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Stress et immunite:recension en psychoneuroimmunologie

USE FILLIONPsychology Department, University of Miami

GILLES KIROUAC

Ecole dc psychologic, Universite Laval

LOUISE LEMYRE

Ecole de psychologie, Universite Laval etEcole de psychologie, Universite d'Ottawa

ROSEMONDE MANDEVILLE

Immunologie, Institut Armand-Frappier

ResumeLa these d'un lien systemique entre le stresset la sanle est envisagee depuis longtemps. Lapsychoneuroimmunologie (PNI) constitue unnouveau secteur dc recherche interdiscipli-naire fort prometteur permettant d'impor-tants developpements dans la recherche sur lestress. La PNI s'interesse aux relations entre lessystemes nerveux, endocrinien et immunitai-re, et cherche notamment a cxpliquer l'in-fluence des/acteurs psychosociaux sur laresistance des individus a la maladie. Lesauteurs dassiques en PNI ont avance quatrepropositions majeures qualifiant le lien entrele stress et I'immunite. Des etudes recentes enmilieu naturel et en laboratoire documententdc facon empirique ces hypotheses chez leshumains. Le but de cet article est de fournirune recension des travaux reliant l'immuniteet le stress evalue selon I'etat, les stresseurs ou1'evaluation cognitive. Apres unc definition dustress psychologique selon une perspectivetransactionnelle, une presentation du systemeimmunitaire et des mecanismes physiologi-ques d'interrelation, une recension de 50etudes humaincs en PNI publiees depuis 1985est presentee en fonction de divers types de

Canadian Psychology/Psychologic canadienne, 35:4

protocoles de recherche. L'article proposeensuite une integration critique, l'identifica-tion de points de convergence et la discussiondes hypotheses proposees.

La psychoneuroimmunologie (PNI) constitueun secteur de recherche interdisciplinairefort prometteur qui s'interesse aux relationsentre les systemes nerveux, endocrinien etimmunitaire. Un dc ses objets d'etudeconcerne les processus biologiques liant lestress psychologique ct l'immunite. Entre lestress ct la santc, les etudes epidemiologi-qucs, sociologiques ou psychologiques ontindique des relations temporelles entre l'oc-currence de stresseurs et celle de maladies(Cohen, 1985; Dclongis, Folkman & Lazarus,1988; Dohrenwend & Dohrenwend, 1974;Miller, 1988; Minter & Patterson, 1978; Ze-gans, 1982). Pour expliquer le role des stres-seurs psychosociaux sur la same, la these dela PNI invoquc notamment une diminutionde la resistance de l'hote lors de stress psy-chologique (Jcmmott & Locke, 1984). Pourcela, la PNI propose un mecanisme d'actionimmunomodulateur lie a la reponse neuro-hormonalc associee a I'etat de stress. Lesrecherches en PNI tentent d'expliciter ccmecanisme et de demontrer l'impact dcdifferents stresseurs sur la rcponse immu-nologique. De plus, recemment, plusieurschercheurs ont fait rcssortir 1'importanced'inclure, au-dela des stresseurs cnvironnc-mentaux et de I'etat de la pcrsonne, des me-diateurs individuels telle 1'evaluaiion cogni-tive des stresseurs pour une comprehensiontransactionnelle du stress (Biondi & Kotzali-dis, 1990; Herbert & Cohen 1993; La Via &Workman, 1991; Pelletier & Herzing, 1989;Vingerhoests & Assies, 1991). Le but de cetarticle est dc fournir une recension destravaux realises en PNI sur le lien entre l'im-munite et le stress selon une perspective

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Iransactionnelle qui incluirevaluation cogni-tive des strcsseurs.

Apres avoir defini le stress psychologiqueet 1'evaluation cognitive des stresseurs dansle contextc d'une analyse iransactionnelle,et apres avoir brievement present** lc systemeimmunitaire ainsi que les mecanismes physio-logiques d'interrclation, quatre propositionsprincipales issues de la these psychoneuroim-munologique sont discutees a la suite de larecension d'une cinquantaine d'etudes empi-riques publiees depuis 1985, reliant des stres-seurs psychosociaux et des marqueurs imrnunologiques. La presentation tenie de rendreaccessible aux novices les concepts specialisesnecessaircs a la comprehension multidiscipli-naire dc la PNI.

Le stress psychologiqueLe champ du stress psychologique est vasteet comportc plusieurs volets. Parmi les pluscitees, la definition du stress psychologiquequi provient du modele transactionnel pro-pose par Lazarus (1966, 1971, 1991) et sescollegues (Lazarus, Cohen, Folkman, Kanner& Schaefler, 1980; Lazarus & Folkman, 1984;Lazarus & Launier, 1978) offre un cadreconceptuel englobant. Le stress y referc a lanotion de transaction entre les demandes elles ressources de la personne. \je modeleintegre (a) les stresseurs, (b) revaluationcognitive des stresseurs et (c) l'etat ou re-ponse de stress.

LES STRKSSEURS

Les stresseurs correspondent a des evene-ments ou des situations de vie comportantun poientiel de changement et necessitantune adaptation; lorsqu'ils correspondent ades situations de vie soudaines, nouvellcs,intenses ou liees a un changement majeur,rappellaiion stresseur aigu est generalementutilisee (Baum, Singer & Baum, 1981; Hol-mes & Rahe, 1967; Tausig, 1982). Les stres^seurs chroniques, eux, correspondent auxdifficultes de vie vecues de facon repetitivedans la vie quotidienne et qui cxercent despressions continues sur l'individu (Delongis,Coyne, Dakof, Folkman & Lazarus, 1982;

Eckenrode, 1984; Lemyre & Tessier, 1988).Pour mesurer les strcsseurs, les methodesditcs subjective (autorapportee) et objective(contextueHe) sont utilisees. La methodcsubjective consistc, de facon operationnelle,en listes de stresseurs a cocher par les repon-dants, tellc l'echelle classique de Holmes etRahe (1967). Ce type de mesure permctd'evaluer 1'occurrence des stresseurs vecus aucours d'un intervalle temporel delimitc(generalcment 12 mois). La methode ditcobjective correspond a 1'evaluation de l'envi-ronnement social par le chercheur tiers par-ti, a partir d'une entrevue semi-struciuree. LeLife-Events and Difficulties Schedule (LEDS)developpe par Brown et ses collaboratrices(Brown, Bifulco & Harris, 1987; Brown &Harris, 1978) en consume un cxemple classi-que. Selon des criteres factuels et standardi-ses, la methode permct l'identification desstresseurs ainsi que revaluation dc leurseverite ct autres caracteristiques contex-tuelles (Perte, Danger, Defi et aud~es) pou-vant etre lices a l'occurrence de maladies(Brown, 1991; Brown & Harris, 1989).

DEVALUATION COGNITIVE DES STRESSEURS

Lc modele thcorique de Lazarus suggerc querevaluation cognitive des stresseurs constitueun mediateur important dans la relationentre la demande environnementale et lareponse de la personne. Selon ce modele,l'intensite et l'amplitude de la reponse destress dependent de revaluation de l'enjeuimplique dans la transaction avec lc stresseur(First Appraisal) ainsi que de revaluation dela capacite a prevenir ou a gerer le stresseur(Second Appraisal).

De nombreux chercheurs completent leurliste de stresseurs par l'ajout de differcntsitems d'evaluation cognitive, tcls que l'impactpercu (Horowitz, Wilner & Alvarez, 1979;Sarason,Johnson & Siegel, 1978), ladesirabi-lite (Rhodcwalt & Zone, 1989; Vinokur &Selzer, 1975), 1"importance (Parkes, 1986), lccontrole (Averill, 1973; Flannery, 1986; Folk-man, 1984; Thompson, 1981), la menace (La-zarus, 1966; Mason, 1975), la previsibilitc,l'incertitude ou l'anticipation (Paterson &

Stress ct immunite 407

Neufeld, 1987).Scion la perspective transactionnellc, reva-

luation cognitive constiiue un type dc varia-ble intermediaire dans la relation stresseur-etat de stress (Edwards & Endler, 1989;Foresythe & Compas, 1986; Holm, Holroyd,Hursey & Penzicn, 1986; I^myre & Tessier,1993). D'autres dimensions relatives a lapcrsonne ou a son environnement, tclles lapersonnalitc, les ressources externes et lescaractcristiques contexiuelles de la situation,pcuvent moduler la transaction (Lazarus &Folkman, 1984). Neanmoins, il demeure queccttc approche met l'accent sur la considera-tion simultanee des stresscurs, de revaluationcognitive et de Petal de stress.

