening, inclusiv a bolii premaligne sau borderline.

9. costurile cazurilor depistate precoce (incluzând diagnosticul şi tratamentul pacienţilor diagnosticaţi) trebuie să fie echilibrat economic în relaţie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale a cazului în totalitate.

10. depistarea cazurilor întâmplătoare (case finding ) trebuie să fie un proces continuu şi un proiect de tipul „ odată pentru totdeaun”(3).

‐

Tabel 1.7. Condiţiile în care un cancer poate fi propus pentru screening - cancer frecvent; - prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică; - asociere cu mortalitate şi morbiditate crescută; - evoluţie preclinică detectabilă, faza preclinică nemetastatică lungă; - detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor; - existenţa unor teste de screening eficace.

Recomandările de screenig trebuie bazate pe dovezi ştiinţifice solide (rezultatele studiilor clinice randomizate) şi să fie fesabile economic: ‐ Programele de screening trebuie să prezinte o rată crescută de

participare din partea populaţiei eligibile.

‐ Programele de screening pentru a o anumită regiune geografică să prezinte resursele specifice disponibile pentru diagnostic şi tratament care să permită aplicarea recomandărilor optime bazate pe resursele disponibile.

‐ Programele de screening să fie sensibile la pacienţii şi providers. ‐ Programele de screening să poată asigura urmărirea periodică a

persoanelor depistate cu teste pozitive, examinarea diagnostică şi tratamentul promt al cazurilor.

‐ Programele de screening trebuie să fie cost-eficiente. ‐ Programele de screning trebuie să monitorizate şi să evaluate

regulat (4). Validitatea testelor Alegerea unei localizări neoplazice pentru depistare precoce presupune existenţa unor teste de depistare cu următoarele calităţi:

a) confort şi acceptabilitate de către pacient – orice disconfort determină un obstacol major în repetarea examinării.

b) sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi sau procentul de pacienţi cu testul negativ din cei etichetaţi ca „falşi negativi”. Un examen este considerat cu o bună sensibilitate când nivelele de „adevăraţi pozitivi” sunt crescute şi când „falşii negativi” sunt puţini într-o populaţie ce nu cuprinde decât bolnavi (ex. mamografia – examen relativ sensibil pentru cancerul de sân; radiografia pulmonară – sensibilitate redusă în cancerele pulmonare).

c) specificitatea semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie fără boală. Într-o populaţie, indivizii al căror test este negativ reprezintă „adevăraţii negativi”, în timp ce acei ce prezintă testele pozitive reprezintă „falşii pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o bună specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi” este crescut şi acela de „falşi pozitivi” este scăzut într-o populaţie fără boală (ex. frotiul cito-vaginal – examen foarte specific pentru cancerul de col uterin; mamografia – nu este specifică pentru cancerul de sân pentru că adesea identifică şi leziunile benigne [microcalcificările]). În practica depistării, o modificare în sensibilitate este obţinută în detrimentul specificităţii şi invers.

d) valoarea predictivă pozitivă – reprezintă procentul de indivizi bolnavi dintre cei ce prezintă un test negativ. Valoarea predictivă

negativă – reprezintă procentajul pacienţilor fără boală dintre indivizii prezentând un test negativ. Astfel, în timp ce sensibilitatea şi specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi sau sănătoşi, valorile predictive negative şi pozitive depind de frecvenţa bolii, adică de prevalenţa sa în populaţia supusă investigaţiei.

e) randamentul bun depistarea trebuie să posede un bun randament, adică un raport satisfăcător între numărul leziunilor descoperite şi numărul pacienţilor examinaţi.

f) fezabilitatea – priveşte posibilitatea de a aplica cu adevărat un program prevăzut. Trebuie să se ţină cont şi de gradul de acceptabilitate a testului de către populaţie, dar şi de evoluţia mijloacelor tehnice existente (4).

Tabel 2.7. Caracteristicile standard ale unui test de performanţă __________________________________________________________ Status de boala preclinică __________________________________________ Prezent Absent Total Depistare pozitivă A B SP Depistare negativă C D SN _____ _____ ______ AB BN A = adevarati pozitivi B= falsi pozitivi Sensibilitate = A / AB C= falsi negativi D= adevarati negativi AB= adevarati bolnavi BN= pacienti fara boala Specificitate = A / BN SP= pacienţi cu depistare pozitivă SN = pacienti cu depistare negativă Valoarea predictivã poziva unui test = A / SP Valoare predictiva negativa a unui test = D / SN ___________________________________________________________ adaptat după Love RR. În: “ Manual of Clinical oncology” fifth edition,1991:79

Tabel 3.7. Caracteristicile ce determină utilizarea unui test în programele de screening

- sensibilitate crescută; - specificitate crescută; - cost convenabil;

- fără riscuri; - simplu de efectuat; - uşor de administrat; - să poată fi utilizat ca test „de masă”; - să conducă la un tratament precoce şi să reducă mortalitatea specifică prin cancer; - cost scăzut psiho-social şi financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.

Depistarea precoce poate fi efectuată ca:

depistare de masă ce poate fi realizată ca screening polivalent de masă, care poate fi inclus într-un examen de sănătate; aceasta comportă un examen clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin, prostată) ce respectă condiţiile de: frecvenţă a leziunii, accesibilitate anatomică şi posibilitate de vindecare. depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii motivate; prezintă dezavantajul că nu poate desfăşura metodele şi testele unei acţiuni sistematizate şi nu trebuie deci generalizată.

Tabel. 5.6. Testele de screening mai frecvent utilizate în cancerele mamare, de col uterin, colo-rectale, de prostată

Cancer Test de screening Cancer mamar Mamografie Examinarea clinică a sânului Autoexaminarea sânului, examenul RMN a sânilor

Cancer de prostată Tuşeul rectal prostatic Ecografia transrectală

(TRUS) Antigenul specific prostatic (PSA)

Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte Sigmoidoscopia Colonoscopia

Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau)

Tehnicile şi rezultatele depistării precoce în unele cancere

Cancerul de sân Cancerul mamar reprezintă cea mai importantă neoplazie şi

principala cauză de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este în mod special crescut. Detecţia precoce este esenţială deoarece tumorile de mici dimensiuni permit intervenţii chirurgicale conservatorii. Screenigul în cancerul mamar se bazează pe conceptul că depistarea precoce a bolii este capabilă să modifice progresia naturală a bolii spre deces în timp ce diagnosticul tardiv nu împiedică un prognostic nefavorabil.

Procedurile actuale de screening în cancerul mamar ( tabel 2) includ: a. Autoexaminarea sânilor, care este şi cea mai controversată. Femeile trebuie instruite în această tehnică şi informate.

Mai multe studii sugerează că femeile care îşi autoexaminează atent sânii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. Problema majoră a autoexaminării ca examen de screening este aceea că rareori, autoexaminarea este practicată corect. Numai 2-3% din femei practică o examinare ideală după un instructaj corect. Factori cu impact negativ asupra autoexaminării sânilor, includ:

- teama de autoexaminare; - subiectivismul examenului; - natura intimă a gestului; - disconfortul produs de examinarea sânilor; - frica de amputaţie a sânului.

Instruirea în vederea autoexaminării trebui să prevadă aceste obstacole şi să familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se vor identifica reperele anatomice normale (marginile coastelor, aria glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei). Se va insista asupra tehnicii execuţiei (presiuni adecvate şi anomaliile ţesuturilor subiacente) şi a necesităţii de a se aloca un timp adecvat acestui examen.

Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu şi medicul de familie trebuie consultat în faţa descoperirii oricărei anomalii.

b. Examenul clinic al sânului (de către personalul medical antrenat)

Examenul clinic are un rol esenţial în cancerul mamar datorită eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabil şi fezabil cu condiţia ca regulile inspecţiei şi palpării să fie binecunoscute. Examinarea clinică a sânilor se va practica împreună cu anamneza detailiată şi va consta din inspecţie, palparea sânilor şi a regiunilor ganglionare regionale. Examinarea clinică poate depista între 14% şi 21% cancere mamare.

Datele actuale pledează pentru ideea că aplicarea examinării corecte a sânilor determină un impact pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar. Este de reţinut că examinarea clinică este benefică numai dacă este efectuată foarte atent. The American Cancer Society ( ACS) recomandă ca femile să înceapă examinarea clinică la vârsta de 20 de ani, o examinare la 3 ani între vârstele de 20-39 de ani şi anual, de la vârsta de 40 de ani; examenul clinic se va asocia examenului mamagrafic. Dacă clinicianul identifică o modificare mamară se va recomanda mamaografia diagnostică mai curând decât de screening.

c. Examenul mamografic (examinarea sânului cu raze X) este o mtodă de screening bine stabilită, practicată pentru a depista un cancer mamar ocult la femeia asimptomatică. Fiabilitatea mamografiei excelentă, fiind capabil să depisteze cancere mamare oculte, asimptomatice clinic şi nedetectabile la palpare.

Mamografia poate diagnostica un cancer în 30-80% din cazurile când este prezent (sensibilitatea sa nu este de 100%). Specificitatea la femeile sănătoase este de 91-95%. Aceasta înseamnă că 5-9% din toate femeile ce efectuează o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, în timp ce numai una până la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar adevărat. Mamografia prezintă o sensibilitate de 85%-90% ceea ce înseamnă că va rata 10%-15% din tumorile mamare clinic evidente, depistând majoritatea cazurilor cu circa 2 ani, în medie înaintea percepţiei oricărui simptom sau semn clinic.

Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc pe măsură ce femeia este mai vârstnică, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (mai încărcat cu grăsime).

Screenigul mamaografic la femeile cu vârste între 40-50 de ani. Screening-ul femeilor cu vârste între 40-50 a fost timp de mulţi ani disputat datorită aspectelor radiologice de „sân dens” la femeile tinere.

Meta-analizele recente au demonstrat o reducere cu 15% a mortalităţii la caest subgrup de femei. Alte studii ce au confirmat reducerea mortalităţii prin cancer mamar la grupa de vârstă de 40-49 de ani au identificat o rată crescută de rezultate mamografice fals-pozitive ( 20-50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive şi au crecut gradul de anxietate la acest grup de femeii care nu au prezentat cancer mamar. Se consideră actual că la femeile din acest subgrup de vârstă, riscul screeningului pentru cancer mamar depăşeşte beneficiile.

În trecut, repetarea exagerată a mamografiei la femeile tinere sau pe sânii cu aspect dens a fost acuzată a predispune la cancer datorită expunerii la radiaţii. Tehnicile actuale, cu noile mamografe digitală care limitează examenul la două clişee fac această suspiciune nejustificată. Examinarea RMN a sânilor Examenul în rezonanţă magnetică nucleară ( RMN) a sânilor ca metodă de screening este în curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare să prezinte o specificitate de 95%. La femeile purtătoare de mutaţii BRCA, examenul RMN poate depista de două ori mai multe cancere decât mamografia, deşi unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN. Examinarea RMN a sânilor este o metodă sensibilă în depistarea cancerelor mamare oculte. Sensibilitatea examenului RMN a sânului este de mai mult de 75%, în contrast cu mamografia şi ecografia mamară, cvare este de aproximativ de 30%, fiecare. Datorită specificităţii limitate şi costului crescut, examenul RMN a sânilor este dificil de presupus ca acesta să devină un instrument de screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. În prezent, examenul RMN şi mamografia sunt privite ca metode complementare de screening la femeile tinere, cu mutaţii ale genei BRCA-1 şi la un subrup de femei cu mutaţii ale BRCA-2 care prezintă la mamografie aspecte de „ sâni denşi”. Sensibilitaea asociată a RMN şi mamaografia este de circa 95% sugerând că asocierea poate fi o strategie viabilă pentru screeningul cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut. Totuşi , rolul examenului RMN în depistarea cancerelor mamare la femeile cu risc crescut ( ex. cu mutaţii BRCA) continuă să evolueze.

Cancerul de col uterin

Rolul depistării precoce şi tratamentul adecvat este bine stabilit în cancerul de col uterin. Mortalitatea cancerului de col uterin a scăzut de la 70% în ultimii 50 de ani în ţările cu programe de screening eficiente.

Cancerul de col uterin trebuie efectuat anual prin citologie cervicală convenţională sau la fiecare 2 ani utilizând citologia pe lichid până la vârsta de 30 de ani. După vârsta de 30 de ani se poate adăuga, ca alternativă, examinarea citologică anuală de rutină, asociată cu testare ADN HPV. Persoanele cu rezultate negative la cele două teste nu vor fi rescrinate înainte de de 3 ani. Femeile cu rezultate negative la la citologie dar cu risc cresuut la testul HPV ADN ( frecvent, tipurile 16, 18) sunt de risc scăzut a avea neoplazie cervicală de grad crescut iar colposcopia nu se recomandă de rutină la acest grup de femei. Când testarea HPV ADN şi citologia cervicală trebuie repetate la aceste femei la interval de 6-12 luni. Dacă rezultatele testului sau fiecare modalitate este pozitivă, se va rercomanda colposcopia. Dacă o femeie prezintă 3 controale anual normale prin frotiu cito-vaginal atunci, poate fi examinată ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu există date actuale care să demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. În schimb, femeile ce prezintă un istoric de displazie de col uterin trebuie examinate cel puţin o dată pe an.

Vârsta maximă pentru screeningul colului uterin nu este clar definită. Aspectele citologice sunt clasificate după sistemul Bethesda (displazie, CIN) sau sistemul Papanicolaou.

Leziunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt observate şi urmărite periodic prin examen citologic până la progresie. Leziunile cu grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco-regionale ablative/ excizionale.În ţările subdezvoltate, unde testul papanicolaou nu este aplicat de rutină au fost propuse alternative de depistare precum: inspecţia vizuală ( IV), inspecţia vizuală cu acid acetic ( IA), inspecţia vizuală cu testul cu Lugol iodină ( VILI) şi inspecţia vizuală u acid acetic şi magnefiscenţă ( VIAM).

Inspecţia vizuală singură este considerată inadecvată câtă vreme nu identifică un cancer microscopic dar această strtegie poate ajuta la scăderea srtadiului ( downstaging) bolii.

Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au demonstrat că ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 90% mai reduse la paciente cu screening faţă de cele fără screening.

Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin rămâne aceea legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acţiunea de screening, mai cu seamă din categoria celor cu factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale În multe ţări europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR)

reprezintă cea de-a II-a cauză de deces prin neoplazii, absenţa unor semne cardinale conducând frecvent la diagnosticul bolii în faze avansate. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:

persoanele cu istoric personal şi/sau familial sau cancer colo-rectal;

pacienţii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care în absenţa tratamentului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer;

pacienţii cu colită ulcerativă; cei cu polipi adenomatoşi şi viloşi; polipii viloşi se pot

transforma malign în 1/3 din cazuri. Distribuţia topografică tumorală este utilă în acţiunea de screening

a cancerelor colo-rectale: - 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra

unghiului splenic; - 60% deasupra joncţiunii recto-sigmoidiene şi accesibile

sigmoidoscopului; - 30% din tumori accesibile tuşeului rectal.

Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR inlud:

‐ testul prezenţei hemoragiilor oculte în materiile fecale ( FOBT- fecal ocult blood testing)

‐ testarea ADN în materiile fecale ‐ endoscopia- proctosigmoidoscopia rigidă/ sigmoidoscopia

flexibilă ‐ colonoscopia ‐ colonografia tomografică computeizată ( colonoscopia virtuală) ‐ examinarea digitală retală ( tuşeul rectal) ‐ irigoscopia cu bariu în dublu contrast

Fiecare opţiune prezită avantajele şi dezavantajele care pot varia în funcţie de factori individuali ai pacientului şi experienţa practică. Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazată pe preferinţa pacientului, categoria de risc, contraindicaţiile medicale, cooperarea pacientului şi resursele disponibile. Terapeuţii vor informa pacienţii asupra beneficiilor şi dezavantajele potenţiale asociate fiecărei modalităţi înaintea alegerrii stratgiei descreening.

Debutul screeningului La persoanele fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vârsta de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la rude de gradul I, diagnosticate înainte de 60 de ani), screeningul CCR va fi început la vârste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut (istoric de polipoză familială sau CCR non polipozic familial, sau cei cu istoric personal de boală infamatorie) se va începe screeningul foarte precoce cu colonoscopia şi consiliere genetică ( la cei cu sindroame genetice).

Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este căutarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizată prin testul hemocult cu guaiac (mai ieftin decât colonoscopia, dar se asociază cu numeroase rezultate fals pozitive şi negative) sau testul imunohistochimic. Aproape toţi polipii de colon şi peste 50% din toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate căci nu sângerează. Noile teste (Hemmocult-sensa şi testele imunochimice pentru hemoglobină Heme-select) par să aibă o mai bună sensibilitate, fără ca aceasta să fie în dauna specificităţii. Testele de screenig şi intervale Sunt disponibile mai multe teste de screenig a CCR şi intervalele de timp la care acestea sunt recomandate depind de test:

‐ Tuşeul rectal şi testul hemoragiilor oculte în mateiile fecale (FOBT)prezintă beneficii limitate ca metode de screenig deoarece:

- mai puţin de 10% din CCR sunt accesibile la tuşeul rectal

- sensibilitateaFOBT este substanţial mai redusă decât testele multiple de screenig.

‐ Practicarea testului de căutare a hemoragiilor oculte în mateiile fecale (FOBT) anual a demonstrat o reducere a

mortalităţii dar determină mai multe rezultate fals-pozitive faţă de testarea bianuală. FOBT reduce riscul de CCR cu 16%. Testul cu guaiac, imunohistochimic ( utilizează anticorpi monoclonali/ policlonali care detectează porţiunea de proteina globină intactă din hemoglobina umană.

Este posibilă identificarea mutaţiilor specifice ADN, asociate carcinogenezei detectabile în materiile fecale prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR). Este posibilă cu o mare sensibilitate pentru cancer şi adenoamele mari. Când toate testele sunt pozitive se va proceda la efectuarea coonoscopiei.

‐ Sigmoidoscopia flexibilă este recomandată la fiecare 5 ani. Sigmoidoscopia flexibilă asociată cu testul FOBT este preferabilă fiecărei din celer două metode separat.

‐ Colonoscopia la interval de fiecare 10 ani a fost recomandată datorită istoriei naturale a polipilor adenomatoşi.

‐ Examenul baritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 5 ani deoarece prezintă o sensibilitate redusă. Când toate testările sunt pozitive se recomandă colonoscopia.

‐ Colonografia computerizată (colonoscopia virtuală) este o tehnologie nouă considerată foarte promiţătoare, dar nu a fost încă studiată ca tehnică de screening în populaţie

Cancerul de prostată Cancerul de prostată (CP) este unl din cele mai frecvente cancere şi

a doua cauză de deces prin cancer la sexul masculin în Europa, unde se estimează la 2,6 milioane numărul cazurilor noi diagnosticate în fiecare an.( 11% din toate cancerele şi 9% din decesele prin cancer în Europa).

Screeningul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific ( PSA) şi tuşeul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt diagnosticate mai multe CP şi se asistă la o modificare a a stadiului clinic. În trecut, înainte de screening mai multe CP erau diagnosticate în faza a simptomelor locale şi metastazelor.

Puncţia biopsie după identificarea de modificări la TR ( nodularităţi sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în numai 15%-25% din cazuri comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste similare fără modificări la TR.

PSA este o serin protează sintetizată de epiteliul prostatic şi secretată în lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut în iinflaamaţii, retenţie urnară, infecţii proistatice, hiperplazia benignă şi tuşeu prostatic. Pragul optim de la care se recomandă efectuarea biopsei este controversat. La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la bărbatul cu vârste de sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml, 30% din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber se pot diagnostica 50-60% CP prin biopsie.

The American Cancer Society recomandă ca la bărbaţii de rasă albă, cu istoric negativ de cancer de prostată şi speranţa de viaţă de > 10 ani, depistarea precoce să înceapă de la vârsta de 50 ani prin dozarea anuală de PSA şi tuşeu rectal. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o rudă de gradul I cu cancer de prostată, vârsta de începere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinări anuale ale PSA şi TR. Cancerul testicular

Examinarea fizică la cei de vârstă medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat pentru formaţiuni tumorale. Autoexaminarea este simplă şi uşor de învăţat. Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor proceduri mai agresive în practica clinică (precum biopsia testiculară).

Recomandările American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a testiculului prevăd ca toţi bărbaţii cu vârste > 15 ani să practice autoexaminarea testiculară în fiecare lună, în timpul sau imediat după un duş cald:

1. Se va observa şi se va compara fiecare parte a scrotului. Se va nota orice modificare în formă şi dimensiune.

2. Se va prinde scrotul cu o mână. Indexul şi degetul mijlociu al celeilalte mâini se plasează în partea superioară a scrotului iar degetul mare dedesubt. Foarte blând se rulează fiecare testicul între degete, observând fiecare nodul sau zonă care pare de consistenţă sau de volum crescut.

3. Se va identifica epididimul şi se va notifica că acesta este moale şi uşor mai ferm. Se va examina spaţiul dintre faţa testiculului şi partea posterioară a epididimului. Se va nota fiecare nodul.

4. Se va identifica cordonul spermatic şi se va constata că acesta este neted, ferm şi mobil. Se va consemna fiecare nodul.

5. Se va adresa medicului în ca cazul când se onstată orice nodul sau modificări survenite (11).

Cancerele cutanate şi melanomul malign În unele ţări vestice melanomul malign prezintă o rată crescută de

incidenţă mai ales la sexul feminin. În ultimii ani s-au înmulţit cunoştinţele despre aspectele melanoamelor precoce şi ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite în depistarea precoce.

Deşi nu sunt dovezi derivate din studii randomizate privind detecţia precoce a melanomului, aceasta ar putea prezentaun impact favorabil asupra mortalităţii prin această neoplazie foarte virulentă pentru care nu există tratamente eficace în dtadiul metastatic! Biologia melanomului malign determină existenţa unei perioade lungi preclinice (în special în melanoamele superficiale, ce reprezintă 70% din totalitatea melanoamelor cutanate maligne) şi modificări ce pot fi uşor recunoscute clinic de către un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca şi prognosticul bun după excizia chirurgicală, sunt argumente puternice în favoarea acţiunii de depistare precoce în melanoamele maligne. În prezenţa leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficientă pentru depistarea leziunilor. Pentru alte cancere cutanate, experţii nu au căzut de acord asupra unui ghid de recomandări de screening. Recomandările ACS includ o examinare a tegumentelor la fiecare 3 ani, iar la persoanele cu risc (persoanele cu risc familial sau care au prezentat leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri crescute la razele solare) mai frecvent. Până în prezent un singur studiu clinic a evidenţiat valoare autoexaminării ca metodă de screening în cancerele cutanate. Elementele esenţiale ale screenig-uluidiagnosticului dmelanomului malign sunt incluse în „regula ABCDE”:

A - asimmetry - leziune asimetrică B - border - margini neregulate C - color - culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate, formând cruste, sângerândă D - dimension - diametru > 6 mm E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, creştere recentă > 1 cm

Concluzii

Screning-ul oferă cel mai mare potenţial de reducere a deceselor prin cancerele de: sân, col uterin, colon şi rect. Sunt în curs studii care urmăresc beneficiile screeninului la reducerea mortalităţii prin cancere precum: prostată, plămân şi cancere ovariene.

Depistarea precoce nu poate fi aplicată tuturor subiecţilor indiferent de cancer şi vârstă. Aceasta ar trebui precedată de un studiu de morbiditate în funcţie de vârstă şi sex pentru a permite un randament mai crescut.

Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaţiile cu risc crescut, vârstele cele mai expuse, localizările tumorale cele mai frecvente şi cancerele cele mai accesibile la examenele de depistare simple şi puţin costisitoare.

Screeningul eficace şi depistarea precoce include: examen clinic cu inspecţia (piele, cancer de col uterin, cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin), mamografia (cancerul mamar) şi testul de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, sigmoidoscopia şi colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru cancerul de prostată prin măsurarea anigenului specific prostatic (PSA) a fost larg adoptată deşi impactul acestuia asupra supravieţuirii generale rămâne incert. Nu a fost încă identificată o metodă eficace de screening în cancerul bronho-pulmonar.

Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care există şi mijloacele terapeutice mai eficace şi o creştere a supravieţuirii. Este necesar ca acţiunile de depistare şi de prevenţie să implice medicul de medicină generală. Acesta poate face educaţie şi realiza acte de detecţie şi de prevenţie adaptată situaţiei pacienţilor săi.

CURS IV.

8. DIAGNOSTICUL, STADILIZAREA, MARKERII TUMORALI ÎN BOALA MALIGNĂ

Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul reprezintă procesul prin care se urmăreşte stabilirea certitudinii prezenţei bolii. Diagnosticul reprezintă elementul de bază deoarece permite tratamentul şi evaluarea prognostică a pacienţilor.

Diagnosticul de cancer este condiţionat atât de comportamentul bolnavului cât şi de gradul de instrucţie al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie să fie conştient că prezenţa unor simptome „de alarmă” (ex. tulburări funcţionale, sângerări, adenopatii), nu trebuesc ignorate, şi investigaţiile utile unui diagnostic precoce amânate, iar medicul trebuie să aibă cunoştinţe suficiente pentru a suspiciona existenţa unui proces malign şi a declanşa procedurile diagnostice. Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este în relaţie directă cu nivelul educativ al pacienţilor şi cu cel de instrucţie profesională a medicilor. Medicul care consultă un pacient potenţial cu cancer poartă responsabilitatea de a facilita un diagnostic prompt, astfel încât pacientul să prezinte şansele cele mai mari de vindecare (1,2).

Principiile diagnosticului în cancer În oncologie, diagnosticul trebuie să îndeplinească următoarele

condiţii esenţiale: - certitudinea diagnosticului de cancer; - precocitatea diagnosticului; - formularea completă a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer Diagnosticul trebuie să identifice prezenţa cancerului, în

majoritatea cazurilor prin examinarea patologică sau examinare citologică.

Diagnosticul definitiv de tumoră malignă sau benignă va depinde de examenul patologic al unui specimen de ţesut ( tumoră, adenopatie, metastază). Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezenţei cancerului, tipului de cancer şi al altor trăsături ale cancerului. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), este susţinut de mijloacele de explorare imagistică ( ex. ecografic, computer tomografic, rezonanţă magnetică nucleară şi de examenul histopatologic. Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente agresive însoţite de numeroase efecte secundare de ordin funcţional, estetic şi psihologic. Administrarea unor secvenţe terapeutice unor pacienţi care nu există confirmarea histologică a bolii maligne şi care în realitate prezintă o altă entitate implică consecinţe severe de ordin medical şi juridic. Din contra, la pacienţii diagnosticaţi cu leziuni benigne, care în realitate sunt cancere şi nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua să evolueze până la stadiile tardive. Excepţiile de la această regulă sunt unele cancere cu localizări dificil de abordat bioptic sau în stadiile avansate ce impun începerea unui tratament. În aceste situaţii se impune practicarea cel puţin a unui examen citologic obţinut prin puncţie aspirativă cu ac subţire.

Dacă citologia indică prezenţa unor celule cu caractere certe de malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic şi paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decînde tratamentul antineoplazic.

Precocitatea diagnosticului Medicul poate influenţa prognosticul prin rapiditatea cu care stabileşte diagnosticul în momentul în care pacientul se prezintă cu primele simptome. Importanţa diagnosticului precoce nu este proprie numai cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnosticã se datoreazã evoluţiei aparent stadiale a cancerelor şi a notiunii că majoritatea neoplaziilor prezintã în cursul evolutiei o faza localizată, suficient de lungă pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce, cu obtinerea de rezultate mai bune.

Astfel, şansele de vindecare, de exemplu, într-un cancer de col uterin tratat in stadiul I sunt de 80-90% în timp ce în stadiul IV A (extensie la vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%. Acest concept implicã precocitatea diagnosticului ca factor principal ce conditioneazã rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clincã, diagnosticul precoce semnificã stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia.

Diagnosticul oncologic complet

In oncologie, nu este suficient să se stabilească numai certitudinea prezenţei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. Sunt necesare mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii. Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat în cadrul fiecarei investigatii. Sunt necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si juxtaregionali, invazia intravasculara, gradul de invazie in profunzime (melanom malign, tub digestiv, vezica urinara), gradul de diferentiere tumorală (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica şi in supravegherea recidivei tumorale. Diagnostic clinic Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Un semn este ceea ce poate fi observat, măsurat sau demonstrate de o altă persoană. Simptomele pot rezulta ca urmare a două efecte ale cancerului- mai întâi, efectele locale ale cancerului însuşi, şi, a doua, efecte generale ale cancerului care afectează corpul în totalitate ( simptome sistemice)(1,2). O tumoră malignă se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot fi directe sau indirecte.

Simptomele cancerului: locale şi generale Semne de debut- uzual, efectele locale ale tumorii sunt primele.

Efectele principale locale pot include unul din următoarele simptome: o tumoră, o ulceraţie care nu se vindecă, o tuse persistentă posibil cu struri sancvinolente, o durere locală persistentă, o sângerare anormală de la nivel gastric, intestinal, vezică urinară, vagin sau de oriunde; perturbarea funcţei unui organ sau ţesut precum: semne de ocluzie intestinală,

dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a înghiţi ( disfonia) sau modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistentă.

A. Simptomele directe de suspiciune Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate fi tumora primară, adenopatia regională sau metastazarea Semnele directe sunt şi cele mai sugestive fiind expresia prezenţei tumorii. Adenopatia regională tumorală reprezintă cel mai frecvent semn direct întâlnirt la 60-70% din pacienţii cu cancer, reprezentând motivul principal de prezentare la medic. De exemplu, cancerele sferei ORL, sau cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice. Masa tumorală poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor şi poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică.

Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-70% din pacienţi. Circumstanţele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame şi cancerele digestive.

Palparea tumorii primare este o circumstanţă relativ rară, cu excepţia tumorilor în stadiile avansate sau a organelor accesibile: sân, testicul, sarcoamele de părţi moi ale trunchiului sau extremităţilor, sistem osos, tegumente şi mucoase.

Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid în dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează, fără tendinţă de vindecare, sunt accesibile inspecţiei şi se pot identifica relativ uşor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de către medici dar şi de pacienţi este caracterul indolor al leziunilor canceroase în stadiile iniţiale (tumora primară şi adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de întârziere a diagnosticului. Întârzierea prezentării la medic poate avea cauze multiple între care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum şi frica pacienţilor de a fi diagnosticaţi cu cancer. Principalele efecte locale includ una din următoarele: o tumefacţie ( tumoră), localizată în orice segment; o ulceraţie care nu se vindecă, o tuse persistentă, durerea locală persistentă, sângerări anormale din: stomac, intestin, vezică urinară, vagin sau de oriunde sau modificări funcţionale ale organelor şi ţesuturilor afectate (2,3).

B. Semnelocale indirecte Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele

directe şi au un caracter funcţional, neliniştesc pacientul şi îl determină să

se prezinte la consultaţie. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale (seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului, foselor nazale, semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal, sindrom de compresiune de cavă inferioară, limedem de membre, semne de compresiune intracraniană), neurologice ( sindroame de compresiune de nervi cranieni, pralizii, nevralgii rebele, tulburări sfincteriene).

Semnele indirecte mai frecvente sunt: a) secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la

nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavităţii bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii după menopauză în cancerul de corp uterin).

b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de compresiune de cavă superioară: edem „în pelerină”, turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate venoase) şi neurologice etc.

c) la nivel abdominal, tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.

d) la nivel cranian – sindroame de hipertensiune intracraniană.

e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior şi tulburări urinare (3).

Simptome sistemice

Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia, senzaţia generală de rău, oboseala sau pierderea de energie, anorexia şi piederea generală. Pierdere ponderală este prezentă la circa 2/3 din pacienţii cu cancer şi în multe cazuri este primul simptom care determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs de 6 luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer. Pierderea ponderală este frecvent asociată cu anorexia ( senzaţia de saţietate prematură sau absenţa interesului pentru mâncare. Cancerele precum cele: pancreatice, esofagiene, bronho-pulmonare asociază frecvent sindromul de anorexie caşexie.

Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungită, transpiraţii profuze, anorexie, prurit, sunt determinate de substanţele biologic active eliberate de tumoră. În limfoamele maligne, aşa numitele “simptome B”

sunt: febra, transpiraţiile nocturne, scăderea ponderală şi pruritul sunt expresia unei boli maligne agresive.

Orice suspiciune de malignitate trebuie să declanşeze investigaţii diagnostice centrate pe simptom ( ex. durerile osoase într-un cancer mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). mijloacelor de diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esenţial pentru diagnosticul de certitudine.

Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive şi neinvazive.

American Cancer Society a completat o listă de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie să fie familiarizat.

Cele 7 simptome „de alarmă” sunt: 1) modificări ale tranzitului intestinal obişnuit, tulburări

funcţionale digestive sau urinare; 2) modificarea aparentă a unei leziuni cutanate

congenitale (nev pigmentar sau „aluniţă”); 3) o plagă care nu se vindecă, o tumefacţie care nu

dispare; 4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii

(orice pierdere de sânge neobişnuită); 5) un nodul palpabil sau o induraţie în sân sau oriunde

altundeva; 6) tulburări permanente de deglutiţie;

persistenţa disfoniei sau tusei iritative Examen fizic general Trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Iniţial se consemnează înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală

(pentru calcularea dozei de chimioterapice). La începutul examenului se precizează statusul ponderal (starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 1)(4).

