stress alterung psychische belastung -...

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Stress – Alterung – psychische Belastung

Erich Seifritz, Zürich

SGAD Symposium, SGPP Jahreskongress 2016

1. Mitochondrien und oxdativer Stress bei Depression

2. Alterung – Telomeren und Depression

3. Depression und degenerative Demenz

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Mitochondrien

Gehirn: Enormer Bedarf zellulär verfügbarer Energiein Form von ATP (Adenosintriphosphat)

2% des Körpergewichts

70% des Glukoseverbrauchs

15 Milliarden Nervenzellen

Schnelle Aktionspotentiale (1 ms bei Nervenzelle versus 10-20 ms bei Muskelzelle)

Sonderfall Gehirn

Hirn: Großverbraucher von Glukose und Sauerstoff

von Prof. Anne Eckert, 2016

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H+ H+ H+

e-2 H2OO2 O2H+

ATP-Synthase

IIIIIV

ATP

Komplexeder Atmungs-

kette

++- -

- -++

m

ATP

Mitochondrien - Hauptquelle an intrazellulären ROS

Mitochondrien - Hauptziel für ROS

Akkumulation von oxidativen Schädenan Mitochondrien mit dem Alter

Add-On-Faktoren bei Alzheimer Demenz

Schädigung der Mitochondrien durch ROS (Reaktive Sauerstoffspezies)

m: Abfall des mitochondrialen Membranpotentials (Depolarisation)

O2

e-

O2.- H2O2

OH.ROS

ROS

Mitochondrien: Energie und Zellschutz


Zhang et al., 2006

Cortisol

Stress

GlucocorticoidRezeptor

Gentranskription

Stress schädigt Mitochondrienfunktion

Mitochondrien –

Zellkraftwerke

Stress und Mitochondrien


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Mitochondriale Atmungsfunktionen korrelieren mit depressiven Symptomen

Karabatsiakis et al, Mitochondrial respiration in peripheral blood mononuclear cells correlates with depressive subsymptoms and severity of major depression, Translational Psychiatry 2014

peripheral blood mononuclear cells

Oxidativer Stress, Anti-Oxidantien und depressive Symptome

Black et al, Oxidative stress, anti-oxidants and the cross-sectional and longitudinal association with depressive symptoms: resultsfrom the CARDIA study. Translational Psychiatry (2016)

CARDIA study: year 15 examination (2000–2001)

plasma F2-isoprostanes serum carotenoids

NC PT NC PT

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Depression: Assoziiert mit oxidativem Stress?

Metaanalyse: Black et al, Psychoneuroendocrinology 2015

F2-Isoprostane

Oxidativer Stress bei 1.-Episoden und rezidivierender Depression

Stefanescu and Ciobica, The relevance of oxidative stress status in first episode and recurrent depression. J Affect Disord 2012

Serum Superoxid Dismutase(SOD = peripheral antioxidant defence)

Serum Malondiyaldehid(MDA = lipid peroxidation maker)

NC 1st rec NC 1st rec

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Mitochondrien Funktion und Depression: Glucosehypermetabolismus und red. Lactat Clearance in pACC

Ernst et al, Increased pregenual anterior cingulate glucose and lactate concentrations in major depressive disorder, Mol Psychiatry 2016

Increases of glucose and lactate associated with depression severity.

Indicate impaired brain energy metabolism in MDD (increased fraction of energy

utilization glycolysis + reduced mitochondrial oxidative clearance of lactate)

Glucose (pACC) Lactat (pACC)

Glucose (pACC) vs BDI

NC MDD NC MDD

Erste replizierte genetische Assoziation mit MDD gefunden

CONVERGE consortium, Nature 2015: Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder

• Deep sequencing | N = 5000 MDD | China | 85% Melancholie | Replikation

• 2 Genloci auf chr10: SIRT1 (Mitochondrien Biogenese), LHPP

• OR 1.16

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1 Glu : 3 Na+ ~ 1 Glc : 2 ATP

1 Glu reuptake requires 1 Glc mol equals 2 ATP

aerobe(Krebs c,

oxydativephosphorylation)

Glutamat: Wichtigster Neurotransmitter im Gehirn

Hyder et al., J Cereb Blood Flow & Metabolism, 2006

GABA] 90%

(80/20%of

total

signalling

in the brain)

Glutamate




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Freie Radikale und Oxidativer StressAkkumulation von aggressiven Sauerstoffradikalen, Oxidation von Biomolekülen als Motor des Alterungsprozesses und Auswirkung auf alters-assoziierte Erkrankungen

Inflammation Dysfunktion des Immunsystems, Inflammatorische Prozesse

“Senescence-Gene”Veränderte Aktivität bestimmter Alterungsgene und deren Produkte als Ursache der Alternsprogression

TelomereKontinuierliche Verkürzung der Chromosomen als Indikator für die Lebensspanne einer Zelle

Kalorische RestriktionReduzierte Nahrungsaufnahme verlangsamt die Alterungsrate und verlängert Lebenszeitspanne (bisher nur im Tiermodell gezeigt)

Risikofaktoren: Vielfältige organische Veränderungenkardiovaskuläre Veränderungen, Diabetes, reduzierte Blutzirkulation, Hypoperfusion, ungenügende Versorgung des Gehirns mit O2, Substraten und Energie

