El parto prematuro continúa siendo el problema obstétrico más frecuente en la actuali-dad, y representa una sobrecarga económica importante para el sistema sanitario. Se haestimado que este problema representa un coste de 15.500 millones de dólares (2002)sólo en gastos neonatales [1]. Esta estimación no incluye los problemas médicos quepresentan muchos de estos niños prematuros a largo plazo. Como consecuencia, losmédicos se enfrentan con la responsabilidad de identificar los embarazos de riesgoy aplicar aquellas intervenciones que permitan reducir la incidencia de parto prematuro ysus elevados costes sanitarios.

En los últimos 50 años se ha realizado una importante investigación con el objetivode prevenir, predecir y optimizar los resultados de las pacientes con parto prematuro.Pese a los exhaustivos esfuerzos, en realidad, la incidencia de parto prematuro ha incre-mentado en los años recientes [2]. Esta situación desfavorable ha hecho que muchos obs-tetras e investigadores hayan llegado a la conclusión de que el parto prematuro corres-ponde a un síndrome con numerosas etiologías que requieren protocolos de tratamientoespecíficos [3]. Se requiere un conocimiento de las causas fundamentales junto con unosesquemas de tratamiento óptimos para reducir la incidencia de parto prematuro.

Actualmente, los fundamentos terapéuticos del parto prematuro se basan en el uso detocolíticos [4]. Es pertinente destacar que estos fármacos se utilizan para frenar la diná-mica uterina, independientemente de la causa específica de la misma. Hasta la fecha, elgrado de éxito ha sido menos que óptimo a pesar de la disponibilidad de varios fármacostocolíticos con diferentes mecanismos de acción. La falta de un tratamiento exitosoquizá sea debida a la escasez de información sobre los verdaderos factores que ocasio-nan el parto prematuro. La dinámica de parto resulta de una cascada de procesos fisio-lógicos. Por tanto, para prevenir el parto prematuro con éxito, el tratamiento deberíadirigirse hacia los eventos iniciales del proceso, en vez de intentar inhibir la cascada unavez en marcha.

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SAUNDERS

CLÍNICASOBSTÉTRICAS YGINECOLÓGICASDE NORTEAMÉRICAObstet Gynecol Clin N Am

32 (2005) 485 – 500

Sulfato de magnesio: el tocolítico de primera línea

David F. Lewis, MD

Department of Obstetrics and Gynecology, Louisiana State University Health Sciences Center,1501 Kings Highway, PO Box 33932, Shreveport, LA 71130-3932, USA

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De los diferentes fármacos utilizados para frenar la amenaza de parto prematuro, elsulfato de magnesio se ha convertido en el estándar con el que son comparados losdemás. Este fármaco fue utilizado por primera vez por Steer y Petrie [5] como tocolíti-co, y más tarde Elliott [6] precisó las premisas de su utilización. En Estados Unidos, elsulfato de magnesio es el tocolítico de primera elección para la mayoría de obstetras yperinatólogos [7]. Un mejor conocimiento de la farmacología, mecanismo de acción,dosis, efectos secundarios y eficacia clínica de los fármacos tocolíticos debería permitira los clínicos proporcionar una mejor atención a sus pacientes. Sin embargo, a menudofalta la información precisa sobre estos medicamentos.

Mecanismo de acción

Aunque el sulfato de magnesio se ha usado como tocolítico desde principios de la déca-da de 1970, aún es insuficiente la información sobre su mecanismo preciso de actuación.Se considera, por lo general, que la principal acción del sulfato de magnesio reside en unefecto inhibitorio sobre la entrada y distribución celular del calcio. Parece que el mag-nesio inhibe las contracciones del músculo liso mediante su efecto directo sobre la acti-vidad del calcio. El magnesio modula la incorporación del calcio, reduciendo su unióny distribución en el miometrio [8]. Los niveles elevados de magnesio inhiben el flujo decalcio a nivel de las membranas celulares, compitiendo por los lugares de unión [9]. Losniveles elevados de magnesio también incrementan la concentración de monofosfato deadenosina cíclico intracelular y, consecuentemente, reducen el calcio intracelular [10].Hace falta una investigación más a fondo para acabar de entender el mecanismo deacción del sulfato de magnesio en el tratamiento del parto prematuro.

Farmacología, dosis y complicaciones maternas

Se requieren niveles séricos entre 5 y 8 ng/dl de magnesio para conseguir la inhibiciónde la actividad miometrial [11,12]. Dada su rápida filtración glomerular, el magnesio seelimina por los riñones a un ritmo muy rápido [13]: el 75% del fármaco se excreta duran-te la infusión inicial, y más del 90% se elimina durante las primeras 24 horas [14]. Con-secuentemente, las pacientes con una función renal alterada deben ser monitorizadascuidadosamente cuando se administra sulfato de magnesio. A menudo, las pacientes coninsuficiencia renal sólo requieren la dosis de carga inicial para mantener un nivel plas-mático adecuado durante un período de tiempo prolongado. Aunque no se conoce conprecisión la dosis óptima de carga, el sulfato de magnesio suele administrarse inicial-mente en dosis de 4 a 6 g en un período e 15 a 30 minutos, seguido de una perfusión queoscila entre 2 y 6 g/h [15]. Debe calibrarse la dosis en función de los niveles plasmáti-cos, para conseguir situarlos en el rango entre 5 y 8 ng/dl o hasta que se consigue la tocó-lisis. Algunos obstetras consideran que es suficiente la calibración según la respuestaclínica (cuadro 1) [16].