Indicele Karnofsky ECOG/OMS/Zubrod

100 = normal; fără simptome, fără semne de boală 0 = activitate normală,

capabil de

90 = capabil de activitate normală dar cu semne minore performante fizice similare perioadei de boală dinainte de îmbolnăvire, fără restricţii. 80 = activitate normală cu efort; unele semne de boală prezente 70 = capabil să se îngrijească singur, 1 = simptome uşoare incapabil de activitate normală sau de muncă activă activitatea fizică restricţionată la cea sedentară: casnică, de birou (capabil să trăiască cu semne tolerabile de boală) 60 = ambulator; reclamă asistenţă ocazională 2=activitate de autoîngrijire posibilă, în activităţile zilnice şi în îngrijirea proprie < 50% din timp în pat 50 = necesită frecvent asistenţă medicală 40 = invalid; necesită îngrijire specială şi asistenţă 3 = simptome severe, > 50% permanentă din timp în pat sau fotoliu, incapabil de activitate fizică 30 = invalidare severă; este indicată spitalizarea, totuşi moartea nu este iminentă 20 = foarte bolnav; spitalizarea 4 = simptome extrem de severe, şi tratament de susţinere activ necesar nu se poate îngriji, 100% din timp în pat 10 = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă) 0 = moarte 5 decedat

Tabel 1.8. Indicii de performanţă conform scalelor Karnofsky şi OMS//Zubrod/ECOG.

Sindroame paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice (syn = acelaşi, dromos = cale, para =

alături) sunt un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne şi simptome care nu reprezintă efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.

În ciuda rarităţii relative, recunoaşterea SP este importantă deoarece:

a) pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, recunoaşterea SP permite diagnosticul într-un stadiu iniţial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii);

b) pot mima boala metastatică şi descurajează astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer localizat;

c) complicaţiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecţii) contribuind la întârzierea tratamentului;

d) pot fi utilizaţi ca markeri tumorali pentru a urmări evoluţia sub tratament sau pentru a detecta o recidivă;

e) uneori, pot reprezenta o problemă clinică semnificativă, care poate deveni uneori chiar letală.

SP pot evolua paralel cu boala neoplazică şi tratamentul eficace al malignităţii poate conduce la dispariţia acestor sindroame. Totuşi, multe sindroame paraneoplazice, în special, cele cu etiologie imună sau neurologică nu se rezolvă predictibil după tratamentul neoplaziei (1).

Etiologia şi patogeneza sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme: 1. tumora pune în libertate proteine active biologic sau

polipeptide, precursori hormonali, factori de creştere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau imunoglobuline şi enzime produse şi eliberate de tumoră;

2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune şi supresie imunologică;

3. producţia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;

4. realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate;

5. cauze necunoscute. Importanţa şi frecvenţa sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice trebuie să beneficieze de un diagnostic

adecvat. Dacă cauza SP este necunoscută, acestea trebuie să facă obiectul unui diagnostic de excludere. În general, SP trebuie diferenţiate de:

- prezenţa unei invazii directe de către tumora primară sau a metastazelor sale;

- distrucţia determinată de tumoră sau produsele sale; - anomalii vasculare; - infecţii; - anomalii hidroelectrolitice intercurente; - toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- şi

chimioterapia. Manifestările sindroamelor paraneoplazice SP cele mai frecvente şi de importanţă clinică sunt prezentate în

funcţie de sistemele afectate: I. Manifestările enocrine şi metabolice ale cancerelor

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame

asociate eliberării de hormoni „ectopici”“prin sinteza producţia de citokine, proteine, hormoni sau precursori hormonali eliberaţi de tumoră. Rareori, cancerele pot metaboliza steroizii în forme biologice active care determină SP. În general, tratamentul neoplaziei existente pot detrmina rezoluţia SP. (tabel 1). Manifestarea determinate de hipersecreţia hormonală a anumitor cancere ale glandelor endocrine (precum hipoglicemie, în cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform definiţiei SP.

Studiile experimentale pe culturile celulare au pus în evidenţă secreţia in vitro a mai multor hormoni de către celulele tumorale. Aceste observaţii susţin ipoteza unei diferenţieri celulare ale clonei tumorale maligne. Tabel 2.8. Sindroamele endocrine şi metabolice paraneoplazice mai frecvente

Sindrom Secreţia hormonală Neoplazii

(frecvenţă)

Sindromul Schwartz –Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70% (carcinom cu celule mici) Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50% (evoluţie rapidă, melanodermie) (carcinoame cu celule mici) Hipoglicemie Insulin-like = Tumori mezenchimatoase: 40-60% NSILA - intra-abdominale (65%) - intra-toracice (35%) Pubertate precoce HCG Hepatoblastom (numai la băieţi) Ginecomastie HCG şi/sau Cancere bronho-pulmonare (moderată uni- sau bilaterală) HCS Galactoree Prolactină Cancere bronho-pulmonare (rar paraneoplazică) Carcinom renal

HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG: hormon gonatrotrofinic corionic.

II. Sindroame paraneoplazice neurologice SP neurologice sunt numeroase, variate şi se întâlnesc cu o

frecvenţă de 4-14% din cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale.

Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscută, fiind discutate mecanisme autoimune şi/sau infecţii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestărilor neurologice în sensul strict al definiţiei este adesea discutabil.

Manifestările neorologice se pot împărţi în:

Neuropatii senzitive subacute şi encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii multiple în interiorul sistemului nervos central şi periferic.

Encefalita limbică- perturbări de memorie, agitaţie şi convulsii ( diagnostic diferenţial cu encefalita herpetică), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC.

Neuropatia autonomă- tulburări urinare, intestinale, vezicale şi hipotensiune posturală.

Degenerararea cerebeloasă progresivă- dificultate progresivă la mers, diplopie şi vertije.

Pierederea de vedere paraneoplazică- perturbări retineiene cu hiperpigmentare retinianăasociată cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subţire.

Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculară şi mioclonus focal descrisă iniţial la copii cu neuroblastom.

Tulburări de neuron motor periferic paraneoplazice ( în limfoamele maligne hodgkiniene şi non hodgkiniene.

Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilităţii distale progresivă la nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostată, endometru, limfoame şi carcinom renal)

Dezordini ale joncţimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert Eaton, frecvent în SCLC.

Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate musculară- neuromiotonia paraneoplazică, sindrom de contracurii spontane şi continuui cu origine periferică.

Sindroame dermatomiozitice- asociată cu cancere mamare la femei, cu cancere bronho-pulmonare şi gastro-intestinale la bărbaţi.

Tulburări de mişcare – sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC, LLC, carcinom renal şi limfom Hodgkin).

III. Sindroamele paraneoplazice dermatologice Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate

neoplaziilor. Acestea sunt cele mai autentice SP. Apariţia lor este precoce permiţând descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de boală.

Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii tumorale sau a unei etiologii nemaligne. Evoluţia este paralelă cu aceea a neoplaziei, diminuând odată cu tratamentul curativ al procesului tumoral şi reapărând în caz de recidivă sau metastază.

Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia şi anumite boli buloase este discutabil. În tabelul 3 sunt prezentate cele mai frecvente sindroame paraneoplazice.

Tabel 3.8. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice

Boala Neoplasme asociate Comentarii

Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoză şi pete Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare în axile, pliuri Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulo-pruriginoase ale sferei O.R.L. predominant pe palme şi plante Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron, rash-uri heliotrope şi alte carcinoame şi miopatie proximală Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor repens Carcinoame bronho-pulmonare „seminţe de lemn” Amiloidoza cutanată Mielom multiplu purpura periorbitală, noduli albicioşi subcutanaţi Hipertrichosis Carcinoame pulmonare şi peri lungi, albi, crescuţi în urechi şi pe lanuginosa de colon faţă dobândită Melanoza generalizată Limfoame, hepatoame pete pigmentare cenuşii Metastaze hepatice de melanom Semnul Leser-Trélat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui număr mare de veruci seboreice Sindrom Torre Cancere viscerale excepţional; tumori multiple sebacee benigne sau maligne Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roşii, dureroase pe faţă, membre Mielom multiplu IgA secretant gât, asociate cu febră

Sindromul Trousseau Cancer pancreatic şi pulmonar tromboflebită migratorie şi vasculită Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanaţi pe faţa de extensie a membrelor, evoluând spre ramolisment sau fistulizare Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloraţie galbenă a unghiilor, limfedem al membrelor inferioare şi leziuni pulmonare Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia „hairy cell”, papule/noduli eritematoşi în ţesutul Carcinoame adipos

IV. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi

sindroamele carcinoide în general foarte rare, dar întotdeauna paraneoplazice.

Ansamblul acestor simptome sunt prezentate în tabelul următor: Tabel 4.8. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%) multiple şi recidivante Cancer pancreatic (17%) Sindr. carcinoid Tumora carcinoidă digestivă (95%) (intestin subţire) atingere cardiacă Sindrom Raynaud

Endocardita marastică sau endocardita trombozantă Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiacă nebacteriană preferenţial a inimii stângi Cancer gastric Cancer pancreatic Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare ortostatică Hipertensiune Cancer pulmonar HTA + hipokaliemie Cancer renal producţie de renină Tumora Wilms regresie după cura neoplaziei

A. Sindromul carcinoid

Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniţial de Bjorck şi Thorson în 1952, este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi.

Survine în 95% din cazuri în cursul unei tumori carcinoide digestive (în special de intestin subţire), mai ales în stadiul metastazelor hepatice.

Rareori apare în cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) şi în cursul carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene şi a cancerului pulmonar cu celule mici.

Se pare că numai carcinoidele bronşice şi ovariene determină un sindrom carcinoid în absenţa metastazelor.

Tabloul clinic asociază fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii, paroxistice ale feţei şi gâtului) şi diareea sunt cele mai frecvente.

Diareea este cronică şi de tip motor, imperioasă şi independentă de bufeuri.

Atingerea cardiacă este tardivă: insuficienţă cardiacă valvulară (tricuspidiană, inima stângă). Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feţei, bronhospasm, tulburări psihice, foarte rar manifestări articulare.

Diagnosticul este confirmat de prezenţa nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.

Prognosticul depinde de evoluţia tumorii primare şi de atingerea cardiacă (mortalitate 50% la 3 ani). Evoluţia este lentă: supravieţuirea la 5 ani de 80% şi de 36% la 15 ani.

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP) Reprezintă una dintre manifestările foarte sugestive în anumite

circumstanţe pentru un cancer. Pot fi superficiale şi profunde, survenind după vârstele de 50 de ani, fără cauze favorizante cunoscute.

Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o tromboflebită trebuie eliminat un mecanism tumoral direct (compresie extrinsecă, invazie venoasă) şi alte circumstanţe precum radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer în 50% din cazuri. Originea cea mai frecventă este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).

Cauzele mai puţin frecvente sunt: cancerele de colon, prostată, uter, hemopatii maligne. Patogenia rămâne incertă. Diagnosticul diferenţial trebuie să elimine un sindrom de coagulare intravasculară diseminată, frecvent în patologia neoplazică.

Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstantă.

Tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

(reumatologice) constă în faptul că, survenind precoce, pot releva tumora.

Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi hipercalcemia paraneoplazică.

Alte sindroame mai rare sunt mult mai puţin frecvente. Acestea sunt prezentate în tabelul 5. Tabel 5.8. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii

Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologică este hipertrofică pneumică indispensabilă diagnosticului (Pierre-Marie Bamberger) Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferenţial: umorală Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase -adenom paratiroidian Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezistenţă la tratamentele uzuale Cancere ORL Fasciita palmară Ovare Inflamaţia mâinilor, Pancreas retracţia flexorilor palmari Colon Sindromul Weber-Christian Pancreas Artrită, noduli subcutanaţi, febră, Artropatia amiloidă Mielom osteomalacie vitamino-rezistentă Osteomalacia Prostata Hipofosforemie hipofosforemică Tumori mezenchimatoase maligne

Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger

Osteoartropatia hipertrofică pneumică (OHP) este frecventă şi caracteristică, afectând sexul masculin (85%), după vârstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociază în 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, cel mai frecvent epidermoid.

În forma sa clinic completă, OHP asociază: sindromul articular, un sindrom morfologic disacromelic, tulburări vasomotorii şi periostoză radiologică.

Manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute şi cronice (simulează o poliartrită reumatoidă).

Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant după o perioadă de evoluţie. Mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide.

Tulburările vasomotorii şi o hiperplazie cutanată sunt frecvente. Periostoza se poate evidenţia radiologic şi prezenţa sa este socotită

ca indispensabilă pentru diagnostic, pentru cei mai mulţi autori (aspect radiografic de manşon fin osos la nivelul corticalei de care rămâne separată printr-un lizereu clar).

Aceste modificări radiologice nu sunt întotdeauna evidente. După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în

timp ce hipocratismul digital persistă mai mult timp. Diagnosticul diferenţial se face cu: hipocratismul digital simplu

(fără artralgii şi periostoză) secundar unor afecţiuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii cianogene, reumatism inflamator cronic.

V. Sindroamele paraneoplazice hematologice- manifestările

hematologiice ale cancerelor SP hematologice survin în cursul patologiei neoplazice şi sunt mai

curând datorate efectului direct al tumorii şi al metastazelor, infecţiei, sau toxicităţii medicamentoase, decât unui adevărat sindrom paraneoplazic.

O condiţie importantă pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei alte cauze decât aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evoluţia SP hematologice este paralelă cu aceea a neoplaziei.

Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitică autoimună (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele. Ansamblul acestor sindroame este prezentat în tabelul 6.7.

Tabel 6.8. Sindroamele paraneoplazice hematologice

Sindroame Neoplazii mai frecvente

A. Anomalii de linie roşie Anemii Anemii hemolitice autoimună (AHAI) Limfoproliferări B Eritroblastopenie Timom 50% Anemie hemolitică microangiopatică Adenocarcinoame (gastric 55%) Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos Hemangiocarcinom

Carcinom primitiv renal

B. Anomalii de line albă Hiperleucocitoza Cancere de stomac, plămân Pancreas, sân, melanom Limfom Hodgkin şi non Hodgkin

Neutropenie Plămân

Hipereozinofilie Adenocarcinoame Hemopatii C. Anomalii de hemostază Trombocitemie Carcinoame Leucemii Limfoame Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene Plămân, sân, rect, testicul Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26% Pancreas 17% Coagulare intravasculară Leucemia acută (promielocitară) diseminată (CIVD) Prostată, pancreas, pulmon Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide

Biomarkerii tumorali Managementul optim a pacienţilor cu diferite tipuri de neoplazii reclamă utilizarea biomarkerilor tumorali. Markerii tumorali, numiţi şi markerii cancerului sau, în anumite circumstanţe, antigene asociate cancerului sunt substanţe prezente sau sintetizate de tumora însăşi sau produsă de gazda ca răspuns la tumoră care poate fi măsurată în sânge sau secreţiii şi utilizată pentru a diferenţia o tumoră de ţesutul normal sau pentru a determina prezenţa tumorii. Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns farmacologic la o intervenţie terapeutică (11). Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar putea diferi de normal în celulele maligne, în ţesuturi sau fluide la pacienţii cu neoplazii. Un marker tumoral este util clinic dacă rezultaul său este util în a separa populaţiile mari heterogene în grupuri mai mici, omogene cu rezultate mai precise şi predictibile. Deşi se poate vorbi de o adevărată revouţie a markerilor tumorali în ultimile decade, în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală, utilitatea clinică a markerilor este dezamăgitoare .

Biomarkerii serici în tumorile solide

Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată de Heberman în 1975 în cadrul conferenţei NCI ”Advances in cancer management”, care a definit caracterele markerului tumoral ideal:

aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus

detectibilitate: existenţaunei metode de dozaj care să permită evidenţierea unei diferenţe cantitative semnificative între valorile subiecţilor normali şi ai celor cu neoplazii

sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu neoplazii (există un număr redus de „fals negativi”

specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi indică localizarea primară (specificitate de organ)

existenţa unor corelaţii cu masa de celule tumorale pentru a permite „măsurarea” eficienţei terapiei, monitorizarea bolii reziduale prin dozări repetate şi detecţia precoce a recidivei sau metastazării.

În practică se atrage atenţia asupra lipsei reculului clinic al markerilor tumorali şi prezenţei anumitor limite: absenţa unei specificităţi adevărate, fiind asociaţi frecvent şi unor

patologii non-neoplazice

absenţa unui paralelism adevărat între valoarea serică şi volumul masei tumorale

În prezent nicio moleculă nu posedă caracteristicile unui marker tumoral ideal (11).

Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de natura lor biochimică: antigene tumorale sau antigene carbohidraţi ( CA), enzime şi formele lor iso-enzimatice, hormonii ( tabel 8.7.). Această listă nu poate fi exhaustivă pentru că actual sunt propuşi noi markeri. Tabel 7.8. Clasificarea markerilor tumorali serici “ clasici” ___________________________________________________________ 1. Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare): 1. Proteine oncofetale: - alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;

- antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-me mamare, digestive, plămân, ficat, vezică, genitale; - proteina S-100 – tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom; - Ag factor VIII – hemangiom, sarcom Kaposi; - Alfa-1-antitripsină, Beta-1-antitripsină – hepatom; - Gonadotrofina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul. 2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:

- Tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom, sân; - Tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine; - Mioglobuline – sarcoame; - SP1 – placenta; - Transferina – hepatom; - Ag specific prostatic (PSA) cancer de prostată; - Beta 2 microglobuline – mielom, limfoame; - Surfactant – cancer bronşioloalveolar.

3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom.

2. Enzime specifice de ţesut: - Fosfataza acidă prostatică; - Neuronspecificenolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom, hipernefrom; - Izoenzima Reagan (fosfataza alcalină placentară – PLAP) în cancer de sân, ovar, testicul, seminom; - Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) în metastaze hepatice, obstrucţii biliare.

3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor tumori individualizate): - CA 15-3 – sân, plămân, ficat, ovar; - CA 19-9 – adenocarcinoame digestive; - CA 72-4 (TAG-72) – gastric, colon, plămân, sân, ovar, prostată; - CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas, ciroză, pancreatită; - NKI/C3 sau MB-5 – melanom. 4. Oncogene şi produsul final:

4.1. Factori de creştere: - Sis cu omologul lanţului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian, leucemia mieloidă cronică; - int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) – în tumori mamare la şoarece.

4.2. Receptori celulari: - erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom; - erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative; - HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar; - frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.

4.3. Proteinkinaze: - src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous; - abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică; - mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.

4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat: - H-ras cu treoninkinaza legată GTP în sarcoame umane, carcinoame, leucemii; - K-ras, în limfoame, leucemii, carcinoame; - N-ras, în neuroblastom. ______________________________________________________________________

Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de

precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor metode fiabile �i simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente. Această necesitate reprezintă fundamentul cercetării markerilor tumorali biologici şi măsurarea acestora în fluidele organismului uman.

Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante ( table 9.7.):

în diagnosticul precoce, screening

diagnosticul neoplazei (ex. CA125 în cancerull ovarian în postmenopauză, HCG în boala trofoblastică)

supravegherea eficacităţii terapeutice şi monitorizarea clinică

selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali tisulari, în stadiile precoce

prognosticul şi predicţia răspunsului la tratament ca ţinte terapeutice, studiul sistematic al markerilor

tumorali a permis măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale, o nouă abordare a farmacologiei clinice (tabel 9.7.).

Tabel 8.8. Principalii markeri utilizaţi în diferite localizări tumorale

Principalii markeri utilizaţi

Markerul Cancer Alte patologii/cancere Creşteri nespecifice Timpul de Normalizarea tratamentul chirurg

CA 15-3 Mamar (monitorizare postoperatorie, monitorizarea tratamentului)

Ovarian Uterin Pancreatic Colo-rectal Bronho-pulmonar

Ciroza hepatică Hepatite

5-7 zile. Normaliz

CA 125 Ovar (monitorizarea tratamentului, diagnostic diferenţial cu tumori benigne sau maligne la femeia în postmenopauză)

Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar

Ciroza hepatică Hepatite Pancreatită Endometrioză Serozite Perioada menstruală Sarcină

5-10 zile. Normali

AFP (Alfa fetoproteina)

Ovar Testicul (prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului) Hepatic (susţinerea diagnosticului, prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului)

Boli hepatice benigne 4-5 zile

βHCG (gonadotropina corionică umană)

Ovar Testicul (prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului) Coriocarcinom (specificitate 100%)

1-2 zile

SCC-TA 4 (squamous cell carcinoma - tumor associated 4)

Col uterin Esofag ORL CBP anaplazic

Patologie benignă ginecologică ORL

ACE (antigen carcinoembrionar)

Colo-rectal (prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizare) Tiroidian medular

Gastric Ovar Hepatic Bronho-pulmonar Mamar Pancreas

Tabagism Patologie benignă: respiratorie, digestivă, insuficienţă renală

Normalizare: 8-30

CA 19-9 Colo-rectal Pancreas

Stomac Mamar Ovar

Pancreatită Colecistită Ciroză

2 zile. Normalizare

CA 50 Pancreas Colo-rectal

Ovar Bronho-pulmonar

Patologie benignă: ovariană, respiratorie, pancreatită

CA 72-4 Gastric Colon Ovar

NSE (neuron specific enolaza)

Bronho-pulmonar anaplazic cu celule mici Neuroblastom

Patologie benignă respiratorie Feocromocitom

CZFRA 21-1 Citokeratina 19

Bronho-pulmonar: epidermoid, cu celule mari, adenocarcinoame, anaplazic cu celule mici

Insuficienţă renală

LDH Tumori germinale Rol numai progno

PSA (prostate specific antigen = kalicreină) PSA total: < 4 ng/ml Raport PSAL/PSAT < 10%

Prostată (screening, prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului)

Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar

Permanent: prostatite, adenoame Tranzitor: după tuşeul rectal, după marşuri prelungite, după ejaculare, după rezecţie transuretrală, după retenţie acută de urină

3 zile. Normalizare

FAP (fosfataza acidă prostatică)

Prostată Idem PSA

Tirocalcitonină Tiroidian medular Tumori endocrine Feocromocitom

Hiperparatiroidie Insuficienţă renală

Tiroglobulina Tiroidian diferenţiat (supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului)

Patologie tiroidiană benignă

Aplicaţiile clinice ale markerilor tumorali Depistare Datorită specificităţii şi sensibilităţii insuficiente, markerii tumorali nu prezintă, în prezent, acest rol. Cu toate acestea, există două excepţii notabile: tirocalcitonina, în cancerele tiroidiene medulare (forma familială) şi dozarea PSA în cadrul campaniilor de depistare ale cancerului de prostată pe categorii de vârstă bine selectate. Diagnostic

Niciun marker tumoral nu poate fi utilizat, în prezent, în scop diagnostic, datorită insuficienşei specificităţii. Totuşi, dozarea markerilor tumorali trebuie luată în considerare atunci când se doreşte orientarea diagnosticului. Stadializare Din acest punct de vedere, markerii reflectă mai mult prezenţa bolii metastatice decât extensia tumorii primare. Prognostic Pentru anumiţi markeri există o relaţie între numărul de celule tumorale secretante şi valoarea serică. Totuşi o relaţie strictă a nu a fost demonstrată datorită dependenţei de sinteza intratumorală şi eliberarea prin excreţie sau liză celulară. Evaluarea eficienţei tratamentului Acest domeniu reprezintă, în majoritatea cazurilor, cea mai importantă aplicaţie clinică. În cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistenţa concentraţiilor plasmatice reflectă rezistenţa rezistenţa tumorii la tratament. Depistarea recidevelor Adeseori, markerii reprezintă primul semn al unei recidive tumorale, devansând diagnosticul clinic cu câteva luni. Totuşi, puţine metode terapeutice iniţiate în faza preclinică şi-au demonstrat utilitatea, în termenii supravieţuirii.

În concluzie, cea mai mare utilitate a markerilor tumorali este reprezentată de supravegherea postoperatorie şi monitorizarea tratamentului la pacicenţii cu boală avansată. Totuşi, atunci când utilizăm markerii tumori, trebuie amintite anumite aspecte: Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în

ser la toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite situaţii trebuie utilizaţi şi markeri de linia a II-a.

Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazată numai pe modificarea singulară a valorii unui marker tumoral. Toate modificările (creştere sau scădere) markerilor tumorali trebuie confirmate printr-o nouă determinare.

Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după intreoducerea unei noi metode terapeutice. Amplificarea este datorată apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor tumorale şi NU sunt datorate progresiei bolii.

Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali. Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, în funcţie de anomalie. Totuşi, amplificările observate în cazul bolii benigne sunt, rareori, de magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne.

Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali nu prezintă un rol clar în ceea ce priveşte rezultatul terapiei. Totuşi, folosirea ACE în cadrul strategiei de urmărire a pacienţilor care au beneficiat de chirurgie curativă are, are un impact modest dar semnificariv asupra supravieţuirii pacienţilor.

În final, este important de menţionat faptul că mulţi dintre markerii disponibi în prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilităţii clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul de pancreas, SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi calcitonina în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite tipuri de carcinoame (11,14).

Idei-cheie

În oncologie, diagnosticul trebuie să îndeplinească condiţii de: precocitate, certitudine şi să fie complet. Recunoaşterea precoce se referă la recunoaşterea bolii de la primele semne care, în cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, în faţa „simptomelor de alarmă” trebuie sî se gândească şi la posibilitatea unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer în stadii incipiente, când tratamentul obţine vindecarea.

Sindroamele paraneoplazice ca manifesrtări sistemiice „ la distanţă”de tumoare pot crea adevărate „ măşti ale cancerului „ care comtribuie la întârzăierea diagnosticului, tratamentul neadecvat a neoplazei; diagnosticul oricărui sindrom paraneoplazic este unul de excludere iar tratamentul acestora implică tratamentul oncologic a neoplazei de bază.

Markerii tumorali, sunt substanţe prezente sau sintetizate de tumora însăşi sau produsă de gazda ca răspuns la tumoră care poate fi măsurată în sânge sau secreţiii şi utilizată pentru a diferenţia o tumoră de ţesutul normal sau pentru a determina prezenţa tumorii.

Un marker trebuie analizat şi evaluat în funcţie de interesul pe care îl prezintă din punct de vedere clinic: diagnostic, depistarea bolii, prognostic şi supravegherea pacienţilor cu cancer

9. STADIALIZAREA CANCERELOR

Stadializarea extensiei bolii (stadializare) este o etapă obligatorie şi trebuie precizat în cadrul fiecărei investigaţii. Stadializarea reprezintă procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne. „Stadiul unui cancer este descripţia acestuia ( uzual în stadii de la I la IV) a cât de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea în consideraţie mărimea tumorii, cât de profund a penetrat, dacă a afectat organe adiacente. Stadializarea cancerului este importantă deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravieţuire şi tratament, care se schimbă frecvent în funcţie de stadiu ...” ( definiţia stadializării cancerului enunţată în enciclopedia Wikipedia).

Se utilşizează sisteme de clasificare stadială bazate pe extensia anatomică a bolii este util pentru a crea grupe de boală cu similitudini clinice. Metode de stadializare Stadializarea defineşte extensia unei tumori, creşterea şi progresia acesteia la un moment dat în timp; în acest scop sunt utilizate patru metode diferite: 1. Stadializarea clinică: aprecierea extensei şi progresiei bolii bazată pe examinarea fizică, datele de laborator clinic, imagistica şi examinarea endoscopică. Examinarea fizică poate determina informaţii despre localizarea tumorală şi dimensiunea tumorii ca şi diseminarea posibilă la ganglionii limfatici regionali şi/sau diseminarea la alte organe. 2. Imagistica tumorală: evaluarea tumorii: evaluarea progresei bazată pe mijloace radiografice sofisticate ( computer tomografie, arteriografie, limfografie, scanning izotopic, RMN şi tomografie cu emisie de pozitroni ( PET). Studiile imagistice precum cele cu radiaţii X, ecografia, computer tomografia şi tomografia cu emisie de pozitroni ( PET), rezonanţa magnetică nucleară ( RMN) pot preciza localizarea cancerului, dimensiunea tumorii şi diseminarea cancerului (tabel 7.7).

De asemenea, odată diagnosticul de cancer confirmat, imagistica joacă un rol important în definirea extensiei tumorale locale, regionale şi metastatice, anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze (imagini lacunare osoase şi hepatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc.), fără a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologică.

În sfârşit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru efectuarea de prelevări bioptice ghidate din organele profunde, în vederea diagnosticului.

Tabel 1.9. Explorări imagistice cu rol în stadializare .

Metoda Utilizare în oncologie Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)

Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaţie) Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte) Sân (screening, diagnostic)

Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroida) substanţe de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-intestinale, dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este

limitată, posibile fistule) Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori

neuroendocrine, neovascularizaţie tumorală Preoperator: ex. variabilitatea vascularizaţiei anatomice, infiltrarea neoplazică a vaselor mari

Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze Preoperator: ureter/vezica urinară, anatomia ureterului, posibilele fistule Examenul computer-tomografic Diagnostic şi preoperator: indicaţii numeroase cu/fără (CT) substanţă de contrast (intravenos, angiografic, intratecal), utilizare în ghidarea biopsiilor cu ac fin, evaluarea adenopatiilor abdominale) Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici Dezavantaje: alergie la substanţa de contrast, costul crescut Rezonanţa magnetică Diagnostic şi bilanţ preoperator: indicaţii numeroase, nucleară (RMN) în special localizări SNC, sistem musculo-scheletic şi pelvis

Avantaje: imagini multiplane Limitări: vizualizarea slabă a ganglionilor, nu prezintă avantaje faţă de CT la: torace, mediastin,

timp de înregistrare mai lung, posibile interferenţe cu mişcările pacientului Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori osoase şi metastaze (techneţiu: 99Tc), cancer tiroidian (Iod: 131I), Avantaje: sensibilitate crescută Limite: cost crescut, specificitate scăzută, radioactivitate. Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: externă şi internă, ghidarea biopsiilor cu ac fin Cap: vase, sinusuri, ganglioni Gât: ganglioni, tiroidă, paratiroidă Sân: tumori palpabile (solid/chistice) Torace/extremităţi: ţesuturi moi, ganglioni, vase mari, cord, esofag (endosonografie) Abdomen: ficat, vezică biliară, rinichi,splină, Stomac (ultrasonografie-endoscopică), pancreas,ovare,rect,vase. Pelvis: vezică urinară, prostată/vezicule seminale, vagin/col uterin/uter (transvaginal) Extremităţi: tumori de ţesuturi moi (sarcoam de părţi moi),

adenopatii, invazia vasculară, metastaze cutanate.

Avantaje: cost scăzut, sigură, stadializare bună pentru

infiltraţia profundă şi adenopatii în endosonografie

Dezavantaje: utilizare limitată în explorarea tractusului

respirator şi digestiv. Computer tomografia cu emisie Determină imagini tridimensionale bazate pe principiul că celule canceroase utilizează mai multă glucoză decât celulele normale. de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil să ofere date despre activitatea tumorală

( rată de creştere tumorală, modificări ale tumorii după tratament) adică o imagine funcţională spre deosebire de imagistica anatomică. Avantaje: sensibilitate crescută, diferenţierea necrozei tumorale, edemului de recidiva tumorală. Dezavantaje: preţ de cost crescut.

3. Stadializarea chirurgicală: explorarea directă a extensei bolii prin proceduri chirurgicale. Raportul chirurgical va trebui să descrie mărimea tumorii, observaţii despre ganglionii limfatici şi organele vecine ca şi opinia chirurgului privind radicalitatea intervenţei ( dacă tumora este lăsată pe loc, mărimea tumorilor restane). 4. Stadializarea patologică: utilizarea procedurilor de biopsie pentru a stabili gradul de diseminare, profunzimea invazei şi afectarea ganglionilor limfatici., Buletinele histopatologice trebuie să includă informaţii despre dimensiunea tumorii, creşterea tumorală în ţesuturi în alte ţesuturi şi organe, tipul histologic, gradul de diferenţiere tumorală, marginile de rezecţie ale specimenului chirurgical ( margini libere, distanţa de la tumoră la marginile cele mai apropiate, invazia.

Scopul stadializării A furniza o descriere precisă a extensiei bolii maligne poate servi util la următoarele obiective: a. ajută clinicianul la planificarea terapeutică b. furnizează informaţii prognostice importante c. ajută la evaluarea rezultatelor terapeutice d. înlesneşte schimbul de informaţii dintre centrele de tratament diferite asupra unor gupe de pacienţi similari dar trataţi cu metode diverse e. contribuie la cercetarea tumorilor umane.

Sistemul de stadilizare TNM

Sistemul internaţional de stadializare TNM a tumorilor maligne, folosit actual, este un sistem de clasificare a cancerelor bazat pe extensia

anatomică, ce satisface criteriile menţionate anterior. Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de Pierre Denoix (Franţa) între anii 1943-1952, pentru ca în 1950 Uniunea Internaţională Contra Cancerului (UICC) să-l adopte în definirea generală a extensiei locale a tumorilor maligne. În 1950, la întâlnirea UICC cu Comisia Internaţională a Stadializării în Cancer s-a stabilit o tehnică generală de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se reperele furnizate de tumora primară (T), adenopatie (N) şi metastază (M) sistemul TNM. Principii de stadializare în sistemul TNM

Utilitatea clasificării tumorilor în diverse grupe a pornit de la observaţia practică a supravieţuirii mai crescute în cazul bolii localizate, faţă de cazurile cu boala extinsă.