DE STRESS

Selon une perspective transactionnelle, l'etatde stress psychologique correspond a uncreponsc dc type emotionnel resultant de l'in-teraction cntre l'individu et unc demande del'cnvironnement social (Lazarus & Folkman,1984). Bien qu'il existe des mesures qui eva-luent directement l'expcrience de se sentirstresse (Lefebvre & Sandford, 1985; Lemyre& Tessicr, 1988), la composante psychologi-que de l'etat de stress n'est pas clairementdefinie ct cst le plus souvent assimilee a desmesures d'etats psychologiques similaires outheoriquement convergents dont notammentl'anxiete, la depression, l'cstime de soi,l'inhibition sociale (Friedman, Clark & Gers-hon, 1992). Ces mesures semblent partagerun facteur de detresse commun et sontfortement correlees (Dobson, 1985; Tessier,Fillion, Muckle & Gendron, 1990; Watson &:Pennebaker, 1989).

En opposition aux stresseurs qui represen-tent la dimension environnementale de latransaction, l'etat de stress correspond, selonccttc perspective, a la reponse de l'individusur lc plan psychologique. Cet etat seraitconcomitant a la reponse physiologique neu-roendoimmunitaire.

L'immuniteLa these psychoneuroimmunologique sou-tient que le stress est lie a la maladie par

l%entremise d'une reponse immunitairemodificc. Lc systcme immunitaire (si) joucun role dc defense et protege 1'organismehumain contre les micro-organismes genera-leurs d'infections (padiogencs) ou d'autressubstances susceptibles de perturber l'etat desante. Lc SI coordonne un ensemble decellules et d'activites diverses visant la neutra-lisation el l'elimination des antigenes quisignalent les pathogenes (voir Roitt, 1992).I es reponses immunologiques qui sont speci-fiques a certains antigenes se manifestentgrace aux lymphocytes B et T. D'une part, leslymphocytes B qui circulcnt dans le sangassurent l'immunite dite «humorale» par laproduction d'anticorps (dont sont les iramu-noglobulines igA, IgD, IgE, IgG, IgM) ayant lacapacitc de detruire l'antigene. D'autre part,les lymphocytes T assurent l'immunite ditc«cellulaire» en produisant des lymphokineset des cytokincs (mediateurs solubles ayantune action pharmacologique) qui permettentla regulation de la reponse immunologiqucainsi que la destruction de l'antigene. Selonleur fonction, les lymphocytes T se subdivi-sent en deux groupes: (1) les cellules T«helper» (CD4+)1 qui influencent de faconpositive la reponse immunologique, et (2) lesCD8+, cellules T qui induisent des fonctionscytotoxiques ou suppressives.

Par ailleurs, les reponses immunologiquesnon specifiques sonteffeciuees, entre autres,par les cellules NK (Natural Killer) qui recon-naisscnt les alterations membraneuscs dcccrtaines cellules tumorales ou dc cellulesinfectees par des virus. Par leur capacitecytotoxique, clles jouent un role dans ladefense contre les cancers et les infectionsvirales. Elles sont parfois associees a unetroisieme classe de lymphocytes et sont alorsdenommees LOL (Large Granular Lymphocy-te). Les reponses non specifiques du SI sontegalement attribuables a d'autres cellulesmononuclcaires, les monocytes et les macro-phages, ainsi qu'a diverses cellules polynu-cleaires.

I CD: abbreviation de la nomenclature Cluster Desig-nation des marqueurs immunologiques.

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MESURBS DE LA REPONSE DU SYSTEME IMMU-

NITAIRE

Parmi touies lcs composantes du SI, les indi-cateurs immunologiques les plus frequem-ment utilises en PNI se regroupent en deuxcategories, soit les mesurcs quantitatives ctles mesures fonctionnelles. Parmi lcs mesuresquantitatives se retrouvent: (1) le nombre(decompte) des lymphocytes T helper (CD4+)et des lymphocytes T suppresscurs ou cyto-toxiques (CD8+), (2) le ratio CD4/CD8, (3) laquantification des cellules NK (CD16+, CD56+ou CD57+), (4) lc dosage des anticorps totaux(ou immunoglobulines totales), (5) le dosaged'aniicorps specifiques, ct (6) la quantifica-tion de cytokines tel I'lnterleukine2 (IL-2). Apartir d'echantjllons de sang l'rais provenantde la circulation peripherique, les mesuresquantitatives sont gcneralement cffeciuees invitro et correspondent au decompte desdifferentes sous-populations de cellules effec-tives du SI.

Parmi lcs mesurcs fonctionnelles se re-trouvent: (a) lablastogenese, transformationdes lymphocytes en reponse a une stimula-tion non specifiquc par des agents mitogencstelles la concavaline A (ConA) et la phytohc-magglutine (PHA) qui permettent d'cvaluerl'ampleur de la division cellulaire des cellulesT, ou tel le pokeweed (PKW) qui sert a reva-luation des cellules T et des cellules B endivision, (b) la transformation des lymphocy-tes en reponse a une stimulation specifiquepar des antigenes tel un fragment peptidiquedu virus d'Epstein Barr (EBV) ou celui de1'herpes simplex de type 1 (HSV-1), (c) 1'eva-luation de l'habilete des lymphocytes a syn-thetiser ct a liberer des cytokines, ou (d)I'estimation de l'activite cytotoxique descellules NK (ACNK) par la liberation(«relargage») du chrome radioactif de cellu-les cibles premarquees qui sont detruites.Lors de la blastogencse, il est egalementpossible d'effectuer un dosage de cytokinestel l'lL-2. L'estimation de la reponse blasto-genique (aussi dite proliferaiive) ainsi quecclle de la secretion des cytokines temoi-gncnt de l'ampleur dc la reponse du SI.

Lcs mesurcs quantitatives permettent la

quantification du nombre dc cellules effecti-ves du SI, les mesures fonctionnelles permet-tent revaluation de leur capacite a efFeciuerleur fonction de defense. La variete et lacomplexite de ces mesures ne represcntcntqu'une portion simplified de la reponse duSI. Dc plus, le systeme immunitaire agit eninterdependance avee les systetnes nerveuxet endocriniens, ce qui permet des mccanis-mes d'interrelation entre la reponse psycho-logique de stress et la reponse immunitaire.

MECANISMES PHYS1OLOGIQUES POUVANT RELIER

LK STRESS ET L'lMMUNITE

La these d'un lien cntre le stress psychologi-que ct l'immunite requiert des propositionsde mecanismes d'interrelation entre lcs deuxsystemes. Les connaissances accumulces enphysiologie permettent d'identifier troismecanismes principaux. Dans 1'ordre de leurdocumentation ct diffusion scicntifique, ils'agilde: (a) la mediation ncuroendocrinien-ne, (b) l'influence directe du systeme ner-veux, et (c) remission de comportementsimmunomodulateurs.

(a) La mediation neuroendocrinienne. Lorsd'unc reponse de stress, e'est generalcmentla branche sympathique du systeme nerveuxaulonome (SNA) qui active un etat d'eveilphysiologique, et exccptionnellemcnt la voieinhibitrice parasympathique du SNA (Asterita,1985). En plus dc cet efFel initial immediat,le sysieme nerveux sympadiique (SNS) sti-mule egalement les glandcs medulosurrena-les qui libcrent des hormones, l'adrenalineel la noradrenaline (catecholamines), dansle courant sanguin. Ces catecholaminesprolongent 1'effet d'activation et provoqucntune cascade d'evenemenis endocriniensimpliquant la liberation de plusieurs hormo-nes: renine, gasirine, thyroxine, etc. (Bory-senko, 1988). Cet effet de mobilisation gene-rale correspond a la reaction de lutte ou dcfuite {"fight or flight*) proposee par Cannon(1931).

L'activation initiale du systeme nerveuxcentral (SNC) entraine egalement une autrcstimulation de type neuroendocrinienne.