Tanto si se determinan los niveles de magnesemia cada 4 o 6 horas como si se utili-za la efectividad clínica como objetivo, las pacientes deben ser evaluadas para detectarsignos de toxicidad. Aunque el sulfato de magnesio es el fármaco de primera línea, exis-ten algunos motivos de preocupación respecto a sus efectos secundarios, escasos pero

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importantes. La atenuación o abolición de los reflejos tendinosos profundos representaun signo inicial de toxicidad. Este hallazgo clínico puede ser evaluado fácilmentepor una enfermera entrenada y, habitualmente, se nota cuando la magnesemia excede los10 ng/dl. Es importante destacar que la depresión respiratoria se ha descrito con nivelessuperiores a 15 ng/dl. La depresión miocárdica también se produce con niveles muy ele-vados. La mayoría de pacientes que reciben sulfato de magnesio presentan algunos efec-tos secundarios leves, como la percepción de calor y enrojecimiento, náuseas, vómitos,visión doble o borrosa y letargia. Estos efectos secundarios, usualmente, se hacen mástolerables a medida que se prolonga la exposición al fármaco. Aunque son infrecuentes,se han descrito efectos secundarios más graves, como hipotermia [17,18], osteoporosis[19], rabdomiólisis [20] y nefrolitiasis [21]. Aparte de lo comentado, el sulfato de mag-nesio es bien tolerado, con muchos menos efectos secundarios que los betamiméticos[12,22]. En las pacientes que presentan toxicidad con el sulfato de magnesio puedeadministrarse 1 g de gluconato cálcico por vía intravenosa para revertir los efectossecundarios.

Son poco habituales las contraindicaciones para el sulfato de magnesio. Sin embar-go, la miastenia grave es una contraindicación absoluta, puesto que las pacientes pre-sentan parada respiratoria y requieren ventilación mecánica prolongada cuando se lesadministra sulfato de magnesio. Otras contraindicaciones adicionales son la enfermedadcardíaca, la insuficiencia renal y el uso concomitante de inhibidores de los canales delcalcio, que pueden causar una hipotensión grave [23].

Aunque son raras las complicaciones importantes asociadas con el tratamiento consulfato de magnesio, pueden presentarse por errores en la administración del fármaco,que se producen cuando se administra inadvertidamente un bolo de una dosis excesiva.Es imperativo realizar un balance de líquidos durante el período de tratamiento, con elobjeto de prevenir el edema pulmonar que se presenta con una frecuencia entre 0 y 2%de los casos, tras el uso de sulfato de magnesio [6]. La incidencia más elevada de estacomplicación se encuentra en los embarazos múltiples con tratamiento tocolítico, cuan-do se utilizan varios fármacos simultáneamente o cuando se administra el sulfato demagnesio de manera prolongada [24]. Aunque la etiología del edema pulmonar esincierta, su presentación se asocia con infecciones ocultas, sobrecarga de líquidos,aumento de la permeabilidad capilar pulmonar y cambios en la presión osmótica. Lascomplicaciones del edema pulmonar deben ser tratadas de inmediato con furosemida.Aunque el sulfato de magnesio se considera, por lo general, un fármaco relativamenteseguro, debe ser monitorizado estrechamente durante toda su administración, del mismomodo que debe hacerse con cualquier fármaco (tabla 1).

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Cuadro 1. Dosis de sulfato de magnesio

Alta: dosis de carga de 6 g en 15-30 minutos, seguido de 2-6 g/h

Baja: dosis de carga de 4 g en 15-30 minutos, seguido de 2 g/h

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Efectos fetales y neonatales

El sulfato de magnesio tiene varios efectos sobre el feto y el neonato. El fármaco alcan-za rápidamente el equilibrio entre el compartimento materno y fetal, puesto que atravie-sa la placenta con facilidad [13]. Aunque los niveles séricos maternos y fetales, y losniveles en el líquido amniótico parecen seguir una correlación lineal, la prolongación deltratamiento puede ocasionar unos niveles más elevados en el feto, que se manifiestandirectamente en la eliminación renal fetal [25]. Los efectos secundarios principales neo-natales de la tocólisis con sulfato de magnesio son la letargia, la hipotonía y las puntua-ciones bajas de Apgar [26]. Estos síntomas suelen ser autolimitados, y se resuelven amedida que el fármaco es eliminado tras el parto. Los efectos antenatales descritos sonla reducción de la variabilidad en la frecuencia cardíaca fetal [27,28], la alteración en el

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Tabla 1Efectos secundarios maternos y fetales asociados con el tratamiento con sulfato de magnesio

Largo plazo

OsteoporosisTetaniaÍleo paralíticoEdema pulmonarHipotermiaNefrolitiasisRabdomiólisis

Largo plazo

Descalcificación ósea

Altas dosis

¿Muerte neonatal?