Stabilirea stadiului bolii este necesară atât pentru definirea ratei de creştere şi extensie tumorală cât şi pentru tipul tumoral şi relaţia gazdă-tumoră.

În clasificarea TNM intervin mai mulţi factori printre care: - sediul anatomic, extensia clinică, tipul histologic; - durata simptomelor sau semnelor; - sexul, vârsta pacientului; - gradul de diferenţiere.

Clasificarea TNM se bazează pe localizarea clinică şi examenul histologic.

După clasificare, principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului şi a celei mai eficace metode de tratament.

Regiuni anatomice şi localizări

Localizările din clasificări sunt codificate numeric conform „Clasificării Internaţionale a Bolilor Oncologice” (ICD-0, a doua ediţie, OMS, Geneva, 1990).

Fiecare localizare cuprinde următoarele precizări: reguli de clasificare în vederea evaluării T, N, M; localizările şi subtipurile; definirea ganglionilor regionali; clasificarea cTNM; clasificarea pTNM; grading-ul histologic; stadializarea; rezumatul pe localizări şi sedii.De fapt sunt două clasificări TNM, descrise pentru fiecare localizare neoplazică: clasificarea clinică (cTNM – se bazează pe date obţinute în urma examenului clinic, imagistic, endoscopic, biopsiei, explorării chirurgicale şi altor determinări preterapeutice relevante pentru fiecare sediu) şi clasificarea patologică (pTNM). Pentru clasificarea TNM sunt folosite următoarele notaţii: T – tumora primară

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată; T0 – nu există dovada tumorii primare;

Tis – carcinom in situ; T1, T2, T3, T4 – creşterea şi invazia tumorii primare.

N – ganglionii regionali Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi; N0 – nu există metastaze ganglionare regionale; N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade. Notă: extensia directă a tumorii primare în ganglionii regionali nu este

considerată metastază limfatică ganglionară. Metastaza în oricare alt ganglion cu excepţia celor regionali se consideră metastază la distanţă. M – metastaza la distanţă

Mx – metastazele nu pot fi evaluate; M0 – nu există metastaze; M1 – metastaze la distanţă. Categoriile M1 pot fi adnotate după cum urmează:

Pulmonar PUL Măduva osoasă Osos OSS Pleura Hepatic HEP Peritoneu Cerebral BRA Suprarenale AGanglioni limfatici LYM Piele Altele OTH

Pentru localizările cu mare specificitate există subcategorii în

stadializare (ex. T1a, T1b etc.)(6,7). Prin această clasificare se face o descriere a extensiei bolii cât mai

precisă. Din cele 4 categorii T, 3 categorii N şi 2 categorii M rezultă 24 de combinaţii care sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM.

Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distanţă ca stadiul IV (cu excepţia carcinomului papilar şi folicular de tiroidă), astfel încât şi ratele de supravieţuire de la stadiul 0 până la stadiul IV diferă semnificativ.

Stadiul I ( T0N0M0): tumora primară este limitată la organul de origine ( cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionară sau vasculară. Tumora poate fi uzual extirpată prin rezecţia chirurgicală. Supravieţuirea pe termen lung este de la 70% la 90%.

Stadiul II ( T2N1M0): tumora primară a invadat ţesuturişle din jur şi ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii ( ganglionii „ de staţia I”). Tumora este operabilă, dar datorită extensei locale nu poate fi complet rezecată, păstrează un ris crescut de metastazare la distanţă. Supravieţuirea este de 45% la 55%.

Stadiul III ( T3 N2 M0) Tumora primară este mare, cu fixare la structurile profunde. Ganglionii regionali sunt invadaţi, adenopatiile sunt mai mari de 3cm. în diametru şi fixate la structurile înconjurătoare.

Tumora nu estee rezecabilă, uzual şi rezecţia nu poate fi completă. Supravieţuirea este de 15% la 25%.

Stadiul IV ( T4 N3 M1): tumora primară este extinsă ( mai mult de 10cm în diametru); invazia în ţesuturile din jur şi subjacente este prezentă. Ganglionii limfatici sunt invadaţi extensiv şi există o evidenţa metastazelor la distanţă de tumora primară. Supravieţuirea este de mai puţin de 5% (9).

Idei-cheie

Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică. Pentru a fi relevantă în practica clinică, stadializarea cancerului trebuie să previzioneze evoluţia bolii sau să poată fi utilizată pentru a selecta metode de tratament. Este de aşteptat ca în urma progreselor în tratament, ameliorării rezultatelor şi identificării altor factori prognostici ca tratamentul să devină tot mai individualizat, adaptat fiecărui pacient.

Cunoaşterea extensei anatomice este de asemenea necesară pentru a minimaliza efectele secundare ale tratamentului, a ameliora metodele de diagnostic şi, în special caracterizarea mai exactă a extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea unor grupe mai omogene de pacienţi cu caracteristici similare de boală şi factori de prognostic asemănători pentru o boală specifică. În ciuda deficienţelor inerente, sistemul TNM este un sistem complex ce realizează o legătură esenţială între cercetarea ştiinţifică şi practica medicală şi oferă o contribuţie majoră la stadializarea bolii neoplazice.

.

10. FACTORII PROGNOSTI, DECIZIA TERAPEUTICĂ ŞI RĂSPUNSUL LA TRATAMENT

I. Factorii prognostici în oncologie

Practica clinică în cancer este bazată pe prevenţie, diagnostic şi tratament. Acestea se bazează pe previziunea rezultatelor, adică prognostic. Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast: de la practica clinică curentă de analiză complexă a unor parametri (variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibili să influenţeze evoluţia bolii, decizia terapeutică sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezintă o practică curentă şi studiul factorilor prognostici este integrat în cercetarea ştiinţifică. După stabilirea diagnosticului cert de malignitate şi a extensiei bolii (stadializare), un alt moment important, înaintea deciziei terapeutice îl reprezintă identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este însă suficient pentru a determina un prognostic complet. Un factor sau un test prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului care se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală şi istoria naturală a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizaţi pentru a estima şansa de recuperare sau şansa de recurenţă a bolii. Această noţiune este diferită de cea de factor predictiv, care exprimă posibilitatea de răspuns la un anumit tratament. Un factor prognostic este definit ca acea variabilă clinică, biologică sau terapeutică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial, care este asociată cu o influenţă semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau a supravieţuirii fără semne clinice de boală. (deci, în contextul srâns a probabilităţii de vindecare sa uprelungire a supravieţuitrii). Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numărul de ganglioni axilari invadaţi în cancerul mamar. Un număr mare de ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire mai redusă, dar numărul de ganglioni axilari invadaţi are un impact minim asupra răspusului la tratment.

Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită

terapie. Un exemplu de factor predictiv este prezenţa receptorilor estrogenici şi progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al răspunsului la terapia hormonală. Sunt factori care pot fi, în acelaşi timp şi prognostici şi predictivi. De exemplu, status-ul Her-2 care are semnificaţie prognostică nefavorabilă dar este şi predictiv pentru răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai factorului de creştere epidermal. Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în stadializarea şi prognosticul cancerului.

Rolul factorilor prognostici în oncologie este concretizat în: - stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor, de predicţie

a răspunsului la tratament; - identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară care

să beneficieze de o anumită terapie („individualizarea” tratamentului);

- interpretarea critică a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenţa rezultatele finale în termenii răspunsurilor terapeutice şi a datelor de supravieţuire;

- diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la pacienţii cu prognostic favorabil.

Grupul larg al factorilor prognostici includ: factori legaţi de boală sau tumoră; factori asociaţi pacientului ( gazdei); factori în relaţie cu terapia (factori iatrogeni);

Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate în mai multe subgrupe, deşi nici o clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din factorii prognostici menţionaţi nu influenţează independent tratamentul ci, numai în contextul unor interacţiuni concomitente: prin sumarea acţiunilor sau anulându-şi reciproc efectele, acţionând direct sau indirect. I. Factori în relaţie cu neoplazia ( agrsorul) Tabel 1.10. Exemple de factori tumorali în relaţe cu tumora ___________________________________________________________ Patologie Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice Clasificarea morfologică- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid Gradul histologic (G)

Pattern de creştere tumorală (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus solid. Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie. Extensie anatomică Stadiul TNM Volum, dimensiune tumorală Unică versus multifocală Numărul sediilor invadate Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc. Biologie tumorală Markeri tumorali –ex. Her-2/neu, CD20 Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1 Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit Simptome- asociate prezenţei tumorii ___________________________________________________________

II. Factori prognostici în relaţie cu pacientul Statusul socio-economic. Un status socio-economic scăzut se

corelează cu un prognostic negativ, reprezentând, frevent o cauză de întârziere a diagnosticului şi a accesului la tratament.

Statusul de performanţă. Pacienţii cu un status de performanţă redus prezintă un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament.

Vârsta. În anumite neoplazii, vârsta tânără se asociază cu un prognostic negativ (ex. cancerul mamar).

Statusul nutriţional. Un indice de masă corporală mare se asociază cu un prognostic negativ în anumite tipuri de tumori (ex. cancrul mamar, colorectal).

Statusul funcţional ( apreciat prin cele două scale e performanţă karnofsky şi OMS/ Zubroad/ ECOG.. Pacienţii cu activitate fizică recreaţională susţinută au un prognostic mai bun, fiind benefică asupra sănătăţii generale.

Comorbidităţile. Comorbidităţile afectează atât tratamentul cât şi prognosticul. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci când pacientul asociază comorbidităţi precum diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezistenţă.

Fumatul. Pacienţii care nu au fost fumători şi sunt diagnosticaţi cu neoplasm bronho-pulmonar în stadiile incipiente au o supravieţuire semnificativ mai bună decât cea a fumătorilor; un număr de pachete-an ≥ 20 se asociază cu un prognostic negativ. Continuarea fumatului, după diagnosticarea unei neoplazii induce scăderea eficienţei tratamentului şi creşte riscul complicaţiilor acestuia. Fumatul poate afecta, în mod semnificativ, rezultatele tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi un important predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei de-a doua neoplazii, supravieţuirii specifice bolii şi supravieţuirii generale. Nu în cele din urmă, continuarea fumatului se asociază cu un status de performanţă precar şi cu deprecierea calităţii vieţii.

Statusul imun. La pacienţii cu deficienţă imună datorată infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane, prognosticul limfomului Hodgkin şi a cancerelor pulmonare, laringiene şi de prostată este negativ, comparativ cu pacienţii cu un sistem imun imunocompetent.

Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ într-o varietate mare de tumori (cancer cervical, cap şi gât), în principal, datorită rolului său în hipoxia tumorală.

Tabel 2.10. Factori prognostici în relaţie cu pacientul ( gazda) ______________________________________________________ Staus de performanţă ( scala Karnofsky, ECOG/OMS) Demografici Vârsta Sexul Nivel de educaţie Staus socio-economic Religie

Comorbidităţi Status pe aparate şi organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.) Boli coexistente Greutate Deficienţe imune moştenite, dobândite Infecţii Status mental

Complianţă Reacţie socială la boală Influenţa obiceiurilor, droguri alcool, fumat Credinţa în terapiile alternative ___________________________________________________________

III. Factorii în relaţie cu tratamentul Corectitudinea primei secvenţe terapeutice prerezintă o mare

importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificaţiei hotărâtoare a primei secvenţe terapeutice: indicaţie, oportunitate, intenţie curativă.

Tabel 3.10. Factorii prognostici în relaţie cu tratamentul ___________________________________________________________

timpul de la debutul simptomelor până la tratament prima secvenţă de tratament răspunsul la la prima linie de tratament intervalul până la recidivă tipul dela recidivă ( chimioresponsivă vs. chimioreftactară) intervalul liber de boală ( simptom) exprienţa echipei de tratament pluridisciplinar dotarea centrului de tratament

___________________________________________________________

Etape de decizie terapeutica

Managementul general al pacientului oncologic presupune următoarele etape: - stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie - stabilirea extensei bolii - bilanţul preterapeutic şi încadrarea prognostică - decizia şi strategia terapeutică (tabel 6).

Tabel 4.10. Etapele de acţiune în mamagementul pacientului

oncologic

ETAPE ACŢIUNI PARTICIPANŢI

I. Diagnostic de

suspiciune Medic generalist: 75% Specialist de organ: 15%

III. Decizia terapeutică Decizia terapeutică reprezintă evenimentul cel mai important în toată terapia medicală, necesitând competenţă, experienţă şi informare permanentă. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (tabel 5.8.). Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice. Tabel 5.10. Factori de decizie în alegerea tratamentului Neoplazie Gradul de certitudine diagnostică Varietatea histologică Stadiul clinic şi patologic Viteza de creştere tumorală Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC) Răspunsul efectiv preconizat la chimio- şi/sau radioterapie Pacient Vârsta (< 15 ani, > 65-70 ani) Statusul funcţional Statusul psihologic, gradul de cunoaştere a diagnosticului şi prognosticului Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase)

Oncolog medical, radioterapeut: 10%

II. Confirmare diagnostic

Chirurg general Specialist de organ Anatomo-patolog (Spital general) Oncolog medical, radioterapeut

Bilanţ terapeutic Chirurg general Specialist de organ

Decizie terapeutică Oncolog - Spital general: 30% III.

Tratament

Multidisciplinar în servicii specializate: 20%

Oncolog – Servicii integrate radioterapie: cca. 50%

IV.

Urmărire / Evaluare rezultate

Recuperare şi reabilitare

Spital general Centru/Servicii specializate

V. Îngrijiri paliative şi

terminale Domiciliu: 90% Hospice: mai puţin de 1%

Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat) Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile Tratament Sensibilitatea generală a neoplaziei la citostaticele citotoxice Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de citostatice Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea secundară severă Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul: - CHT primară în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată - CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare - CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut

Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci când este formulată strategia terapeutică:

decizia a trata sau nu precizarea intenţiei terapeutice, dacă tratamentul este curativ sau

paliativ aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul

local sau sistemic şi introducerea tratamentului suportiv. Precizarea scopurilor terapeutice Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implică numeroşi profesionişti şi o varitater de funcţiuni interconectate. Tratamentul trebuie să aibă totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile. Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o calitate a vieţii mai bună. Asemenea informaţii ajută terapeutul să aleagă programul terapeutic, şi pacientul să îl accepte. Se recomandă ca pacientul să fie informat cu privire la scopul tratamentului, la faptul că se ţine cont de dorinţele sale în legătură cu acesta şi dacă obiectivele acestuia sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi anxietăţii, ce survin uneori când pacientul nu cunoaşte posibilităţile şi efectele secundare ale terapiei. Scopul terapiei, definit la momentul bilaţului preterapeuticpoate fi I. Curativ- când pacientul prezintă o probabilitate crescută de

supravieţuire pe termen lung comparabilă cu supravieţuirea unui subiect normal după terapia adecvată. Oncologii trebuie să fie capabili să cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu

scopul de eradica boala malignă. În terapia curativă, unele efecte secundare, deşi indesirabile sunt acceptabile.

II. Paliativ- în situaţia absenţei speranţei de vindecare, de supravieţuire pe termern lung; tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoacă disconfort sau a unor condiţii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Uneori, în paliaţia tumorilor solide este necesară utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obţine controlul tumorii şi o supravieţuire mai lungă. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie în paliaţie (ex. pacienţii cu hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Când intenţia este paliaţia, obiectivul principal este calitatea vieţii şi prelungirea supravieţuirii, iar toxicitatea tratamentului va reprezenta factor esenţial în alegerea terapiei; când vindecarea nu mai este posibilă, scopul rezonabil este cel de a permite pacientului să supravieţuiască cât mai mult cu o calitate a vieţii convenabilă.

III. Evaluarea răspunsului la tratament. Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii terapiei, dar numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de exemplu, este posibilă evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante). Pacienţii pot înţelege şi accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). Criteriile OMS de evaluare a răspunsului la tratament sunt: a. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani . b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de cel putin 4 saptamani. c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:

o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar

mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: - leziuni metastatice osoase osteolitice - infiltratele difuze pulmonare - leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate. Leziunile neevaluabile includ : - metastazele osteoblatice osoase - ascita, pleurezia, pericardita - leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie - limfangita carcinomatoasa. În 1999 a fost introdusă o nouă metodă de evaluare a răspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia măsurătorilor şi a preveni supraestimarea ratei de răspuns prin metodologia de măsurare bidimensională a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesitǎ ca pacienţii să prezinte cel puţin o leziune măsurabilă, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru radiologia convenţională (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirală); toate celelalte leziuni sunt considerate nemăsurabile; dacǎ leziunea este unicǎ trebuie confirmatǎ natura malignă prin biopsie.

Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor ţintă sunt: Rǎspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor-ţintǎ; Rǎspuns parţal (RP) scǎderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a

leziunilor ţintǎ faţǎ de examinarea precedentă; Boala în evoluţie (BE) = creştere cu cel puţin 20% a sumei DL a leziunilor ţintǎ,

luând ca referinţǎ suma cea mai micǎ a DL la debutul tratamentului sau apariţia de noi leziuni;

Boala staţionară ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE; Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-ţintă: Răspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor non –ţintă şi normalizarea valorilor markerilor tumorali; Boală staţionară (BS) = persistenţa a cel puţin unei leziuni non-ţintă sau menţinerea unei valori crescute a markerului tumoral; Boală în evoluţie ( BE) = apariţia de leziuni noi.

Tabel 6.10. Comparaţie între criteriile OMS şi RECIST de evaluare a răspunsului la tratament

RECIST OMS Răspuns

obiectiv (Dmax) Leziuni-ţintă: Dmax măsurabil, nr. ≤5 pentru un organ, ≤10 în total

Boală măsurabilă: Dmax măsurabil, fără a se specifica nr. maxim de leziuni

Răspuns complet (RC)

Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă

Răspuns parţial (RP)

Scăderea cu 30 a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă

Scăderea cu 50 a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă

Boală progresivă (BP)

Creşterea cu 20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă, sau Apariţia de noi leziuni

Creşterea cu 25 a Dmax a uneia/ mai multor leziuni, sau Apariţia de noi leziuni

Boală staţionară (BS)

Nici un criteriu de RPBP Nici o schimbare semnificativă

Rezumat

Importanţa factorilor prognostici este în creştere în relaţie cu decizia de tratament, unii au intrat în practica clinică curentă, iar alţii sunt utilizaţi numai în studiile clinice.

Factorii prognostici sunt în relaţie cu tumora, pacientul şi tratamentul bolii.

În oncologie, studiul factorilor prognostici îşi asumă un rol important prin încadrarea pacienţilor în diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensităţii tratamentelor determină rezultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact asupra calităţii vieţii.

Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli. Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice şi urmăririi rezultatelor.

CURS V.

11. PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE . Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până recent, singurul cu şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil în ultimile decade de la o terapie curativă unică la o sevenţă esenţială în panoplia terapiilor oncologice. Se apreciază că mai mult de 90% dintre pacienţii cu cancer prezintă o procedură chirurgicală pentru diagnostic, tratament sau managementul bolii şi complicaţiilor bolii. Tratamentul chirurgical continuă să ofere singura speranţă de vindecare la majoritatea pacienţilor cu tumori solide maligne. De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliţie optimă la pacienţii cu boală malignă avansată. Chirurgia rămâne trata-mentul de elecţie în cancerele pentru care nu există alternative mai eficace şi mai sigure. Chirurgul continuă să joace un rol central în prevenţia, diagnosticul, tratamentul, paliaţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancer. În lumina acestor date, chirurgia prezintă trei roluri în managementul pacienţilor cu cancer:

profilaxie diagnostic şi stadializare terapeutic

Obiectivele chirurgiei în cancere sunt: tratarea unor leziuni cu un înalt potenţial de transformare malignă

– chirurgia cu scop profilactic; stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi a tipului

histologic de malignitate: rol diagnostic; stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii –

rol în stadializare; tratamentul major al tumorilor maligne:

- cu intenţie de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu extensie loco-regională;

- în scop citoreductiv în formele avansate; - în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce

periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii. - tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;

cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic; în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă. Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu evolutiv. În aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne pentru realizarea unei intervenţii chirurgicale ulterioare ( 1,2). Rolul chirurgiei în prevenţia cancerului Chirurgia prezintă un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiţi pacienţi selectaţi. Astfel, sunt un număr de condiţii dobândite sau moştenite în care chirurgia poate preveni cancerul iar chirrgul trebuie să fie educaţi în spiritul recunoaşterii leziunilor ce prezintă un risc crescut de evolutivitate către malignitate. Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este benefică în următoarele situaţii:

Colectomia profilactică la pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, la pacienţii cu risc familial de cancer de colon nepolipozic (sindromul Lynch II) care necesită colectomia profilactică. Colectomia totală prin procedura pounch este actual acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea invitabilă a carcinoamelor colorectale la indivizii cu polipoza colică adenomatoasă familială, după diagnosticul acestei condiţii ( peste 100 adenoame); pacienţii cu colită ulcerativă, cu afectarea întregului colonul, cu evoluţie de peste 10 ani, cu displazie la biopsia de mucoasei ar putea beneficia de colectomia totală.

La pacienţii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip joncţiune eso-gastrică), în special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezecţia esofagiană profilactică.

La pacienţii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu mutaţii ale genei CDH1), gastrectomia totală poate fi recomandată pentru pentru prevenţia cancerului gastric. Pacienţii trebuie preveniţi asupra complicaţiilor gastrectomiei totale ( diareea, dumping, pierderea ponderală şi dificultatea de nutriţie)

Pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2, particular la rudele pacienţilor cu sindroame MEN-2A şi 2B. prezintă un risc crescut de carcinom tiroidian medular. Sindromul MEN tip 2 este un sindrom endocrin autosomal dominant caracterizat prin carcinoame tiroidiene medulare, feocromocitom

adrenal şi hiperplazie paratiroidiană, de gena responsabilă fiind o proteină-receptor tirozinkinazic transmembranar numit RET. Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin tirodectomie totală profilactică la pacienţii cu mutaţia oncogenei RET la vârste de mai mult de 5 ani.

Chirurgia profilactică reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la femeile cu mutaţii ale genelor BRCA. Studiile din ultima decadă ( 1999-2007) confirmă faptul că ovarectomia şi anexectomia reduce riscul de cancer mamar cu 51% şi ovarian cu 79% la femeile cu mutaţii ale genelor BRCA. Femeile cu mutaţii moştenite ale genelor BRCA1 şi BRCA2 prezintă un risc de 84% de cancer mamar în cursul vieţii şi mai mult de 46% risc de Orhidopexie sau, ocazional, orhiectomie la pacienţii cu testicul

ectopic, 10% din tumorile testiculare survin pe testicul ectopic. Orchidopexia este în general recomandată în primul sau al doilea an de viaţă. Totuşi, acesată procedură nu aboleşte total riscul de cancer testicular. Orhidopexia este de asemenea agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpbil, necoborât; testiculul necoborât trebuie excizat.

Este în general recomandat că la băiatul postpuber cu un testicul necoborât trebuie excizat (3).

Rolul diagnostic al chirurgiei Unul din principiile diagnosticului în cancer este reprezentat de certitudinea diagnostică bazată pe examenul histo-patologic. În acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă din obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histologic. Examenul histopatologic este singurul care conferă certitudinea diagnostică de malignitate, fapt ce face ca procedurile bioptice să necesite, de multe ori, intervenţia chirurgului. Tehnici chirurgicale diagnostice Există mai multe metode prin care se pot obţine ţesuturi suspecte pentru examenul histopatologic. Patru tehnici sunt disponibile actual pentru obţinerea de ţesut tumoral pentru diagnostic: a. Biopsia aspirativă cu ac subţire (fine needle aspiration biopsy-FNAB) permite obţinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în flow citometrie. Acest procedeu presupune apirarea de

celule şi fragmente tislare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25), eventual ghidat imagistic în aria cu boala suspectată. Diagnosticul este bazat pe trăsăturile citologice celulare incluzând coeziunea celulară, morfologia nucleară şi citoplasmatică şi numărul. Biopsia aspirtativă este cea mai simplă metodă diagnostică şi este uşor de efectuat, nu necesită întodeauna anestezie locală. Această tehnică pote fi utilă în puncţia unui nodul tiroidian, uneori a unui nodul mamar sau a unui ganglion limfatic. Puncţia aspirativă poate fi ghidată prin tehnici variate imagistice incluzând examenu computer tomografic şi ecografia abdominală. De exemplu, puncţia leziunilor mici pulmonare ghidată computer tomografic prezintă sensibilitate de 82%, 100% specificitate şi 88% acurateţe. b. Puncţia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special special (“core-cutting”) care permite evaluarea cioarhitecturii tumorale. Acest specimen este suficient pentru diagnosticul histologic a majorităţii tumorilor solide. Puncţia poate fi efectuată percutan prin palparea unei mase tumorale,a unei adenopatii sau prin ghidaj imagistic; se obţine un nucleu tisular consistent prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare ( 14-16), prevăzut cu dispozitiv de tăiere (ex. Bioptry, Vim-Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill). Biopsiile sunt executate endoscopic la nivelul cavităţilor. Permite un diagnostic histologic comlet ( tipul histologic, gradul de diferenţiere, statusul receptoilor hormonali, diagnosticul diferenţial, imunohistochimi, etc.). Precum în cazul biopsiei aspirative, acestă tehnicăte cost-eficientă şi poate fi practicată uzual numai cu anestezie locală. c. Biopsia incizionalăă implică prelevarea chirurgicală a unui mic fragment dintr-o tumoră mare în scop diagnostic. Avantajul acestei proceduri este acela că permite examenul histo-apatologic şi markerii tumorali. Utilizând anestezia locală. Biopsia inizională este efectuată de obicei când biopsia aspirativă este nondiagnostică sau tehnic nefesabilă. Biopsia incizională este adesea necesară pentru diagnosticul maselor tumorale mari, care reclamă proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia locală. Biopsia incizională este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi al sarcoamelor osoase. Biopsiile incizionale sunt particular utile în diagnosticul sarcoamelor de părţi moi şi a tumorilor voluminoase şi nerezecabile şi când tratamentul chirurgical iniţial nu este preferat.

d.Biopsia excizională presupune îndepărtarea completă a întrgului ţesut suspect, astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos. Sunt susceptibile pentru biopsia excizională tumorile mai reduse ca dimensiuni care sunt dificil de abordat pri biopsia aspirativă cu ac fin. Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potenţial maligne sunt frecvent abordate prin biopsie excizională care permite un diagnostic definitiv fără riscul violării planurior tisulare. Circumstanţele acestei proceduri fac necesară utilizarea anestezei locale sau generale. Această procedură este mijlocul diagnostic cel mai bun pentru diagnosticul definitiv din cele patru descrise. Dezavantajele includ: prezenţa unei cicatrici postoperatorii, necesitatea anestezei şi necesitatea potenţială a reexcizei marginilor, este limitată la tumori mici ( ex. ganglioni limfatici, tumori paratiroide); implică planuri mai pofunde de disecţii care necesită margini largi de excizie. Este important ca excizia să fie orientată în trei dimensiuni pentruca anatompatologul să-şi poată aprecia marginile dacă reexcizia chirurgicală este necesară. Este un tratament pentru tumorile nemaligne şi implică un traumatism minim pentru pacienţii cu cancer. Alegerea procedeului diagnostic este dictată de:

condiţiile anatomice; biologia tumorii; necesităţile anatomo-patologului.

Următoarele principii trebuie să stea la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:

locul biopsiei trebuie ales astfel încât cicatricea ulterioară să poată fi excizată printr-o procedură chirurgicală definitivă. Localizarea optimă a sediului biopsiei este vitală. Plasarea sa defectuasă poate compromite procedura chirurgicală ulterioară deoarece intervenţia definitivă va trebui să includă locul biopsiei incizionale sau excizionale. Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obţine o sutură optimă;

ţesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune, implicând şi prelevarea mai multor mostre atunci când se impune;

în abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice sau cert infectate;

fragmentele bioptice trebuie să includă şi o zonă de ţesut sănătos peritumoral.

biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilităţii de implantare directă a celulelor maligne eliberate din ţesutul tumoral;

se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleaşi leziuni; se va face tot efortul de a obţine material adecvat după prima prelevare bioptică;

biopsia din formaţiuni polipoide trebuie să cuprindă şi ţesut de la baza de implantare a leziunii;

drenajul cu tuburi a plăgii de biopsie trebie evitat pe cât posibil, iar efectuara acestuia prin contraincizie este prohbit;

Chirurgia joacă de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte, la pacienţii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase). Rol de stadializare (bilanţ preterapeutic) Stadializarea reprezintă clasificarea extensei anatomice a unui cancer la un individ. Stadializarea specifică grupează pacienţii pe categorii în funcţie de sediul anatomic tumoral. Stadializarea este un esenţială pentru tratament şi necesită înţelegerea biologiei tumorakle ca şi extensia bolii. Actul chirurgical deţine un rol important în stadializarea bolii neoplazice. Definirea precisă a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etapă obligatorie după cea diagnostică. Exemple ale rolului chirurgiei în stadializarea neoplasmelor sunt:

laparotomia exploratorie pentru identificarea şi inventarierea leziunilor metastatice; exemplul cel mai bun îl reprezintă cancerul ovarian unde chirurgia iniţială ca mijloc de stadializare este structurată în timpi, bine codificaţi, cu recoltarea biopsiilor multiple de pe faţa abdominală a diafragmului şi spaţiile parieto-colice.

biopsierea ganglionilor loco-regionali ( inclusiv biopierea gangliomului santinelă) în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară, cu intenţie în primul rând prognostică.

Rolul terapeutic al chirurgiei Chirurgia poate fi o metodă sigură pentru a vindeca pacienţii cu tumori solide cu condiţia ca tumorile să fie limitate numai la sediul de origine. Chirurgia rămâne metoda principală de tratament a majorităţii tumorilor

solide. Pentru unele cazuri rămâne singura şansă de vindecare. Aceasta este posibil numai când tumorile sunt limitate la organul de origine. Din nefericire, circa 70% din pacienţi se prezintă cu micrometastaze în afara sediului de origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionară locoregională este un factor de risc pentru boalai metastatică. În aceste situaţi, chirurgia nu mai poate obţine singură vindecarea, fiind necesară asocierea altor proceduri terapeutice adjuvante. Rolul chirurgiei în tratamentul pacienţilor cu cancer poate fi împărţit în şase arii:

chirurgia definitivă pentru tratamentul tumorilor primare, chirurgia singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante.

chiurgia de reducere a volumului tumoral- citoreducţie ( ex. cancerul ovarian)

rezecţia chirurgicală a metastazelor ( metastazectomie) cu intenţie curativă ( ex. metastazele pulmonare la pacienţii cu sarcoame, metastazele hepatice de la un cancer colo-rectal)

chirurgia pentru tratamentul urgenţelor oncologice. chiurgia paliativă chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare

Principiul radicalităţii

co-

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este a se obţine controlul local optim al leziunii. Controlul local este definit ca eliminarea procesului neoplazic şi realizare unui micromediu în care recidiva tumorală este minimalizată. Scopul final este acela de rezeca în totalitate tumora şi a maximaliza conservarea funcţei de organ. Termenul de “ chirurgie radicală” este fondat pe principiul unei exerze extinse pe principiul unui organ în întregime şi a ganglionilor loregionali. Principiul se bazează pe conceptul evoluţei bolii maligne în etepe succesive, cu posibilitatea de a o controla prin excizii largi. Conceptul de radicalitate este depăşit de situaţiile în care în ciuda unei mutilări severe nu se asigură vindecarea, în special chirurgia radicală nu poate preveni apariţia metastazelor la distanţă.

Stadiul I

Stadiul II

Stadiul III

Stadiul IV

Principiul radicalităţii sau “ exerezei radicale” s-a impus de manieră empirică: pentru a evita recidivele locale în patul operator, exereza tumorii trebuie să fie totală adică să fie efectuată în ţesut sănătos: fără efracţia tumorii. “ Marginile de securitate” definesc distanţa dintre ţesutul

canceros şi tranşa de secţiune. Marginile de securitate sunt variabile în funcţie de sediul rtumorii. În majoritatea cazurilor, o margine de la 1 cm la mai mulţi centimetri este suficientă. Marginile adecvate de rezecţie sunt definite în funcţie de tipul tumorii şi de exerienţa clinică. De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon primare, în timp ce pentru cancerele rectale sunt acceptate margini de rezecţi la 2 cm distal de marginea cancerelor rectale. Când limitele de rezecţie libere nu sunt obţinute ( după verificare histologică) se vor lua în discuţie alte opţiuni postoperatorii (adjuvante) precum:

supravegherea clinică; reintervenţia ulterioară; chimioterapia sau radioterapia adjuvantă.

Intervenţiile cu intenţie curativă presupun îndepărtarea tumorii macroscopic şi, pe cât posibil extensiile loco-regionale microscopice ale acestuia. Marginile de rezecţie sunt controlate de obicei, microscopic. În funcţi de starea macroscopică şi microscopică, rezecţia poate fi de tip: R0- margini de rezecţie microscopic negative; R1- margini de rezecţie macroscopic negative dar microscopic positive; R2- margini de rezecţie macroscopic positive. Principalele intervenţii radicale curent utilizate în chirurgia oncologică sunt:

laringectomia şi faringo-laringectomia; mastectomia radicală sau modificată; lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionară; esofagectomia cu esofagoplastie; gastrectomia totală şi duodenopancreatectomia; hemicolectomia dreaptă sau stângă; rezecţia anterioară de rect; amputaţia abdominoperineală; cistectomia radicală cu derivaţie; prostatectomia radicală; histerectomia radicală cu anexectomie bilaterală; vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionară inghinală.