Stress et immunite 409

Selyc (1950) a particulierement contribuc aen expliciter le ibnctionnemcnt ct les meca-nismes. Lors d'un stresscur, la stimulation duSNC amene la liberation du facteur coriico-trope (CRF) par 1'hypothalamus. Ce facteurCRF cntrainc l'hypophyse a libercr l'hormonecorticostimuline (ACTH), laquelle stimule lecortex surrenalien qui libere les corticoi'des.Plusieurs recherches suggerent que les conse-quences hormonales de l'acuvation physiolo-gique associee a la rcponse physiologiquc dcstress alterent lc fonctionnement du SI (voirDaruna 8c Morgan, 1990). Les corticoidesinhibent le metabolisme et la proliferationdes lymphocytes ainsi quc plusieurs autrcsfonctions du S! (Boryscnko & Borysenko,1982). L'influence du stress psychologiqucsur le SI semble aussi se manifester au niveaudes catecholamines, des opioides endogencsct des hormones pituitaires telles l'hormoncde croissance, 1'ACTH, la B-endorphinc, I'hor-mone folliculostimulante (FSH), 1'hormonethyreotrope (TSH) ct la vasopressine (ADH)(Danuer & Kclley, 1989; Daruna & Morgan,1990). Des recepteurs pour une grandevariete d'hormones ont ete identifies a lasurface des lymphocytes (Ader & Cohen,1993; Borysenko, 1988).

(b) Vinfluence directe du systeme nerveux. Parailleurs, les aspects neurophysiologiques reli-ant directement les systemes immunitaire etnerveux suggerent une communicationeflercntc cntre ces deux systemes. Desconnexions directes cntre 1'hypothalamus etles organes lymphoiides ont etc decouverteset des effete immunologiques precis, specifi-qucs a des lesions dans des regions particulie-res de l'hypothalamus, ont ete demontrcs(Fujiwara et al., cites par Jemmott & Locke,1984; Livnat, Felten, Bellinger & Felten, 1985;Stein, Schiavi & Camerino, 1976). Cettecommunication est realisee notamment parl'intermediaire des fibres nerveuses quiinnervent les organes lymphoides et lesglandcs medulosurrenales. Plusieurs neuro-transmetteurs, dont racetfiylcholinc et l'epi-nephrine ainsi que des peptides, sont liberespar ces fibres nerveuses et semblent impli-

ques dans l'influence sur le systeme immuni-laire (Felten, 1991). Cettc communicationentre les deux systemes immunitaires elnerveux scrait reciproque (C]arr & Blalock,1991). Par aiHeurs, des phenomenes immu-nomodulateurs provoques par conditionne-ment (Ader, Felten & Cohen, 1991; Spector,1987) ou lors de suggestions hypnotiques(Black, Humphrey & Nivcn, 1963; Ikemi &Nakagawa, 1962) appuient egalement lapresence de communications directes entreles deux systemes nerveux et immunitaircs.

(c) L'Emission de comportements immunomodu-lateurs. Un troisiemc mecanisme permettantde lier le stress et l'immunite implique uneassociation entre la reponse de stress ctremission dc certains comportements quiont une incidence sur l'immunite (Cohen &Williamson, 1988; Conway, Vickers & Ward,1981). Parmi ces comportemente se retrou-vent le manque de sommeil, la consomma-Uon d'alcool et de drogues (dont la cafeineet la nicotine), le manque d'exercice ainsiqu'une mauvaisc alimentation (Kiecolt-Gla-ser, 1988). Le detail des mecanismes d'intcr-relation est complexc et encore a documen-tcr dc facon precise et specifique.

Au-dela du role de certains comporte-ments sur la physiologie, la PNI adopte unmodcle biopsychosocial qui relie le stresspsychologique et l'immunite.

Stress psychologique et immuniteFaisant suite au developpcment scientifiqucdans chacun des domaincs, soit du stresspsychologique, soit de l'immunite, les etudesmultidisciplinaires se sont multipliers, surtouta partir des annees 1985, pour etayer la thesed'un lien systemique entre le stress psycholo-gique et l'immunite. Cette these a etc abor-dee sous plusieurs considerations; clle impli-que entre autres, selon les principaux au-leurs intercsses au stress psychologique enPNI, des repercussions qui peuvent se rcgrou-per autour de quatrc hypotheses complemen-taircs formulees a travers les ans. Selon lesaspects consideres: (1) les stresscurs psycho-sociaux affectent la competence immunitaire

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par l'entremise d 'unc reponse immunode-pressive (Rogers, Dubey 8c Reich, 1979), (2)reflet immunodepresscur s'observe lorsd'etat de stress intensif et prolonge (Kie-colt-Glascr & Glaser, 1987), (3) la diminutiondc la competence itnmunitaire rend l'indivi-du plus vulnerable a la maladie (Jcmmott 8cLocke, 1984), et inversement (4) la diminu-tion de l'etat de stress est associee a uneaugmentation de la reponse immunologiquc(Kiecolt-Glaser & Glaser, 1992).

Oes quatre propositions proviennent dcdeveloppements dicoriques ou de resultatspreliminaires, et pcuvent etre revues au-jourd'hui a la lumiere d 'une cinquantained'etudes publiees depuis 1985 sur l'immunitehumaine et le stress. Chacune de ces etudesdocumente gencralement plus d 'une hypo-these. Ellcs abordent le stress scion diversaspects de la perspective transactionncllc, soilpar les stresseurs, revaluation cognitive ou1'etat psychologiquc. Leur contribution res-pective se caracterise davantage en fonctiondu scheme de recherche sur lesquelles ellesreposent, les unes traitant de stress d'occur-rence naturclle, les autres de stress en labora-toire. Conscquemment, le corpus empiriquedc la psychoneuroimmunologie du stress estpresente ci-dessous selon quatre types dcdevis: (a) correlationnel, (b) quasi-experi-mental, (c) experimental, et (d) clinique.Suite a la recension dc ces etudes, la syn thesede leurs resultais permct de discuter desquatre hypotheses de la PNI en regard dustress.

LES ETUDES CORRELATIONNELLES RELIANTLES STRESSEURS ET L'IMMUNITEPlusieurs etudes ont ete realisees afin depreciser la relation entre les stresseurs etl'immunite. Kemeny, Cohen, Zegans etCon ant (1989) eludient des patients infectespar lc virus HSV et relient ncgativement unemesurc subjective de stresseurs vecus avee lcdosage de cellules CD4+ (r = -.47) et CD8+(r = -.41). De plus, ils obscrvent une relationnegative entre l'intensite de l'etat dc stress(anxiete, hostilite et depression) et la quan-lite de CD8+ (r = -.47, -.57 ct -.49). Zautra,

Okun, Robinson, I,ee, Roth el Emmanual(1989) ont egalement etudie, de f'acon pros-pective, la relation entre les stresseurs auto-rapportes ct l'immunitc (CD4+ ct CD8+), chczdes patients attcints d'arthrite rhumatoide.Les strcsseurs aigus sont relies negativementau ratio CD4/CD8 (r = -.39) et les stresseurschroniques sont positivement lies au pour-centage de cellules B (r = .44). L'etat dedetresse est inversement relie au pourcentagedc cellules T (r = -.29 et r = -.31). Utilisantune mesure de stresseurs contextuels, leLEDS, McNaughton, Smith et Grant (1990)obscrvent une relation negative entre l'occur-rence de strcsscurs ct le ratio CD4/CD8(r=-.36).

Ces resultats soutiennent la premierehypothese d'un role immunodepresseur desstresseurs mais des resultats contradictoiressont egalement observes. Etudiant la relationen ire les slresseurs autorapportes, l'etat destress et le ratio CD4/CD8, Shea, Clover etBurton (1991) observent des associationspositives et curvilincaircs entre le ratioCIJ4/CD8 et le nombre de stresseurs (r = .59)ainsi qu'avec une mesure d'anxiete (r = .48).Workman et l a Via (1987a) etudicnt la rela-tion entre les stresseurs, revaluation cogni-tive de l'impact des stresseurs et la reponseproliferative des lymphocytes T a la PHA.Aucune relation entre les stresseurs et 1'im-munite n'est observee. Seul l'impact perfuest lie a la blastogenese (r = .47), et celapositivement.