Toxicidad

Abolición de reflejos tendinososDepresión respiratoriaArritmia cardíacaParada cardíacaMuerte

Bajas dosis

Neuroprotector

Maternos

Corto plazo

LetargiaNáuseasVómitosEnrojecimiento CalorCefaleaEstreñimientoSequedad de bocaHipocalcemia

Fetales

Corto plazo

Reducción de los movimientos fetalesAusencia de movimientos respiratorios

fetalesReducción de la variabilidad de la frecuencia

cardíaca fetalAlteración del flujo sanguíneo uterinoDepresión de las respuestas fetales

Neonatales

Corto plazo

HipermagnesemiaHipocalcemiaLetargiaApgar bajoHipotoníaDescalcificación ósea

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flujo sanguíneo cerebral y la baja reactividad en el perfil biofísico [27]. Debería desta-carse que algunos autores no han detectado cambios en el perfil biofísico con la tocóli-sis con sulfato de magnesio [29]. Por otra parte, el uso prolongado (semanas o meses) deeste fármaco se ha asociado con desmineralización de los huesos fetales [30-32].

Varios estudios recientes han sugerido que el sulfato de magnesio podría tener unefecto neuroprotector favorable en el neonato, al reducir la incidencia de parálisis cere-bral [33-35], hemorragia intraventricular y muerte [36-38]. Un estudio prospectivo queincluyó más de 1.000 partos prematuros (antes de las 30 semanas de gestación) incluyópacientes expuestas o bien a una baja dosis de sulfato de magnesio o bien a suero salino[39]. Los resultados indicaron que las frecuencias, tanto de la parálisis cerebral, comode los defectos motores, eran menores en el grupo de sulfato de magnesio que en loscontroles. Puesto que este estudio utilizó unas dosis inferiores a las utilizadas habi-tualmente para la tocólisis, los datos no pueden ser extrapolados directamente para suaplicabilidad clínica. Sin embargo, estos resultados prometedores confirman los datospreviamente publicados [33,34,37,38]. Aunque varios estudios han sugerido que lasdosis elevadas de sulfato de magnesio se asocian con mayor frecuencia de muerte neo-natal [40,41], otras publicaciones no han confirmado este hallazgo [38,42]. Las co-municaciones de diferentes resultados adversos tras el tratamiento con sulfato de mag-nesio deberían compararse con los posibles resultados de no utilizarlo. Sin estefármaco puede producirse un parto prematuro rápido, lo que impide realizar el trata-miento completo con corticoides y da lugar a una elevada morbilidad y mortalidadneonatal (v. tabla 1).

Eficacia clínica general

El sulfato de magnesio fue introducido como fármaco tocolítico por Steer y Petrie [5].En su clásico estudio, las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente para recibir sul-fato de magnesio, etanol o una solución de dextrosa como placebo. Los resultados mos-traron que el tratamiento con sulfato de magnesio frenaba las contracciones durante 24 horas en el 77% de las pacientes, en comparación con el 45 y el 44% de las pacientesen el grupo de etanol y placebo, respectivamente. Un análisis estadístico posterior deestos datos mostró que las pacientes en el grupo de sulfato de magnesio tuvieron una fre-cuencia significativamente mayor (p < 0,01) de detención de la dinámica uterina, encomparación con los otros dos grupos. Aunque estos datos preliminares establecieron elpunto de partida para el uso del sulfato de magnesio como tocolítico, los resultados delestudio de Steer y Petrie [5] estaban limitados por la utilización de dosis relativamentebajas de sulfato de magnesio (4 g de carga y 2 g/h de mantenimiento). Otro estudio des-criptivo [43] incluyó 85 pacientes que recibieron sulfato de magnesio y 107 tratadas consulfato de magnesio e hidrocloruro de isoxsuprina oral o terbutalina. En esta publica-ción, 119 pacientes tenían membranas intactas, mientras que en 73 estaban rotas. Se con-siguió una tocólisis exitosa (retraso del parto durante 48 horas) en el 70,6% de laspacientes con membranas íntegras y en el 60,2% de las pacientes con membranas rotas.Los autores concluyeron que el sulfato de magnesio era un tocolítico efectivo con míni-mos efectos secundarios, destacando, no obstante, que su eficacia era controvertida enlas pacientes con rotura prematura de membranas.

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Un estudio retrospectivo utilizó datos de 355 pacientes que habían recibido sulfatode magnesio como tocolítico. De ellas, 274 (77,2%) tenían las membranas íntegras ypresentaban una dilatación cervical que oscilaba entre 0 y 6 cm [6]. El parto se retrasómás de 48 horas en 208 (76%) de estas 274 pacientes. Esta incidencia es similar al por-centaje de éxito del 77% que encontraron Steer y Petrie [5] en su trabajo sobre un gruposimilar de pacientes. El estudio de Elliott [6] en 1983 incluyó diferentes tipos de pacien-tes, como gestaciones únicas, gemelares y también pacientes con rotura prematura demembranas. No obstante, este estudio estableció el fundamento para el uso generaliza-do del sulfato de magnesio como tocolítico en Estados Unidos. Aunque una encuestanacional realizada en 1985 por Taslimi et al [44] reveló que más del 70% de los obste-tras y perinatólogos utilizaban la ritodrina como fármaco tocolítico de primera línea,después de los resultados de estos tres ensayos clínicos el uso de la ritodrina decayó a lolargo de la siguiente década de los 1980, y el sulfato de magnesio se convirtió en el toco-lítico de primera elección.