Aceste intervenţii chirurgicale sunt mutilante şi însoţite de sechele severe. Actual, deşi radicalitatea amplă rămâne scopul major în orice

situaţie, acest concept este astăzi mai elastic, adică presupune luarea în calcul a riscului complicaţiilor mai curând decât a consideraţiilor oncologice. Chirurgia conservatorie În opoziţie cu conceptual chirurgei radicale, intervenţiile conservative ( ex. sectorectomie , tumorectomie, quadrantectomie în cancerul mamar, gastrectome parţială, lobectomie, rezecţie cu anastomoză gastrojejunală) caută tehnici care asigură atăt controlul loco-regional căt şi conservarea anatomică sau funcţională a organului. Acestea se bazează pe asocierea tratamentelor adjuvante postoperatorii ( ex. chimioterapia, radioterapia). Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise susţinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia nonconservatorie care au demonstrat că:

- supravieţuirea fără recidivă şi supravieţuirea globală sunt echivalente la acelaşi stadium de boală;

- chirurgia conservatorie în limite de siguranţă obţine un control loco-regional echivalent;

- conservarea are un impact real asupra imaginii corporale, confortul şi calitatea vieţii pacienţilor;

- în caz de recidivă locală după chirurgia conservatorie, reintervenţia radicală este posibilă cu rezultate echivalente.

Operabilitatea Oprabilitatea rezultă din determinarea riscului operator şi a beneficiului aşeptat după chirurgia oncologică.Un pacient este operabil când condiţia sa fizică şi capacitatea funcţionalăpermit intervenţia cu un risc vital moderat sau nul. Operabilitatea este apreciată de către medicul anestezist după un bilanţ al stării generale şi a comorbidităţilor existente.Metodele actuale de anestezie au permis creşterea indicaţiilor chirurgei oncologice. Sunt utilizate toate tehnicile de anestezie: locală, regională ( epidurală sau rahianestezia) şi generală. Rezecabilitatea Noţiunea de rezecabilitate defineşte capaciatatea de a realizao exereză cu intenţie radicală. În anumite situaţii, o exeereză radicalănu este indicată în prima linie de tratament, dacă intervenţia chirurgicală comportă un risc vital sau probabilitatea unei recidivelocale precoce precum:

- cancerul infllamator de sân cu noduli de permeaţie;

- sindromul Pancoast Tobias; - carcinomatoza peritoneală de origine digestivă sau

ovariană; - adenopatia fixă la marile vase ale mediastinului sau

lombo-aortici, - cancerul pelvin fixat la perete sau invadând plexul sacrat; - tumora infiltrantă a trunchiului cerebral;

Tehnici chirurgicale A. Tehnica disecţiei “in bloc” este cea mai frecvent utilizaă în cancerele cu diseminare predominent limfatică şi este cel mai binedezvoltat în cancerele capului şi gâtului, cancerele gastrice şi esofagiene. Nu a demonstrat avantaje în cancerele intestinale unde disecţia in bloc agresivă cu limfadenectomie . Chirugi ganglionului santinelă Chirurgia minimă invazivă Chiurgia conservativă versus radicală (6). B. Rezecţia radicală a ganglionilor loco-regionali Ganglionii loco-regionali reprezintă cel mai frecvent sediu de metastazare al tumorilor solide. Deoarece, invazia ganglionilor loco-regionali reprezintă un factor important prognostic în stadializarea pacienţilor cu cancer. Din acest motiv, excizia ganglionilor regionali ( limfadenectomia) este frecvent efectuată la momentu rezecţiei tumorii primare: Pe lângă rolul informaţiilor de stadializare, limfadenectomia loco-regională determină un control loco-regional al cancerului. Un exemplu în acest sens sunt pacienţiii cu melanom malign metastatic în ganglionii loco-regionali; este bine documentat că înlăturarea ganglionilor loco-regionali poate determina un beneficiu de supravieţuire pe termen lung de aproximativ 20-40% la pacienţi în funcţie de extensia ganglionară. Excizia ganglionilor regionali poate fi terapeutică. Există controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor solide privind momentul limfadenectomiei ca şi la extensia acestei proceduri. Cu cât este mai extinsă limfadenectomia cu atât este posibilă o stadializare mai precisă dar cu preţul unei mobidităţi crescute. În tumorile solide precum: melanoame, cancee mamare şi cancerele sferei ORL, limfadenectomia selectivă la momentul rezecţei tumorii primare a fost preconizată pentru ameliorarea supravieţuirii. Introducerea

limfadenectomiei selective bazată pe conceptul ganglionului santinelă a ameliorat spectaculoscapacitatea de stadializare a ganglionilor limfatici regionaliîn anumite cancere. Se pare că este mai important, ca excizia iniţială a gaglionilor regionali este mai importantă pentru stadializare decât pentru efectul terapeutic. C. Disecţia profilactică a ganglionilor limfatici loco-regionali (de principiu) Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor, înaintea progresiei spre un stadiu ganglionar se face în scop de stadializare şi prognostic. Extirparea ganglionilor regionali este aplicată în cancerele mamare, melanomul malign, cancerele de colon. Din punct de vedere clinic sunt consideraţi ca invadaţi acei ganglioni ce au depăşit dimensiunile de 2 cm în diametru. În scopul ameliorării preciziei depistării ganglionilor invadaţi şi diminuării riscului efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinelă. Aceasta presupune injectarea intratumorală a unui colorant vital şi prelevarea la momentul disecţiei numai a ganglionilor marcaţi (melanom malign, cancerele mamare). În mod clasic, se diferenţiază evidarea ganglionară de necesitate (extirparea ganglionilor clinic invadaţi), cu rol curativ, de aceea de principiu (extirparea ganglionilor fără semne evidente de invazie), cu rol prognostic. D. Intervenţiile chirurgicale lărgite (extinse) Conform concepţiei halstediene, intervenţiile chirurgicale lărgite au fost preconizate cu intenţia de a creşte controlul local şi de a ameliora supravieţuirea. În cancerele avansate sau recidivate, exereza chirurgicală poate fi extinsă la organele vecine, cu sechele variabile în funcţie desacrificiile anatomice. Intenţia intervenţei rămâne curativă şi tumora este extirpabilă în limite de ţesut sănătos cu condiţia ca metastazele să nu existe. Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie şi îngrijire postoperatorie, au făcut posibile intervenţiile radicale lărgite care uneori pot oferi o şansă pentru vindecare, imposibil de obţinut prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenteraţia pelvină, ce constă în extirparea organelor pelvine (vezică, uter, rect) şi a întregului ţesut moale pelvin. Funcţia colonului este restabilită prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin

anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid), sau la nivel tegumentar. După intervenţiile chirurgicale extinse (supraradicale), supravieţuirea la 5 ani fără recidive nu o depăşeşte pe aceea a intervenţiilor radicale obişnuite, adică 20-25% (legea „tot sau nimic”). Treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervenţiile limitate cu păstrarea minimă a anatomiei şi funcţiei organului respectiv. F. Chirurgia citoreductivă În unele situaţii, tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesită înlăturarea tuturor tumorilor voluminase prin chirurgie. Rezecţia chirugicală parţială a bolii reziduale voluminoase la anumiţi pacienţi selectaţi poate ameliora capacitatea altor modalităţi terapeutice de a combate boala reziduală nerezecabilă. Chirurgia citoreductivă urmăreşte reducerea volumului tumoral („debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio- şi radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de „boală minimă reziduală”. Chirurgia citoreductivă rămâne limitată în tumorile pentru care există alte metode eficace de control a leziunilor reziduale nerezecabile, precum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului şi în fazele avansate ale bolii neoplazice. Standardele actuale de tratament ale pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia cu efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absenţa tumorilor restante macroscopic evidente) urmată de şase cicluri de chimioterapie. Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, de la „nici un nodul cu diametru > 2 cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametrul de > 1 cm”. Entuziasmul pentru chirurgia citorductivă a condus în unele circumstanţe la utilizarea inadecvată a chirurgei pentru contrlul bolii voluminoase. Cu excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are un rol la pacienţii pentru care nu există alte terapii eficace. H. Chirurgia paliativă Chirurgia paliativă urmăreşte ameliorarea calităţii vieţii pacientului, permite ameliorarea stării generale şi a tulburărilor funcţionale. Chirurgia paliativă este întreprinsă pentru a ameliora simptimele în absenţa şansei de vindeare. Aceasta este desemnată pentru a ameliora calitatea vieţii. O intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina: durerea, hemoragia, infecţia, ocluzia intestinală sau complicaţiile lor.

Exemple de intervenţii chirurgicale paliative sunt: - colostomia; - gastro-entero-anastomoza; - cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice; - mastectomia simplă (de toaletă) în tumorile ulcerate, suprainfectate ale sânului, care se poate practica şi în prezenţa metastazelor la distanţă; - amputaţia toracică sau pelvină pentru tumorile dureroase ale extremităţilor; - intervenţiile efectuate pentru controlul durerii. Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical: Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau colecistenterostomie, bypass biliaro-enteric. Ascita – montarea unor şunturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi inserat pntru a înlătura ascita. Durerea – opţiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu durere: citoreducţia chirurgicală a unei tumori voluminoase ( ex. intraabdominal, sarcoame de părţi moi) stabilizarea fracturilor patologice şi fizarea profilactică a metastazelor osoase medulare; abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia; splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă secundară cancerului pancreatic. Sângerarea gastrointestinală - pentru care se aplică o varietate de tehnici endoscopice şi radiologice, scleroterapia ( ulcerţia benignă) coagularea laser etc. I. Chirurgia metastazelor Valoarea chirurgiei în vindecarea pacienţilor cu boală metastatică tinde să fie supraestimată. Ca un principiu general, pacienţii cu un singur sediu metastatic care poate fi rezecată fără o morbiditate semnificativă trebuie să fie supuşi metastazectomiei. Unii pacienţi cu metastaze limitate la plămân sau ficat pot fi vindecaţi prin rezecţie chirurgicală. Această modalitate este adecvată la pacienţii care nu răspund bine la terapia sistemică ( ex. melanomul malign). Rezecţia metastazelor hepatice la pacienţiii cu canceel colo-rectale determină creşterea supravieţuirii. Numeroşi pacienţi cu un număr redus de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale pot fi propuşi pentru

metastazectomie. Această modalitate este o alternativă, mai ales la cei ce nu răspund la chimioterapie. Rezecţia metastazelor pulmonare, în sarcoamele de părţi moi şi cele osoase poate asigura supravieţuiri pe termenlung peste 30% din pacienţi. Curele de vindecare pot creşte atunci când sunt susţinute de chimioterapia sistemică.imilar, rezecţia metastazelor hepatice, în special în cancerele colo-rectale poate conduce la vindecări pe termen lung la 25% dintre pacienţi. Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la pacienţii la care, creierul reprezintă singurul sediu de metastazare. Localizare metastazei uniceş i sechelele funcţionale vor fi evaluate în decizia terapeutică. Intervenţiile chirurgicale în boala metastatică pot avea loc şi în scopul plasării unor catetere pentru perfuzia loco-regională tumorală a citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice în metastazele hepatice). Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje în plasarea cateterelor. J. Chirurgia urgenţelor oncologice În multe situaţii de urgenţă la pacienţii oncologici este necesară intrvenţia chirurgicală. Urgenţele oncologice necesită uneori intervenţia chirurgicală. Acestea implică tratamentul hemoragiilor, perforaţiilor, drenajul abceselor, dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul insuficienţelor respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian, al perforaţiilor în cancerele digestive, hemoragiilor din cancerele ORL, oprirea distrucţiei organelor vitale de către tumoră. Fiecare categorie de urgenţă este unică şi reclamă un bord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic este frecvent neutropeni şi trombocitoenic, cu risc crescut de hemoragie sau sepsis. Perforaţiile de organ pot fi determinate de invazia directă tumorală sau liză tumorală post tratament sistemic. Perforaţia tractului digestiv după tratamentul eficace pentru limfoame implicând intestinul este frecvent. Chirurgia decompresivă după invazia tumorii la nivelul sistemului nervos central reprezintă o altă procedură chirurgicală de urgenţă care poate conduce la conservarea funcţiei. K. Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare Calitatea vieţii este un obiectiv important în îngrijirea pacienţilor cu cancer.Tehnicile chirurgicale de reconstrucţie au progresat astfel încât pot fi propuse şi pacienţilor cu cancer ce au suferit mutilări şi amputări.

Tehnicile chirurgicle au evoluat şi spre ajutorul la reconstrucţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancr după terapia definitivă. Capacitatea de reconstucţie a defectelor anatomice poate ameliora substanţial funcţia şi aparenţa cosmeică. Restaurarea unei funcţii pierdute ( mai ales la exremităţi) poate fi adesea refăcută prin bord chirugical. Aceasta include liza contracturilor pentru restaurarea funcţei musculae lezate de intervenţii chirurgicale prealabil e sau radioterapie. Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice. Diversele plastii utilizează lambouri cutanate sau marele epiplon. Reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţiile cervico-faciale în chirurgia ORL, reconstrucţiile osoase sunt exemple ale acestui domeniu. Pierderea funcţiilor, mai ales a extremităţilor, poate fi adesea reabilitată prin proceduri chirurgicale. Acestea includ liza contracturilor sau transpoziţii musculare pentru a restaura funcţia musculară ce a fost compromisă prin chirurgie radicală sau radioterapia prealabilă. Accesul vascular Montarea unor catetere pe căile vasculare venoase centrale au devenit proceduri frevente la pacienţii cu cancer. Aceste catetere oferă un aces venos permanent pentru administrarea chimioterapiei şi recoltarea probelor de sânge. Mai multe tehnici de implantare şi design-ul cateterelor au evoluat în ultimul timp. Chirurgia poate fi precedată de radio- sau chimioterapie, (neoadjuvant) ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul chirurgical necesită o precizare iniţială a unei strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologică riguroasă. Chirurgia oncologică, datorită multiplelor implicaţii în profilaxia, diagnosticul şi tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate distinctă de chirurgia generală. Aceasta necesită cunoştinţe de biologie tumorală, istorie naturală, factori prognostici, radio- şi chimioterapie care trebuiesc permanent actualizate şi integrate în cadrul unui program pluridisciplinar. Ghidul pentru formarea unui chiurg oncolog în Europa presupune:

o pregătire de nivel tehnic crescut care să permită abilităţile necesare pentru managementul complex a majorităţii cancerelor.

A primi cunoştiinţele care să permită înţelegerea biologiei tumorale, mecanismele necesare diseminării bolii şi alte principii oncologice

Înţelegerea principiilor, scopurilor şi limiteor formelor diferite de radioterapie

A fi familiaizat cu aplicaţiile teoretice şi practice ale chimioterapiei citotoxice.

A fi pregătit pentru a studia şi evalua rezultatele studiilor clinice şi a aplica noile tehnologii în tatamentul cancerului.

A fi antrenat să aplice şi să discrimineze între noile tehnologii în cercetarea şi tratamentul cancerului.

A fi implicat ca membru a echipei de tratament, a fiecărui pas în procesul de decizie, în planificarea decizei de tratament a pacienţilor cu cancer (8).

Rezumat:

Chirurgia este una din modalităţile esenţiale de tratament loco-regional a cancerelor. Rezecţia chirurgicală este o parte integratăă a tratamentului multidisciplinar a majorităţii pacienţilor cu tumori solide.

Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri în managementul pacienţilor cu cancer: a) diagnostic şi stadializare, b) intenţie curativă şi c) paliaţie.

Există un rol profilactic al chirurgei în anumite tumori: de exemplu la pacienţii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de colon sau la purtători de mutaţii ale genei BRCA 1 ( cancer mamar) şi unele sindroame de neoplazie endocrină multiplă ( MEN) ( cancerul tiroidian.

În general, scopul chirurgei cu intenţie curativă includ rezecţia completă a tumorii primare cu margini negative), stadializarea intraoperatorie adecvată a tumorii, în funcţie de tipul tumoral.

12. PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE RADIOTERAPIEI

Radoterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea

radiaţiilor ionizante în scopuri terapeutice, la pacienţii cu cancere şi alte boli. Prin radiaţie se înţelege producerea şi propagarea prin spaţiu sau printr-un mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaţiile ionizante sunt acele radiaţii care sunt capabile să producă ioni la trecerea printr-un mediu. Printre mijloacele terpeutice esenţiale în cancere, radioterapia şi chirurgia asigură controlul loco-regional în timp ce chimioterapia se adresează meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator. Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiaţie într-un volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe ţesuturile sănătoase de vecinătate, având ca rezultat: eradicarea tumori, creşterea calităţii vieţii şi prelungirea supravieţuirii cu efecte secundare rezonabile. De asemenea, pe lângă rolul curativ, radioterapia joacă un rol paliativ în prevenţia sau paliaţia eficace sau prevenirea unor simptome precum: durerea, restaurarea funcţiei luminale ( dezobstrucţie), integritatea scheletului şi a organelor cu morbiditate minimă. Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al cancerului, 50-60% din pacienţi beneficiază de radioterapie în timpul bolii, 40-50% fiind curabili în condiţiile în care tratamentul sistemic este ineficace în majoritatea tumorilor solide. Există o relaţie strânsă între controlul local şi supravieţuire. Deşi nu întotdeauna controlul local conduce la vindecare, se pot obţine supravieţuiri pe termen lung la un număr important de pacienţi. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibilă existenţa tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului şi a funcţiei sale. Comparând chirurgia cu radioterapia, se poate observa că efecte curative mai mari sunt obţinute prin asocierea metodelor.

Prima utilizare terapeutică a radiaţilor datează din 1896, aproape imediat după descoperirea radiaţiilor X. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat să joace un rol semnificativ în tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice şi concepută actual ca unul dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului de care pot beneficia mai mult de 50% din pacienţii cu boală malignă.

1. Bazele fizico- chimice ale acţiunii radiaţiilor

Efectele biologice ale radiaţiilor atât asupra ţesuturilor sănătoase cât şi asupra celulelor tumorale se bazează pe capacitatea acestora de a induce ionizarea atomilor sau moleculelor materiei prin care trec. Surse de radiaţii Radiaţile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT) care determină ejecţia unor electroni orbitari având ca rezultat ionizarea atomilor şi moleculelor. Radiaţile ionizante se pot împărţi în două mari categorii: electromagnetice şi corpusculare. Radiaţiile electromagnetice după modul de producere se împart în:

- fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori liniari, betatroane, ciclotroane.

- raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale ( Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau Cesiu 137).

Cea mai frecventă formă de radiaţie electromagnetică utilizată actual sunt fotonii sau radiaţiile x. Similar cu distincţia dintre radiaţile-x şi γ, termenul de electron este utilizat pentru a descrie radiaţia produsă de dispozitive iar particulele ß descriu electronii emişi de izotopii radioactivi Radiaţiil corpusculare utilizate în radioterapie sunt: electronii, protonii, neutronii, pi-mezonii, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). Acestea sunt utilizate în numai câteva centre specializate din lume. Protonii (p) neutronii (n), particulele α, mezonii π şi ionii grei ( nuclee de carbon, neon sau argon) sunt particule de cel puţin 2000 de ori mai grele ca electronii. Cu excepţia neutronilor (lipsiţi de sarcină electrică), celelalte particule pot fi accelerate prin câmpuri electromagnetice, în instalaţii complexe. Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identicã: este mai micã pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), în timp ce radiaţiile corpusculare ( neutroni alfa) determinã un numãr mai mare de ionizări. Energia cedatã de un fascicul corespunde numãrului de ionizãri produse, în functie de care radiaţiile sunt caracterizate prin transfer liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportată pe unitatea de lungime a radiaţiei, echivalent cu cât de frecvent un tip de radiaţii determină ionizări în ţesutul pe care îl traversează. Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se apreciază prin calculul dozei absorbite care reprezintă cantitatea de energie absorbită raportată la unitatea de masă. Nivelul de energie

depozitat în ţesuturi este definit de doza absorbită măsurată în unitatea numită gray ( 1 Gy = 1 joule / KG). În prezent, unitatea de măsură utilizată este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia absorbită de 1 Joule/Kg). Doza de radiaţii corespunde densităţii masice a energiei absorbite şi se măsoară în Gray ( Gy) unitate echivalentă cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizări/gram apă. Vechea unitate de măsurăeste numită rad este echivalentă cu 1 centigray (cGy; 1 rad = 1 cGy). Tipurile de radiaţii utilizate frecvent în clinică sunt:

1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de energie utilizat pentru RT include radiaţiile-x, care sunt cel mai frecvent produse de un accelerator liniar de pasrticule (LINAC) sau radiaţii-γ care sunt emise de isotopi radioactivi. Fotonii de diferite energii interacţionează cu materia diferenţiat: de la energiile joase la energiile înalte, mecanismul de acţiune variază de la efectul fotoelectric, efectul Compton al generării de perechi de electroni. Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie înaltă de megavoltaj (sau milioane de electroni-volţi - MeV), energii cu mult mai mari decât cele utilizate în radiobiologia diagnostică. În general, cu cât energia facicolului de fotoni este mai mare, cu atât mai mare este nivelul de penetraţie în ţesuturi şi cu atât mai mare este efectul de protecţie („skin-sparing”) a pielii de dermatită radică!

2. Fasciculele de electroni îşi dispersează rapid energia imediat ce intră în ţesuturi. Din acest motiv, prezintă o penetraţie în proufunzimea ţesuturilor mai redusă şi , în general sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Efectul biologic este dependent de energia acestora. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de energie: fotoni sau facicule de electroni. Electroni sau particulele ß, neâncărcate electric a căror energie se disipează lent atunci când intră în corpul uman. Electronii sunt în prezent cea mai larg utilizată formă de radiaţie pentru tumorile superficiale. Electronii care sunt sunt produşi de acceleratoarele liniare standard pot penetra în jur de 6cm în ţesuturi şi, astfel sunt foarte eficace în tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate, ganglionii superficiali, cancerul anal sau vulvar.

3. Alte particule de radiaţii utilizate în RT includ: protonii, neutronii şi „ioni grei,” precum anionii de carbon. Ionii grei prezintă un TLE crescut şi sunt „dens” ionizante comparativ cu TLE scăzut ( fotoni, electroni) care sunt „ slab ionizante”.

În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel,

fasciculele de fotoni cu energie joasă (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate, împreună cu fasciculele de electroni, în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedată la o profunzime mică. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela că pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetrarea radiaţiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mică. Dispozitive de producere a radiaţiilor Numeroase tipuri de radiaţii sunt utilizate în tratamentul tumorilor benigne şi maligne. Cea mai frecventă formă de iradiere utilizată este iradierea externă cu fotoni sau electroni. Fotonii sunt radiaţii-x sau radiaţii-γ şi pot fi considerate pachete de energie care transferă energia pe măsura ce traversează materia. Termenul de radiaţii –x este utilizat pentru a descrie radiaţia produsă de dispozitive speciale, în timp ce radiaţiile-γ sunt emise de izotopi radioactivi. În radioterapia actuală, radiaţiile –x utilizate sunt: de contact ( 40-50 kilovoltaj potenţial sau kV), supeficiale ( 50-150kV), ortovoltaj ( 150-500kV) şi acceleratori liniari ( 4-25 milioane de volţi sau V). Radiaţiile-X măsurate în kV prezintă o utilizare limitată în tratamentul ţesuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. Utilizarea energiilor de kV sunt în scădere în ultimii ani. Sunt puţine unităţi actuale care menţin dispozitivele cu radiaţii x superficiale sau de ortovoltaj. Energiile de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata ţinte tumorale mai pofunde ( la circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejării pielii. Cea mai frecventă sursă de radiaţii γ externe este cobaltul 60. Istoric, cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat teleterapie. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de megavoltaj. Descompunerea radioizotopului Co-60 determină formarea de radiaţii γ cu energie de aproximativ de 1,2 megavolţi (MeV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design, foarte robuste astfel încât au revoluţionat practica radioterapiei şi au fost utilizate timp de decade. Cobaltroanele tind să fie actual înlocuite de acceleratoarele liniare, datorită dificultăţii de depozitare a deşeurilor radioactive şi necesităţii recalculării sursei epuizate. Actual, cobaltul 60 mai este utilizat pentru paliaţie în radiochirurgia stereotaxică cu gamma knife ( leziuni mici cerebrale) şi brahiterapia ( a se vedea mai jos).

Acceleratorul liniar de particole Radioterapia modernă este administrată printr-un dispozitiv complex numit acceleratorul liniar. Acesta se bazează principul accelerării electronilor până la o frecvenţă de 3000 de megacicli/secundă şi sunt apoi ţintiţi pe o ţintă de oţel de tungsten. Electronii încărcaţi negativ sunt apoi respinşi de electrnii orbitali ai ţintei de tungsten şi fiind defelectaţi, schimbă direcţia şi pierd energie. Conform legii lui Newton de conservare a energei, energia pierdută prin deflecţia electronului este convertită într-o altă formă de energie, numită radiaţie x. Radiaţiile x ( fotonii) obţinute sunt aruncaţi înafara capului spre pacient. Sunt multe tipuri de colimatori (wedges, compensatori şi blocurii de plumb) care plasaţi între accelerator şi pacient pentru a conforma (modela) fascicolul de radiaţii în scopul principal de a ţinti ţesuturile maligne ( tumora) şi a proteja în cât mai mare măsură ţesuturile normale. Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie între 3-45MeV cu penetraţie profundă în ţesuturi şi electroni cu energie între 3-30MeV utilizaţi în terapia superficială şi semiprofundă. Principiul de funcţionare constă în accelerarea multiplă succesivă a electronilor emişi de un filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea se face în trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecvenţă şi putere mare, în cavităţi rezonante, până aproape de viteza luminii. Dacă fascicolul de electroni loveşte o ţintă de tungsten se obţin fotoni X. Un alt tip de radiaţii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni, obţinut când faciculul de electroni loveşte o folie specială care împrăştie electronii pentru utilizare terapeutică. Electronii sunt utilizaţi pentru a tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeaţie) sau ca suplimentare în patul tumoral ( ex. cancerul mamar).

II. Bazele biologice ale radioterapiei Mecanismele şi consecinţele acţiunii radiaţiilor ionizante Radioterapia (RT), în oricare din formele sale reprezintă radiaţie ionizantă deoarece energia transferată prin RT ţesuturilor este suficientă

să determine smulgerea unui electron orbital din câmpul nuclului şi apariţia unui electron liber şi a unui atom (moleculă) ionizat(ă), ambele fiind specii reactive, instabile, agresive chimic care vor forma legături chimice cu diverşi atomi sau molecule, generând radicali liberi care vor atăca legături ale ADN sau alte structuri chie celulare determinând leziuni letale. Radiaţia este administrată în celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x, raze gama) sau particule protoni, neutroni, electroni). Când fotonii sau particulele interacţionează cu materialul biologic determină ionizarea care poate interacţiona direct sau indirect cu constituentele majore celulare. ADN cromozomial este ţinta critică a pentru efectele biologice ale radiaţiilor. Măsurarea leziunior ADN după radioterapie se corelează strâns cu letalitatea celulară. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Dacă radiaţia este absorbită direct de ADN, atomii din structura ADN devin ionizaţi şi pot rezulta leziuni. Acesta este numit efectul direct al radiaţiilor. Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm, relativ redusă în celulă, leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. Mecanismul major direct de lezare a ADN de către protoni şi neutroni se face datorită transferului liniar de energie (LET-liniar transfer energy) înalt. Mai frecvent, moleculele de apă înconjurătoare ADN (ţesuturile conţin 80% apă) sunt ionizate de radiaţii. Ionizarea apei determină radicali liberi de hidroxil, hidrogen peroxid, electroni hidrataţi şi alţi radicali liberi de oxigen care fiind înalţi reactivi, cu viaţă suficient de lungă să interacţioneze cu ADN din cromozomi şi să determine leziuni. Acest mecanism este denumit lezare indirectă. Mecanismele directe şi indirete de lezare a ADN determină rupturi ale legăturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului întreg sau ruptura completă a uneia sau ambelor catene de ADN. Radiaţile ionizante determină rupturi simple, unicatenare (SSB- simple strands breack) sau duble, bicatenare (DSB- double strand break) ale ADN, modificări ale glucidelor şi legăturilor ADN-proteină şi ADN-ADN. Rupturile unicatenare sunt relativ uşor de reparat utilizând lanţul ADN opus ca matrice. Efectul major de distrugere celulară este provocat de rupturile dublu-catenare (DSB). DSB reprezintă cea mai importantă leziune care determină moartea celulei.

Aberaţiile cromozomiale rezultă prin defectul mecanismelor de reparare ale rupturilor dublu-catenare.

Prin acţiunea radiaţiilor sunt perturbate funcţii celulare importante precum apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-peroxidazelor. Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai critice leziuni induse de radiaţiile ionizante, care, dacă nu sunt corect şi prompt reparate, conduc la moartea celulei.

Deoarece organismul uman prezintă un conţinut bogat de apă, energia absorbită conduce la producerea unor reacţii în lanţ care se finalizează cu producerea unor radicali liberi şi intermediari multiplu-reactivi ai apei care lezează numeroase componente celulare (proteine, lipide, ARN, ADN).

Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul celulelor aflate în ciclul de diviziune. Din acest motiv, radioterapia este mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă, de dimensiuni reduse şi bine oxigenate, dar şi asupra ţesuturilor sănătoase cu rată crescută de multiplicare (ex. piele, tract gastro-intestinal, folicul pilos). Dacă celulele repară cu succes leziunile ADN induse de radiaţii, procesul de proliferare se reia. Alternativ, radiaţia determină uciderea celulelor canceroase prin trei căi:

1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă ( dependentă de p53) sau pe cale extrinsecă

2. Cauzând blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţieea terminală

3. Determină „moartea celulară mitotică” prin mitoze aberante rezultând catastrofa mitotică

III. Bazele clinice ale radioterapei

Principii fundamentale de radiobiologie Mecanismele care contribuie la diferenţierea răspunsului la dozele

fracţionate, între diferitele feluri de ţesuturi sunt cunoscute sub forma celor „4 R” ai radiobiologiei: repararea, repopularea, redistribuţia şi reoxigenarea celulară. 1. Repararea celulară - capacitatea celulelor de a repara leziunile potenţial letale induse de RT rămâne una dintre dintre cele mai importante diferenţe de bază între ţesuturile maligne şi normale.Reparaţia leziunilor ADN apare la câteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de

reparare nu este egală pentru toate ţesuturile; în general, cele cu răspuns lent au capacitate de reparare mai mare decât ţesuturile maligne sau decât cele cu răspuns rapid. Celulele normale îşi menţin capacitatea crescută de a repara leziunile induse de RT, în timp ce celulele maligne, în general nu prezintă această capacitate. Cu toate acestea, la anumite praguri de doză a RT, şi ţesuturile nonmaligne pierd capacitatea de reparare, motiv pentru care trebuie atenţie la doza critică atinsă pe ţesuturile neinvadate tumoral.

2. Repopularea - repopularea este un fenomen observat frecvent după iniţierea RT. Ţesutul tumoral se poate repopula din fracţiunea de celule clonogene rămase viabile, observându-se chiar o accelerare a creşterii la două săptămâni de la începerea tratamentului, prin ameliorarea vascularizaţiei locale şi factorii de creştere tisulari pe măsură ce masa tumorală se reduce. Toate celulele vii prezintă proprietatea de a repopula prin creştere clonagenică. Fenomenul este numit repopulare acceleraă şi este stimulat de intervenţile citotoxice precum radioterapia, descris în celulele maligne cu creştere rapidă şi în celulele normale.Fenomenul s-ar datora faptului că un procent de celule sunt distruse de RT, în timp celule restante prezintă acces la surse sancvine cu o creştere crescută a fracţei de celule restante.

Dacă progenitorii celulari normali repopulează mai adevat decât celulele maligne în cursul RT atunci se poate conta pe un câştig terapeutic prin fracţionare. Ţesuturile normale cu răspuns rapid (mucoasa respiratorie şi digestivă), se refac cu o rată de repopulare mai mare decât cea a tumorii, această diferenţă determinând avantajul terapeutic şi scăderea toxicităţii în tratamentele fracţionate. Astfel, timpul total de tratament este o variabilă clinică importantă care poate afecta şansa de control local. Când celulele canceroase repopulează mai rapid protraharea (alungirea) timpului de tratament va fi dezavantajoasă. Practic, doza totală de RT trebuie completate cât mai devreme posibil, evitându-se întreruperile de tratament.