Ainsi, si certaines etudes corrclationnellesappuient la relation entre les stresseurs etl'immunite, il est difficile de conclure puis-que les relations observees ne sont pasconstantes. En plus de la nature correlation-nelle des devis, deux principalcs critiquesportent sur le choix des mesures. D'unepart, il s'agit de mesures de stresseurs subjec-tives et generates. D'autre part, la plupart deces etudes utiliscnt le ratio CD4/CD8. Or,cette mesurc quantitative est maintenantreconnue comme moins sensible au stressque d'autres indicateurs immunologiques(Herbert & Cohen, 1993; Kiecolt-Glaser &Glaser, 1992).


LES ETUDES QUASI EXPERIMENTALES LORS DE

STRESSEURS NATURELS

Des protocoles de recherche quasi experi-mentaux ajoutc a la comprehension de larelation stresscur - immunite, soit en preci-sant un strcsseur specifiquc, soil en suivant lasequence temporclle. Differentes transactionsimpliquanl divers stresseurs naturels, aigus ouchroniques, ont fait l'objet d'etude; ellespeuvent se regrouper en quatrc categories.

(a) La perte d 'un proche et I 'immunite. Bartrop,Lazarus, Luckhurst el Kiloh (1977), Linn,Linn et Jensen (1984) ainsi que Schleifer,Keller, Camcrino, Thornton et Siein (1983)avaient deja rapporle un effet immunode-presscur lors d'un dcuil. En 1987, Irwin,Daniels et Weiner comparent 1'ACNK selontrois diffcrcntes conditions de deuil d'apresline mesure subjective de stresseurs. Chez lessujets cndeuilles, les groupes avec des scoresdc stresseurs Moycn et Haut sc distinguentdu groupe Peu dc stresseurs, par un indicede depression plus eleve et par une diminu-tion de 1'ACNK. La reduction de 1'ACNK esiliee au score de depression (r = .28), dans lesens attendu.

Par ailleurs, Kiecolt-Glaser et collabora-teurs (1987a) comparent deux groupes defemmes qui different selon leur statut maritalmais appariees sur plusieurs autres variablessociodemographiques (age, scolarite, revenu,nombre d'enfants). Le groupe Separees/Di-vorcees manifeste une reponse immunologi-que inferieurc a celui du groupe Mariees surdeux tests fonctionnels (ConA et PHA) ctdeux mesures quaniitaiives (CD4+, NK). Lorsd'une separation conjugale recente, l'cffetimmunomodulateur semble plus marque; dcplus, lorsque le niveau d'attachement avec1'ex-conjoint demeure eleve, l'effct negalifsur I'immuniie apparalt plus important.Enfin, parmi les femmes marices, celles quiprcscntent un bon ajustement dans leurrelation conjugale ont une meilleure reponseimmunitaire (blastogenese avec ConA etPHA). Ccs resultats sont corrobores lors d'uncetude recente de la meme equipe lors d'unediscussion en laboratoire concernant des

problemes conjugaux; une meilleure reponseimmunologiquc (ACNK, ConA, PHA, nombrede cellules T) est observee chez les couplesqui cxprimeni moins d'hostilitc et d'agressivi-tc (Kiecolt-Glaser et al., 1993).

Ces eludes appuient l'effet immunodeprcs-scur lors d'un stresseur naturel el font ressor-tir la sensibilile de 1'evaluation fonctionnelledes lymphocytes T (en reponse a la stimula-tion par mitogencs PHA et ConA) et descellules NK lors d'exposition a ce lype destresseurs. Ces etudes demontreni egalementune relation negative entre l'etat depressif et1'immunite (voir Weisse, 1992 pour unerecension).

(b) Les examens academiques et I'immunite. Unautrc stresseur naturel, mais dont l'occur-rence cst facilement controlable ou previsi-ble, conceme les examens academiques.Cette situation constitue une transactionfrequemment ctudiee en PNI ct beneficied'une validitc ecologique reconnue.

(ilaser ct collaborateurs (1985) demon-trent dans des etudes avec pretest et posttestque la situation d'examens est associee a unediminution de la blastogenese a la PHA et ala ConA ainsi qu'a une baisse du nombre decellules CD4+ et CD8+. Ces resultats d'immu-nodepression lors d'examens sont rcpliquessur d'autrcs parametres dont 1'ACNK et lenombre dc cellules NK (Glaser, Rice, Spei-cher, Stout & Kiecolt-Glaser, 1986), la quan-tite d'interferon et dc recepteurs d'lL-2(Glaser et al., 1990) ainsi que la reponsespecifiquc des lymphocytes au virus EBV(Glaser ct al., 1993).

Lors d'une situation d'examens ou lamoitie des sujets refoivent prealablement unentrainement a la relaxation, la diminutiondu ratio CD4/CD8 et de 1'ACNK s'observe lorsdes examens; cependant, pour le groupeRelaxation, la quantitc des cellules CD4+ etCD8+ est positivement reliee a la frequencede la pratique a la relaxation et la detressepsychologique est diminuee (Kiecolt-Glaseret al., 1986).

D'autres etudes portent sur la sequencetcmporelle lors de ce stresscur academiquc.

412 Fillion el al.

Une diminution de l'ACNK et de l'IL-2 esiobservcc deux semaines avant l'examen alorsqu'une diminution de la blastogenese a laConA est signalec deux semaines apres (Do-rian, Keystone, Gorczynski & Darby, 1986).Evaluant scnsiblcment les memes parametres,Halvorsen etVassend (1987) observent egale-ment une diminution du nivcau dc l'IL-2 unjour avant l'examen, et une diminution dela blastogenese a la PHA deux semainesapres. Enfin, dans une autre etude com pa-rant des etudiants apparies au niveau del'age et du sexe, une diminution de la blas-logenese a la PHA est obscrvee de la pre-miere a la quatrieme semaine suivant l'exa-men, alors que les taux redeviennent compa-rables a ceux du groupe controle au coursde la sixieme semaine posttest (Workman &La Via, 1987b).

L'ensemble de ces etudes atteste un effetimmunomodulatcur lors d'une situationd'examens ct demontre la sensibilite de lablastogenese en reponse a la ConA ct a laPHA, du dosage de l'll^2 et de 1'evaluation dcl'activite cellulaire des NK (ACNK). Sur le planmethodologique, ce type d'etude fait toute-fois ressortir un probleme dc standardisationdans le moment de la prise de mesure quivarie d'unc etude a l'autre. Cela souleve laquestion meme de la temporalite dans leprocessus de stress.

(c) L'annonce d'un diagnostic et iimmunite.L'annonce d'un diagnostic a egalcmcnt etcliee a l'immuniie a litre de strcsscur nature!aigu. Peu apres l'annonce d'un diagnostic decancer du sein (stadc precoce I ou II), 52%de la variance de l'ACNK est associe a desmarqueurs de stress psychologique tels l'etatde latigue, la detresse, Fajusiement a la mala-die et l'age (Levy, Herberman, Maluish,Schlien & Lippman, 1985). Chez les memespatientes, trois mois plus tard, 29% de lavariance de l'ACNK est correlee a la fatigueet a la perception de soutien social (Levy,Herberman, Lippman, & d'Angelo, 1987). En1990, l'ctude est reprise auprcs dc 61 femmesct 33 % de la variance dc l'ACNK est expli-quee d'abord par des variables psychosociales

(«coping» et soutien social), puis des variablesmedicates (type de chirurgie et recepteurshormonaux de la turaeur) (Levy et al., 1990).

Biondi, Pancheri etCostugno (1987) n'ob-servent aucune difference au nivcau de lareponse a la PHA, ni au niveau de l'echellede depression du MMPI, entre les groupesCancer du scin ct Tumcur benigne quelquesjours apres le diagnostic dc la tumcur. Ce-pendant, les femmes qui prcsentent un scoreplus eleve aux echelles de depression et dcdeni du MMPI manifestent une reponse blas-togenique inferieure a la PHA. Fillion (1993)reproduit les resultats de Biondi et al. (1987)en n'observant aucune difference entre lesdeux groupes, ni au niveau de la reponse ala PHA, ni non plus au niveau de l'etat destress ressenti. Toutefois, chez les deux grou-pes Benin et Malin, les reponses a la PHA eta la ConA sont associees a 1'evaluation cogni-tive de la Maitrisc pcrcuc face au diagnosticdc la tumcur. Dc plus, la reponse a la ConAest inversement liee a l'lmpact percu et al'etat dc stress chez le groupe Cancer.