Sulfato de magnesio frente a placebo

Se han publicado en la literatura tres estudios que comparan el sulfato de magnesio conel placebo. Steer y Petrie [5] compararon los datos de 31 pacientes que recibieron sulfa-to de magnesio con 9 pacientes que recibieron placebo. Encontraron que se conseguía laquiescencia uterina durante 24 horas en el 77% de las pacientes que recibieron sulfato demagnesio frente al 44% en el grupo placebo. Aceptando el pequeño número de casos enel grupo control, un análisis ad hoc de sus datos mostró una tendencia estadísticamentesignificativa (p < 0,1). Sin embargo, estos hallazgos pierden significado por las dosisrelativamente pequeñas de sulfato de magnesio administradas (dosis de carga de 4 gseguida de 2 g/h de mantenimiento). Cotton et al [45] estudiaron 69 pacientes entre las26 y 34 semanas de embarazo con membranas intactas o rotas, y utilizaron la mismadosis de sulfato de magnesio que Steer y Petrie [5]. Las pacientes fueron aleatorizadaspara recibir sulfato de magnesio, terbutalina o placebo (5% de dextrosa en solución deRinger lactato). Los tiempos de retraso del parto fueron similares entre las 16 pacientesque recibieron sulfato de magnesio y las 19 que recibieron placebo. Otro estudio [46]implicó a 156 pacientes con membranas intactas entre las 24 y 34 semanas de embara-zo. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a recibir sulfato de magnesio o suerosalino. El tiempo de prolongación del embarazo hasta el parto fue similar en los dos gru-pos (26,6 días en el grupo de sulfato de magnesio y 22,4 días en el grupo placebo).

Deben destacarse varias cuestiones de estos tres estudios. En primer lugar, la dosisde carga de sulfato de magnesio fue de sólo 4 g, dosis inferior a la recomendada por lamayoría de clínicos. En segundo lugar, excluyendo el estudio de Cox et al [46], que per-mitió el incremento de dosis de 1 g/h (máximo de 3 g/h) si persistían las contraccionestranscurrida una hora, en el resto de los estudios todas las pacientes recibían una dosisde mantenimiento fija de 2 g/h. En tercer lugar, el estudio de Cotton et al [45] parececonfuso, puesto que los datos de las mujeres con membranas intactas se combinaron conlos correspondientes a las pacientes con bolsa rota. Cuarto, no se realizó un análisis dela potencia antes de la recogida de datos para determinar el número de pacientes reque-rido para obtener diferencias estadísticamente significativas. Quinto, el tamaño de la

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muestra fue pequeño, con un número combinado de pacientes entre los tres estudios desólo 123 mujeres que recibieron sulfato de magnesio y 118 que recibieron placebo. Losresultados de estos tres estudios influyeron en el análisis de la base de datos Cochranede Crowther et al [47] que llegaron a la conclusión de que «no se apreciaba beneficiocon el sulfato de magnesio». Sin embargo, los resultados de estos tres estudios repre-sentan los únicos ensayos clínicos aleatorios con placebo como control publicados,subrayando la necesidad de más investigaciones, en forma de amplios estudios aleato-rios multicéntricos.

Sulfato de magnesio frente a inhibidores de la síntesis de prostaglandinas

Se han realizado muchos estudios prospectivos aleatorios y análisis retrospectivos paracomparar la eficacia del sulfato de magnesio con otros fármacos tocolíticos, como losinhibidores de la síntesis de prostaglandinas, bloqueadores de los canales del calcio,nitroglicerina, β-miméticos y varias combinaciones de tocolíticos. Zuckerman et al [48]fueron los primeros en introducir la indometacina como tocolítico en 1974. Morales yMadhav [49] compararon la efectividad del sulfato de magnesio con la indometacinamediante un estudio aleatorio que asignó 52 pacientes al grupo de sulfato de magnesioy 49 al de indometacina. Todas las pacientes tenían las membranas íntegras y se encon-traban antes de las 32 semanas de gestación. Los resultados mostraron que la proporciónde partos que se produjeron antes de las 48 horas después del inicio del tratamiento fuedel 85 y 90% en los grupos de sulfato de magnesio y de indometacina, respectivamente.Además, la media de prolongación del embarazo fue similar entre los dos grupos: 22,7días para el grupo de sulfato de magnesio y 22,9 para el grupo de indometacina. La únicaventaja apreciada en el grupo de indometacina fue una reducción en la incidencia deefectos adversos maternos que requirieron la discontinuación del fármaco (15% en elgrupo de sulfato de magnesio frente a 0% en el grupo de indometacina).