3. Redistribuţia în ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprimă sensibilitate diferenţiuată în funcţie de fazele ciclulzi celular. Redistribuirea celulară se referă la faza ciclului celular în care celulele rezidă la un anumit timp. Tumorile se divid în porţiuni ale ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil, RT este mai eficace la joncţnea dintre faza G2-M, în timp ce porţiunea S1 a ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. Iradierea determină

supravieţuirea selectivă a celulelor aflate în fazele radiorezistente. Celulele supravieţuitoare îşi scurtează apoi trecerea prin fazele următoare şi pot progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile în mitoză şi în faza G2; Rezistenţa creşte în timpul fazei S, la maximum către S tardiv, care este partea cea mai rezistentă a ciclului. După o fracţionare iniţială a dozei, celulele aflate în fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. faza tardivă a S) pot supravieţui şi apoi pot progresa în timp către faze mai sensibile permiţând o distrugere mai mare în cursul fracţiei următoare. Astfel, celulele din ţesuturi cu ritm crescut de creştere ( ex. piele sau mucoase) sunt mai expuse la distrugere decât cele cu ritm lent de creştere sau cele dormante ( ex celulele din muşchi, schelet). Beneficiile şi scopurile exploatării conceptului de redistribuţie celulară susţin conceptul fracţionării RT. Divizând doza zilnică de RT pe mai multe săptămâni vor creşte şansele de a surprinde celulele în porţiunea responsivă a ciclului celular, determinând o mai mare distrugere a celulelor. Ca un corolar, agenţii citostatici pot „aresta” în anumite porţiuni ale cicluli celular (ex. tamoxifen) cu posibilitatea teoretică de a reduce beneficiile RT, fapt neconfirmat de studiile clinice. Radiosensibilitatea unei celule este maxima în faza G2 (faza premitotica), minimã în faza S (de replicare a ADN) şi intermediara în faza G1 (postmitotica). Iradierea determina o încetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2, rezultatul fiind o încetinire a mitozei si o "sincronizare" celularã. Efectul biologic principal este moartea celularã care se produce în momentul încetãrii mitozei ( moartea mitoticã sau întârziatã). Celula iradiatã poate muri cu ocazia primei mitoze, dupã iradiere sau dupã un numãr variabil de diviziuni, în raprt cu importanta leziunilor produse, respectiv a dozei administrate.

4. Reoxigenarea celulară

Reoxigenarea celulară rămâne unul din elementele cele mai critice ale efectelor RT. Lezarea tisulară de către radiaţii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH) care, la rândul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecinătatea imediată. Ionizarea indirectă apare când radiaţiile electromagneice ( razele –x) intrând în ţesuturile ţintă determină

excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Aceşti radicali liberi afectează direct ADN tumoral determinând injurii potenţial letale. Sursa principală a acestor electroni este concentraţia oxigenului circulant tisular iar hipoxia tisulară reduce efectul de ucidere celulară a RT în multe porţinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente, fracţia de celule hipoxice din tumori variind între 1-30% pînă la 100% din celulele din ascită.În multe localizări tumorale, incluzând colul uterin, tumorile sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobină reduc beneficiile RT. Alte dovezi că radicalii liberi sunt „bombele inteligent” generate de RT sunt derivate din observaţiile că atunci când antioxidanţii ( precum megadoze de vitamina C şi E) ingerate concomitent cu RT determină o diminuare a controlului local. Fracţionarea permite oxigenului să difuzeze în centrul tumoral hipoxic în intervalul dintre fracţii permiţând unui număr mai mare de celule să fie distruse de către tratamemntele subsecvente. Fracţionarea Două trăsături princpale pot influenţa eficacitatea dozei de radiaţii: fracţionarea şi timpul total necesar pentru completarea curei de radioterapie. Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere se defineste prin : a.- doza totalã, exprimatã în Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie absorbita de mediul iradiant sau densitatea masicã a energiei absorbite. b. -etalarea, care reprezintă durata totalã a radioterapiei, exprimatã în zilele de la debutul la sfârsitul radioterapiei. Etalarea joaca un rol esential in toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale, reactiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cat etalarea este mai lunga. Etalarea clasicã a unui tratament radioterapic constã în administreaza unei doze totale de 40 Gy în 4-5 săptămâni. Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc, favorizând ţesuturile a caror proliferare este mai rapidã şi care repopuleazã repede zona iradiatã. c.-fractionarea reprezintã numarul de fractiuni (şedinţe de iradiere) in care este divizata doza totala. Fracţionare a standard în radioterapie este de definită ca administrarea unei doze de la 1,8 la 2,25Gy pe zi. Această fracaţionare permite o şansă relativ bună de control local şi diminuarea leziunilor ţesuturilor normale ( în funcţie de volumul tumoral). Prin

modificarea schemelor de fracţionare se pot ameliora rezultatele la pacienţii cu RT curativă sau se poate simplifica tratamentul pacienţilor care primesc terapie paliativă. Două forme de modificare a fracţionării dozei au fost testate la pacienţii în curs de tratament curativ: fracţionarea accelerată şi hiperfracţionarea. Fractionarea în mai multe şedinte permite o reparare partială a leziunilor subletale produse de fiecare sedinta. Aceasta antreneaza o protectie a celulelor sanatoase, ce pot tolera o mai importanta acumulare a leziunilor datorită mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace. Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita fenomenelor de restauratie. Fracţionarea accelerată constă din administrarea unei doze standard administrate pe întregul câmp, dimineaţa şi administrrea unui al doilea tratament pe un câmp limitat ( boost field) după-amiaza ( concomitent booost). Metoda se poate aplica în cancerele sferei ORL şi scurtează tratamentul de la 7 săptămâni la 5 săptămâni. În acclerarea fracţionată, scopul este completarea iradierii înainte de apariţie a fenomenului de proliferare celulară tumorală accelerată.

Hiperfracţionarea este definită de utilizarea a mai mult de o fracţie pe zi, cu o doză per fracţie care este mai mică de cât cea standard. Hiperfracţionarea este aşteptat să producă mai puţine comlicaţii tardive pentru aceleaşi efecte acute atât în ţesuturile cu rată rapidă de diviziune cât şi în vele normale. Hiperfracţionarea “ pură “ ar consta din administrarea unei doze de 1Gy de două ori pe zi, astfel încât doza totală pe zi este de 2 Gy echivalentă cu frcţionarea standard. În practică, hiperfracţionarea, constă din administrarea dozei uzuale de 1,2Gy ceea ce comparativ cu fracţionarea standard înseamnă doze mai mari administrate înaceiaşi perioadă de timp. Efectul gerneral este creşterea txicităţii aute acute şi a răspunsului tumoral fără creşterea efectelor tadive ceea ce conduce la creşterea ratelor de vindecare. Şi hiperfracţionarea este indicată în cancerele sferei ORL. Hipofracţionare se referă la administrarea unui număr mai mic de de fracţii mai mari decât cele standard. Hipofracţionarea este de aşteptat să determine o toxicitate tardivă mai crescută cu aceşi efect antitumoral. Ca fracţionarea standard şi hiprfracţionarea. Hipofracţionarea a fost utilizată clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxicităţi tardive crescute, mai puţin importantă la pacienţiicu speranţă de viaţă redusă. Riscul major îl constituie riscul complicatiilor tardive majore. Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in timp ce radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu scop curativ. Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de tipul histologic Tabel 1.11. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor ___________________________________________________________ Tip histologic Doza medie pentru sterlizare tumorala în 90% din cazuri (Gy) ____________________________________________________________________ Leucemia acuta 15-25 Boala Hodgkin 25-35 Limfom non-hodgkin 35-45 Seminom 25-35 Carcinom epidermoid 50-70 Adenocarcinom 50-80 Carcinom urotelial 50-75 Glioblastom 60-80 Sarcom parti moi 55-80

Melanom 60-85 ________________________________________________________________ Tipul histologic, volumul tumoral şi caracterul macroscopic oferă posibilitatea orientării asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat în practica curenta. In mod, curent doza poate varia intre 25-75 Gy. Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale testiculare seminomatoase, limfoame de malignitate înaltã, epitelioame cutanate, tumori mici ale sferei ORL. Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt uneori dezamãgitoarei în ciuda reputaţiei de radiosensibilitate locală ( exemplu: cancerele de col uterin, cancerul esofagian, microcelular pulmonar). Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele digestive, cancerele bronsice non-microcelulare, glioblastoamele cerebrale, sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanomul şi tumorile testiculare nonseminomatoase. Ocazional se pot obtine sterlizãri locale chiar si in tumorile reputate ca radiorezistente când iradierea este administrata în scop paleativ.

Diferenţele de radiocurabilitate între tumori cu aceeaşi origine histologica sunt datorate şi altor factori precum: volumul tumoral, gradul de oxigenare, gradul de diferentiere histologica si altor parametri biologici necunoscuti

Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de către medicul radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, dintre care cei mai importanţi sunt: Tipul histologic şi gradul de diferenţiere: cu cât tumora este mai nediferenţiată cu atât

este mai radiosensibilă (cu atât doza utilă va fi mai scăzută) şi invers. Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât tumorile

infiltrative sau ulcerate. Volumul tumoral: cu cât o tumoră este mai voluminoasă, cu atât doza tumoricidă este

mai crescută. Organele critice: prezenţa unor organe sensibile la acţiunea radiaţiilor în apropierea

tumorii limitează dozele aplicate.

5. Aplicaţiil clinice ale tipurilor de radioterapie.

A. Radioterapia externă Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de

o sursă aflată la o distanţă oarecare de acesta.

În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joasă (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedată la o profunzime mică. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela că pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetrarea radiaţiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mică. Electronii sunt actual cea mai frecventă formă de radiaţie pentru tumorile supeficiale. Electronii sunt produşi de un accelerator standard liniar şi pot penetra la circa 6 cm în profunzime şi din acest motiv sunt foarte eficace în tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele, după lumpectomie în cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex. ganglionii inghinali în cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrării în profunzime poate bine controlată de facicolul de iradiere, este posibil a se trata o mică parte a ânului, protejând plămânul sau adenopatiile latero-cervicale dar nu şi coloana vertebrală care se găseşte la câţiva centimetri mai profund. Prncipala formă de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.

B. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia)

Brahiterapia ( grecescul. brahy- distanţă scurtă) este o formă de tratament care utilizează plasarea directă a unor surse radioactive sau materiale în interiorul tumorii (brahiterapia interstiţială) sau în interiorul corpului sau a cavităţilor chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive cu semiviaţă scurtă) sau temoprar (într-una sau mai multe aplicaţii). Practic brahiterapia constă din utilizarea în scop curativ a unor surse radioactive plasate în contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare în plină tumoră (brahiterapia interstiţială), sau în contact cu tumora prin aplicatoare (sonde, mulaje) endocavitare (uterin, vagin, bronşii, esofag, rect căi biliare), respectiv pe suprafaţa leziunii (coroidă, cutanat). -curieterapia de contact. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care emit în jur (prin dezintegrare) radiaţii γ cu energii cuprinse 0,66-1,07 MeV. Brahiterapia poate fi administrată prin implant permanent sau temporar. Brahiterapia se poate aplica ca metodă unică sau asociată cu radioterapia externă. Avantajul brahiterapiei este acela că doza de la sursă scade rapid ( proporţional cu păratul distanţei). Această tehnică oferă potenţialul

administrării unor doze mai crescute în tumoră decât radioterapia externă. Dezavantajele includ faptl că sursele sunt plasate în corpul pacientului crează disconfort şi doza administrată în tumoră este heterogenă. Brahiterapia interstiţială Sursele radioactive selectate sunt inserate în ţesuturi de exemplu: cavitatea orală, piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizată este iridium 192. Iridium este introdus ca fire sun aranjate în sisteme precum manchester sau Paris, ultimul prezentând un avantaj mai mare pentru radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor părţilor din volumul de iradiat în cadrul dozei de 10% din doza precrisă. Această formă de brahiterapie poate fi subâmpărţită în două tipuri: a) permanentă, în care sursele selectate rămân în interiorul corpului pacientului şi b) temporară în care sursele sunt înlăturate din organism după tratament. Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de părţi moi, carcinoaele scuamoase ale cavităţii oorale. În tratamentul cancerului de prostată, seminţele radioactive ( ex. iodina 125) de mărimea bobului de orez rămân în zona de iradiat ( prostată) permanent. Cu timpul, poate apare migrarea granulelor radioactive.

C. Radioterapia cu izotopi (metabolică) Utilizează izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezintă afinitate de fixare selectivă a acestora. Dezintegrarea subsecventă a izotopilor şi eliberarea de radiaţii determină efectele clinice terapeutice urmărite. Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ: administrarea I.V. de Stronţiu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată, Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene diferenţiate şi a hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este utilizat pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.

Combinarea modalităţilor terapeutice

A. Iradierea şi chirurgia B. Iradierea şi chimioterapia C. Terapia sistemică ţintită cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide

therapy)

Scopurile radioterapei

Utilizarea clinică a rardioterapiei este un proces complex care implică numeroşi profesionişti şi o varitater de funcţiuni interconectate. Scopul terapiei tebuie definit la debutul tratamentului. Curativ- când radioterapia este aleasă pentru a maximaliza şansa de control tumoral fără a determina o toxicitate inaceptabilă. Radioterapia este adesea utilizată cu intenţie curativă pentru tumorile localizate; decizia de a utiliza chirurgia sau RT implică factori care depind de tumoare ( ex. dacă tumora este rezecabilă fără un compromis serios al funcţiei ?) şi de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru intervenţia chirurgicală?). Radioterapia poate contribui la vindecarea pacienţilor când este utilizată ca adjuvantă, atunci când riscul de recidivă după chirurgia curativă ( radicală sau conservativă) este crescut ( tumori mari, cu invazie ganglionară). Radioterapeuţii trebuie să fie capabili să cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica boala malignă. În terapia curativă, unele efecte secundare, deşi indesirabile sunt acceptabile. Este important de a considera radioterapia curativă în conceptul de conservare de organ ( ex. asocierea chimio-radioterapei pentru a înlocui laringectomia totală în tratamentul cancerelor laringiene avansate). Paliativ- în situaţia absenţei speranţei de vindecare sau supravieţuire pe

termern lung, va avea ca obiectiv principal combaterea simptomelor care provoacă disconfort sau a aunor condiţii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Uneori, în paliaţia tumorilor solide este necesară utilizarea unor doze crescute de radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obţine controlul tumorii şi o supravieţuire mai lungă. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie în paliaţie (ex. pacienţii cu hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul paliativ al RT est bine ilustrat în tratamentul metastazelor osoase dureroase şi cu risc de fractură ca şi în scop de: citoreducţie a masei tumorale, obţinerea unei perioade fără simptome (durere, obstrucţie, hemoragii), supravieţuire prelungită, confortabilă.

Radioterapia în practica clinică A. Radioterapia singură

Cele mai frecvente indicaţii ale radioterapiei curative sunt: -boala Hodgkin, stadiile I şi II A;

-cancerele laringelui; -cancerele de col uterin; -cancer de prostată; -tumorile seminomatoase testiculare stadiile I şi IIA; -cancerul rectal şi canal anal; -cancerul pielii ( cu excepţia melanoamelor).

Principalele recomandări ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute într-un volum tumoral redus, într-un timp scurt (2-7 zile) sunt:

-cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin); - cancerele mamare după tratamentul chirurgical consevator; - cancerele ORL (limbă, planşeu bucal, orofaringe); - cancerele de vezică urinară; - cancerele pielii în anumite zone; - cancerele bronşice endoluminale; - cancerele esofagiene.

B. În asociaţie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre-

,postoperatorie şi intraoperatorie. Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvantă) Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:

- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile de a fi dizlocate şi însămânţate cu ocazia intervenţiei chirurgicale. - reducerea riscului diseminării tumorale în cursul intervenţiei chirugicale. - reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezecţia ulterioară.

Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt: - modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic şi aprecierea mai dificilă a factorilor prognostici: pacientul este iradiat înaintea unei stadializari posibile la momentul explorării chirurgicale. - întârzierea intervenţiei chirugicale cu riscul de a lăsa să evolueze leziunea tumorală nedetectabilă la bilanţul iniţial şi aflată în afara câmpurilor de iradiere. - creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării plăgilor postoperatorii, fibroza, limforagie postradică; dacă intervalul de timp între radioterapie şi chirurgie depăşeşte 2 luni modificările vasculare sunt definitive şi fibroza postradică reprezintă un factor defavorabil

pentru intervenţie. Este demonstrat astăzi că o doză de 40-45Gy preoperatorie, nu împiedicã mult gestul chirurgical, deşi uneori implică o întârziere a cicatrizării.

Radioterapia postoperatorie (adjuvantă) Prezintã o serie de avantaje precum: indicaţie mai precisã, în funcţie de datele explorării chirurgicale şi anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatările chirugicale şi uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice), se poate administra după cicatrizarea plăgii şi exclude acel grup de pacienţi ce nu ar prezenta un beneficiu datorită absenţei radiosensibilităţii sau indicaţiei radioterapiei postoperatorii.

Dezavantajele acestei proceduri sunt: absenţa efectului asupra însămânţării celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizaţiei tumorale şi creşterea riscului de radiorezistenţă, posibilitatea riscului complicaţiilor postradioterapie pelvină şi abdominală (alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaţiei venoase limfatice şi suferinţa trunchiurilor venoase).

Radioterapia intraoperatorie Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea, cu abdomenul

deschis, pe masa de operaţie a unor tumori profunde după expunerea chirugicală. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperită odată cu utilizarea energiilor înalte cu electroni sau fotoni şi necesită un echipament particular: sală de operaţie apropiată de sala de iradiere, condiţii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezişti, radioterapeuţi. Indicaţiile sale rămân încã experimentale pentru cancerele de stomac şi rect.

C. radioterapia în asociaţie cu chimioterapia

Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi: 1. Secvenţială, în care creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic: neoplasm mamar, carcinom pulmonar cu celule mici şi tumorile pediatrice, în limfoame în scopul creşterii controlului local. 2. Concomitentă, favorabilă în cancerul anal, vezical, localizări ORL şi sarcoamele de părţi moi;

Bazele prescrierii radioterapiei

A. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare), inclusiv radiografii, radioisotopi şi alte investigaţii.

B. Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale bolii C. Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliaţie) D. Alegerea modalităţii terapeutice adecvate ( radioterapie singură

sau asociaţii cu chirurgia, chimioterapia sau ambele E. Deteminarea dozei optime de de iradiere şi a volumului tumoral

care va fi tratat în funcţie de: localizarea anatomică, tipul histologic, stadiul, gradul potenţial de afectare ganglionară şi alte caracteristici tumorale şi structuri anatomice normale radiosensibile prezente în regiune.

F. Evaluarea condiţei generale ale pacienţilor, evaluarea periodică a toleranţei la tratament, a răspunsului tumoral şi statusul ţesuturilor normale tratate.

3. Practica clinică a radioterapei Etapele planificării radioterapiei

Preplan terapeutic:

Evaluarea clinică şi stadializare TNM. Intenţia terapeutică: radicală sau paleativă. Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie,

chimioterapie. Planul de radioterapie:

Descrierea tratamentului. Metoda de imobilizare a pacientului. Achiziţia de imagini a volumului tumoral (VT) şi a datelor

despre pacient Delimitarea volumelor ţintă (clinic tumoral, prelungiri

microscopice şi volumul planificat, volumul tratat) la simulator.

Alegerea tehnicii de iradiere şi setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry).

Trasarea izodozelor Administrarea tratamentului:

Prescrierea dozei. Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de

filme de control. Verificari: suprapunerea câmpurilor (simulator-aparat de

radioterapie), dozimetrie clinică pentru determinarea distribuţiei dozei în volumul ţintă.

Asigurarea unei reproductibilităţi a administrării zilnice a tratamentului.

Monitorizarea tratamentului: săptămânal se evaluează răspunsul tumoral şi efectele secundare.

Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat. Asigurarea controlului calităţii pe tot parcursul procesului. Evaluarea supravieţuirii fără semne de boală şi a recidivei

loco-regionale Planul terapeutic

Odată ce pacientul acceptă şi semnează consimţământul informat pentru radioterapie, următorul pas este obişnuit, procesul de simulare şi planifcarea ( planning) tratamentului.

Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonimă cu localizarea tridimensională a volumului ţintă, prescripţia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnică, doza la structurile critice, fracţionarea dozei, doza totală, modalităţile de administrare pentru a obţine distribuţia dorită în volumul ţintă şi documentarea dozei. Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog încearcă să determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului, lcalizar tumorilor –ţintă şi organele de risc. Se utilizează un dispozitiv numit simulator în care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formează baza planificării tridimensionale ( 3-D) a tratamentului. În cursul simulării, pacientul este plasat cu anumite măsuri de imobilizare deoarece poziţionarea pacientului trebuie să fie reproductibilă pentru tratamentele sbsecvente zilnice cu precizie acceptabilă. Uneori se utilizează tatuaje permanente pe tegumentele pacientului.

Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonimă cu localizarea tridimensională a volumului ţintă, prescripţia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnică, doza la structurile critice, fracţionarea dozei,

doza totală, modalităţile de administrare pentru a obţine distribuţia dorită în volumul ţintă şi documentarea dozei.

Volumul-ţintă clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopică şi extensia sa microscopică la care se adaugă o margine biologică care cuprinde posibila extensie subclinică, nedetectabilă.

a. Primul pas al plasnning- ului terapeutic este identificarea structurilor anatomice esenţiale relevante scopurilor tratamntului. Extensia fiecărei structuri de interes pot fi trasate în formele conturate, secţiune cu secţiune, în imaginile tomografice. Delimitarea tumorii şi a volumelor-ţintă este un pas crucial în planningul RT. 3. Volumul tumoral este un volum-ţintă clinic de ordinul I; dacă ganglionii regionali sunt sau se presupune că ar putea fi invadaţi, vor forma un volum ţintă de ordinul II. Dacă tumora a fost îndepărtată chirurgical şi se efectuează radioterapie postoperatorie, atunci volumul ţintă include patul tumoral cu posibile restanţe macro- sau microscopice şi/sau ganglionii regionali. Conceptual, volumul de tratat incorporează “ volumul tumoral maximal” (GTV-gross tumor volume) care reprezintă extensia totală a bolii incluzând adenopatiile regionale adică a volumului tumoral total detectabil, volumul-ţintă clinic ( CTV- clinical target volume) care include GTV plus regiunile considerate a adăposti boala microscopică potenţială şi volumul ţintă planificat (PTV-plannig target volume) care include marginile în jurul CTV pentru a permite variaţia în planificare şi mişcarea unor structuri anatomice precum respiraţia. PTV nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere.

Volumul-ţintă planificat cuprinde în afara volumului tumoral si microextensiile (marginea biologică) şi o altă margine de siguranţă care este necesar să fie iradiată pentru a limita erorile datorate poziţionării, imobilizării, mişcărilor organelor în timpul respiraţiei.

Volumul de tratament ar trebui să corespundă în condiţii ideale cu volumul ţintă; datorită posibilităţilor aparatului de terapie şi a energiei fotonilor, este necesar de a iradia cu doza prescrisă, volume mai mari ca volumul ţintă.

Selecţia dozei depinde de probabilitatea vindecării faţă de probabilitatea apariţiei complicaţiilor (indicele terapeutic), de scopul propus: curativ sau paleativ. - Doza curativă .Doza curativă în volumul ţintă pentru tumori clinic demonstrabile (108 celule) variază de la 60Gy (T1) la 70-80Gy (T4

peste 5 cm) în administrare şi fracţionare convenţională,

200cGy/fracţiune, 5 zile pe săptămână. Boala microscopică subclinică (105 celule) necesită pentru sterilizare 45-50Gy. - Doza paleativă reprezintă 75-80% din cea curativă.

Geometria fascicolului de radiaţii - Fascicolul de radiaţii se defineşte ca fiind radiaţia primară emisă de o sursă căreia i se pot impune dimensiuni şi forme variabile printr-un sistem de colimare. - Câmpul de iradiere corespunde suprafeţei de secţiune a fascicolului de radiaţii, perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat. - Distanţa sursă-tumoră (DST) corespunde distanţei între planul frontal al sursei şi centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm. - Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei şi prin centrul geometric al colimatorului. Noi modalităţi de radioterapie

1. Three-dimensional treatment planning- RT conformală 2. Intensity modulated radiation therapy ( IMART) 3. Radioterapia stereotaxică

Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie crescută: Poate că cea mai semnificativă modificare a practicii radioterapice în ultimii 15 ani o reprezintă utilizarea imagisticii de secţiune (CT scanning) în planning-ul RT. Progresele în planificarea CT sunt semnificative:

Definirea mai precisă a tumorii şi a structurilor critice Calcularea dozei este mult mai precisă Planningul terapeutic devine cu adevărat 3D oferind mai multe

opţiuni pentru optimizarea planului de tratament. Principala formă de radiaţii în tumorile profunde sunt fotonii. Fotonii nu afectează pielea şi transmit energia pe toată lungimea facicolului până ce acsta părăseşte corpul. Utilizarea unor fascicole multiple care intersectându-se în tumoră permit administrarea de doze foarte crescute în tumoră cu protecţia relativă a ţesuturilor normale. În decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost

exploatat în etape progresive de la iradierea bidimensională ( 2D) la 3D şi actual la IMRT. 1. RT conformatională

Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare

Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate în formă au fost iniţial utilizate blocuri de metal construite manual şi adaptate conformaţei pacientului, lanul de zratament mai curând rudimentar utilizând dozimetria după inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D.Odată cu imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibilă planificare adevărată 3-D în practica radioterapei conformaţionale. Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utilizând un dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utilizând un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel, facicolul poate fi conformat sub controlul computerului prin secţiuni în serie de 0,5cm lăţime, în facicolul. Minimalizarea nivelellor de iradiere în ţesutulrile normale face posibilă administrarea de doze mari în volumul-ţintă, astfel crescând controlul tumorii fără creşterea morbidităţii. Un instrument util este beam’s eye view care simulează privirea axelor multiple de iradiere pentru a planifica cel mai bun aranjament. În cursul tratamentului, colimatorul multiliniar automat limitează administrarea dozei foarte aproape de doza planficată adapată ţintei. Astfel, determinarea precisă dosimetrică 3-D pentru orice ţintă tumorală neregulată în conformaţie sau către orgamele de risc este teoretic fesabilă. Instrumentele disponibile actual fac posibilă optimizarea parametrilor terapeutice şi creşterea indexului terapeutic. 2. Radioterapia cu intensitate modulată IMRT (intensity-modulated radiation therapy) IMRT este o tehnică care permite modulare fascicolului de fotoni utilizând un colimator multilamnar pentru a administra doze specifice adaptate la configuraţiile neregulate ale volumelor ţintă protejând în acelaşi timp organele normale cu risc. Această nouă modalitate de tratament pe 3-D şi terapia conformaţională opimizează administrarea RT pe volume neregulateprintr-un proces complex de planning invers şi administrarea dinamică a radiaţiilor care determină în modularea

fluctuenţei ( intensitatea) faciculului de fotoni. Variind fluctuenţa prin multiple câmpuri de tratament, doza de radiaţii poate fi modulată la o configuraţie neregulată ( ex. concavă), configurând distribuţia heterogenă a dozei. Baza IMRT este această planificare inversă în care plecând de la informaţiile anatomice şi organele de risc ale fiecărei structuri de intres şi apoi computerul este lăsat să caute cea mai bună soluţie pentru atingerea scopului propus. Actual, sunt disponibile comercial mai multe programe şi soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluzând: rotational slice-by-slice, dynamic multilef, static (step and shoot) multilef, milled compensator and helical tomotherapia. În centrul metodei IRT este este colimtorul multilamelar şi conceptul planningului invers. Colimatorul multiliniar este un set de vane măsurând dimensiuni de la 0,5-1cm în grosime localizat în capul acceleratorului liniar şi configurează portalul de iradiere. 3. Radioterapia cu particule facicule de protoni şi ioni grei prezintă caracteristici dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate în trtamentul de precizie cu intensitate modulată ( „ dose painting”). Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticată formă de radioterapie de precizie, deşi detaliile mai trebuie puse încă la punct. Cel mai important dezavantaj al iradierii cu particole este costul extrem de crescut. Iradierea SRS a câştigat popularitate în tratamentul tumorilor sistemului nervos central (atât maligne cât şi maligne) precum şi alte boli neuropsihice precum nevralgia trigeminală. Utilizarea SRS în tumorile sferei ORL este uzual limitat de necesitatea administrării unui „ boost” dincolo de radioterapia convenţională sau ca tratament de salvare în caz de recidivă. 4. Radioterapia stereotactică- radiochirurgia stereotactică( SRS)- pentru relativ puţine tumori de mici dimensiuni există posibilitatea de „ excizie” precisă a fiecărei leziuni cu un facicul de radiaţii de energie foarte crescută utilizând tehnica numită radiochirurgia stereotactică. Actual sunt două modalităţi comerciale de administrare a SRS unul prin sisteme Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiaţii-γ orientate în manieră hemisferică şi alte construcţii geometrice care concentrează fascicolul de iradiere într-un punct central.cu ajutorul unui acelerator liniar care genereazăp adiaţii- x ca sursă unică şi care se poate roti sau mişca în jurul unui punct central. Ţintele recomandate pentru radioterapia stereotactică sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) în diametru (iar numărul leziunilor de tratat trebuie să fie mai redus (< 4).

5. Radioterapia ghidată imagistic (IGRT)- noile mijloace imagistice precum computer tomografia spirală, rezonanţa magnetică spectroscopică permit trasarea cu precizie a ţintei de iradiere pentru a compensa incertitudinea determinată de mişcările fiziologice ale organelor. Un exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru tumorile trunchiului în cursul fiecărei fracţiuni de iradiere prin sincronizarrea tratamentului pe câmp cu acoperirea precisă a ţintei care se mişcă cu respiraţia.

Efectele secundare ale radioterapiei

Ţesuturile organismului sunt structuri complexe alcătuite din mai multe tipuri de celule care depind unele de altele din punct de vedere funcţional. Numărul de celule ale unui ţesut oarecare este menţinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care reglează moartea şi regenerarea celulară. Sensibilitatea unui ţesut la iradiere depinde de organizarea tisulară, cinetica celulară şi gradul de diferenţiere a celulelor. În funcţie de aceşti trei parametrii ţesuturile se clasifică în trei categorii:

Ţesuturile de clasă I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe.

Ţesuturile de clasă II – asociate cu morbiditate moderată.

Ţesuturile de clasă III – leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime.

Probabilitatea de distrugere a unui ţesut (normal sau tumoral) creşte odată cu doza aplicată, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui ţesut şi efectele secundare variază în funcţie de tipurile celulare din care este format. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici decât celulele normale, datorită ratei de multiplicare mai crescute la nivelul acestora şi ineficienţei mijloacelor de reparare celulară. Rezultatele radioterapiei depind de „indexul terapeutic” care reprezintă diferenţa dintre efectul letal al radiaţiei la nivelul tumorii şi toleranţa tisulară, adică diferenţa dintre probabilitatea de control a tumorii şi complicaţiile terapiei. Toleranţa la iradiere a ţesuturilor normale se defineşte ca doza de radiaţie care determină o probabilitate acceptabilă a complicaţiilor.

Tabel 2.11. Efectele secundare acute şi tratamentul acestora

postradioterapie

Ţesut normal Efecte acute Simptome şi semne Tratament

Piele/fanere eritem

descuamare uscată/ umedă

epilare

eritem

prurit

durere

talc

steroizi topici

antibiotice topice

(suprainfecţii)

Mucoasa oro-faringiană

mucozită disfagie

hipersecreţie

odinofagie,

halitoză cu suprainfecţii

igiena orală

gel xilocaină,

analgezice

antibiotice pentru suprainfe

Esofag esofagită disfagie

odinofagie

xilocaină

analgezice

antibiotice

Plămân pneumonită

tuse,

dispnee

durere pleurala

observaţie

corticosteroizi în stări grav

Intestin gastroenterită greţuri,

vărsături

crampe,

diaree

antiemetice

antidiareice

dieta

Vezica urinară cistită disurie

polakiurie

analgezice locale

Rect proctită tenesme anticonstipante

analgezice

Măduvă osoasă

citopenie

astenie

hemoragii

neutropenie febrilă

transfuzii,

reducerea timpului şi volumiradiere

Cronologic, efectele radioterapiei au fost împărţite în acute ( primele 6 luni), subacute ( următoarele 6 luni) sau tardive, în funcţie de tipul la care acestea sunt observate.Aceste efecte secundare de proprietăţile

cinetice ale celulelor ( refacere rapidă sau lentă) şi doza de iradiere administrată.

Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori după aplicarea unor doze tumoricide se clasifică în funcţie de momentul apariţiei în trei clase:

a. Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament în special la nivelul ţesuturilor cu multiplicare rapidă: mucoasa oro-faringiană (mucită, eritem), mucoasa digestivă (diaree, dureri abdominale, vărsături), ţesut hematopoietic (anemie, neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie). În multe cazuri vindecarea leziunilor acute este incompletă fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6.1). Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie, reacţiile cutanate şi mucoase sunt mai rare şi mai puţin severe, supravegherea pielii rămâne o sarcină importantă a asistentei medicale care îngrijeşte pacienţii iradiaţi. Două efecte secundare nu sunt datorate modelului asociat distrucţei celulare: greţurile şi astenia ( tabel 2.11.).

b. Efectele intermediare survin la câteva săptămâni după iradiere şi sunt în general permanente.

c. Efectele tardive se datorează distrugerii celulelor funcţionale cu multiplicare lentă. Efectele tardive ale radioterapiei sunt în relaţie doza totală de radiaţii primită şi pot apare cel mai devreme la câteva luni sau mai târziu după iradierea iniţială. Acestea urmează unor reacţii subacute, specifice fiecărui organ sau ţesut lipsite de manifestări clinice şi se manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie, formare de fistule sau insuficiente de organ. Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările stromei vasculo-conjunctive, urmate de perturbări trofice şi scăderea numărului celulelor parenchimatoase (funcţionale) şi înlocuirea acestora cu ţesut conjunctiv fibros. Tratamentele complicaţiilor tardive postradice disponibile sunt puţin eficace. O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene/ cancerigene, radioterapia fiind încriminată în producerea unor cancere secundare ce survin după un interval liber de la iradiere (leucemii acute, mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.). Sechelele pe termen lung după radioterapie sunt mai severe la copil şi se manifestă prin tulburări de creştere care au la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine şi ale sistemului nervos central.