Bovbjerg et al. (1990) eiudient egalementla reponse a la PHA chez un groupe de pa-tients cancereux, de stade plus avarice, avantet lors d'une hospitalisation pour un traite-ment dc chimiotherapie. La reponse a la PHAest diminuce ct Fanxiete (STAl) plus elevcelors de l'hospitalisation; l'etat d'anxictc n'esttoutefois pas relic a la PHA et aucune mesurcd'cvaluation cognitive n'est disponible.

Chez une population differente, mais lorsd'une transaction avec un stresseur similaire,soil l'annonce d'un diagnostic d'une maladiegrave, la seropositivitc HIV, Ironson ct al.(1990) obscrvent quc la reponse a la PHA estdiminuee lors de l'anticipation du diagnostic.Tout commc dans les etudes de Biondi et al.(1987), et dc Fillion (1993), la notificationdu diagnostic n'affecte pas la reponse a laPHA. Toutefois, 1'evaluation cognitive dudiagnostic (Evitement cognitif selon 1'IES deHorowitz) est liee a la PHA (Antoni et al.,1990). Dans les etudes d'lronson et al. (1990)ei d'Antoni et al. (1990), les strategies degestion (coping), particulierement la dimen-sion Dcni, sont egalement liees a la reponse


a la PHA (r = .48). Ces etudes font ressortirque 1'evaluation cognitive ainsi que d'autresvariables psychosocialcs intermediaires entrele stresseur ct l'ctat de stress semblent aussiagir comme mcdiateurs dans la relationentre le stresseur et l'immunite.

Ces etudes relient des stresseurs aigus al'immuniie et appuicnt l'hypothese d'uneffet immunodeprcsseur associe au stress.Toutefois, rimmunomodulalion n'est pastoujours presentc et semble notammcntvarier selon la duree et la temporalite de latransaction, de meme que selon le type deparametre immunologique etudie. Le man-que de standardisation dans le moment desprises de mesures rend dilficilc la comparai-son des resultats. L'etude de stresseurs chro-niqucs peut contourner certains de ces pro-blemes de temporalite.

(d) Les stresseurs chroniques et Vimmuniti. Lcsstrcsseurs chroniques referent a des situa-tions perdurantes . L'infertilite en constitueun exemple chez des patients souhaitant pro-creer. Kedcm, Bartoov, Mikulincer et Shkol-nik (1992) observent des correlations signifi-catives en t re 1'evaluation cognitive dc ladetresse associee au probleme d'infertilite etle nombre de leucocytes (r = .24), de memequ 'en t re le mode dc gestion (coping) actif etle nombre d c leucocytes (r = .26). En pre-nant un iquement les sujets don t l'infertilitedemeure inexpliquee, ces correlations de-vienncnt plus importantes, passant de faiblcsa moderees, et supportent la relation entrela presence d 'un stresseur chronique et1' immunomodulat ion.

Evaluant le fardeau familial chronique liea la maladie d'Alzheimer, Kiecolt-Glaser etal. (1987b) comparent les reponses immuno-logiques et psychologiques de sujets qui onta soigner u n proche avec celles de sujets con-troles apparies selon l'age, le sexe, la scola-rite et la medication. Les gens qui prodi-guent les soins se distinguent par une plusgrande detresse psychologique, une diminu-tion de plusieurs paramctres immunologi-ques, CD4+, ratio CD4/CD8 et une quantiteaccrue d 'anticorps au virus de la mononu-

cleose (EBV) , indiquant ainsi une faiblesseimmunologique.

S'interessant aux effets du chomage chro-nique sur l ' immunite, Arnetz et al. (1987)observent une diminution significative de lablastogenese a la PHA apres neuf mois dechomage. Cette meme equipe reproduit desresultats similaires en comparant 112 travail-leuscs, 62 femmes en situation d e travailprecaire et 150 chomeuses, sur des tests deblastogenese a la PHA a 4, 7, 12 et 20 moisapres le debut du chomage: la reponse a laPHA cst diminuee chez les chomeuses au tourdu douzieme mois de chomage (Ameiz etal., 1991).

Par ailleurs, certains types de travail e tantreconnus comme source de pression chroni-que, Dorian e ta l . (1985) comparent prospec-tivement un groupe dc gens d'affaires avecun groupe controle apparie selon l 'age e t lesexe. En controlant la presence d 'autresstresseurs, lcs chercheurs observent chez legroupe de travailleurs exposes une fluctu-ation du ratio CD4/CD8, une diminution de1'ACNK et une augmentat ion de symptomesde detresse (GHQ).

Ces etudes lors d e stresseurs naturcls chro-niques appuient l 'hypothese d ' immunodc-prcssion lors de stress. Toutefois, les faibles-ses methodologiques des etudes en milieunature!, le manque d e controle sur les condi-tions externes et sur la sequence temporelle,limitenl la portee des resultats. Des etudesimpliquant da vantage de controle mcthodo-logiquc sont requises.

LES ETUDES AVEC STRESSEURS EXPERIMEN-TAUX EN LABORATOIREPour soutenir la nature, l 'ampleur et la direc-tion de la relation stresseur - immunite , desetudes en laboratoire ont aussi etc effectueesaupres d 'humains . Weisse et al. (1990) com-parent des sujets selon une condition deControle ou de Non controle sur un strcs-seur physique (bruit). Pour l 'ensemble dessujets, 1'efFort deploye est inversement reliea la ConA (r = -.51) et l 'evaluauon cognitivede l 'impact desagrcable de 1'experience estinversement liee a la reponse a la ConA

414 Pillion el al.

(r = -.52). Une diminution de la rcponse ala ConA esi observee chez les sujets de lacondition Controle qui manifestent un modede gestion actif. l-a condition de Non-con-trole affectc ncgativement l'humeur maisn'affecte pas la blastogencse a la ConA et ala PHA. Les resultats font ressortir le role derevaluation cognitive de Fimpact du strcsseurct eclui du style actif de gestion, mais nesoutiennent pas Fimportance du controleobjectif comme factcur coniextucl pouvantaffecter la relation stresseur - immunite.

Voulant etudicr une tache dc resolutionde problemes en fonction de l'agc, Nalibotfct al. (1991) observent que les deux groupespresentent une augmentation du nombre decellules CD8+ et une augmentation du nom-bre de cellules NK lors de l'exposition. Deplus, lc groupe cadet manifeste des elatssuperieurs d'anxiete, dc stress et de colereainsi qu'une augmentation de l'ACNK. Pourl'ensemble des sujets, Faugmentation del'immunite cst associee a un style actif degestion. Par ailleurs, lors d'une tachc similai-re, Brosschot et al. (1991) observent que legroupe experimental se distingue du groupetemoin par une evaluation cognitive supe-ricurc des niveaux d'effort, d'interet et dcconcentration ainsi qu'une augmentation descellules NK et des cellules CD8+. Cette stimu-lation diminue aprcs l'exposition. Quoiquela blastogcnese ne soit pas aftectcc par l'ex-perimentarion, les auteurs peuvent reJiernegativement le lieu de controle avee lesreponses a la PHA (r = -.28) ct au PKW(r = -.3O), appuyant ainsi, indirectcmcnt,rimportance de 1'evaluation cognitive pourexpliqucr les differences individuclles.

En fait, l'etude des differences individuel-les dans les proiils de reponsc recoil beau-coup d'attcntion en PNI. Pour qualifier lesprofils de reaction, Manuck, Cohen, Rabin,Muldoon et Bachen (1991) evalucnt la re-ponse ncurohormonale d'activation et rc-groupent les sujeLs en fonciion de leur profllde reaction. Les sujets reactifs se dislingucntpar un niveau superieur de eatecholamines,de tension arteriellc et de frequence cardia-que. Ix>rs de l'exposition a un stresseur dc

laboratoire, les rcsultats demontrent que lareponse a la PHA diminue ct que le nombrede cellules CD8+ augmentent uniquementchez les sujets hautement reactifs.