Schorr et al [50] realizaron un estudio prospectivo y aleatorio en gestantes de menosde 32 semanas con membranas intactas que recibieron sulfato de magnesio intravenosoo ketorolaco intramuscular. La única diferencia apreciada fue que el período de tiemporequerido para obtener la quiescencia uterina fue significativamente (p < 0,05) menor enel grupo de ketorolaco (2,7 frente a 6,2 h). No se destacaron efectos adversos, y no serequirió la interrupción de ninguno de los dos fármacos. Recientemente, McWhorter etal [51] compararon la eficacia tocolítica del sulfato de magnesio con el rofecoxib (inhi-bidor de la ciclooxigenasa-2). Estudiaron 214 pacientes entre las 22 y las 34 semanas degestación, con membranas íntegras, y encontraron que el parto se difería 48 horas en el90,4 y 88% de las pacientes tratadas con rofecoxib y sulfato de magnesio, respectiva-mente. Sin embargo, se encontró una mayor incidencia de efectos adversos en el grupode sulfato de magnesio.

Sulfato de magnesio frente a bloqueadores de los canales del calcio

Se han realizado dos estudios que compararon el sulfato de magnesio con los bloquea-dores de los canales del calcio. Glock y Morales [52] comunicaron que los efectos delsulfato de magnesio y del nifedipino oral eran similares en cuanto a su capacidad de

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prevenir el parto al menos 48 horas. El uso de cualquiera de los dos tocolíticos resultó enuna frecuencia de éxito superior al 90%. Tras obtenerse la estabilización, las pacientesque habían recibido sulfato de magnesio pasaron a terbutalina oral, mientras que las delgrupo de nifedipino siguieron con la medicación. Cuatro pacientes del grupo de sulfatode magnesio requirieron la interrupción del fármaco debido a efectos secundarios. Enotro estudio, Larmon et al [53] compararon el sulfato de magnesio intravenoso con elnicardipino oral. La única diferencia apreciada fue que la quiescencia uterina se consi-guió significativamente (p < 0,01) más rápidamente en las 57 pacientes asignadas alea-toriamente al grupo de nicardipino (3,3 h) que en las 65 pacientes tratadas con sulfato demagnesio (5,3 h). De manera similar al artículo de Glock y Morales [52], los efectossecundarios fueron más prevalentes en las pacientes tratadas con sulfato de magnesio.Los lapsos de tiempo hasta el parto fueron similares, sin que se encontraran diferenciassignificativas.

Sulfato de magnesio frente a nitroglicerina

Sólo se identificó un único estudio prospectivo y aleatorio que incluyó un número rela-tivamente reducido de casos. El-Sayed et al [54] comunicaron que el sulfato de magne-sio era estadísticamente (p < 0,05) más eficaz frenando el parto prematuro (el 78,6 fren-te al 37,5%) que la nitroglicerina intravenosa. Aunque desarrollaron hipotensión unamayor proporción de pacientes en el grupo de nitroglicerina (25%), la incidencia globalde efectos secundarios menores fue superior en las pacientes del grupo de sulfato demagnesio. Sólo una paciente de cada grupo requirió la interrupción del tratamiento.

Sulfato de magnesio frente a β-miméticos

Existe un volumen bastante grande de información respecto a estos dos tipos de tocolí-ticos. Cuando del sulfato de magnesio fue introducido como tocolítico por primera vez,la ritodrina era el fármaco inhibidor de las contracciones uterinas utilizado más habi-tualmente y el único autorizado para este uso en Estados Unidos por la Food and DrugAdministration. Dos estudios diferentes [45,55] compararon la terbutalina intravenosacon el sulfato de magnesio en baja dosis (4 g de carga seguidos de 2 g/h). Cada uno delos estudios mostró resultados similares entre los dos grupos. Por otra parte, el estudiode Chau et al [56] asignó aleatoriamente 98 pacientes a uno de los siguientes cuatro gru-pos: 1) terbutalina subcutánea; 2) terbutalina oral; 3) sulfato de magnesio intravenoso, o4) sulfato de magnesio oral. No encontraron diferencias en el número de pacientes queparieron en menos de 48 horas entre los grupos de sulfato de magnesio y los grupos deterbutalina (10,9 y 21,2%, respectivamente). Adicionalmente, los grupos de sulfato demagnesio tuvieron una proporción de partos a término (≥ 37 semanas) significativa-mente superior (p < 0,05) que los grupos que recibieron terbutalina (73,9 y 51,9%, res-pectivamente).

Cuando Wilkins et al [57] compararon la eficacia de la ritodrina con la del sulfato demagnesio, en un estudio prospectivo y aleatorio que incluyó 120 pacientes con amena-za de parto prematuro, apreciaron que ambos fármacos proporcionaban excelentesresultados en la prevención del parto prematuro antes de las 48 horas (96,3% en el grupo