Das alternde Gehirn: Alternstheorien


Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 „for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase“

Elisabeth H. Blackburn Carol W. Greider Jack W. Szostak

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Telomere structure

Blackburn, Epel, Lin. Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science 2015; 350:1193-8

Telomere• highly regulated and dynamic complex at chromosome ends• consisting of a tract of tandemly repeated short DNA repeats• associated protective proteins

Telomerase: Telomerlänge

Blackburn, Epel, Lin. Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science 2015; 350:1193-8

• bei Zellteilung wird ein kurzes Stück der repetitiven Sequenz im Telomer abgeschnitten• nachdem Telomer aufgebraucht ist, sistiert Zellteilung

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Stress exposure in intrauterine life is associated with shorter telomere length in young adulthood

Entringer et al, PNAS 2011, vol. 108, no. 33, E513–E518

Leukocyte telomere length LTL (T/S ratio) in prenatally stressed subjects, stressed N = 45, controls N = 49

Zellalterung und Lebensstil

Puterman et al, Stress, behavior and telomere attrition, Molecular Psychiatry 2015

Änderung über 1 J. als Fkt. von Stress und Gesundheitsverhalten

• Schlaf• Ernährung• Bewegung

• Tod Nahestehender• Arbeitslosigkeit• Finanz. Schwierigkeit

•Te

leo

mer

en L

än

ge

Higher levels of health behaviors protection against stress exposure

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Resilienz und TLE (Heart and Soul Study)

Puterman et al, Multisystem resiliency moderates the major depression–telomere length association: findings from the Heart and Soul Study, Brain, Behavior, and Immunity 33 (2013) 65–73

Multisystem resiliency – defined by healthy emotion regulation, strong social connections, health behaviors (sleep and exercise)In a fully adjusted model, high multisystem resiliency predicted longer LTL (b = 80.00, SE = 27.17, p = .003), whereas each individual factor did not. Multisystem resiliency significantly moderated the MDD-LTL association (p = .02)

not depressed depressed

Telomer Länge – Hippocampus Volumen bei adoleszenter Depression

Henje Blom et al: Peripheral telomere length and hippocampal volume in adolescents with major depressive disorder, Transl Psychiatry (2015) 5, e676; doi:10.1038/tp.2015.172

Telomer Länge Hippocampus Volumen

MDD NC MDD NC

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Metaanalyse 38 Studien zu Depression / Telomerlänge

Ridout et al, Depression and telomere length: A meta-analysis, J Affect Dis 191, 2016, 237–47

Metaanalyse Case-Control Studien zu Depression / Telomerlänge

Lin, Huang and Hung, Shortened telomere length in patients with depression: A meta- analytic study, J Psychiat Res 76, 2016

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Chron. Depression – Riskofaktor für degenerative Demenz

Kaup et al, Trajectories of depressive symptoms in older adults and risk of dementia, JAMA Psychiatry 2016, 73, 525-31

Older adults with a longitudinal pattern of high and increasing depressive symptoms are at high risk for dementia. Individuals’ trajectory of depressive symptoms may inform dementia risk more accurately than one-time assessment of depressive symptoms.

Demenzrisiko abhängig von vorhergender Depression (5 + 5 Jahre prospektive Studie)

minimal deprmoderat depr

chron depr

prospektiv, N = 2488

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Pathophysiology von Depression zu degenerativer Demenz

Amy L. Byers and Yaffe Kristine, Depression and risk of developing dementia, Nat. Rev. Neurol. 7, 323–331 (2011)

Plaques und Tangles bei AD: mit vs ohne St. n. MDE

Rapp et al, Increased hippocampal plaques and tangles in patients with Alzheimer Disease with a lifetime history of major depression, Arch Gen Psychiatry. 2006;63(2):161-167

post mortem Histologie

AD w/hx MDD

AD whx MDD

AD w/hx MDD

AD whx MDD

Neuritic plaques Neurofibrillary tangles

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Komorbide Depression bei AD: erhöhte NFT

Rapp et al, Increased neurofibrillary tangles in patients with Alzheimer Disease with comorbid depression, Am J Geriatr Psychiatry 2008

OR within patients with AD for the presence of advanced neuropathologic disease (Braak V/VI)

Einfluss von komorbider Depression vergleichbar mit Demenzdauer und APOE Status

post mortem Histologie NFT

Beta Amyloid Ablagerung bei MDD mit MCI

Wu et al, Beta-amyloid deposition and cognitive function in patients with major depressive disorder with different subtypes of mild cognitive impairment: 18F-florbetapir (AV-45/Amyvid) PETstudy.Eur J Nucl Med Mol Imaging (2016) 43:1067–1076

Average 18F-florbetapir SUVR images among the healthy controls (HCs) and the MDD patients with different subtypes of MCI (naMCI non-amnestic MCI, aMCI amnestic MCI)

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Life Style Faktoren und Veränderungen bei Depression

Lopresti et al, A review of lifestyle factors that contribute to important pathways associated with major depression: Diet, sleep and exercise, Journal of Affective Disorders, 148, 12-27- 2013

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