La difference de profil selon la reactiviiea un siresseur est egalement appuyee parZakowski, McAllister, Deal et Baum (1992).Lors de l'exposition a un stresseur, les sujetsdu groupe experimental se distinguent dugroupe controle par une reponse blastogeni-que a la ConA moindre et un etat de stress(inconfort, detresse ct tension) plus eleve.Tout comme dans l'etude de Manuck ct al.(1991), les sujets reactifs monirent une dimi-nution de l'immunite alors que les sujets peureactifs manifestent peu de changement.Cependant, la reponse a la PHA ne semblepas aflcctee.

Une etude cxperimentale sur l'inductiond'emotions positives ct negatives appuie aussil'importance de la rcactivite pour expliqucrles differences individuclles dans la relationstresseur — immunite. Knapp et al. (1992)associcnt le niveau d'activation physiologiquelors de Tinduction d'emolion avee une dimi-nution significative de blastogcnese a la PHA.L'effet immunomodulateur sur la PHA sembledirectement associe a 1'activation lors dcl'exposition au stresscur et n'apparait pas liespeciliquement au type d'emotion. L'induc-tion d'emotion n'est toutefois associee aaucun changement des cellules CD4+ ouCD8+. Cette etude ikit a nouveau ressortir lapossibilite d'unc relation directc cntre l'acti-vation du systcme nerveux sympathique, leproiil de reactivite et la modulation iramuno-logique.

Ces quelques etudes en laboratoire de-montrent que rimmuniie pcut etre allecteepar une breve exposition a un stresseur. Toutcomme les etudes corrclationnelles ct leseludes quasi experimcntales, les etudes expe-rimentales soutiennent l'hypothese d'uneimmunodepression pour les reponses blasio-geniques. Toutefois, pour les reponses quan-titatives (cellules CD8+ et NK), le conceptd'immunomodulauon semble plus approprieque eclui d'immunodepression pour qualifierl'effet dc l'exposition a un stresseur, les


changements ctant tantot a la haussc, tan tota la baissc.

Bicn qu'cllcs nc foumissent encore quepcu d'cdaircisscmcnts sur les condi lionsd'exposition ct de teinporalite, les eludesfont ressortir la presence de ditt'erencesindividucllcs. Autant au niveau de 1'aciivaiiondu SNS quc de la modulation immunologi-que, des profils de reponse idiosyncratiquessont en effet observes. Les resultats suggerentune association entre ractivation du SNS etla modulation du SI. Les donnees souticn-n e m egalement que les dillercnccs immuno-logiques sont reliees aux memes facteursresponsables des reponses d'activation dusysteme nerveux sympatiiiquc, don t notam-ment le mode de gestion (coping actif) (I.a-cey, 1959; Obrist et al., 1978) ainsi que l'eva-luation cognitive des strcsscurs selon desdimensions d'impact, dc controle, de defi etd' inccrti tudc (Frankenhaeuser, 1980; Smidi,1989; Tomaka, Blascovich, Kesley & Lcittcn,1993).

LES ETUDES CLINIQUES SUR LA GESTION DUSTRESS ET L'IMMUNITEConstatant les appuis a l 'hypothese d' immu-nodepression fonctionnelle lors d 'une expo-sition a un stresseur naturcl, et considerantle role de 1'evaluation cognitive dans cettetransaction, des etudes cliniques ont visel'amclioration des conditions de stress ctteste l'hypodiese corollaire d 'une immunosti-mulation lors d 'une baisse de stress.

(a) Traitement de Msordres d'anxiete. Voulantetudier l'impact sur l'iinmunite de l'hyper-vcntilation et de desordres associes a l'an-xiete, Mooney et ses collaborateurs (Mooncy,Cooke, Bowcock, Hunt & Timmons, 1986)comparcnt un groupe de patients anxicux etde sujets apparies. Lors d'une hyperventila-tion provoquee, le groupe Anxieux presenteun taux significativement plus eleve de cellu-les CD8+, et tout au long de l'experimenta-tion, sauf lors du niveau de base, leur ratioCD4/CD8 est significativement inferieur. Lesauteurs concluent que lors d'une crise d'hy-perventilation, les sujets anxieux subisscnt

unc immunomodulation liee a l'activationbeta-adrcnergique. Us suggerent qu'un traitc-inent visant a diminuer l'anxiete devraitdiminuer cette activation, et consequemincntdevrait prevenir l'immunomodulation.

Cette interpretation n'est soutenue quepariiellement par la recherche de Wieden-leld et al. (1990) sur l'acquisition d'uneevaluation cognitive d'eflicacite personnelleet l'immunite auprcs dc sujets phobiqucs desserpents. Tous les sujets debutent avee uncevaluation d'efficacite faible ct tcrminentavec une perception plus elevee, mais ils sedistinguent par leur rythme a acquerir cetteamelioration. Au niveau immunologique,pres de 75% des sujets demontrent, parallele-meni a leur amelioration, une augmentationdes cellules CD8+ et CD4+; le reste du groupedemon tre cependant un profit inverse. Uneacquisition rapidc d'efficacite cst accompa-gnce d'une augmentation de l'immunite etscmblc associee au concept de mobilisation,alors qu'une acquisition lente est accompa-gnee d'une immunodepression. L'elllcacitcpersonnelle se rapprochc thcoriquement dela dimension d'evaluation cognitive decontrole percu (Bandura, 1977). Tout enfaisant ressortir des differences individuelleset le role de 1'evaluation cognitive, cetteetude appuie le potentiel immunostimulatcurd'une intervention clinique.

(b) Traitement de relaxation. Dans un autrecontcxte d'intervention, Kiecolt-Glaser ct al.(1985) evaluent l'impact de la relaxation ctdu soutien social sur l'immunite. Tous lessujets, controles et experimentaux, amelio-rcnt leur reponse a la ConA. Les sujets dugroupe Relaxation ameliorent aussi leurniveau ACNK et diminuent leur ctat de stress(SCL-90). Cette etude suggere la possibilited'une immunostimulation mais ne demontrcpas d'effet specifique a un traitement.

Prenant soin de selectionncr uniquementdes sujets avec un niveau de strcsscurs eleveet une immunite basse avant dc les repartiralcatoirement selon les conditions experi-mcntales, Peavy, Lawlis ct Goven (1985)observent une augmentation de 1'activite

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immunologique de phagocytose des neutro-philes et une amelioration de I'anxiete auPOMS suite a un cntrainement a la relaxation.Ccs resuliats bases sur un test immunologi-que fonctionnel rarement utilise demandenta etrc repliques mais semblent prometteurspour demontrcr rimmunostimulation cli-nique.

Incluant la relaxation et la res true turationcognitive, Antoni et al. (1991) elaborent unprogramme d'intervention behaviorak>cogni-tive aupres de sujets en attente de diagnosticde seropositivite (HIV+). Les sujets benefi-cianl du programme ameliorent leur nombrede cellules CD4; de plus I'ACNK cst reliee a lafrequence de la relaxation. Un effet d'inte-raction est observe au niveau dc la PHA etl'etude des tendances supporte l'hypoihesed'une immunostimulation. Plusieurs correla-tions significatives appuient egalcment le lienentre le stress et l 'immuniie: la difference dcI'ACNK cst inversement reliee a la differenced'anxictc (r = -.61) et a la difference dedepression (r = -.31). La frequence de larelaxation est posilivement reliee au nombrede cellules CD4 (r = .85), au nombre de cellu-les NK (r = .82) et a la PHA (r = .35).

Dans unc etude parallele, Laperriere et al.(1990) repartissent aleatoirement 50 sujetsselon quatrc conditions e tdemontren tqu 'unprogramme d'exercices physiques attenuc ladetresse emotionnellc (POMS) ainsi que ralcn-tit la diminution de cellules NK qui suit l'an-nonce d 'un diagnostic de seropositivite(HIV+). Les sujets seropositifs sans pro-gramme d'exercices manifestent une aug-mentation d'anxiete et une diminution dccellules NK. Les sujets seropositifs ay ant rccuun programme d'exercices physiques ressem-blent aux sujets seronegatifs au niveau del'etat, ne presentenl pas de diminution de NKet demontrent une legere amelioration dunombre de cellules CD8+.

Fawzy et al. (1990) evaluent l'efficacited 'un groupe de soutien pour l'ameliorationde l'etat dc stress des patientes atteintes d'unmelanome malin de stade I et II. Le pro-gramme comprend plusieurs interventionsincluant la relaxation et le soutien einotif. A

la suite dc l'intervention, les patientes(n = 35) ameliorent leur etat de stress (POMS)et le nombre de cellules NK ainsi que leurACNK comparativement a un groupe controlc(« = 26). Cet effet n'est toutefois pas imme-diat el n'est observe que six mois apres la findu programme.