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de la ritodrina, y 92,3% en el grupo de sulfato de magnesio). Sin embargo, se encontra-ron efectos secundarios más importantes en el grupo de la ritodrina. El protocolo consi-deraba la adición del fármaco alternativo en los casos de fallo del tratamiento, lo que fuepreciso en 13 casos. La terapia de combinación resultó en el 77% de pacientes que pre-sentaron efectos secundarios, sin dar lugar a beneficios respecto al tratamiento con unsolo fármaco. Un estudio de 1985 diseñado para evaluar el tratamiento secundario des-pués del fracaso del tratamiento tocolítico inicial asignó aleatoriamente 176 pacientes atratamiento con sulfato de magnesio intravenoso, ritodrina o terbutalina [58]. Los auto-res concluyeron que cada uno de estos fármacos produjo resultados similares, aunque laadministración intravenosa de terbutalina tuvo considerablemente más efectos secun-darios indeseables. Cuando se evaluaron los resultados de los estudios que compararonlos beneficios del sulfato de magnesio y de los β-miméticos para retrasar el parto porperíodos superiores a 48 horas, se llegó a la conclusión de que no existían diferenciassignificativas entre ambos fármacos. Aunque las pacientes que recibieron sulfato demagnesio tuvieron efectos secundarios con mayor frecuencia, éstos fueron menos gra-ves que los que presentaron las pacientes que recibieron ritodrina intravenosa o terbuta-lina intravenosa.

Tratamiento tocolítico de combinación

Varios investigadores han evaluado la efectividad del sulfato de magnesio en combina-ción con otro fármaco. Cuando Hatjis [59] trató a 65 pacientes con parto prematuro idio-pático con ritodrina, 30 de ellas no respondieron al tratamiento. Estas pacientes recibie-ron sulfato de magnesio intravenoso con respuesta tocolítica en 18 (60%) de las que norespondieron inicialmente. El autor concluyó que el sulfato de magnesio podía mejorarlos resultados perinatales en aquellas pacientes que no respondían inicialmente al trata-miento con ritodrina. Más tarde, Hatjis et al [60] asignaron aleatoriamente a las pacien-tes con amenaza de parto prematuro a un grupo que recibió ritodrina o a otro grupo querecibió tanto ritodrina como sulfato de magnesio. Los autores concluyeron que el trata-miento de combinación fue superior, basándose en el hallazgo de que las pacientes deeste grupo tenían una frecuencia significativamente (p < 0,05) mayor de éxito del trata-miento (59 frente al 34%, p < 0,05) que las que sólo recibían ritodrina.

Ogburn et al [61] estudiaron los resultados de 23 pacientes que, inicialmente, no res-pondieron a la tocólisis con un solo fármaco, cuando posteriormente recibieron sulfatode magnesio y ritodrina o terbutalina. Aunque el 61% (14 de 23) de las pacientes querecibió la combinación retrasó el parto 48 horas o más, el 22% (5 de 32) desarrollóedema pulmonar. Coleman [62] encontró que 95 pacientes con amenaza de parto pre-maturo tratadas con sulfato de magnesio y ritodrina tuvieron una tasa de complicacionesdel 21%, y requirieron el cese de la tocólisis. Sin embargo, el autor concluyó que la tera-pia de combinación fue eficaz. Kosasa et al [63] informaron sobre los resultados de1.000 pacientes que fueron tratadas con la combinación intravenosa de sulfato de mag-nesio y terbutalina. Las pacientes recibieron ambos fármacos de forma continuada desdeel diagnóstico hasta el parto. Las 751 pacientes con membranas íntegras tuvieron unamedia de retraso en el parto de 61 días, mientras que las 249 pacientes con rotura demembranas retrasaron el parto 21 días. Las complicaciones del tratamiento se presenta-

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ron en el 56% de las pacientes con membranas íntegras y en el 41% de las pacientes conmembranas rotas.

Lewis et al [64] compararon la eficacia del sulfato de magnesio solo con la combi-nación de sulfato de magnesio e indometacina en pacientes que tenían amenaza de partoprematuro idiopático con dilatación cervical avanzada (3 cm o superior). Las 21 pacien-tes tratadas con la terapia de combinación tuvieron una media significativamente (p < 0,001) mayor de retraso en el parto (15,4 frente a 2,9 días, p < 0,001). Los efectossecundarios adversos no se presentaron en ninguno de los dos grupos. Los autores con-cluyeron que la tocólisis de combinación con sulfato de magnesio e indometacina pare-cía segura y eficaz en pacientes con dilatación cervical avanzada.

Eficacia clínica

Puesto que varios de los estudios comunicaron resultados similares en cuanto a la dura-ción del embarazo al comparar el tratamiento con sulfato de magnesio con el placebo,cabe plantearse: ¿por qué este fármaco se ha convertido en el tratamiento de primeralínea para el tratamiento del parto prematuro idiopático? Para responder a esta cuestión,es necesario examinar el diseño experimental utilizado en estos estudios. Todas laspacientes del estudio recibieron inicialmente una carga de 4 g de sulfato de magnesio, yla mayoría se mantuvo con 2 g/h. Aunque Cox et al [46] permitieron el incremento de lasdosis a 3 g/h, ninguno de los estudios publicados consideraron la dosificación del fár-maco en función de la respuesta de freno de las contracciones uterinas. Esta calibraciónde las dosis es la práctica común entre los obstetras. No obstante, los resultados de laliteratura conducirían a la conclusión de que la eficacia del sulfato de magnesio para fre-nar la actividad uterina es cuestionable [47].