Tabel 3.11 Efectele secundare tardive ale radioterapiei Ţesut normal Efecte tardive Doza maximă tolerată

(Gy) Creier Necroză 50 Ochi (cristalin) Cataractă 10 Ochi (retină) Retinopatie 50 Glandă salivară Xerostomie 32 Mandibula Osteoradionecroză 60 Măduva spinării Paralizie 50 Plămân Pneumonită/ fibroză 17 Cord Pericardită 40 Esofag Strictură 55 Ficat Hepatită 30 Rinichi Nefrită 25 Intestin subţire Stricturi 45

după Pollock RE (ed). – UICC - Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Willey-Liss, 1999:268.

Tratamentele de asociaţie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales

concomitentă) cresc riscul complicaţiilor precoce si tardive. De asemenea, riscul complicaţiilor digestive este mai important dacă pacientul a suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale anterioare.

Tabel 4.11. Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei

Ţesut normal Efecte acute Simptome şi semne Tratament

Piele/fanere eritem

descuamare uscată/ umedă

epilare

eritem

prurit

durere

talc

steroizi topici

antibiotice topice

(suprainfecţii)

Mucoasa oro-faringiană

mucozită disfagie

hipersecreţie

odinofagie,

halitoză cu suprainfecţii

igiena orală

gel xilocaină,

analgezice

antibiotice pentru suprainfecţii

Esofag esofagită disfagie

odinofagie

xilocaină

analgezice

antibiotice

Plămân pneumonită

tuse,

dispnee

durere pleurala

observaţie

corticosteroizi în stări grave

Intestin gastroenterită greţuri,

vărsături

crampe,

diaree

antiemetice

antidiareice

dieta

Vezica urinară cistită disurie

polakiurie

analgezice locale

Rect proctită tenesme anticonstipante

analgezice

Măduvă osoasă

citopenie

astenie

hemoragii

neutropenie febrilă

transfuzii,

reducerea timpului şi volumului d

Efectele acute

a. Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din stratul bazal al mucoasei aero-digestive începând cu săptămâna II de iradiere. Se manifestă clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceraţii acoperite de membrane care determină durere, odinofagie interferând astfel cu nutriţia pacientului. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecţia fungică sau bacteriană. Tratamentul acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate (Tabel 6.4).

b. Inflamaţia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot apare în timpul tratamentului şi dispar în câteva zile. Se pot administra aspirină sau antiinflamatoare nesteroidiene.

Efectele tardive Disgeuzia. Pierderea completă sau parţială a percepţiei gustului alimentelor

apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună de la încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.

a. Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei parotide, şi se manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de „salivă artificială” (Salivart, Xero-LubeMoi-stir) şi substanţelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin, pilocarpină).

b. Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă care apare după 3 luni de la terminarea tratamentului, prin tulburările de vascularizaţie ale osului iradiat. Se manifestă prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează imagistic.

c. Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se manifestă prin trismus de diferite grade. Exerciţiile de întindere a masticatorilor pot prevenii această complicaţie.

Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicată, modul de fracţionare şi de volumul pulmonar iradiat.

a. Pneumonita acută de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu expectoraţie, dispnee şi hemoptizie). Apare la 1-3 luni după RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui întreg plămân sau doze de 40 Gy aplicate în volume mai mici. Aceste efecte sunt accentuate în cazul asocierii CHT concomitente. Tratamentul constă în administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru prevenirea suprainfecţiei bacteriene.

b. Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy. Se manifestă prin disfagie, dureri retrofaringiene, pirozis, care debutează la 2 săptămâni de la debutul iradierii, mai ales în cazul asocierii chimioterapiei. Opţiunile terapeutice sunt limitate şi constă în administrare de Sucralfate, blocante H2, omeprazol, antiacide şi metoclopramid.

c. Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat devenind manifestă după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu extinderea fibrozei, fiind minimă dacă aceasta afectează mai puţin de 50% din parenchimul unui pulmon. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind evitarea suprainfecţiilor.

d. Stricturile esofagiene. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută care apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi constă în dilataţii endoscopice. Idei-cheie

Radoterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea radiaţiilor în scopuri terapeutice, o modalitate de tratament loco-

regional al cancerului, în care radiaţiile ionizante sunt utilizate la pacienţii cu cancere şi alte boli. Principiul de bază al radioterapiei este acela de a administra o doză tumoricidă de radiaţii într-un volum-ţintă foarte bine precizat, protejând ţesuturile normale adiacente tumorii.

Leziunile directe şi indirecte ale ADN în celule, în special cele dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominantă de distrugere celulară indusă de radiaţii.

Procesul de planificare a tratamentului şi controlul calităţii este esenţial pentru siguranţaşi eficacitatea radioterapei.

Noile modalităţi de radioterapie precum: radioterapia conformativă, radioterapia cu modularea intensităţii (IMRT), radioterapia cu protoni, bragiterapia permit utilizarea unor doze mari de radiaţii cu protecţia crescută a ţesuturilor sănătoase, cu efecte radiobiologice avantajoase.

Radioterapia este utilizată la mai mult de 50% din pacienţii cu cancer, fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant, în asociaţie cu chirurgia ca tratament definitiv, sau în combinaaţie cu chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului, sau ca paliaţie a simptomelor.

CURS VI.

13. TRATAMENTELE SISTEMICE ÎN CANCER: CHIMIOTERAPIA, TERAPIILE MOLECULARE, IMUNOTERAPIA, TERAPIA GENICĂ, HORMONOTERAPIA

Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe utilizarea unor substanţe care interferă metabolismul celular determinând moartea celulei.

Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice, agenţi hormonali, terapiile biologice cu agenţi moleculari ţintiţi, imunoterapie ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întregul organism.

Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda. Chimioterapia cancerului se bazează pe principiul toxicităţii selective, în care o substanţă anti-tumorală ucide selectiv celulele tumorale, fără a afecta celulele normale. Majoritatea citostaticelor îşi exercită efectele asupra proliferării celulare şi creşterii tumorale. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorităţii celulelor normale şi canceroase, citostaticele îşi exercită efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de diviziune, inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristcă esenţială este a chmioterapiei clasice este absenţa unei specificităţi absolute asupra celulei canceroase (1).

Clasificarea citostaticelor

Agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi după următoarele criterii: - poprietăţile chimice sau mecanismul de acţiune - sursa ( ex. produse naturale) - mecanismul diviziunii celulare.

Clasificarea principalelor în raport cu mecanismul de acţiune Agenţii chimioterapici sunt obişnuit împărţiţi în mai multe clase, în funcţie de mecanismul de acţiune şi structura biochimică. Se descriu clasele de: alkilanţi, antimetaboliţi, antibiotice antitumorale, inhibitorii de topoizomerază şi alcaloizi de origine vegetalǎ.

I. Agenţii alkilanţi sunt compuşi organici care acţionează prin eliberarea de compuşi electrofilici care se leagă covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinând monoaducţi sau punţi ( „crosslinks”) între două catene de ADN sau puncte ale unei catene care blochează procesul de replicare ADN; reprezentanţii agenţilor alkilanţi includ: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan (derivaţi de nitrogen muştar), bususlfan (alchil sulfonaţi), lomustin, carmustin, streptozocin, fotemustin (nitrozuree), dacarbazina, temozolamid (triazene) şi săurile de platină (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) prezintă un mecanism de acţiune similar cu agenţii alkilanţi, acţionând şi asupra celulelor în G0. Alkilanţii acţionează în toate fazele ciclui celular II. Antimetaboliţii – sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN, cu mecanism de acţiune prin competiţie cu metabolţii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzime-chie sau prin substituirea unui metabolit şi încorporare în ADN sau ARN; acţiunea acestora se exercită în faza de sinteză ( S) a ciclului celular. Reprezentanţii includ: antifolaţi ( metotrexat, pemetrexed), analogi purinici ( 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, fludarabina), analogi adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi pirimidinici ( 5-fluorouracil, capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree substituită (hidroxiuree). III. Antibioticele şi intercalante; antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme acţionează prin: a) intercalarea între bazele ADN perechi, împiedicând replicarea şi/sau transcrierea ADN, b)formarea de radicali liberi de oxigen, peroxidarea lipidelor membranare, şi c) antitopoizomeraze ( enzime cu rol menţinerea configuraţiei spaţiale A ADN în cursul replicării cu care realizează un compex clivabil cu perturbarea replicării şi transcierii ADN).

Reprezentanţii antibiotice: antracicline (doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, idarubicina) şi neantracicline (actinomicina D, bleomicina, mitomicina C) şi alţi intercalanţi (mitoxantron). IV. Produşii naturali vegetali includ:

Antimitoticele care acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea e proteinele microtubulilor împiedicând diviziunea celulară ( acţiune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentanţii: (i) alcaloizii de Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Vindesina) ce determină polimerizarea tubulilor şi (ii) taxanii ( paclitaxel şi docetaxel) care determină depolimerizarea microtubulilor.

Antitopoizomerazele- reprezenntanţi: (i) antitopoizomerazele I ( camptotecine): irinotecan (CPT11) care acţionează la nivelul unei singure catene de ADN şi

(ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine): etoposid ( VP16) şi teniposid ( VM26).

V. Enzime: L-asparaginaza, care degradează l-asparagina din sânge împiedicând astfel proliferarea limfoblaştilor ( tabel 1). Tabelul 1.13. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie ____________________________________________________________________ 1. Agenţii alkilanţi nitrogenmuştarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida derivaţi de etile-amine: Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa) alkilsulfonaţi: Busulfan triazenele: Dacarbazină (DTIC), Temozolamid derivaţii de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin sǎrurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

2. Antimetaboliţii:

antagoniştii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol

analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi adenozinici: Cladribină, Pentostatin

analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridină, Gemcitabină

uree substituită: hidroxiuree

3. Antibiotice antineoplazice:

antibiotice ce interferă cu transcripţia: Dactinomicina (Actinomycin D) antracicline şi analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,

Idarubicina, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron antibiotice cu acţiune parţial alkilantă: Mitomicina C antibiotice radiomimetice: Bleomicina 4. Agenţi anti-tumorali diverşi: Hexametilmelamină, Hidroxiuree,

L-Asparaginază, Mitotan (Op’-DDP), Procarbazină 5. Citostatice antineoplazice de origine vegetală (produşi naturali) A. cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune:

inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristină, Vinblastină, Vindesină, Vinorelbină, Vinzolidină

stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel B. inhibitori de topoizomerază:

inhibitorii de topoizomerză I: Irinotecan, topotecan inhibitorii de topoizomerză II: derivaţii din epipodofilotoxină : Etoposid, Teniposid antraciclinele (4,6) ______________________________________________________________________ Acţiunea citostaticelor în raport cu ciclul celular

Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor aflate în ciclul celular (nu în G0); dacă celulele sunt în ciclul celular, activitatea acestora este mai crescută în anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii, totuşi această clasificare poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor. Citostaticele se pot clasifica şi în funcţie de activitatea lor relativă în ciclul celular, în agenţi ciclo-nespecifici (ciclo-independenţi) şi ciclo-dependenţi (fazo-specifici sau fazo-nespecifici): 1. Fazo-nespecifici Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice - acţionează în toate fazele

ciclului celular, inclusiv G0 (cisplatin, antracicline); aceste citostatice ucid celulele care nu sunt în diviziune ( ex. hormonii sexuali, antibioticele antitumorale, cu ecepţia bleomicinei).

Clasa II: Ciclo –specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele parcurg fazele ciclului celular, acţionând într-o anumită fază a ciclului celular, şi induc celulare în orice punct al ciclului celular:

G1: L-Asparaginaza

S: antimetaboliţii (Metotrexat, 5-Fluorouracil, Gemcitabină)

G2: Bleomicina M: alcaloizii de Vinca, taxanii.

Farmacocinetică: Citostaticele ciclo-nespecifice şi ciclo-specifice, fazo-nespecifice prezintă un aspect liniar al curbei doză-răspuns adică cu cât este mai mare nivelul de drog administrat cu atât este mai crescută fracţia de celule ucisă. 2. Fazo-specifice Clasa III: Ciclo-specifice – sunt eficace numai dacă sunt prezente

particular într-o fază a ciclului celular, dar nu şi în faza G0, eficacitatea acestora depinde de

starea proliferativă celulei (alkilanţi, 5-Fluorouracil). Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I şi III) există o curbă

doză-răspuns liniară: cu cât este mai mare cantitatea de citostatic administrată, cu atât este mai mare fracţia de celule distrusă.

Pentru citostaticele fazo-specifice ( clasă II), creşterea dozei peste anumite limite nu va conduce la creşterea efectului antitumoral deoarece acţionează numai pe celulele aflate într-o anumită fază a ciclului celular dar expunerea prelungită poate creşte eficacitatea deoarece un număr mai mare de celule va intra în faza în care sunt sensibile la citostaticul respectiv.

În tumorile rapid proliferative este justificată utilizarea chimioterapicelor fazo- şi ciclodependente, în timp ce pentru tumorile lent proliferative este

necesară utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5). Toxicitatea chimioterapiei

Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr mare şi o varietate de efecte secundare asupra organismului, toxicitate inerentă datorită insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza cât şi ritmul de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.

Efectele secundare ale CHT pot fi divizate în trei categorii în funcţie de tipul de debut:

efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea CHT

efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei

efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, şi care survin după 7 zile.

Toxicitatea acută

a. Toxicitatea hematologică Mielosupresia asociată CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat

toleranţa terapiei anticanceroase. Consecinţele mielosupresiei (sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la creşterea intervalelor de amânare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calităţii vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariţia leucopeniei cu neutropenie, urmată de trombopenie şi anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt mielosupresive, excepţie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comportă un risc vital în cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febrilă şi şoc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic).

b. Toxitatea digestivă Greţurile şi vărsăturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice.

Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca să creeze disconfort, mergând până la refuzul chimioterapiei CHT. Măiestria oncologului medical presupune şi adoptarea unui protocol antiemetic care să controleze greţurile şi vărsăturile, care să asigure o bună toleranţă protocolului polichimioterapic.

Scopul tratamentului antiemetic este să prevină cele 3 tipuri de vărsături provocate de CHT:

- greţuri şi vărsături cu debut la 24 ore după chimioterapie (acute) - greţuri şi vărsături cu debut după 24 ore de la chimioterapie (tardive) - greţuri şi vărsături cu debut cu ore şi zile înainte de chimioterapie (anticipative)

Diareea postchimioterapie şi constipaţia; Diareea este definită prin creşterea frecvenţei actelor de defecaţie şi/sau a fluidităţii materiilor fecale. În cazuri foarte severe se poate manifesta ca o incontinenţă fecală.

Principalele cauze de diaree în cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozină, doxorubicina, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în pericol rezultatele terapiei.

c. Toxicitatea mucoasă manifestată mai frecvent ca stomatită ( după metotrexat, fluorouracil etc.), şi mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagită.

Stomatita este un termen în general folosit pentru afecţiunile inflamatorii, erozive şi ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic

d. Toxicitatea cutanată -reacţiile de hipersensibilizare şi anafilactice Anumite citostatice prezintă un potenţial de hipersensibilizare cu/fără răspuns

anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat în permanent contact cu oncologul medical, de preferinţă în timpul zilei. Anamneza este importantă, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (deşi acestea nu sunt obligator predictive pentru o reacţie alergică la CHT).

Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reacţii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel (Taxol, Sindaxel), asparaginaza şi unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan).

Citostaticele cu risc scăzut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin, Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizaţi (Trastuzumab, Rituximab – MabThera®).

Alopecia - este cunoscut că în special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care îl presupune pierderea părului. Alopecia rămâne un motiv de suferinţă nu numai fizică, cât mai curând psihologică

Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantară (EPP) a fost semnalată în trecut după perfuzia continuă cu 5-FU, dar este apare frecvent şi după noile citostatice. EPP este o reacţie toxică medicamentoasă care debutează ca o erupţie cutanată şi descuamativă a palmelor şi suprafeţei plantare a tălpilor. Agenţii chimioterapici cu potenţial cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5-Fluorouracil (perfuzie continuă), capecitabina, doxorubicina şi doxorubicina liposomală (Caelix) e. Complicaţii vasculare - tromboembolismul asociat chimioterapiei - Tromboembolismul este o complicaţie frecventă la pacienţii cu cancer. De la cea mai frecventă manifestare - tromboza venoasă acută (TVA) la cele mai severe precum: tromboza venoasă profundă (TVP) şi embolia pulmonară (EP), boala tromboembolică reprezintă o problemă, serioasă uneori, asociată administrării CHT. Riscul crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu efect procoagulant responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă. Alţi factori particular favorizanţi la pacientul oncologic sunt: repausul prelungit la pat, utilizarea cateterelor centrale I.V. sau intra-arteriale, intervenţiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), chimioterapia (TVP 2-30%), hormonoterapia.

Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea CHT dar sunt asociate cu risc crescut de tromboză venoasă. Tratamentul empiric cu warfarină (1mg/ zi) scade riscul de tromboză fără a induce un risc de hemoragie. Nu este necesară monitorizarea timpului de protrombină (TP) în timpul administrării dozelor reduse de warfarină. Toxicitatea specifică pentru diferiţi agenţi determinată de calea de detoxifiere şi eliminare ( hepatică, renală) sau o afinitate particulară penru un anumit ţesut determină,

în general o toxicitate cronică cronică dependentă de doza-cumulativă ( totală) de citostatic: - hepatică ( metotrexat în doze mari); - renală ( cisplatin, metotrexat în doze mari); - cardiacă ( antracicline: cardiomiopatie; 5-Fluorouracil: spasm coronarian) - pulmonară ( bleomicin); - neurologică ( vincristina, cisplatin, oxaliplatin, taxani) - ototoxicitate ( cisplatn)

Toxicitatea tardivă -Riscul de apariţie al celui de-al doilea cancer sau riscul de

carcinogeneză - Leucemia mieloidă acută poate apare după chimio-radioterapie, sau

ca urmare a chimioterapei cu agenţi alkilanţi (ex. mielomul multiplu). În general, această formă de leucemie acută survine în contextul sindromului mielodisplazic şi este refractară chiar şi la tratamentul intensiv. Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu apariţia leucemiei acute nonlimfocitare. Incidenţa maximă a leucemiei acute la pacienţii cu boală Hodgkin apare la 5-7 ani după tratament, cu un risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani. Prezenţa unui sindrom anemic cronic la pacienţii supravieţuitori cu boală Hodgkin trebuie să atragă atenţia clinicianului asupra posibilităţii evoluţiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.

- Toxicitatea cardiacă- Toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi mai rar, acută. Unele citostatice determină injurii directe asupra fibrei cardiace sub forma leziunilor acute (disritmii), sau alterări cronice asociate cu insuficienţă cardiacă congestivă. Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, daunorubicin şi epirubicin). Patogeneza cardiotoxicităţii determinată de antracicline este parţial mediată de radicalii liberi, prin perturbarea funcţiilor mitocondriale.

- Disfuncţia gonadică- unele citostatice determină alterarea funcţiilor de reproducere mai ales la bărbaţi. Alkilanţii sunt cel mai frecvent implicaţi în azoospermie şi amenoree secundară. La femei, amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. Cu alchilanţi ( mecloretamina, ciclofosfamida) determină sterilitate la pacienţii trataţi pentru boală Hodgkin cu protocolul MOPP. Azoospermia este frecventă, uneori reversibilă după terminarea terapiei.

- Toxicitatea pulmonară- Agenţii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare. Toxicitatea pulmonară este datorată atât leziunilor endoteliale cât şi celor epiteliale (pneumocitare). Prezentarea clinică a toxicităţii pulmonare asociate CHT se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de hipersensibilizare şi edemul pulmonar non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii exclusive şi mulţi pacienţi prezintă simptome şi aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecventă toxicitate clinică întâlnită este pneumonita şi fibroza pulmonară care poate survine după citostaice precum: bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaţii de nitrozuree. - Toxicitatea neurologică -neurotoxicitatea neurologică se manifestă prin alterări ale conştienţei, disfuncţii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferică datorată inflamaţiei, leziunilor sau degenerării fibrelor neurale. Cauza cea mai frecventă lde neorotoxicitate la pacienţii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazină, doze mari de metotrexat, ifosfamidă, citarabină, agenţi biologici (interferoni, interleukină-2, thalidomidă).

Tabel 2. 13. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei

- Durerea la locul perfuziei - Durerea venoasă - Senzaţia de rece de-a lungul venei - Eritem cutanat de-a lungul şi adiacent venei - Eritem facial - Eritem generalizat - Hipotensiune - Reacţii de hipersensibilizare - Anafilaxia - Gust şi miros anormal

Tabel 3.13. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei

- Anorexia - Greaţa şi vărsăturile - Stomatita, mucozita - Posibila recidivă a reacţiilor cutanate la radioterapie - Durere la nivelul tumorii sau a articulaţiilor vecine - Senzaţie de rău - Sindrom gripal incluzând febra - Cistita chimică - Hematuria - Urina roşi/ urina verde - Constipaţia - Diareea

Tabel 4.13. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei - Supresia măduvei osoase hematogene - Alopecia - Reacţiile cutanate: rash, inflamaţie, pigmentare, fotosensibilitate - Modificări ale unghiilor - Fibroza pulmonară - Tromboflebita - Insuficienţa cardiacă congestivă - Disfuncţia hepatică - Toxicitatea renală - Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni

cromozomiale - Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară,

diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare - Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, în general, diminuate prin limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicităţii tardive este cunoscut.

Rezistenţa la citostatice Rezistenţa la chimioterapice reprezintă obstacolul major al succesului

teraputic. Acesta reprezintă unul din motivele majore ale discordanţei observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale şi rezistenţa constatată clinic. Chimiorezistenţa poate fi:

a) - Rezistenţa temporară (conjuncturală) în care celulele nu posedă mecanismele proprii de rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară (8).

b) - Chimiorezistenţa permanentă a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenţă (condiţionare genetică). Aceasta poate fi:

intrinsecă („de novo”, constituţională, primară, naturală) - se referă la chimiorezistenţa (neresponsivitatea) iniţială a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign)

secundară (câştigată) - cel mai adesea prin mutaţii, în urma expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes.

Tabel 5.13. Mecanismele generale ale rezistenţei la citostatice ___________________________________________________________ Mecanismele celulare şi biochimice Descreşterea acumulării de citostatic:

- descreşterea influxului de citostatic - creşterea efluxului de citostatic - perturbarea circulaţiei intra-celulare a citostaticului Scăderea activării metabolice Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari Creşterea reparării leziunilor ADN, proteinelor şi membranelor induse de

citostatice Alterarea ţintelor citostaticelor (cantitativă şi calitativă) Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliţi Alterarea expresiei genelor: - mutaţii ADN, amplificări sau deleţii - alterarea transcripţiei, translaţiei, a procesării post-transcripţie - alterarea stabilităţii macromoleculelor Mecanisme relevate numai in vivo: Existenţa barierelor farmacologice şi anatomice (sanctuarele tumorale) Interacţiuni gazdă-citostatic: - creşterea inactivării citostaticului în ţesuturile normale - scăderea activării citostaticului de către ţesuturile normale

- creşterea relativă a sensibilităţii la citostatice a ţesuturilor normale (toxicitate) Interacţiuni gazdă-tumoră _________________________________________________________________

Principiile asocierii agenţilor citostatici

Pentru o eficacitate crescută a chimioterapiei este necesar ca: a) mai mulţi agenţi activi să fie administraţi într-o perioadă cât scurtă de timp posibilă şi cât mai rapid, la începutul creşterii tumorale şi b) agenţi multipli care sunt administraţi simultan vor fi mai eficienţi decât administrarea secvenţială, în doze crescute individual.

Combinarea agenţilor citostatice s-a efectuat atât empiric cât şi raţional prun aplicarea principiilor cineticii celulare şi rezistenţa la drog (modelul Goldie –Coldman într-un set de principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice:

1. Se utilizează numai agenţii cu eficacitate probată în monoterapie 2. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună ( sumeze)

toxicitatea şi a evita toxicitatea critică pe anumite organe 3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de acţiune diferite sau

sinergice. Aceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-ţintă sau la nivelul căilor biologice diferite; prin aceasta se ajută la diminuarea posibilităţii de instalare a chimiorezistenţei.

4. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă. Chimiorezistenţa poate apare prin mecanisme diferite atât spontan cât şi prin prin presiunea de selecţie exercitată de citostatica supra celulelor tumorale. Utilizând citostatice cu mecanisme de instalare a rezistenţei diferite prmite ca celulele canceroase să dezvolte chimiorezistenţa la un singură moleculă dar să poată fi atăcată de alte citostatice pentru care pentru care chimiorezistenţa nu s-a instalat.

5. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme în manieră ciclică, cu intervalele între cicluri cât mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea dozei şi a permite refacerea ţesuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracţii mari de citostatic cu o singură doză administrată şi împiedică eşecul apariţiei eşecului „ cinetic” şi chimiorzistenţei.

6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei şi trebuie individualizată, calculată pentru fiecare pacient ţinând cont de toxicitatea de organ (măduva hematopoietică, gastro-intestinală, cutanată, SNC, etc). Toxicitatea aproape universală a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrări să fie suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicităţii dar şi administrarea dozelor maxim tolerate în schema de chimioterapie planificată. Administrarea citostaticelor trebuie efectuată la intervale dintre cure cât mai scurte pentru a permite refacerea ţesuturilor normale (1,2, 3).

Indicaţiile şi rezultatele chimioterapiei

Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe: 1. pentru a vindeca anumite neoplazii 2. pentru a palea simptome la pacienţii cu cancer diseminat când

beneficiile potenţiale ale tratamentului depăşesc efectele secundare ale tratamentului.

3. pentru a trata pacientul asimptomatic în următoarele circumstanţe: a. când cancerul este agresiv şi tratabil (ex. leucemia acută,

cancerul pulmonar small cell, leucemia acută, limfoamele) b. când tratamentul este dovedit că scade rata de recidivă şi creşte

intervalul liber de boală sau creşte supravieţuirea absolută

(cancerele de colon stadiu III, carcinoamele mamare în stadiile I şi II, sarcoamele osteogene).

c. pentru a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie, mai puţin mutilantă, tratând mai întâi cu chimioterapie singură sau în combinaţie cu radioterapia (ex. cancerele de laringe, esofag, carcinoamele anale, osteosarcoamele, sân).

Utilizarea chimioterapiei în tratamentul neoplaziilor trebuie să ţină cont de contraindicaţii (absolute sau relative).

Contraindicaţiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate în următoarele situaţii:

a. Contraindicaţii absolute: - bolile neoplazice în stadiul terminal - administrarea la gravide (se iniţiază tratamentul numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină) - bolnavii denutriţi, caşectici, comatoşi sau cu funcţie hematologică deprimată - pacienţii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenţie chirurgicală cu intenţie de radicalitate sau radioterapie curativă - insuficienţa medulară recentă b. Contraindicaţii relative - în situaţii în care boala neoplazică este asociată cu comorbidităţi severe precum: insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă (dozele de citostatic se administrează in funcţie de valoarea constantelor biologice) - asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecţii severe sau tulburări psihice - chimiorezistenţa tumorii - în caz de asociere cu boala neoplazică a unor afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (de exemplu, fibroza pulmonară ce poate fi agravată de administrarea Bleomicinei) - copii de vârste sub 3 luni - persoanele vârstnice, debilitate - pacienţii necooperanţi. - când nu există condiţiile pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a urmări şi trata efctele toxice secundare - când speranţa de viaţă a pacientului este suficient de redusă pentru a nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei - când speranţa de supravieţuire nu este lungă pentru a permite beneficiile după chimioterapie ( pacienţi cu debilităţi severe)

- când pacientul este asimptomatic, tumoăi cu creştere lentă, incurbilă, caz în care chimioterapia ar trebui amânată până ce se opţine paliaţia simptomelor. Aceste contraindicaţii impun adaptarea dozelor sau înlocuirea unor

citostatice cu altele în caz de: - depresie psihică sau lipsă de cooperare - vârstă mai mare de 75 de ani - indicele de performanţă 3-4 (IK <70%) - anemie <8 g%, hiponatremie (5).

Aplicaţiile clinice ale chimioterapei

În prezent, chimioterapia este utilizată în patru domenii clinice:

(i) chimioterapia primară sau de inducţie- în cancerele avansate sau pentru cancerele în care nu există un alt tratament eficace

(ii) ca tratament iniţial sau neoadjuvant pentru pacienţii cu boală localizată pentru care formele locale de tratament precum chirurgia, radioterapia sau ambele sunt ineficace prin ele însele

(iii) tratament adjuvant, fie concomitent sau după metodele locale de tratament incluzând chirurgia, radioterapia sau ambele

(iv) instilarea directă în sanctuare sau ca perfuzie directă ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie loco-regională).

După locul pe care-l ocupă în secvenţa terapeutică, chimioterapia poate fi:

a) primară ( de inducţie) b.) adjuvantă, c.) neoadjuvantă şi d) loco-regională.

Chimioterapia primară (de inducţie) Chimioterapia primară, de inducţie se referă la terapia cu medicaţii

administrate ca tratament iniţial la pacienţii care se prezintă cu boală avansată pentru care nu există alternative terapeutice. Această modalitate se aplică la pacienţii cu în boala avansată, metastatică. Practic se administrază ca tratament principal în acele tumori avansate reputate ca fiind chimiosensibile, indiferent de stadiu, în timp ce celelalte modalităţi terapeutice loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) joacă un rol

ocazional. Se utilizează asociaţii de chimioterapice cunoscute ca active, administrate în doze optime, perioade variabile de timp.

Principalele indicaţii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii care sunt curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie singură.

Chimioterapia primară- Neoplasmele pentru care chimioterapia

este principala modalitate terapeutică: - Leucemii acute - Limfoamele non-hodgkin - Limfoamele Hodgkin - Limfomul cerebral primar - Mielomul - Tumorile germinale ( ex. cancerele de testicul) - Coriocarcinomul placentar - Cancerul ovarian - Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell). - Tumorile Wilms - Rabdomiosarcomul embrionar Chimioterapia primară sistemică este utilizată în tratamentul

cancerelor metastatice pentru marea majoritate a tumorilor, chiar şi a celor considerate moderat chimiosensibile. Cancerele renale, melanoamele maligne şi cancerele digestive sunt considerate puţin chimiosensibile ( 1,5).

Chimioterapia neoadjuvantă Chimioterapia neoadjuvantă se referă la utilizarea la utilizarea

chimioterapiei ca tratament primar la pacienţii care se prezintă cu cancer localizat pentru care terapiile locale precum chirurgia, radioterapia sau ambele deşi există sunt mai puţin sau incomplet eficace.

Chimioterapia neoadjuvantă precede tratamentul loco-regional şi este recomandată tumorilor local-avansate, unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut.

Chmioterapia neoadjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvantă este indicată în boala local-avansată:

Cancerul anal Cancerul de vezică urinară Cancerul mamar Cancerul de col uterin

Cancerele gastro-esofagiene Cancere bronho-pulmonare Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian) Cancerul ovarian Sarcomul osteogenetic Cancerul rectal Sarcoamele de părţi moi

Beneficiile clinice sunt optimizate uzual când chimioterapia este administrată în asociaţie cu radioterapia, concomitent sau secvenţial. Avantajele CHT neoadjuvante sunt:

- reduce potenţialul de diseminare micrometastatică prin acţiunea asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului

- creşte şansa chirurgului de a practica o rezecţie completă, permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea chirurgicală)

- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi obiectivat prin examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (în cazul osteosarcoamelor) Inconvenientele acestei opţiuni, în cazul unui răspuns terapeutic

nesatisfăcător sau incomplet (datorită volumului crescut tumoral), constă în faptul că nu aduce nici un beneficiu pacientului, în schimb prin amânarea tratamentelor locale favorizează diseminarea malignă.

Chimioterapia adjuvantă Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca

adjuvant după un tratament local precum chirurgia sau radioterapia, modalitate numită chimioterapie adjuvantă.Scopul terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenţa recidivei locale şi sistemice şi ameliorarea supravieţuirii generale ale pacienţilor, asumându-şi un potenţial curativ după rezecţia chirurgicală a tumorii primare, când este administrată în doze şi scheme optime. Chimioterapia adjuvantă presupune administrarea citostaticelor sistemice după ce tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică radicală (ex. chirurgie şi/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezintă o opţiune pentru acele cancere la care s-au obţinut răspunsuri terapeutice în formele avansate sau metastatice de boală (chimiosensibile). Deoarece răspunsul local a fost obţinut deja printr-o

altă metodă terapeutică, scopul principal al terapiei adjuvante îl reprezintă supravieţuirea fără recidivă. Chimioterapia adjuvantă este indicată în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezintă un risc crescut de metastazare, pentru care există o chimioterapie eficace precum: cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin, tumora Wilms, osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrată ca fiind eficace. Chimioterapia adjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvantă este indicată după chirurgie cu scop curativ: - cancer mamar - cancer colo-rectal stadiu III - osteosarcom - tumoră Wilms - cancer gastric stadiul II-III - cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III - melanom stadiu III ? - cancer pncreatic - astrocitom anaplazic

Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părţi moi cu grade crescute de malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte cancere digestive, beneficiile CHT adjuvante urmează a fi demonstrate de studiile comparative. În absenţa unor studii clinice evidente, chimioterapia adjuvantă pentru aceste cancere nu se recomandă ca tratament de rutină.