Enfin, sans etudier directement l'efficacited 'un programme d'intervention, d'autresetudes font rcssortir une association positiveentre le soutien social et l'immunite. Tho-mas, Goodwin el Goodwin (1985) etudient256 personnes agees et observent unc corre-lation significative entre le soutien socialpercu ct la blastogcnese. Udelman ct Udel-man (1985) observent des correlations signifi-catives entre le niveau d'espoir et la blastoge-nese avant et apres un traitement pharmaco-logique avec antidepresseur. Baron, Cutrona,Hicklin, Russel et Lubaroff (1990) evaluentun groupe de femmes dont lc mari est at-teint d'un cancer et constatent que les fem-mes ayant un niveau de soutien social clevepresentent une meilleurc reponse a la PHAet une ACNK supericure et ce, meme encontrolant la presence d'autres stresseurs.

Ccs eludes cliniques appuient l'hypothesed'une immunomodulation positive lors d'in-tervention et font ressortir l'importancc dusoutien social et d 'un mode de gestion actif(coping). L'evaluation quantitative des cellu-les NK ainsi que les mesures fonctionnellestelles 1'ACNK et la reponse blastogenique a laPHA semblent etre des parametres immunolo-giques pertinents pour 1'evaluation de pro-grammes de gestion de stress. Ces resultatset l'cnsemble des observations presenteesci-dessus supportent la these psychoneuroim-munologique du stress; cependant, des limi-tes metliodologiques restreignent la porteedes conclusions.

CRITIQUE DBS METHODOLOGIES(a) Les mesures psychosociales. Quelques cri-tiques d'ordre general doivent etrc presen-tees avant de discuter de conclusions sur lesaspects psychosociaux. D'une part, conccr-nant les stresseurs, les chercheurs optentgencralement pour des mesures subjectives


autorapportees et les stresseurs chroniquessont habiiuellement omis. L'occurrencefactuelle des stresseurs fait rarement l'objeid'une evaluation contextucllc. D'autre part,quant a 1'evaluation cognitive des stresseurs,lorsque prcscntc, elle ne constitue pas unconstruit autonomc, independant du de-compte des stresseurs; sa validite de construitest peu documentce et clle se limite le plussouvent a une seulc dimension. Finalement,concernant l'ctat de stress, le construit cstmcsure dc facon inferentielle a partir d'ins-truments theoriquement relies comme lesmesurcs de depression et d'anxiete, valideespour des psychopathologies chez des popula-tions cliniques. Les scores obtenus respectentrarement une distribution normale et leurutilisation invalide ou affaiblit les resultatsstatistiques. Le plus frequemment, la mesurede l'etat dc stress et de 1'evaluation cognitivedes stresseurs sont simplemcnt omises. Dansccs dcrniers cas, les cherchcurs inferent quel'evenement stresscur a cause la reponscimmunologiquc et presument que l'etat destress ou 1'evaluation cognitive a du agir atitre de mediateur. Ce probleme dc confu-sion de variables provient en partie d'unmanque de definition operationnclle desconstruits de stresseurs, d'etat de stress,devaluation cognitive, des modes de gestion(coping) et de soutien social. Ces problemesmethodologiques ne sc limitenl pas auxaspects psychosociaux; les indicateurs immu-nologiques comportem aussi leur part d'im-precision.

(b) Les mesures immunologiques. Les proble-mes methodologiques sc rcfletent aussi dansles indicateurs immunologiques, notammentdu au manque de standardisation dans lesmesurcs. Les methodes de quantification parcytofluometrie qui utiliscnt des anticorpsmonoclonaux sont generalement reconnuescomme valides et stables. Cependant, letemps et les conditions d'attente (storage)cntre le prelevemcnt des specimens sanguinset la realisation des analyses sont rarementprecises alors qu'ils peuvent affectcr la vali-dite des resultats (Fletcher, Klimas, Morgan

& Gjerset, 1992). I e probleme est particulie-rement epineux lorsqu'il s'agit de tests fonc-tionnels pour lesquels les variations dans laprocedure et le materiel peuvent affecterdirectement la stabilite et la fidelite desmesures (Fillion, Belles-Isles, Lemyre & Roy,1994). L'utilisation des parametres immuno-logiques dans les etudes en PNI n'est pastoujours regie par des recommandationsprecises. Le manque de standardisation, tantdans les techniques que dans l'cxpression desscores, restreigncnt la comparaison desetudes et la generalisation des resultats.

(c) Les protocoles de recherche. Les protocolescorrelationnels et quasi experimentaux offrent certes beaucoup de validite externe.Cependant, le manque de controle sur lesvariables limite la validite interne et ouvre lavoie a maintcs hypotheses alternatives. Parailleurs, les etudes en laboratoire ont recoursa des stresseurs de validite ecologique limiteeet dont les durees d'exposition sont trescourtes.

De plus, tel que deja mentionne, des com-portements lies a la reponse de stress peu-vent affectcr la reponse immunologique (Kie-colt-Glaser, 1988); des controles pour 1'ali-mentation, la consommation de cafeine et denicotine, le sommeil ainsi que l'exercice sontnecessaires mais souvent inadequats dans lesetudes. De plus, le rythme circadien peutentrainer une fluctuation des cellules mono-nucleaires (Abo, Kawatvv, Itoh 8c Kumagai,1981) et les echantillons sanguins doiventetre preleves a heure constantc, ce qui estgeneralement observe mais pas toujoursspecific. De meme, le moment de realisationdes tests immunologiques doit etre standardi-se, soit par la congelation des specimens, soitpar le pairage de revaluation des specimensexperimentaux et controles (Darko, Wilson,Gillin & Golshan, 1991). En plus des rythmesdiurnes, les mesures immunologiques sem-blent egalement affectees par le changementde saisons (Fillion et al., 1994; Fillion, Tes-sier, Tawadros et Mouton, 1989; Van Roodet al., 1991), ainsi que l'age des sujets (Odio,Brodish & Ricardo, 1987); les etudes pre-

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voient rarcment des controlcs pour ces effeisou n'adressent pas ces biais. Quant a I'eiaide same des sujcts, Kiecoll-Glascr (1988) sug-gere l'elimination des personnes attcintes demaladies infecticuses au cours des deuxdernieres semaines. Plusieurs variables sonidone a considerer lors dc l'etablissement desprotocoles de recherche en PNI pour assurerla validile des conclusions.

(d) Les statistiques. Un autre probleme ma-jeur qui menace la validite des conclusionsconcerne l'usagc abusif de tests statistiques.De multiples comparaisons sont executees apartir des memes observations sur de petitsechantillons. Ce probleme peut ctre evile pardeux strategics, soit l'ajustement du niveaualpha, soit lc maintien d'un nombre raison-nable de comparaisons. I.a replication desresultats demeure ncanmoins la strategic laplus convaincante, et en cela, la recensionfaite ici permet de degager des convergences.

Discussion et conclusionLa these d'un lien systemiquc cntre le stressct la sante, entrcvue depuis les travaux entrcautres de Cannon (1931), Selye (1950), Hoimes ct Rahe (1967) ou de Lazarus (1966), agencre au fil des ans des hypotheses psycho-neuroendoimmunologiques plus specifiques,avancees par les Frankenhacuser (1980),Baumctal. (1981),JemmotetLocke (1984),Levyetal. (1987), Ironson etal. (1990) ainsique Kiccolt-Glaser et Glaser (1992). Cescontributions peuvent se resumcr en quatrepropositions majeures que des etudes recen-tes chez les humains ont documentc defacon empirique. A la lumiere de la recen-sion faite precedemment, elles peuventmain tenant etre revues et discutees.