Sin embargo, para evaluar la efectividad tocolítica del sulfato de magnesio juiciosa-mente, deberían considerarse también los resultados de los estudios publicados en losque se compara el efecto tocolítico de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conel del sulfato de magnesio. Varias revisiones han concluido que los AINE son los únicosmedicamentos que han documentado su efectividad en la inhibición del parto prematu-ro. Sin embargo, los resultados de tres estudios prospectivos aleatorios [49,51,52] handemostrado que la respuesta tocolítica de los AINE es tan eficaz como la demostradapara el sulfato de magnesio. Debería destacarse que el protocolo de tratamiento utiliza-do en cada uno de estos estudios utilizaba dosificaciones tocolíticas agresivas (6 g dedosis de carga, y dosis de mantenimiento de 2 g hasta 6 g/h) para conseguir el efectoterapéutico. Para obtener resultados tocolíticos exitosos parece necesario ajustarse aunas dosis adecuadas de carga, de mantenimiento y a una duración correcta del trata-miento. Los estudios que utilizaron mayores dosis de sulfato de magnesio consiguieronretrasos del parto en más del 85% de casos, en comparación con los resultados conside-rablemente peores, cuando se utilizan dosis inferiores.

Los datos clínicos han mostrado que el sulfato de magnesio en dosis bajas no es efec-tivo en la prevención del parto prematuro. Sin embargo, el tratamiento enérgico con sul-fato de magnesio tiene una tasa de éxitos del 85% o superior, retrasando el parto por lomenos 48 horas y permitiendo la administración de corticoides. Debe subrayarse comonota de precaución que la combinación de sulfato de magnesio con otros tocolíticos

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incrementa seriamente los efectos secundarios maternos, y debería realizarse con muchaprecaución.

Se realizó un análisis de los ensayos clínicos disponibles (tabla 2). Los estudios sedividieron en tres grupos, basados en las dosis de sulfato de magnesio utilizadas: 1) bajadosis de sulfato de magnesio (4 g de carga y 2 g/h en infusión continua); 2) dosis mediade sulfato de magnesio (4 g de carga y > 2 g/h en infusión), o 3) dosis altas de sulfato demagnesio (6 g de carga y > 2 g/h en infusión constante). Evaluando de este modo losestudios, se agruparon 174 pacientes que recibieron tratamiento de bajas dosis, 462 querecibieron dosis medias y 310 con dosis elevadas. Se definió el éxito como la capacidadde prevenir el parto en el curso de las siguientes 48 horas. La frecuencia de éxito aumen-tó a medida que incrementó la dosis de sulfato de magnesio (70,7% baja dosis, 79,2%media dosis, 88,7% alta dosis). Esta información sugiere que las altas dosis de sulfato demagnesio deberían ser las utilizadas como tratamiento estándar para conseguir el obje-tivo de prevenir el parto prematuro por lo menos durante 48 horas.

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Tabla 2Dosis de sulfato de magnesio y éxito de la tocólisis a las 48 horas

Dosis baja (carga de 4 g y perfusión de 2 g/h)

N.º % éxito

Spisso et al [43] 119 64Cotton et al [45] 10 70,6Miller et al [55] 14 60Steer y Petrie [5] 31 77,0

174 70,7a

Dosis media (carga de 4 g y perfusión de ≥ 2 g/h)

N.º % éxito

Chau et al [56] 46 95,7Wilkins et al [57] 66 92,3Cox et al [46] 76 70Elliott [6] 274 76

462 79,2a

Dosis alta (carga de 6 g y perfusión de ≥ 2 g/h)

N.º % éxito

Morales y Madhav [49] 52 85Schorr et al [51] 43 84McWhorter et al [51] 109 88Glock y Morales [52] 41 93Larmon et al [53] 65 94

310 88,7a

a Las diferencias en la proporción de resultados con éxito entre los tres grupos fueron estadísticamente significativas (p < 0,01, ji cuadrado).

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Terrone et al [65] aleatorizaron a las pacientes después de recibir una dosis de cargade 4 g de sulfato de magnesio. Las pacientes recibieron una infusión intravenosa cons-tante de, o bien 2 g/h (baja dosis), o de 5 g/h. La dosis se ajustó en incrementos de 1 g/hhasta conseguir la tocolisis. El grupo de dosis alta de infusión tardó menos en conseguirla quiescencia uterina, y presentó una frecuencia menor de fallos del tratamiento. Estosdatos sugieren que la agresividad en el tratamiento es importante para conseguir el éxitoen la tocólisis.

Situaciones clínicas especiales

Varias situaciones clínicas requieren consideración. ¿Influencian en el pronóstico lasmodificaciones cervicales después del inicio del tratamiento con sulfato de magnesio?Los datos de Lewis et al [66] respondieron a esta cuestión. Distribuyeron 126 pacientesen tres grupos: 1) pacientes cuyo cérvix cambió después del inicio de la tocólisis (24 pa-cientes); 2) aquellas cuyo cérvix regresó (44 pacientes), y 3) aquellas cuyo cérvix per-maneció sin cambios (58 pacientes). Las mujeres que tuvieron una progresión cervicaltras el inicio de la tocólisis tuvieron un lapso menor hasta el parto, dieron a luz a unamenor edad gestacional y tuvieron menos probabilidades de llegar a término que losotros dos grupos. Las pacientes con progresión cervical representan un grupo en el quees prioritaria la administración de corticoides.