Scopurile chimioterapiei sunt: - curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singură sau

în asociaţie cu alte modalităţi terapeutice. - control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi

utilizată pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calităţii vieţii (prevenirea unor noi probleme şi simptome).

- paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignităţii nu este posibil, CHT poate fi utilizată pentru reducerea dezvoltării tumorii şi a simptomelor secundare şi, posibil de creştere a calităţii vieţii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanţă, diminuarea durerilor, creştere ponderală)(11).

Terapiile biologice

Termenul de terapie ţintită ( molcular targeted therapy) desemnează o nouă clasă din ce în ce mai numeroasă de agenţi care ţintesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: căile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular, proteinle, apoptoza şi angiogeneza. Aceste terapii nu sunt în general curative şi sunt asociate cu dezvoltarea rezistenţei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenţii chimioterapici convenţionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1). Clasificarea ţintelor moleculare Actual, există un număr în continuă creştere de „ţinte moleculare”, împărţite în funcţie de proprităţile genetice sau funcţionale incluzând produsele: genelor activate, translocaţii, factori de creştere şi receptori, căi de semnal de transducţie aberante, căile apoptozei, factori care controlează angiogeneza, miromediul tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN şi mecanism epigenetice aberante. Clasficarea acestor medicaţii este foarte dificilă, iar dinamica o face susceptibilă la mofificări frcvente. Cele mai promiţătore ţinte moleculare sunt cele care singure sunt responsabile pentru susţinerea creşterii tumorale şi supravieţuirii. Agenţii care inhibă potenţial şi selectiv aceste ţinte critice sunt susceptibile să prezinte un impact major clinic.

Practic, medicaţia moleculară vizează evinemente biologice precum: 1) Semnalizarea celulară

factorii de creştere şi tirozikinazele factorilor de creştere receptorilor factorilor de creştere;

oncogene şi şi farnesyl-transferaza; proteine ale ciclului celular ( ciclina d1) proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK); COX-2

2) Apoptoza Mdm2 Bcl-2

3) Transcripţia genelor Decetilarea histonelor ADN- metiltransferaza

4) Angiogeneza şi metastazarea Factorii agiogenetici şi receptorii acestora ( VEGF, vascular

endotelial de crestere, receptorul factorului endotelial de crestere VEGFR- vascular endotelial groth factor receptor).

Proliferarea celulelor ndoteliale; Metaloproteinaze (2).

Categoriile de medicaţii moleculare mai frevent utilizate actual includ: 1. molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) şi inhibitorii

multikinazici, 2. blocarea semnalelor de transducţie cu anticorpi monoclonali, 3. inhibitorii angiogenezei 4. inhibitorii proteosomici, 5. inhibitorii histon-deacetilazei şi agenţii de demetilare- terapia

epigenetică 6. agenţi de diferenţiere 7. strategii de terapie genică şi vaccinuri (3).

Medicaţia moleculară în cancer I. Semnalizarea celulară - Medicaţii care blochează semnalele induse via tirozin-kinaze 1. Molecule mici- inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea receptorului factorilor de creştere membranari) Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizării celulare conducând la: proliferare, migrare şi diferenţiere. Familia de enzime care controlează fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) şi protein-tirozinkinazele. Receptorii factorilor de creştere epidermali (EGFR-cunoscuţi şi ca HER-1 sau erb-B1) sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. Receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR) constă dintr-un ligant (domeniu de legare) extracelular, unul transmembranar şi un domeniu intracelular cu o regiune tirozinkinazică (TK). Blocarea activării EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniului–ligant extracelular prin anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab, lapatinib), fie utilizând inhibitorii tirozinkinazici ( TKI), molecule „mici”, active oral care inactivează regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib, gefitinib). Anticorpii (desemnaţi cu sufixul „mab”) acţionează extracelular, prezintă specificitate înaltă, acţionează prin blocarea interacţiunii ligand-receptor atât prin legarea de ligand cât şi prin blocarea receptorului, necesită administrare intravenoasă. Moleculele mici ( desemnate cu sufixul „ib”), interacţionează direct cu domeniul kinazic intracelular, acţionând ca inhibitori competitivi ai legării de ATP, sunt disponibili în forme orale:

Erlotinib (Tarceva®) este o moleculă mică, inhibitor tirozinkinazic ce blochează EGFR. Erlotinib a fost aprobat în tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de statusul K-ras şi numărul copiilor genice ale EGFR) şi în tratamentul cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice, în linia a II-a şi a III-a de tratament. Gefitinib (Iressa®, ZD-1839®) inhibă selectiv activitatea tirozin-kinazică a EGFR şi consecutiv blochează creşterea celulară (doza 250mg/zi). Este indicat în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprimă mutaţii ale EGFR după eşecul chimioterapei cu săruri de platină şi docetaxel şi alte carcinoame care exprimă EGFR. Reacţiile adverse sunt: rash-ul acneiform, eritem multiform, piele uscată, diaree, greaţă vărsături, emeză, anorexie, prurit. Diareea apărută în timpul tratamentului este doză-limitantă şi poate impune oprirea administrării. Lapatinib (Tykerb® , Tyverb®) este un inhibitor reversibil de tirozin-kinază atât pe receptorul ErbB1 cât şi pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare orală, cu indicaţii în cancerul mamar care supraexprimă proteina Her-2. Lapatinib este o moleculă mică cu acţiune dublă de blocare atât a tirozinkinazei EGFR, cât şi a tirozinkinazei Her-2/neu. Se utilizează la pacientele cu cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2. Doza: 1) 1500 mg p.o. zilnic în monoterapie, şi 1250 mg p.o. zilnic în asocierea cu alţi agenţi (capecitabină). Efecte secundare frecvente: diareea, eritrodisestezia palmo-plantară (sindromul mână-picior) (3).

Inhibitorii multitirozinkinazici

Blocarea oncogenei c-kit şi bcr-abl

Imatinib ( Imatinib mesilat, Glivec®, STI-571) este primul membru al acestei clase terapeutice aprobat în tratamentul leucemiei mieloide cronice ( LMC). Imatinib inhibă activitatea kinazică a tirozin-kinazei Abl, c-Kit şi PDGFR-α şi PDGFR-β şi c-kit ( CD117) care este un receptor pentru factori de creştere granulocitari. Imatinib reprezintă standardul în tratamentul leucemiei mieloide cronice, acţionând prin

blocarea proteinei BCR-ABL codată de catre genele fuzionate Bcr-Abl ale cromosomului Ph. Indicaţii Imatinib în tumorile solide:

a. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.

b. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc mare de recidivă sau metastazare, în urma rezecţiei tumorilor GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.

c. Tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcom protuberans inoperabil şi recidivant şi/sau metastatic, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

Dasatinib prezintă efecte inhibitorii pentru BCR-ABL ca şi pentru alte tirozinkinaze. Această moleculă este de 325 de ori mai potentă ca imatinib împotriva ABL şi este activă împotriva mutaţiilor BCR-ABL imatinib –rezistente.

2. Blocarea receptorului Her-2/neu prin anticorpi monoclonali Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de creştere epidermal (proteina ErbB2); HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazică exprimat în nivele crescute pe anumite tipuri de cancer mamar şi alte tipuri de cancer. Mecanismul excat de acţiune al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare că blocând HER-2 pe suprafaţa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de creştere HER-2 dependente. Receptorul HER 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic. Blocarea acestui receptor determină rate de răspuns de 20% la pacienţii cu tumori maligne ce prezintă supraexpresie de HER 2/neu.. Trastuzumab apare eficace şi cancerele gastrice avansate în asociaţie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este în general redusă. Administrarea anticorpilor monoclonali este asociată cu hipotensiune şi dispnee. Riscul de anafilaxie creşte odată cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testări prealabile i.v. Trastuzumab este indicat în tratamentul cancerului de sân cu supraexpresia Her-2 şi alte cancere cu supraexpresie de Her-2 precum cancerul gastric.

Panitumimab ( Vectibix®), anticorp monoclonal ( IgG2) care se legă de domeniul extrcelular al receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) prevenind activarea sa. Aceasta determină blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest receptor; de asemenea, activează calea complementului determinând citotoxocitatea celulară mediată de anticorpi ( ADCC). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, refractar la pacienţii cu oncogena K-ras non-mutantă (wilde type). Este indicat în tratamenntul cancerului colo-rectal metastatic

care exprimă EGFR care este în progresie după tratamentele cu fluoropirimidine, oxaliplatin, şi irinotecan. Doza recomandată este de 6mg/Kgc la fiecare 14 zile.Toxicitate: grad 3-4 ( mai mult de 1% faţă de control): astenie, durere abdominală diaree, constipaţie, vomosmente, hipomagneziemie, efecte cutant ( eritem acneiform, dermatită, priit, descuamaţie, exfoliere, rash, fisuri), pronikie.

Pertuzumab este un anticorp monoclonal care inhibă direct dimerizarea receptorului Her-2/neu, un pan Her-2 inhibitor ( independent de nivelul de expresie a Her2) în tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab şi lapatinib (5,6).

Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric ( uman/şoarece) tip IgG1care are ca ţintă domeniul extracelularreceptorul factorului de creştere epidermal prin tehnologia ADN-ului recombinant. Cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer colorectal metastatic care prezintă gena K-ras de tip sălbatic wild type) şi care exprimă EGFR, în asociere cu chimioterapie, în tratamentul pacienţilor cu cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului : a) în asociere cu radioterapia pentru boala avansată local şi b) în asociere cu chimioterapia pe bază de platină pentru boala recurentă şi/sau metastatică. Este activ şi în tratamentul cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare scuamocelulare avansate, în asociere cu chimioterapia, în linia I-a de tratament. În toate indicaţiile, Erbitux se administrează o dată pe săptămână. Doza iniţială utilizată este de 400 mg / m² de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg cetuximab pe m².Toxicitatea include: posibil rash cutanat acneic sever care este în general reversibil după tratament şi poate fi asociat cu un bun răspuns la terapie. De asemenea, poate determina reacţii acute la momentul perfuzei (febră, frison, urticarie prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm, dispnee, wheezing, angioedem şi stop cardiac; din acest motiv pretratamentul cu antihistaminice (difenilhidramina) este standard; ale efecte secundare mai rare pot fi: fotosensibilizare, hipomagnezimie şi foarte rar toxicitate tardivă pulmonară şi cardiacă.

Modulatorii transmiterii (transducţei) semnalului: blocarea căilor semnalului de transducţie Inhibitorii mTOR Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin, m-TOR), este o

serin kinază polipeptidică, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt, o proteină reglatorie în cancere care recunoaşte semnalele de stres: depleţia de nutrimenţi şi energie, stresul hipoxic şi oxidativ, şi semnalele de proliferare şi supravieţuire. Semnalizarea via mTOR este efectuată prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza şi factorul iniţiator 4E din celulele eucariote ce permite iniţierea procesului de translaţie în sinteza proteinelor. De asemenea, m-TOR este un activator a factorului indus de hipoxie 1α ( HIF-1α) care acţionează ca un cofactor de transcripţie ce activează un număr de aşa

numite „ gene induse de hipoxie” precum: VEGF, receptorul factorului de creştere derivat din plachete (PDGF), transportorii de glucoză, factoru deee transformare alfa ( TGFα) şi eritropoietină. Kinazele m-TOR controlează căile angiogenezei via HIF. Activarea HIF apare de asemenea ca rezultat a mutaţiilor la nivelul genei supresoare von Hippel Lindau (VHL), anomaliilor de hipermetilare ( prezente în 80% din cazurie de cancer renal. Căile de activare ale m-TOR şi m-TOR însuşi este implicat într-o varietate de neoplazii umane ceea ce îl face atractiv ca ţintă terapeutică. O altă ţintă terapeutică este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR), o serin treoninkinază care este activată de reglatorii Akt şi reglează sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv.

Analogii rapamicinei (temserolimus, everolimus) inhibă serintoninkinaza care reprezintă ţinta rapamicinei la mamifere. Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formează un complex cu FKBT-12 ce inhibă m-TOR. Temserolimus este un exemplu de inhibitor RTK nonreceptor.

mTOR reprezintă o ţintă ideală pentru terapia cancerului deoarece acţionează în aval de căile de semnal ce acţionează ca reglator central a creşterii celulare prin inducerea sintezei proeinelor esenţiale pentru controlul proliferării celulare, a metabolismului celular şi angiogenezei. Inhibitorii mTOR sunt actua evaluaţi în numeroase tipuri de cancer fie ca monoterapie fie în asociaţie cu alţi agenţi anticanceroşi.

Temserolimus (TEMSR®, CCI-779) acţionează realizând un complex ce inhibă fragmentul kinazic al mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR reglează creşterea celulară şi angiogeneza, realizând blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular. Este indicat în tratamentul cancerelor renale cu celule clare şi non clare metastatice. Doza recomandată este de 25 mg i.v. săptămânal. Efecte secundare sunt:

-hematologice: anemia şi trombocitopenia sunt comune. -digestive: anorexie, greţuri, vărsături, diaree. -cutaneo-mucoase: mucozite, rash maculopapular, acnee, modificări

trofice ale unghiilor. -imunologice şi reacţii la locul injectării. -alte efecte: astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie,

hipertrigliceridemie, dispee, alterarea gustului. Everolimus (RAD-001) inhibitor mTOR care se leagă de receptorul intracelularFKBP12. Complexul everolimus-FKBP12 interacţionează cu mTOR inhibând evenimentele de semnal în aval cu inhibarea

prolifrrii într-o varietate de tumri solide precum canceru renal metastatic rzistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici. Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual în tratamentul sarcoamelor de părţi moi. Şi cancer mamar (8,9).

II. Angiogeneza Inhibitorii angiogenezei Angiogeneza reprezintă un proces complex, multistadial, cu rol esenţial în creşterea şi metastazarea tumorilor. Receptorul factorului de creştere a celulei endoteliale (VEGFR) joacă un rol central în proliferarea, migrarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1, -2, -3 poate reprezenta o abordare eficientă în ceea ce priveşte inhibarea angiogenezei. Semnalele induse de PDGFR-β în pericite permite maturarea, menţinerea şi supravieţuirea vaselor constituite. În prezent, sunt disponibile medicaţii ce blochează funcţia VEGFR şi PDGFR, iar efectele clinice au au arătat că aceşti receptori reprezintă ţinte terapeutice importante. Inhibitorii VEGF şi VEGFR Bevacizumab (Avastin®)- leagă factorul de creştere endotelial vascular blocând interacţiunea cu receptorii de la suprafaţa celulelor endoteliale. Este inhibată, astfel, proliferarea celulelor endoteliale şi formarea de vase noi, respectiv creşterea tumorală şi metastazarea. Se utilizează în tratamentul carcinoame de colon, rect metastatice, sân şi cancerele bronho-pulmonare. Indicaţii:

- cancer mamar stadiu IV, in linia I de tratament - cancer bronho-pulmonar non-microcelular

avansat, inoperabil, metastazat sau recurent, in linia I de tratament

- cancer colorectalmetastazat în linia I si a II-a de tratament

- cancer renal metastazat in linia I de tratament Sunitinib (Sutent®, Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozin-kinaze multiple precum: VEGFR 1-3, PDGFR alfa şi beta, c-Kit, Flt-3, CSF-1R şi Ret, determinând blocarea proliferării celulare şi a angiogenezei. Se recomandă în tratamentul de linia I-a la pacienţii cu cancere renale metastatice şi la pacienţii cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST) la pacienţii cu progresie sau intoleranţă la imatinib.

Doza: 50 mg p.o. zilnic timp de 4 săptămâni urmată de o pauză de 2 săptămâni adaptări ale dozei în funcţie de tolerabilitate (±12,5 mg/zi). Indicatii: în tratamentul carcinomul renal avansat şi/sau metastatic, tumorile gastro-intestinalale stromale (GIST) dupa eşecul terapiei cu Imatinib datorită rezistenţei sau intoleranţei în tumori nerezecabile si/sau metastazate. Sorafenib (Nexavar®)- inhibă ţinte multiple tirozin-kinaze şi serin/treonin kinaze din celulele şi vasele tumorale incluzând: 1-3, Raf-1 ( c-Raf), RET, CSF 1R, şi factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3 şi PDGFR-ß), determinând o descreştere a proliferării celulare şi a angiogenezei. Sorafenib prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu carcinom renal şi prelungeşte intervalul liber de boală la pacienţii trataţi în prima linie cu sunitinib. Sorafenib este activ în tumorile gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. Doza utilizată: 400 mg p.o. zilnic fară mâncare sau cu o masă cu un conţinut moderat de lipide. Creşte riscul sângerării; prelungeşte timpul de protrombină la pacienţii care folosesc warfarină. Indicatii: carcinomul hepato-celular (CHC), local avansat/metastazat, clasa Child-Pugh A si B, carcinomul renal avansat şi /sau metastatic. Efectele secundare:- hematologice: limfopenia este comună; anemia,

neutropenia şi trombocitopenia sunt ocazionale. Numeroase evenimente hemoragice sunt comune dar rar ameninţă viaţa pacientului.- digestive: diaree, greaţă, vărsături, anorexie şi constipaţie. Pot apărea creşteri al amilazei, lipazei şi ale transaminazelor; pancreatita este rară; efecte cutaneo-mucoase: sindromul mână-picior şi alopecia sunt comune (30%, respectiv 27%).Ocazional apare pruritul.

- alte efecte: hipertensiune arterială, fatigabilitate, neuropatie senzitivă, hipofosfatemie.

Pacienţii sub tratament cu sorafenib trebuie supravegheaţi prin valorile tensionale.

Vatalanib ( PTK787/ZK 222584) este un inhibitor tirozinkinazic selectiv oral al VEGF-1, -2 şi -3, iar în concentraţii mari inhibă de asemenea alte tirozinkinaze precum PDGFR şi KIT. Joacă un rol în tratamentul cancerului de colon metstatic în asociaţie cu chimioterapia de linia I-a (

ex. FOLFOX4). Prezintă activitate şi în tumorile gastro-intestinale stromale ( GIST) rezistente la imatinib.

Vandetanib ( Zactima, ZD6474) este un inhibitor oral TK care ţinteşte căile inhibitorii tirozinkinazici dependenţi de VEGFR , EGFR şi RET de care depinde proliferarea celulară şi supravieţuirea. Determină rezultate în curajante în tratamentul canceror bronho-pulmonare non-microcelulare. Utilizat în cancerul bronh-pulmonar nonmicrocelular avansat în doze de100 la 300mg /zi ameliorează progresia fără boală.

Dasatinib (Spraycel®) –inhibitor tirozin-kinazic cu ţintă multplă afectând kinazele: BCR-ABL, familia SRC, c-KIT, EPHA2, şi PDGFR-ß; se leagă de domeniul atât activ cât şi inactiv al domeniului kinazei ABL. Dasatinib este un inhibitor oral activ a mai multor molecule kinaze-semnal, incluzând familia de membrilor Src, PDGFR, KIT, şi BCR –ABL, aprobat în tratamentul leucemiei cronice mieloide şi leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + şi , posibil GIST. Este indicat în tratamentul fazei accelerate a leucemiei mieloide cronice (LMC) sau în faza blastică rezistentă sau cu inoleranţă la terapiile anterioare la terapiile anterioare inclusiv imatinib; se recomandă de asemenea în lucemiile acute limfoide (LAL) cromozon Philadelphia cromozon-pozitiv rezistente sau intolerante la tratamentele anterioare. Toxicitate: Frecvent: mielosupresia, retenţie lichidiană/edeme, greţuri, vărsături, diaree, durere abdominală, cefalee, hemoragie, durere toracică, aritmia, astenie, pirexie, rash, prurit, mucosită, constipaţie, mialgie, dispnee, tuse, infecţie şi neuropatie; ocazional: insuficienţa cardiacă congestivă, pericardită lichidiană, edem pulmonar, ascită, neutropenie febrilă, tulburări electrolitice, creşterea transaminazelor, rar: prelungirea intervalului QT, creşterea bilirubinei.

Pazopanib (Tykerb) este o moleculă mică (sare de hidroclorid) inhibitor a multiple proteine-tirozinkinaze cu activitate potenţială antineoplazică. Pazopanib inhibă selectv receptorul factoruluii de creştere vascular (VEGF-1,-2 şi -3), c-kit şi receptorul factrului de creştere derivat din plachete ( PDGF), ceea ce determină inhibarea angiogenezei în tumorile cu aceşti receptori supraexprimaţi. Pazopanib este indicat în tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine şi cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu săruri de platină. Efectele adverse cele mai frcvente sunt: diareea, astenia, modificarea culorii

părului, greţuri şi hipertensiune. Pazopanib prezintă o incidenţă redusă a sindromului mână-picior ( 10%), rash cutanat (12%), hemoragie (9%) şi mucozită (5%).

Tabel 6.13. Terapiile ţintite de uz curent în clinică

Medicament Anticorp/ moleculă mică

Ţinta proteică (tipul ţintei celulare)

Indicaţie

Trastuzumab (Herceptin)

Anticorp HER2 (ErbB2) Cancerul mamar metastatic HER2+

Imatinib (Glivec) Moleculă mică

Bcr-Abl (celule leucemice) c-Kit (epiteliul tumoral)

Leucemia cronică mieloidă GIST

Erlotinib (Tarceva)

Moleculă mică

EGFR (epiteliul tumoral)

Cancerul bronhopulmonar chemorezistent

Cetuxiamab (Erbitux)

Anticorp EGFR (epiteliul tumoral)

Cancerul colorectal chemorezistent

Bevacizumab (Avastin)

Anticorp VEGF (celule endoteliale)

Cancerul de colon metastatic

Sorafenib (Nexavar)

Moleculă mică

VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Raf (epiteliul tumoral)

Carcinomul renal avansat

Sunitinib (Sutent) Moleculă mică

VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Kit (celule tumorale)

GIST rezistente la imatinib Carcinomul renal avansat

Talidomida (Thalidomid)- agent cu proprietăţi angiogenetice şi imunomodulatorii. (tablete de 50mg.), primul din seria de agenţi numiţi imunomodulatori, este aprobat în tratamentul mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic şi glioamelor maligne; utilizat şi în tratamentul caşexei datorită proprietăţilor moderate anabolizante şi de stimulare a apetitului. Toxicitate: riscul istoric de

teratogenicitate reclamă monitoriizarea strânsă a tratamentului, astenia, toxicitatea neurologică sunt cele mai importante; rash, mielosupresia şi cefalea sunt puţin frecvente. A doua generaţie de agenţi imunomodulatori includ lenalidomid aprobat în tratamentul sindromului mielodisplazic cu deleţia 5q- şi a mielomului multiplu. Alte malignităţi limfoide cu celule B ( leucemia mieloidă cronică) şi pomalidomid. Mecanismele de acţiune antitumorală rămân vag cunoscute. Este posibil ca activitatea antitumorală a lenalidomid să fie mediată prin activarea unor căi proapoptotice şi inhibarea unor citokine cu rol cheie în supravieţuire precum TNF-α, IL-6, IL-8 şi VEGF, citokine care favorizează spravieţuirea, proliferarea şi rezistenţa celulelor tumorale la tratament. Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai răspunsului imun) Modificatorii biologici ai răspunsului imun (BRM) sunt agenţii care utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor imune. Practic BRM desemnează un grup heterogen de agenţi care sunt mediatorii normali în organismul mamiferelor sau stimulează activitatea antitumorală a mecanismelor endogene de apărare ale gazdei.Agenţii biologici utilizaţi în clinică sunt variante obţinute genetic ale proteinelor naturale care acţionează în organism sau molecule terapeutice asemănătoare acestora. Sfera de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitată datorită succeselor înregistrate de terapia moleculară ţintită.

I. Citokinele

Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor. Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afectează creşterea şi metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanţă (inclusiv cele tumorale), prin interacţiunea cu receptorii de suprafaţă ai celulelor sistemului limfoid şi hematopoietic. Până în prezent, deşi au fost izolate peste 50 de citokine, numai un număr redus dintre acestea au pătruns în

practica clinică. Discuţia actuală este limitată la citokinele de utilitate clinică.

Interleukina-2 (IL-2) este o citokină produsă de limfocitele T activitate care, după ce se leagă de un receptor specific de suprafaţă al limfocitelor T (factori de creştere ai celulelor T), menţine şi activează proliferarea acestora. Creşte, de asemenea, activitatea limfocitelor T „killer”, induce activarea subpopulaţiei LAK (limfocite killer activate), facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către celulele B, induce secreţia altor citokine, inclusiv: IL-1, IL-6, TNF-α şi IFN-γ. Datorită proprietăţilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este actual studiată pentru proprietăţile sale anti-tumorale. Este, până în prezent, cea mai studiată citokină. Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze înalte.

Indicaţiile clinice actuale ale IL-2 sunt: - în carcinoamele renale metastatice- în tratamentul melanomului malign.

Interferonii- Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în 1957, de către Isaacs şi Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejează împotriva altor infecţii virale. Mecanismele de acţiune ale IFN sunt:

acţiune directă antivirală; creşterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) şi a

antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al răspunsului imun BRM);

efecte antiangiogenetice şi de stimulare a apoptozei.

Este posibil ca efectul lor antitumoral principal să fie unul antiproliferativ. Sunt 3 clase majore de IFN: α, β şi γ. 1. Interferonul alfa (IFN-α) este indicat în tratamentul leucemiei cu celule „păroase” (tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezintă adesea cu complicaţii (pancitopenie şi splenomegalie).

Indicatii: leucemie mielocitară cronică, melanom (în tratamentul adjuvant, cât şi în terapia bolii metastatice), limfoame non-Hodgkin cu grad scăzut de malignitate, mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule păroase, cancer renal, sarcomul Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezională), asociat chimioterapiei în tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU în cancerul de colon), terapia hepatitei cronice B şi C. Efectele secundare ale IFN-α sunt: febră, mialgii, edeme (sindromul pseudogripal), în relaţie cu doza administrată.

2. Interferonul beta (IFN-β) pare să aibă proprietăţi similare cu ale IFN-

deoarece acţionează pe acelaşi receptor. Este utilizat în tratamentul sclerozei multiple, dar există puţine date cu privire la activitatea sa anti-tumorală.

3. Interferonul gama (IFN-γ) prezintă o activitate antitumorală slabă şi o gamă mai largă de proprietăţi imunobiologice faţă de IFN-α. Activează monocitele şi macrofagele, reglează expresia receptorului Fc şi creşte expresia MHC şi a antigenelor asociate tumorii.

IFN-γ determină rezultate dezamăgitoare ca agent antitumoral atunci când este utilizat singur; în prezent este studiat în asociaţie cu alţi agenţi biologici.

Este utilizat în profilaxia infecţiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor.

II. Imunoterapia pasivă cu anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii ţintite care

utilizează anticorpii fabricaţi care se leagă specific de factorii solubili din sânge sau de moleculele de suprafaţă. Aceşti anticorpi pot bloca funcţia normală a unor molecule-ţintă care conduc la eliminarea acestor ţinte prin mecanisme imune.

Mecanisme de acţiune Anticorpii ce se leagă de antigenele celulare de suprafaţă pot

determina distrugerea celulelor tumorale prin: citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi ( ADCC) citotoxicittea dependentă de complement ( CDC) alterarea semnalelor de transducţie ( transmitere) în

celulele tumorale eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.

De asemenea, aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă. Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugaţi, conjugaţi şi radioimunoconjugaţi.

1. Anticorpii monoclonali neconjugaţi

Anticorpii monoclonali neconjugaţi afectează direct căile de semnal prin inhibarea interacţiunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali împotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Aceştia pot stimula indirect mecanismele de apărare ale gazdei, precum citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi ( ADCC) sau liza mediată de complement, determinând activitatea antitumorală. Exemple de anticorpi monoclonali neconjugaţi includ: rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab etc. ( a se vedea mai sus). Obstacolele majore în cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) rămân:

- antigenicitatea heterogenă tumorală; - fracţia redusă de AcMo injectaţi care se leagă de tumoră; - incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide

voluminoase; - legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucişată a Ac

monoclonali). Rituximab (Mabtera®, Rituxan®) este un anticorp anti-CD20, utilizat în tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joasă malignitate. Rituximab induce depleţia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacienţi, cu descreşterea nivelului imunoglobulinelor serice. Efectele secundare constau în: hipotensiune, angioedem şi sindrom de liză tumorală. Este indicat actual în: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joasă malignitate sau de tip folicular, cu antigen CD20+ şi refractar la tratamentul convenţional ca şi în tratamentul limfomul malign non-Hodgkin de diverse grade de malignitate, folicular sau difuz.

2. Alemtuzumab (Campath®) este un anticorp monoclonal himeric complementar antigenului CD52, ce se găseşte pe suprafaţa a 95% din limfocitele B şi T. Efectul citotoxic se produce prin liză celulară mediată de complement şi inducţia apoptozei. Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cu celule B tratată iniţial cu agenţi alkilanţi, la care terapia cu Fludarabină a eşuat; leucemia prolimfocitică cu celule T.Ca efecte secundare hematologice: limfopenia apare de regulă, neutropenia, anemia şi trombocitopenia sunt frecvente şi deseori severe (grad >III). Principala complicaţie este dezvoltarea infecţiilor septice cu germeni oportunişti (pneumonii cu P. carinii, Herpes zoster), care apar la 10-15% din pacienţi. Incidenţa crescută a acestor infecţii necesită profilaxia medicamentoasă cu Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P. carinii, respectiv cu Famcyclovir sau Valacyclovir pentru Herpes zoster. Pancitopenia şi hipoplazia medulară sunt foarte rare, dar dacă apar necesită întreruperea definitivă a tratamentului, digestive: greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală, dispepsie

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)- un anticorp anti CD33 conjugat cu un antibiotic antitumoral, calicheamicin direţionat către linia

mieloidă. Legarea de antigenul CD33 de pe celulele mieloide determină internalizarea complexului antigen-anticorp. Subsecvent, calicheamicin-deriva este eliberat în celule unde determină rupuri ADN dublu-catenare şi moartea celulei. Este utilizat în leucemia mieloidă acută ( LAM) recidivată. Se administrează in doză de 9 mg/m2, perfuzie IV, timp de 2 ore, la 14 zile interval. Imunoterapia activă ( vaccinoterapia) Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) în terapia cancerului, este reprezentat de generarea sau amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Raţiunea acestei terapii este reprezentată de posibilitatea exploatării funcţiile sistemului imun, cu efecte adverse reduse sau fără toxicitate. Majoritatea tumorilor exprimă antigene specifice tumorale, prin urmare pot deveni ţinte specifice pentru sistemul imun. Aceste ţinte sunt reprezentate de proteine exprimate într-un anumit stadiu al diferenţierii celulare (ex: AFP, ACE) sau proteine exprimate în cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în celulele tumorale, cum sunt factorii de creştere, receptorii factorilor de creştere şi proteine codate de oncogene.

Tabel 7.13. Mecanisme de acţiune, avantajele şi disavantajele vaccinării anticancroase

Vaccin Avantaje Dezavantaje

Celule tumorale integrale

Pot fi procesate pentru a amplifica prezentarea antigenelor

Toate antigenele specifice tumorale semnificative sunt, virtual, exprimate

Nu este necesară definirea antigenelor

Sunt necesare linii celulare tumorale autologe sau allogenice pentru a identifica antigenele specifice tumorale

Celule tumorale modificate genetic

Acelea�i avantaje Pot fi modificate în

vederea coexpresiei moleculelor imunostimulatorii

Acelea�i dezavantaje Sunt necesare culturi

celulare tumorale ex vivo

Sunt scumpe, cronofage

Peptide Sunt posibile amplificări ale epitopilor

Sunt u�or de produs �i sunt stabile

Diferite peptide pot fi combinate împreună sau cu molecule imunostimulatorii

Sunt necesare cuno�tin�e despre epitopi

Restric�ii HLA

Celule dendritice

Sunt celule prezentatoare de antigen puternice

Produc�ia pe scară largă este fezabilă

Pot fi combinate cu antigene specifice tumorale sub multiple forme

Sunt necesare culturi celulare ex vivo

Sunt scumpe �i cronofage

Nu există o tehnică optimă pentru încărcarea antigenelor

Vaccinarea terapeutică -Vaccinurile anti-tumorale Utilizarea vaccinurilor în cancere au fost experimentate de mai mult de un secol. Teoria supravegherii imune şi rezultatele reinjectării extractelor tumorale, bine demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de vaccinare umană. În ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (şi răspunsul imun umoral şi celular la acestea). Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în speranţa că unele TAA vor determina un răspuns imun eficace.

O altă opţiune este stimularea expresiei antigenului ţintă, în asociere cu antigenele de tip MHC, de către celula tumorală, pe baza transfecţiei de material genetic utilizând virusuri recombinate. De exemplu, un agent care a demonstrat rezultate promiţătoare la pacienţii cu melanom, cancer ovarian şi de prostată este anticorpul monoclonal citolitic împotriva Ag limfocitic T4.