La premiere hypothese stipule que defacon generale les stresseurs affectcnt l'im-munite. Sommc toute, la recherche confirmece lien. Bien que les recherches correlation-nelles reliant les mesurcs subjectives de stres-seurs ct celles de la reponse immunitairesoicnt peu concluantes, les recherches quasiexperimentales evaluant le lien cntre lesstresseurs aigus et chroniques et l'lmmunite,

pour des transactions avec des stresseursspecifiqucs, foumissent un appui a l'hypo-these d'immunomodulation negative. Ellesfont toutefois ressortir des differences selonle moment de la transaction el le type deparamctrc immunologique evalue. Les etudesexperimentales, elles, pcrmcttent de preciserle comportcment de ces parametres, notam-ment leur association avec l'activation du SNSet pcrmcttent l'identilication dc variationsindividuelles liees aux differences dc profild'activation, au mode de gestion (coping)ainsi qu'a 1'evaluation cognitive du stresseur.De plus, elles suggerent que l'usage du termeimmunomodulation soit plus approprie quecelui d'immunodeprcssion pour qualifierl'effet d'exposition a un stresseur. En effct,une immunomodulation negative (immuno-depression) est gencralcmcnt observee pourles indices fonctionnels telles les reponsesproliferatives a la ConA et a la PHA et pourl'activitc cytotoxique des cellules NK. Cepen-dant, pour les tests quantitatifs, si 1'immuno-modulation correspond en milieu naturel aune diminution des cellules NK et des cellulesCD8+, une augmentation de celles-ci est toute-fois observee lors d'etudes en laboratoire.

La seconde hypothese, «I'efFet immunodc-presseur est associe a un etat de stress inten-sif et prolongc», est en grande partie infir-mee par les resultats lors de brefs stresseursen laboratoire. L'hypothese ne recoit quequclques appuis des etudes correlationnellesou l'etat de stress est inversement lie a l'im-munite; ces relations demeurent faibles ct nesont pas constantes. 1^; manque dc relationentre l'etat et l'immunitc peut etre associeau lien indirect entre les stresseurs et l'etat.Conscquemment, l'inclusion de variablesintcrmediaires tclle revaluation cognitive, lesoutien social, les modes de gestion (coping)ct les facteurs contcxtuels semblent pcrtinen-tes. Quant aux differences individuelles, ellessemblent liecs aux strategics de gestion (co-ping aciif et notion d'effort), au profil dereactivite physiologique (activation neurohor-monalc) el a 1'evaluation cognitive du stres-seur (impact ct controle percus). Ces resul-tats suggerent aussi d'elargir les modeles de


stress psychologique dans la recherche en PNIet d'inclure davantage de paramctres contex-tuels et subjectifs. Plus de travaux sont requissur la qualification du niveau ct de la naturedu stress evalue. Somme toutc, la necessited'un etat de stress intense et prolonge pourque Feffet immunologiquc soit observable estinfirme, puisque la reponsc immunologiquesemble affectee meme par unc breve exposi-tion en Iaboratoire. Dcs modeles de «dosage»de stress en fonction de la duree, I'intensitc,et d'autres dimensions evaluatives, sont adeveloppcr dans une perspective transaction-nelle.

Quant a la troisieme hypodiese sur lasusccptibilitc accrue a la maladie a caused'une diminution de la resistance immunolo-gique de l'hote lors de l'exposition a unstresseur, la recherche ne permet pas encorede conlirmcr cc lien. L'hypothese demeurevalidc dicoriquement mais la verificationdemeure limitee par la restriction des testsimmunologiques disponibles. Bien quc lareponse prolifcrative non specifique (ConAou PHA) semble etre le test le plus sensibleau stress psychologique, sa significationclinique demeure restreinte (Darko et al.,1991; Fillion et al., 1994). I/evaluation de lareponse blastogeniquc specifique (virus EBVou HSV) ou la mesurc de l'activite cytotoxi-que des cellules NK apparaissent en cc sensplus pertinentcs. Lorsque l'ACNK cst cvalueeaupres d'une population canccrcuse, l'usagede cc test semble d'autant plus convaincantquc les cellules NK sont directement impli-quces dans la defense antitumorale. Bien quele lien entrc la mesure et la maladie soit icipresent, la relation entre les rcsultats obtenuset les indicatcurs de survie restc toutefois ademontrcr. Le meme raisonncment s'appli-que pour la quantification du ratio CD4/CD8chcz les sujets HIV+ quoique, cette ibis, lasignification clinique dc ce ratio soit incon-testable (Antoni et al., 1990, 1991; Ironsonet al., 1990). 11 est done permis dc croire,mais premature de conclure, que l'immuno-modulation liee au stress rend vulnerable ala maladie. Pour verifier cette hypothese, denouveaux indices immunologiques sont

necessaires de meme qu'un nombre accru deprotocoles longitudinaux. La recherche dansce secteur est assurement pertinente.

Enfin, la quatriemc hypothese concernantune immunomodulation positive associee a1'intcrvcntion psychosociale, recoil suflisam-ment d'appuis pour stimuler davantage derecherches. Les etudes cliniques sur l'inter-vention en PNI font ressortir l'importanced'inclure des variables intcrmediaires desoutien social pour expliqucr les modulationsimmunologiques. Toutefois, tel que men-lionne par Kiccolt-Glaser et Glaser (1992), ildevient moins pertinent d'evaluer l'effetimmunostimulateur d'un programme d'inter-vention, si le fonctionnement du SI n'est pasinitialement altere. Ce type d'etude s'appli-que done particulierement aux transactionscontextuelles susceptibles de supprimer lareponse immunologique, soil lors d'exposi-tion a certains siresseurs aigus, soit lorsd'une maladie pouvant affecter rimmuniie.l a recherche doit viser des groupes ciblescomme les personnes agees ou les patientsattcints de maladies liees directement au SItel que le cancer, le Sida, le lupus, le syn-drome dc fatigue chronique ou d'autresdesordres dc l'iinmunite. Malgre ces limites,les retombees en psychologie sont evidentespuisque ce secteur de recherche clarifie lacontribution dcs variables psychosocialesdans le mainticn dc la same el la lutte contreles proccssus de morbidite.

La comprehension du lien cntre le stresset rimmuniie est complcxe, requiert unecollaboration interdisciplinairc, ct mise surla complcmcntarite de divers paradigmes derecherche. Le domaine de la PNI illustrc bienla portec de la contribution a esperer; elleen demontre egalemcnt la faisabiliie. I estravaux empiriques realises jusqu'a mainte-nant fournissent dcs appuis encouragcants,etablissent les bases methodologiqucs etstimulent l'enthousiasme a ocuvrer dans cedomaine.

Gel article a etc realise en partic grace ausoutien financier du Conscil dc recherches en

420 Fillion et al.

sciences humaines du Canada a la premiere ettroisieme auteures. Adresse de corrcspondan-ce: Louise Lemyre, Ecole de psychologic, Uni-versite d'Ottawa, Ottawa (Ontario) KlN 6N5.

AbstractThe thesis of a systemic link between stressand health has been around for a longtime. Psychoneuroimmunology (PNl) is anew interdisciplinary field offering promi-sing avenues for major developments instress research. PNl focuses on the rela-tionships between the nervous, endocrineand immune systems. It aims, among otherobjectives, at providing an explanation forthe role of psychosocial factors in indivi-dual resistance to illnesses. Classic contri-butors to PNl have put forward four majorpropositions about the link between stressand immunity. They stated that (1) psy-chosocial stressors caused an immunosup-pressive response, (2) this immunosuppres-sive response was observable under intenseand enduring stress, (3) the immunosup-pressive response led to increased vulne-rability to illnesses, and (4) an improve-ment on stress state yielded to an increasein immune response. Recent studies eitherin the laboratory or in the field have provi-ded empirical evidence for diese hypothe-ses in humans. The objective of this paperis to review empirical work relating immu-nity and stress as measured in terms ofstate, stressors or cognitive appraisal. Follo-wing a brief definition of psychologicalstress in a transactional perspective, a pre-sentation of the immune system and itsphysiological interconnections, fifty studiesin human PNl published since 1985 areintroduced according to the type of contri-butions their design provided. Then acritical analysis is suggested along withidentification of common findings andfinally a discussion of the four proposi-tions. Hypothesis 1 is supported in termsof immunomodulation while Hypothesis 2is contradicted by the observation thatshort term laboratory stressors are suffi-

cient to induce immunomodulation. Notmuch evidence exist as yet to establishincreased vulnerability to illnesses, as sta-ted by Hypothesis 3. Finally, clinical stu-dies suggest possibilities to increase orrestore immune responses.

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