Otra cuestión radica en los beneficios del magnesio oral tras el tratamiento tocolíti-co exitoso con sulfato de magnesio intravenoso. El estudio preliminar de Martin et al[67] pareció prometedor. Estos investigadores realizaron un estudio prospectivo en elque 54 pacientes fueron asignadas aleatoriamente a un grupo que recibió 1 g de gluco-nato de magnesio oral cada 6 horas, o bien a un grupo control que recibió placebo [68].No se observaron diferencias en la frecuencia de parto prematuro entre los dos grupos ysugirieron, al igual que otros con la terbutalina oral, que el gluconato de magnesio oralno prolongaba la gestación en el grupo de alto riesgo.

¿Debería intentarse la tocólisis después de la rotura de membranas? Los resultados[69,70] demostraron una alta frecuencia de complicaciones maternas y pocos beneficiossi se intenta este protocolo. Sin embargo, datos más recientes indican que la terapia toco-lítica tras la rotura prematura de membranas parece beneficiosa [71,72]. Se ha visto queel uso de antibióticos en el tratamiento de la rotura prematura de membranas pretérminose asociaba con una prolongación de la gestación. Se necesita un estudio prospectivoamplio para determinar el beneficio de este tratamiento. Hasta que no se disponga deesos datos no pueden establecerse recomendaciones fijas: algunas autoridades reco-miendan su utilización, mientras que otras no encuentran beneficio [70].

¿Es más beneficioso el tratamiento a largo plazo (tratamiento desde el diagnóstico departo prematuro hasta el parto) que la tocólisis a corto plazo? Varios estudios han descritolos resultados obtenidos de la utilización a largo plazo del sulfato de magnesio intraveno-so [63,73,74]. Un estudio comparó los efectos tocolíticos del tratamiento a corto frente alargo plazo [73], y reportaron pocas complicaciones neonatales después del tratamientoa largo plazo. Sin embargo este tratamiento no cuenta con la aceptación general, habién-dose relacionado con su uso varios efectos secundarios neonatales [75]. Parecen necesariosestudios prospectivos que comparen los protocolos de tratamiento a corto y a largo plazo.

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¿Es necesario que la retirada del fármaco sea gradual? Una práctica médica habituales la discontinuación lentamente progresiva del sulfato de magnesio, en vez de la inte-rrupción brusca del fármaco. Lewis et al [76] realizaron un estudio prospectivo y alea-torio para responder esta importante cuestión. Un total de 141 pacientes fueron aleatori-zadas para ser sometidas a una discontinuación lenta del tratamiento con sulfato demagnesio (72 pacientes) o bien interrumpirlo bruscamente (69 pacientes). En el primergrupo (disminución progresiva del fármaco) se requirió con mayor frecuencia el reiniciodel tratamiento, sin ningún beneficio aparente en los resultados. El rápido aclaramientorenal del fármaco ya produce una reducción fisiológica de los niveles sanguíneos, por loque no resulta beneficiosa la práctica de una reducción progresiva de las dosis.

Resumen

El sulfato de magnesio se ha convertido en el tocolítico de primera línea para el trata-miento a corto plazo, con el objetivo de frenar el parto prematuro idiopático. Los moti-vos para su aceptación incluyen la familiaridad con el fármaco, su facilidad de uso y lapráctica ausencia de efectos secundarios importantes maternos o fetales. Existen sufi-cientes datos que muestran su eficacia cuando se utiliza con dosis elevadas (6 g de cargaseguidos de 2-6 g/h para conseguir la quiescencia uterina). Estos hallazgos sitúan al sul-fato de magnesio en la misma categoría que otros fármacos, como los antiinflamatoriosno esteroideos, con los que son comunes frecuencias de respuesta al tratamiento supe-riores al 85%.

Los efectos secundarios se producen con cualquier fármaco, y el sulfato de magne-sio no es una excepción. La mayoría de los efectos adversos maternos son relativamen-te leves y rara vez exigen el abandono del tratamiento. Es imperativo monitorizar a laspacientes para prevenir complicaciones graves. Se han asociado varios beneficios con eluso de sulfato de magnesio, como la prolongación de la gestación el tiempo suficientepara administrar corticoides y, probablemente, la prevención de secuelas neurológicas alargo plazo en el recién nacido. Parece irónico que un medicamento usado con tanta fre-cuencia no haya sido estudiado de una manera más profusa. Actualmente, se están reali-zando muy pocos estudios de investigación clínica, mientras sigue siendo desconocidoel régimen óptimo de tratamiento con sulfato de magnesio y su efectividad. La atenciónde la investigación se está derivando hacia la búsqueda de respuestas acerca de las cau-sas fundamentales del parto prematuro. Parece esencial obtener toda la informaciónposible acerca de las causas específicas, para poder diseñar protocolos de tratamientoindividualizados para cada una de las causas potenciales de prematuridad. Para conse-guir este objetivo, se requiere investigación de calidad a la búsqueda de respuestas sobrelas cuestiones clínicas de importancia respecto al sulfato de magnesio.

Bibliografía

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