Transferul unor gene care codifică Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru a scădea toleranţa imună. O altă modalitate de abord este administrarea unor celule efectorii activate sau a APC “încărcate” cu antigen. Eficacitatea acestor celule poate fi crescută dacă sunt manipulate genetic să exprime antigene, citokine sau molecule co-stimulatorii (terapia genică ex vivo). Astfel, pentru activarea eficientă a celulelor efectorii pot fi utilizate celulele dendritice autologe, care exprimă molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I şi II). Rezultatele vaccinoterapiei care stimulează răspunsul imun la pacienţii cu cancer sunt, până în prezent, dezamăgitoare. Actual, nu există dovezi clinice convingătoare asupra eficacităţii vaccinurilor şi corelării răspunsului imun cu un vaccin, eficacitatea clinică rămânând iluzorie. Mai multe vaccinuri anticanceroase, potenţial eficace, sunt însă incluse în prezent în studii de fază III.

Vaccinurile de prevenţie a cancerului Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale să prevină debutul bolii maligne. Printre primele vaccinurile testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr (EBV). Virusul HVB, (implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi ţinta unor vaccinări. Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni infecţiile cu agenţi infecţioşi oncogenici specifici (human papilloma virus- HPV) şi virusul hepatiteiu B (HBV) sau a creşte răspunsul imun către epitopi specifici. În prezent, numeroase ţări între care şi România desfăşoară campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeiele tinere. Vaccinurile utilizând componente variate ca ţinte moleculare au fost recent testate. Rezultatele studiilor actuale susţin că atât cancerul hepatic cât şi cel de col uterin ar putea fi prevenite. Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin asociate acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a unui vaccin în profilaxia cancerelor. Totuşi, în ciuda prezenţei epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace în tratamentul pacienţilor cu boală deja existentă. Până în prezent, dezvoltarea vaccinării preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse (1).

III. Terapia genică

Terapia genică presupune o largă varietate de tipuri de tratament care utilizează materialul genetic în tratamentul cancerului.

Aplicarea clinică a tehnologiei de transfer genetic este actual o formă aceptată, chiar dacă nu în totalitate, de tratament medical experimental. Aceasta a presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene în genomul celuleler canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor implicate în cancerogeneză sau utilizarea de acid nucleic ( fie ADN sau ARN) pentru a influena sinteza protinelor. În teorie este posibil transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genică, iar terapia genică poate fi intreprinsă atât in vivo ( modificarea celulelor în afara organismului sau in vivo ( în organism). Terapia genică poate fi utilizată pentru:

a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene a induce acţiuni precum creşterea imunosupresei inhibarea expresei anumitor gene.

- În practică se realizează: transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea

oncogenelor prin mecanisme antisens; activarea selectivă a prodrogurilor prin inserarea în celulele tumorale

a unor gene senzitive la aceste medicamente, numite şi “gene suicidare”;

metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare;

anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1,10). Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu “gene suicidare”

“Genele suicidare” codifică de regulă o enzimă care transformă

un pro-drog netoxic într-o moleculă toxică ce determină moartea celulelor în care sunt exprimate acestea. Cele mai studiate au fost gena pentru citozindeaminază (CD) a Escherichia coli asociată cu 5-fluorocitozină (5-FC) şi gena pentru timidinkinază a virusului Herpes simplex (HSV-TK) asociată cu ganciclovir (GCV).

Gena CD care converteşte 5-FC la 5-FU a fost utilizată în tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Pentru transportul ţintit al genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisulară precum gena pentru α-fetoproteină (AFP) sau pentru antigenul carcinoembrionar (CEA).

Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. Celulele mamiferelor conţin o timidinkinază care poate fosforila numai nucleotidul timidină. HSV-TK poate fosforila însă şi baza nucleozidului ganciclovir. Ca urmare, celulele transfectate cu HSV-TK pot fi ucise prin expunerea acestora la GCV. Această terapie a fost utilizată pentru numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom, metastazele hepatice şi peritoneale.

Expresia unor gene citoxice sau proapoptotice Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina distrucţia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fără a depinde de medicaţii exogene. Acest sistem acţionează în majoritatea pe transferul genelor-ţintă şi a expresiei în celulele canceroase, utilizând

liganzi specifici sau promoteri precum factorul de necroză tumorală ( TNF) şi a ligantului său imlicat în inducerea apoptozei ( TRIAL). Probleme în terapia genică Securitatea terapei genice este esenţială astfel ca manipularea genică a celulelor somatice să nu fie transferată celulelor germinale, influenţând urmaşii. Câteva probleme rămân de rezolvat în terapia genică:

a) durata scurtă a terapiei genice- gena terapeutică introdusă în celula-ţintă trebuie să rămână funcţională iar celulele care conţin gena terapeutcă trebuie să funcţioneze mai mult şi să fie stabilă. Pacienţii trebuie supuşi unor runde multiple de terapie genică.

b) răspunsul imun – există un risc de stimulare a sistemului imun şi scădere a eficaităţii terapiei genice. Mai mult, sistemul imun creşte răspunsul la vectorii virali făcând dificilă terapia genică.

c) probleme legate de utilizarea vectorilor virali- virusurile prezintă o varietate de probleme potenţiale pentru pacient precum: toxicitate, răspuns imun şi nflamator neadecvat, controlul genelor şi probleme legatede ţintă; virusurile pot induc boala.

d) tulburări multigenetice- cancerul survenit în urma mutaţiilor într-o genă simplă sunt cel mai bine trataţi prin terapia genică. De obcei, cancerele sunt rezultaul terapiilor genice multiple, efectul variaţiilor genelor multiple şi sunt astfel dificil de tratat eficace utilizând terapia genică.

e) carcinogeneza -dacă o genă este integrată într-un loc neadevat în genom, precum o genă supresoare poate căpăta un potenţial mutagen şi induce tumori.

Rezumat

Termenul de agenţi targeted se referă la o clasă de medicaţii în creştere explozivă care ţintesc căi specifice de semnal biologic la nivel molecular vitale pentru supavieţuirea celului maligne incluzând expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular, apoptoza şi angiogeneza. Vizarea specifică a căilor de semnal biologic oferă avantaje atractive de terapie specifică a cancerului cu toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale comparativ cu chimioterapia.

Acest grup de agenţi este foarte disparat şi include: moleculele mici tirozinkinazice şi inhibitorii multikinazici, anticorpi monoclonali, inhibitorii proteozomici, histon-deacetilază, inhibarea angiogenezei, agenţii de difrenţiere, terapia genică şi vaccinurile.

Experienţa clinică actuală consistentă cu inhibitorii kinazici, inhibitorii angiogenetici şi anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea acestora de a induce răspunsuri tumorale, că aceştia nu sunt în general curativi şi sunt asociaţi cu dezvoltarea rezistenţei.

Medicaţia antiangiogenetică a devenit actual o realitate clinică tot mai accesibilă datorită introducerii introducerii unor noi agenţi precum: bevacizumab, sorafenib şi sunitinib.

Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculară ţintită a survenit a ca o nouă strategie în oncologia clinică şi a devenit un standard de tratament în practica clinică pentru mai multe tipuri de neoplazii.

Terapia genică în cancer poate fi utilizată în tratamentul cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau la acţiunea sistemului imun. În prezent utilitatea clinică a terapiei genice rămâne limitată, dar unele studii randomizate sunt în curs de desfăşurare.

IV. Hormonoterapia

Hormonoterapia reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular. Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni (hormono-dependente), precum cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine şi tiroidiene. Hormonii îşi exercită efectele biologice prin legarea de sedii celulare de recunoaştere specifică numite receptori; răspunsul caracteristic implică activarea unei enzime care declanşează un al doilea mesager celular, ce induce transcripţia ARN şi sinteza proteică. În funcţie de prezenţa sau absenţa receptorilor, celulele tumorale pot răspunde la manipularea hormonală. Celula normală, dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali. Cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii,

glucocorticoizii, estrogenii şi progesteronul. În cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de obicei în formele diferenţiate de adenocarcinoame, celula tumorală exprimă în mare măsură diferiţi receptori.

Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) şi progesteronici (RP) este un factor esenţial în evaluarea cancerelor mamare. Dintre metodele de măsurare a RE şi RP este preferată actual metoda imunohistochimică (IHC). Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate ( endocrinosensibili)(1). Principiile hormonoterapiei

reducerea sau bloacarea acţiunii hormonilor implicaţi în proliferarea celulară sau blochează legarea legarea hormonilor de receptorul celular

rezultă inhibarea proliferării celulare şi/ sau inhibiţia morţi programate

Cancerele hormono-sensibile: Hormoni sexuali - cancer de sân, prostată, endometru Cancerul renal, menigioame Hormoni peptidici - tiroidă, tumorile neuroendocrine, tumorile carcinoide.

Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie (ablative, hormonoprivative), precum castrarea (ovarectomie/orhiectomie), adrenalectomia, hipofizectomia, sau aditive. Chirurgia, ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) şi prostatice (orhiectomia subcapsulară). Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive, precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace (analogi LH-RH). Catrarea chirurgicală tinde să fie actual înlocuită de terapia cu analogi de LH-RH care este echivalent unei castrări temporare pe cale medicală. De exemplu, cancerul mamar ce prezintă receptori estrogenici şi progesteronici (RE+ >50 fmoli/mg proteină, RPg+) are o mare probabilitate de a răspunde la terapia antiestrogenică cu Tamoxifen. Răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paliaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala. Aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii. De exemplu, în cancerul de prostată trebuie avut în vedere că :

- hormonoterapia nu prelungeşte supravieţuirea - hormonoterapia ablativă chirurgicală şi medicamentoasă se aplică numai în stadiul de boală simptomatică

- efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat. Tabelul 7.13. Tumorile hormonosensibile şi mijloacele terapeutice hormonale ___________________________________________________________

Tumora Mijloace hormonale

____________________________________________________________________ Cancer mamar ovarectomie antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen) progestine (Megestrol) inhibitori de aromatază (Aminogluthetimid, Anastrazol), inhibitori de LH-RH (Zoladex) Cancer prostatic orhiectomie analogi de LH-RH (Buserelin, Goserelin, Leuprolide) antiandrogeni (Flutamid) estrogeni (Dietilstilbestrol) Cancer endometrial progestine (Megestrol) Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatină (Octreotide) Leucemii limfocitare şi limfoame glucocorticoizi (Prednison)

Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonii sexuali exogeni şi derivaţii lor de sinteză sau compuşii nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă. I. Hormonoterapia competitivă Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători. a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii) Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce pot inhiba proliferarea celulară printr-o varietate de mecanisme: blochează creşterea tumorală mediată prin receptorii estrogeni, blochează creşterea mediată prin factorii de creştere tumorali

(antiangiogenetici şi apoptozici). Până recent, modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). Antiestrogenii (în particular tamoxifen) cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la paciente în postmenopauză cu receptori estrogeni pozitivi (RE+). În cancerele mamare avansate este utilizat ca linia I de tratament, la pacientele cu RE+ şi RPg+ determinând rate de răspuns de 60-70%. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen a fost incriminată în producerea adenocarcinoamelor endometriale. Rolul antiestrogenilor la femeile în postmenopauză este mai puţin cunoscut. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomenul de „flare up” în primele 2 săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale. Generaţia a II-a de antiestrogeni este reprezentată de: Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant (Faslodex), Droloxifen, Tat-59 şi Idoxifen. Toremifenul (Fareston) prezintă o afinitate crescută pentru receptorii estrogeni. Pe lângă mecanismul de blocant estrogenic, Toremifenul prezintă şi efecte citostatice pe celulele RE–. Doza de 68 mg/zi Toremifen prezintă activitate antiestrogenică echivalentă cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen care se administrează o dată pe zi. Efectele secundare sunt asemănătoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de cancerogeneză uterină. Fulvestrant (Faslodex), antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se leagă, blochează şi accelerează degradarea receptorilor estrogenici determinând degradarea şi pierderea acestora din celulă. Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant inhihă complet expresia receptorilor estrogenici. Se administrează intramuscular la femeile cu cancer mamar local-avansat sau metastatic, hormonodepenente la femeile în postmenopauză în caz de recidivă survenită în timpul sau după zerapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic. Efecte secundare: simptome constituţionale incluzând: bufeuri, edeme periferice, greţuri şi vărsături (7).

b. Antiandrogenii

Antiandrogenii sunt utilizaţi în tratamentul carcinomului de prostată metastazat. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi nesteroidieni (puri). a. Antiandrogenii steroidieni sunt obişnuit compuşi progestaţionali ce exercită efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen şi

de supresie a producţiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-back similar cu cel al estrogenilor. b. Antiandrogenii nesteroidineni sau „puri” nu suprimă gonadotrofinele şi testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai ataşării nucleare a androgenilor. Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentaţi de Ciproteron acetat (Androcur). Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele secundare digestive ale Flutamidului, cu semiviaţă de 6 zile, fapt ce face posibilă administrarea sa intermitentă (6).

c. Progestinele Progestinele exercită o acţiune indirectă asupra axului hipotalamo-hipofizar (ce constă în inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) şi o acţiune directă (de inhibare a proliferării celulare). Progestinele, în particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a şi a III-a de tratament) şi carcinoamelor endometriale şi au de asemenea unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice. Progestinele au fost utilizate şi în tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de răspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomatică. Progestinele determină efecte secundare precum feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea şi unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat (Farlutal, Provera) şi Megestrol acetat (Megace). c. Estrogenii Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză, şi în cancerele de prostată metastazate. Utilizarea acestora este restrânsă datorită efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen. În cancerele de prostată, medicaţia estrogenică de uz curent este reprezentată de Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) şi Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant). d). Androgenii

Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul mamar este necunoscut, deşi dovezile experimentale şi clinice evidenţiază inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia crescută de estrogeni. Androgenii blochează receptorii estrogenici la concentraţii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii. Androgenii sunt utilizaţi astăzi excepţional în tratamentul cancerelor mamare, datorită efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) şi rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone), metiltestosterone (Oreton) şi fluoximestron (Halotestin)(6,7). II. Hormonoterapia privativă Hormonoterapia privativă determină o blocare a surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari, fie prin acelaşi mecanism de reglare (analogii Gn-RH sau LH-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici). A. Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH) Analogii Gn-RH determină o formă de castrare chimică, ce poate fi reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp (obişnuit sub un an). Aceştia determină o fază iniţială de stimulare (fenomenul de “flare up”) ce constă în exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boală prostatică diseminată, manifestată prin creşterea durerilor osoase (10-30% din cazuri, ce durează 1-2 săptămâni), ulterior producându-se inhibiţia şi supresia sensibilităţii hipofizei. Scăderea nivelului testosteronului şi estrogenilor este asemănătoare cu cea obţinută prin castrare. Indicaţiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostată avansate, cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul, Triptorelina. B. Inhibitori ai suprarenalei şi inhibiţia aromatazei Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea enzimei aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte ţesuturi, precum ovare, glandă mamară, muşchi, ţesut adipos. Inhibitorii de aromatază determină o suprarenalectomie chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatazei periferice a estrogenilor. Dintre anti-aromataze sunt citate: a) Inhibitorii nesteroidieni de generaţia I (Aminoglutetimid) blochează conversia colesterolului în delta-5-pregnenolon prin inhibiţia competitivă

a citocromului P450. Aminoglutetimida acţionează ca o etapă precoce în inhibiţia steroidogenezei adrenale afectând producerea de aldosteron, cortizol şi androgeni; blochează aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizată ca tratament hormonal de linia II sau III în cancerele mamare cu metastaze (în special osoase). Trebuie administrată în asociere cu Hidrocortizon şi este necesară monitorizarea electroliţilor. Inhibitorii de generaţia II (Fadrazol) şi de generaţia III (Anastrazol, Arimidex, Letrozol) operează o inhibiţie mai selectivă asupra aromatazei şi nu necesită administrarea asociată de hidrocortizon. b) Inhibitorii steroidieni de generaţia II (Formesatan) şi de generaţia III (Exemestan) determină ca efecte secundare: rash cutanat, somnolenţă, ameţeli, ataxie, leucopenie, febră. Inhibitorii de aromatază ( IA) de generaţia a III-a au fost aprobaţi ca tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, în postmenopuază şi, mai recent ca tratament în staiile localizate de cancere mamare. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat că IA sunt cel puţin la fel de eficace în tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu RE pozitivi (13). Hormonoterapia frenatorie Hormonii tiroidieni - după tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se administrează hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele tiroidiene) şi totodată în scop substitutiv. Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid

acetat [Sandostatin®],dozele uzuale fiind de 50 µg S.C. x 2/zi. Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi în tratamentul tumorilor neuroendocrine, mai ales cele care se manifestă prin sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu tumori carcinoide. Ameliorarea simptomatică poate surveni în peste 80% din cazuri la pacienţii întodeauna este asociată cu reducerea concentraţiilor plasmatice de indicând o acţiune directă a analogilor de statină asupra intestinului subţire. Analogii de somatostatin sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-90% dintre tumorile neuroendocrine. În general, analogii de somatostatin determină ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu 50% a secreţiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi. Doar un număr limitat de

pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi prezintă boală stabilă, cu ameliorare simptomatică. Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid Octreotid este disponibil în două forme: cu eliberare rapidă ( Octreotid

acetat-Sandostatin® şi Lanreotide şi fprmele cu eliberare lentă: Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil în 3 doze de 10, 20 şi 30mg.

Octreotid (Sandostatin®) în doza iniţială de 100-600 µg/zi S.C. în 2-4 prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate în funcţie de simptomele pacientului!) determină răspunsuri clinice simptomatice în 60%, răspunsuri biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din cazuri. Dozele eficace trebuie titrate în funcţie de pacient, dozele trebuie titrate în funcţie de simptomele pacientului.

Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lentă (Sandostatin LAR®) 20-30 mg/lună I.M. sau somatotubulină (Somatuline Autogel®) 60-120 mg/lună I.M. prezintă o eficacitate echivalentă cu octreotid cu eliberare rapidă.

Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice. SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică;

prezintă un timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [1,4,7].

Corticoterapia - prezintă indicaţii multiple în oncologie, precum: - în leucemii şi limfoame intră în alcătuirea schemelor de tratamente

citostatice (efecte limfolitice) în tratamentul paliativ al sindroamelor febrile paraneoplazice

- metastaze cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă superioară

- hipercalcemii - efect antiemetic sau de potenţare a medicaţiei antiemetice - în tratamentele de susţinere Hormonoterapia metabolică Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil anorexia şi caşexia la pacienţii neoplazici în fazele terminale. Metiltestosteronul ( androgen sintetic) în doze reduse determină efecte

somatice favorabile la pacienţii de sex masculin, fără contraindicaţii oncologice sau urologice .

Idei-cheie

Terapia sistemică în cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia moleculară ţintită, imunoterapia.

Istoria oncologiei medicale a început odată cu descoperirea medicaţiei chimioterapice citotoxice.

Istoric, chimioterapia citotoxică a fost utilizată ca tratament principal, după eşecul terapiilor locale, actual rolul chimioterapiei extinzându-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia neoadjuvantă) şi boala rezecabilă chirurgical dar cu risc crescut de metastazare ( chimioterapia adjuvantă).

Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută asupra celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazează pe diferenţa cineticii creşterii tumorale dintre celulele tumorale şi cele normale, chimioterapia fiind activă asupra ţesuturilor cu rată crescută de creştere celulară precum, în general, tumorile maligne; lipsa unei specifiităţi absolute asupra ţesuturilor normale determină un grad de toxicitate asupra ţesuturilor normale,în special cele cu un tourn-over rapid ( măduva hematogenă, mucoase, tegumente şi fanere, gonade).

Obstacolele esenţiale în acţiunea chimioterapiei anticanceroase se datorează: dezvoltării fenomenului de chimiorezistenţă şi toxicităţii secundare asupra ţesuturilor normale.

Cea mai frecventă utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în managementul bolii avansate şi metastatice. Deşi curativă pentru mai multe cancere avansate, chimioterapia este utilizată curent în boala metastatică.

Chimioterapia adjuvantă este extensia logică a utilizării chimioterapiei la pacienţii care rămân cu risc crescut de recidivă sau metastazare după ce boala malignă locală detectabilă clinic a fost eradicată.

La anumite cancere specifice, adsministrarea chimioterapiei înaintea oricărui alt tratament anticanceros (terapie neoadjuvantă) poate determina creşterea supravieţuirii şi/ sau conservarea oraganului afectat şi/sau a funcţiei sale.

Alegerea chimioterapiei va ţine cont de: vârsta pacientului, stausul de performanţă, statusul nutriţional, terapia prealabilă, farmacogenomică şi prezenţa comorbidităţilor.

Principiile selecţei chimioterapicelor includ: caracteristiile individuale ale agenţilor citostatici, calea de adminstrare şi profilul toxic; informaţiile cu privire la agenţii chimioterapici citotoxici include: clasa farmacologică, mecanismul de acţiune, forma de dozaj, interacţiunile medicamentoase, farmacocinetica, indicaţiile metabolice şi profilul de toxicitate.

Terapia hormonală a cancerelor este un mijloc important şi eficace în tratamentul tumorilor „hormonosensibile”, cu intenţie în special paliativă şi cu durată limitată în timp, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular.

Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni (endocrinosensibile, hormono-dependente,), precum: cancerele mamare şi prostatice.

14. URMĂRIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE, STUDIILE CLINICE

Succesele terapiilor oncologice au condus la un număr crescut de supravieţuitori dintre pacienţii cu cancer. Este apreciat că actual sunt mai mult de 24 milioane de supravieţuitori în primii cinci ani de la diagnostic. Mărimea acestei populaţiii necesită mijloace de monitorizare eficace şi cost-eficiente. Urmărirea posterapeutică a pacientului oncologic este necesară pentru monitorizarea efectelor secundare ale terapiilor oncologice, cu atenţie la efectele pe termen lung, şi pentru depistarea precoce a recidivei bolii. Supravegherea pacientului nu presupune numai supravegerea pacientului în curs de tratament ci şi pe termen mediu şi lung după tratament a evoluţiei tumorii în remisiune aparent completă. Indiferent însă de tratamentele administrate în cancer este important ca toţi pacienţii să fie supuşi la examinări medicale periodice în cadrul

urmăririi periodice. De asemenea, esteimportant a se ţine sub observaţie atentă pacientul şi a se continua înregistrarea evenimentelor legate de evoluţia pe termen lung a bolii. Succesele terapeuice trebuie înregistrate şi monitorizate în scopul cercetării clinice de dezvoltare a tratamentelor viitoare (1). Urmărirea pe termen lung a pacienţilor oncologici se face în cadrul reţelei oncologice (tabel 1). Obiectivele supravegerii

Diagnosticul unei recidive, pentru a verifica menţinerea remisiunii

Evaluarea şi tratarea a complicaţiilor tardive ale tratamentelor Depistarea unei eventuale a doua neoplazii

Tabel 1.14. Structura reţelei oncologice

Unitatea sanitară Spital general (universitar, judeţean)

Specialitatea căreia îi este adresată pacientul

Oncologie – Radioterapie – Oncologie medicală

Chirurgie generală Specialitate de organ Anatomie patologică Imagistică medicală – Radiologie

Etapa de acţiune

Diagnostic (confirmarea malignităţii)

Bilanţ preterapeutic Tratament multimodal

Urmărire postterapeutică Oncolog judeţean Medic de familie

Evaluarea răspunsului la tratament. Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii terapiei, dar numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de exemplu, este posibilă evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante). Pacienţii pot înţelege şi accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). Criteriile OMS de evaluare a răspunsului la tratament sunt:

a. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani . b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de cel putin 4 saptamani. c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile: o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar

mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: - leziuni metastatice osoase osteolitice - infiltratele difuze pulmonare - leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate. Leziunile neevaluabile includ : - metastazele osteoblatice osoase - ascita, pleurezia, pericardita - leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie - limfangita carcinomatoasa. În 1999 a fost introdusă o nouă metodă de evaluare a răspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia măsurătorilor şi a preveni supraestimarea ratei de răspuns prin metodologia de măsurare bidimensională a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesitǎ ca pacienţii să prezinte cel puţin o leziune măsurabilă, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru radiologia convenţională (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirală); toate celelalte leziuni sunt considerate nemăsurabile; dacǎ leziunea este unicǎ trebuie confirmatǎ natura malignă prin biopsie.

Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor ţintă sunt: Rǎspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor-ţintǎ; Rǎspuns parţal (RP) scǎderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a

leziunilor ţintǎ faţǎ de examinarea precedentă;

Boala în evoluţie (BE) = creştere cu cel puţin 20% a sumei DL a leziunilor ţintǎ, luând ca referinţǎ suma cea mai micǎ a DL la debutul tratamentului sau apariţia de noi leziuni;

Boala staţionară ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE; Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-ţintă: Răspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor non –ţintă şi normalizarea valorilor markerilor tumorali; Boală staţionară (BS) = persistenţa a cel puţin unei leziuni non-ţintă sau menţinerea unei valori crescute a markerului tumoral; Boală în evoluţie ( BE) = apariţia de leziuni noi. Tabel 2.14. Comparaţie între criteriile OMS şi RECIST de evaluare a răspunsului la tratament

RECIST OMS Răspuns

obiectiv (Dmax) Leziuni-ţintă: Dmax măsurabil, nr. ≤5 pentru un organ, ≤10 în total

Boală măsurabilă: Dmax măsurabil, fără a se specifica nr. maxim de leziuni

Răspuns complet (RC)

Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă

Răspuns parţial (RP)

Scăderea cu 30 a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă

Scăderea cu 50 a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă

Boală progresivă (BP)

Creşterea cu 20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-ţintă, sau Apariţia de noi leziuni

Creşterea cu 25 a Dmax a uneia/ mai multor leziuni, sau Apariţia de noi leziuni

Boală staţionară (BS)

Nici un criteriu de RPBP Nici o schimbare semnificativă

Modalităţile de de evaluare a supravieţuirii pacienţilor cu cancer:

Supravieţuirea globală ce este calcualtă prin includerea tuturor cauzelor de deces oncologice şi neoncologice ce interesează grupul luat în studiu;

Supravieţuirea corectată ce include cauzele de deces datorate altor patologii decât cancerul;

Supravieţuiea fără semne de boală ce este utilizată pentru evaluarea mai obiectivă a eficienţei terapeutice şi calităţii vieţii pacientului;

Supravieţuirea mediană ce permite comparareaa două metode terapeutice diferite prin măsurarea intervalului de timp în care supravieţuirea grupului de pacienţi atinge 50% (2).

Definirea termenilor utilizaţi în analiza supravieţuirii

1. Vindecarea este un termen statistic care se aplică mai curând unui grup de pacienţi decât unor pacienţi individual şi descrie starea acelor pacienţi care au devenit clinic fără cancer şi care prezintă aceiaşi speranţă de viaţă ca aceea a unui grup de martor, de aceiaşi vârstă, sănătoşi. Vindecarea nu garantează că un anumit pacient întrunind aceste criterii, eventual nu va deceda de cancerul iniţial. Practic, pentru unele cancere, dacă au depăşit un interval mai mare de doi ani de la tratament, fără evidenţa cancerului, poate fi considerate vindecate. Pentru majoritatea cancerelor, o perioadă de 5 ani fără cancer indică faptul că vindecarea de cancer este foarte probabilă. Două din cele mai frecvente cancere necesită o perioadă mai lungă de urmărire periodică deoare recidiva este posibilă după perioade mai lungi de timp; cancerul mamar şi melanomul malign. Aceste cancere recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu creştere lentă ce pot fi curabile cu condiţia depistării recidivei când tumora este minimă şi localizată; de aici necesitatea de a menţine o urmărire regulată pe termen lung 2. Supravieţuirea actuarială ( life table survival) este speranţa de viaţă exprimată la o vârstă specifică la un anumit grup de pacienţi cu un anumit tip de cancer. Aceste date sunt utilizate pentru a determina şansa individuală a unui pacient o perioadă specifică de timp. Parametrul este utilizat pentru a atât istoria naturală a unui cancer şi eficacitatea unuii tratament prin compararea supravieţuirii pacienţilor cu tabelele de supravieţuire actuarială a unei populaţii sănătoase cu caracteristici similare. 3. Rata de supravieţuire observată reprezintă procentul pacienţilor în viaţă la sfârşitul unuii interval specificat de observaţie de la momentul diagnosticului. 4. Rata relativă de supravieţuire corectează rata de supravieţuire pentru „ rata de mortalitate estimată”într-o populaţie cu caracteristici similare. 5. Rata de supravieţuire ajustată corectează rata de supravieţuire prin discutarea deceselor prin alte cauze decât cancerul sau tratamentul cancerului la acei pacienţi care nu prezintă cancerul la momentul decesului. 6. Supravieţuirea mediană este timpul în care 50% din lotul de observaţie decedează şi 50% sunt încă în viaţă. Media sau ratele de supravieţuire medie sunt lipsite de sens deoarece supravieţuirea pacienţilor cu tumori similare poate varia de la câteva săptămâni la câţiva ani.

Supravieţuirea mediană poate fi un index utilizat pentru compararea rezultatelor studiilor clinice dar poate conduce la confuzii. Astfel, în „ studile mature” un grup senificativ de pacienţi poate supravieţui timp de mai multe lluni sau ani după momentul când 50% din pacienţi au decedat. 7. Intervalul de supravieţuire fără boală ( disease free interval) este timpul calulat din momentul când un pacient devine fără simptomele clinice de cancer până ce cancerul recidivat este diagnosticat. 8. Datele cenzurate sunt datele pacienţilor dintr-un studiu care sunt încă în viaţă şi care au întrerupt medicaţia de studiu sau cei a căror soartă ( evoluţie) nu este cunoscută şi sunt frecvent excluşi ( cenzuraţi) din analiza stastică. Datele cenzurate pot vicia rezultatele unui studiu făcându-l neinterpretabile. Cu cât numărul cazurilor cenzurate este mai mare în raport cu datele studiului general cu atât rezulltatele finale sunt neinterpretabile. Raportele finale vor raporta cu atenţie definind raţiunile pentru care s-au cenzurat datele, cum arată datele finale dacă cele cenzurate au fost incluse şi procentul datelor care au fost cenzurate. 9. Rata de supravieţuire la 5 ani este o rată arbitrară dar convenabilă pentru a evalua valoarea unei terapii şi efectele sale secundare. Este utilizat pentru toate cancerele şi terapiile cancerelor, deoarece majoritatea frecvenţelor şi efectele pe termen lung ale medicaţiilor anticanceroae apar în acest interval de timp. Supravieţuirea la 5 ani nu reprezintă vindecarea sau eradicarea completă a tumori detectabile şi nici nu prezice viitoarea recidivă tumorală la paienţii cu răspuns complet. Totuşi, rata recidivelor ulterioare pentru numeroase tumori scade semnificativ. Acest fapt este adevărat pentru cancerele rapid-progresive, agresive (6). Studiile clinice în oncologie Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determină valoare unui tratament. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente.

Introducerea oricărei medicaţii antineoplazice necesită testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective, în următoarele etape (8). 1. Studii de fază I, în care se urmăreşte determinarea dozei optime, schema de administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită

schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II

- identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament

- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer

2. Studii de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament particular, activitatea biologică a tratamentului în diferite localizări şi tipuri tumorale.

Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite şi studii de fezabilitate).

3. Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace în studiile de fază II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat „standard”, cu eficacitate demonstrată.

În trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : - a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria

naturala a bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau utilizeaza un brat tratat cu “placebo”

- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta

- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă).

4. Studiile de faza IV urmăresc să studieze efectele tardive ale tratamentului, după înregistrarea medicamentului, studiază dacă un protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. Un trial de fază IV este desemnat să studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. În general, studiile de fază IV sunt considerate ca partea de marketing ( piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi dezvoltarea propriu-zisă. Metanaliza- este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple sunt cumulate şi analizate.. Se deosebeşte de simpla trecere în revistă ( review) a studiilor individuale şi cumulul rezultatelor din studii multiple. Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii nerandomizaţi din analiză şi analiza eficacităţii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul primar al metaanalizei este creşterea puteriii de analiză staistică şi ameliorarea evaluării efectului observat. Meta-analiza este foarte utilă în a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un număr redus de pacienţi şi identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostică) a pacienţilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament. Metaanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament, în general când studiile clinice diverse raportează rezultate în parte sau aparent contradictorii (6). Concluzii

Supravegherea ( urmărirea) pe termen lung a pacienţilor cu cancer este o parte integrantă a managementul pacienţilor oncologici

Scopurile urmăririi în pacienţilor cu cancer este diagnosticul cât mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanţă, evaluare complicaţiilor posibile ale tratamentului, susţinerea psihologică şi informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viaţă normală.

Urmărirea pacienţilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se vor face examinări în consecinţă.

Studiile clinice în cancer reprezintă baza practicii oncologice bazate pe dovezi.

Planificarea şi elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate.

Eşecul de a obţine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu.

Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne. include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor.

Cunoaşterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcină a fiecărui medic oncolog.

Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt.

Referinte bibliografice

1. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.

2. Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008.

3. Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.

4. European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Informa Healthcare 2007.

5. Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166

6. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ? Springer „ Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007.

7. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York 2007.

8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theraăy. CRC Press, London 2007..

9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology. Humana Press 2008.

10. In Miron L ( ed) Oncologia generală. Ed Egal, Bacău 2000: 310- 328. 11. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American

Handbook of Oncology. Oxford University Press, New York 2009. 12. Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/

LippincottWilliams & Wilkins, Philadepphia 2009: 46- 99. 13. Miron L, Bild E, Ingrith Miron Ştefan Curescu (eds). Elemente de nursing in

cancer. Editura „ Gr.T.Popa” Iaşi 2006: 44-48.