Prof. Dr. Dieter HaffnerUniversitäts Kinder- und Jugendklinik Rostock

Störungen des Calciums- und Phosphatstoffwechsels, Erkrankungen

der Knochen und Gelenke

VitaminD

Parathormon Calcium-Rezeptor

Hormonelle Regulation

Vitamin D:- Bildung- Wirkung

Potenz bezogen auf Vitamin D:

Vitamin D3 1

25-OHD 10-15

1,25(OH)2D3 1000

Vitamin D-Bildung: Einflussgrößen

Jahreszeit, Tageszeit Hautbedeckung

Parathormon:- Sekretion- Wirkung

Calcium-Rezeptor (CaR)

• Historie:1993 Brown Klonierung des CaR (Rind)1995 Garrett Identifikation beim Menschen• Lokalisation: 3q 13.3-q21• Struktur: 1078 AminosäurenG-protein-gekoppelter Rezeptor mit:-gr. aminoterminale extrazelluläre Domäne-7-fach membrangängige Domäne-zytoplasmatische carboxyterminale

Domäne • Expressionsorte:NebenschilddrüsengewebeC-Zellen der SchilddrüseGehirnNierenrinde und -mark

Differentialdiagnostisches Vorgehen bei:

• Rachitis• Hypocalcämie

Rachitis ?

Definition: gestörte Mineralisation & Destruktion der WachstumsfugenOsteomalazie: gestörte Mineralisation des Knochens (Osteoid)

Diagnose Rachitiswird gestellt durch:die klinische Symptomatik und radiologische Kriterien

sowie eine erhöhte Alkalische Phosphatase

Knochenhistologie: Ausgeprägte Osteoidsäume (orange), verminderte Mineralisation

Differentialdiagnose: Rachitis

AP-Erhöhung

Parathormon

PhosphopenischeRachitis

CalcipenischeRachitis

=

++

Differentialdiagnose

CalcipenischeRachitis

25 – OH D

V D A RVitamin-D Mangeln

APPTHCa / (n)PO4 / (n)

Geringe Sonnenexposition, alimentärMalabsorptionLebererkrankungenRenale OsteodystrophieAntikonvulsive TherapieCalcium-Mangel

Angeborener Defekt:1alpha Hydroxylase1,25 Vitamin D Rezeptor

Stadien

der

Vitamin D-

Mangel-

Rachitis

Vitamin D- Mangelrachitis

Störungen der Vitamin D

-Synthese

-Wirkung

Vitamin D- Mangelrachitis• Biphasisches Auftreten: 9 – 36 Monate

pubertärer Wachstumsschub

• Häufigkeitsgipfel: Kinder < 2 Jahre

• In der Regel später als 3. Lebensmonat (25-OHD placentagängig)

• Potentiell gefährdet: Säuglinge / Kleinkinder mit vegetarischer oder makrobiotischer Ernährung ohne Calcium-, Vitamin D- und Fettzusätze

Vitamin D – Mangelrachitis- ethnische Besonderheiten -

Vorderer Orient / Asien ?• Ernährung: vegetarisch, calcium-/ Vitamin D-arm• Unzureichende intestinale Calcium-Absorption

(hohe phytatreiche Ernährung)

• Dunkles Hautpigment (erschwerte dermale Vitamin D-Synthese)

• Geringe Sonnenexposition (traditionelle Bekleidung)

Vitamin D-Mangelrachitis- Therapie -

Woche0 - 3

Woche4 - 6

danach

Kinder Vit D: 5000 IUCalcium:500-1000 mg

1000 IU

500 mg

SonnenexpositionErnährungs-umstellung

Adoleszenten Vit D: 10.000Calcium:2000 mg

3000 IU

1000 mg

SonnenexpositionErnährungs-umstellung

Vitamin D - Prophylaxe

• Wer ? Gestillte SäuglingeSäuglinge, die mit Säuglingsnahrung ernährt werden

• Was ? Vitamin D 400 – 500 IU pro Tag• Wann ? Ende 1. Lebenswoche bis zum

Ende des 1. Lebensjahres

Radiologischer Ausheilungsprozess einer Rachitis

Diagnose nach 3 Monaten nach 6 Monaten Vitamin D und Calcium

Differentialdiagnose: Rachitis

AP-Erhöhung

Parathormon

PhosphopenischeRachitis

CalcipenischeRachitis

=

++

Hypophosphatämische Rachitis

Erstvorstellung nach 2.5 a Therapie

Differentialdiagnostik:Hypophosphatämische Rachitis

• De-Toni-Debre-Fanconi-Syndrom(globale Tubulusstörung):- Zystinose- Amyloidose- Morbus Wilson- Glykogenosen- Galaktosämie- Fruktose-Intoleranz- Tyrosinämie- Ifosfamid / Cisplatin-Rx

• Tumor-induzierteOsteomalazie

• HypophosphatämischeRachitis:

- x-gebunden dominant- x-gebunden rezessiv- autosomal-dominant- autosomal-rezessiv

• HHRH (hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hypercalciurie)

„erworben“ angeboren

Klinik•Symptome ab 2. Lebensjahr•watschelnder-breitbeiniger Gang•Beindeformitäten•Knochenschmerzen•dysproportionierter Kleinwuchs•Zahnentwicklung gestört

LaborSerum-PhosphatTmP/GFRAlkalische Phosphatase25 (OH)-Vitamin D3 , PTH, Urin-Ca (n)1,25(OH)2-Vitamin D3 ( )

„Phosphatdiabetes“

PhosphatdiabetesFamiliäre hypophosphatämische Rachitis

„X-linked hypophosphatemia“

• Häufigkeit: 1:25000 Neugeborene• Erbgang: X-chromosomal dominant

(autosomal dominant/ rezessiv)• Ursache: Mutationen im PHEX-Gen

Phosphat regulierendes Gen mit Homologiezu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom

PathophysiologiePathophysiologie

Phex Mutation

Endopeptidase Wirkung

Phosphatonin Aktivität

Na-PO4-Kotransporter 2

Tubulärer Phosphat- Verlust

Fehlende Calcitriol-ErhöhungOsteoblastenfunktionKnochenmineralisierung

Therapie des Phosphatdiabetes

Handelsname NebenwirkungenPhosphat p.o. Phosphat Sandoz Diarrhoe, PTH50-70 mg/kg in 5-6 ED Reducto spezial 1,25 (OH)2D3bzw. 1-4 g/die

Calcitriol p.o. Rocaltrol Hypercalciurie20-40 ng/kg in 1-2 ED Hypercalcämiebzw. 0.25-1 µg/die

Störungen des Knochenstoffwechsels- Rachitis -

Vitamin-D-Mangel-Rachitis Phosphatdiabetes- erworben - - angeboren -

Differentialdiagnostisches Vorgehen bei:

• Rachitis• Hypocalcämie

Hypokalzämie

Rachitis + / - Hypokalzämie(Klinik/Labor)

Chvostek-Zeichen

Stauungspapille

Krampfanfälle

Verlängertes QT-Intervall

Hyperreflexie

Laryngospasmus

Trousseau-Zeichen

KlinischeZeichenderHypokalzämie

Differentialdiagnose

Hypokalzämie

S-Phosphat

CalcipenischeRachitis

/ nAP n Kreatinin n Mg n

Hypo- /Pseudohypo-Pararthyreoidismus

Hypokalzämie (1)

PatientinVorstellungs-

grundKrampfanfälle unklarer

Genese im Säuglingsalter

Alter bei Erstvorstellung

( Monate )

8

Röntgen keine Rachitiszeichen

Hypokalzämie (2)Patientin Normalbereich

Alkalische Phosphatase( U / l )

460 200 - 600

S-Kalzium( mmol / l )

1.30 2.15 – 2.55

S-Phosphat( mmol / l )

2.59 1.30 – 1.90

S-Magnesium( mmol / l )

0.9 0.8 – 1.6

Parathormon( ng / ml )

2.7 10 -55

25-Hydroxyvitamin D( ng / ml )

48 10 - 55

Pathophysiologie des Hypoparathyreoidismus

Hypoparathyreoidismus

• Operation• Tumor• Bestrahlung• Hypomagnesiämie

• Isoliert (hereditär / nicht-hereditär)

• Im Rahmen von Syndromen hereditär:APECEDNephropathie +/-InnenohrschwerhörigkeitKenney-Caffey-Syndrom

nicht-hereditär:Kearns-Sayre-SyndromMELAS-SyndromCatch 22-Syndrom

Primär Sekundär

Klinik des PseudohypoparathyreoidismusTyp Ia

GNAS1-Gen (Genlocus: 20q13)

5` 3`1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

InsertionA 51

Ala102ValAla102Gln

Arg165Cys

ΔGACT189/190

Pro115Leu

Insertion T 140

Arg231Cys

Ala298Pro

Insertion A 299

Arg336Trp

His357Leu

ΔAAC 377

Ahrens W,JECM 86:4630,2001

Nachgewiesene Mutationen (TN) bei Patienten mit PHP Ia

Pro313Leu

Hypoparathyreoidismus/ Pseudohypoparathyreoidismus

- Therapie -

• 1 – 2 ml Ca-Glukose 10% pro kg langsam i.v.

• 50 ng/kg 1,25(OH)2D3 p.o.• 0.5 – 1.5 g Calcium p.o.

Akuttherapie Dauertherapie

Therapie-Ziele:

S-Calcium: 2.0 mmol/l (HP) / 2.5 mmol/l (PHP)

Urin-Ca: < 4 mg/kg x 24 h

Differentialdiagnose Hypokalzämie

S-Kalzium

Magnesium

Parathormon

Alkalische Phosphatase

Pseudohypoparathyreoidismus

n

nHypomagnesiämie

Hypopara-thyreoidismus

KalzipenischeRachitis / Nieren-insuffizienz