Stima del rischio cancerogeno da contaminanti ambientali

SANDRO GRILLI

DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA SPERIMENTALESEZIONE DI CANCEROLOGIA

UNIVERSITA’ DI BOLOGNA

Tossicità e rischio: le definizioni secondo l’OCSE

Toxicity (= tossicità)Capacità intrinseca di un composto chimico o di una miscela di sostanze di indurre danno

Hazard (= pericolosità)Manifestazioni tossiche osservate indotteda una quantità nota di una sostanza in condizioni note di esposizione

• Tossicità intrinseca Risk (rischio)

Probabilità che un pericolo (o più pericoli) identificato(i) si possa(no) realizzare in condizioni di esposizione prevedibili

Risk = Hazard x Exposure

Identificazione dei siticontaminati

Valutazione del rischio

Gestione del rischio

Valutazione dell’esposizione

Relazione dose-risposta

Endpoint di Valutazione

Condizioni Conoscenza

Paradigma universale del rischio

Identificazione dei pericoli e problemi di definizione

Predittività di rischiocancerogeno

E’ necessaria la valutazione quantitativa del rischio

Stima del rischio cancerogeno

E’ necessario un approccio matematicoNel calcolo della dose di riferimento (BMD10) viene utilizzato ilmodello multistage linearizzato in accordo agli approcci dell’US-EPALa potenza dell’effetto cancerogeno è valutata mediante UR o Slope Factor, i.e. 0.1/LED10

Altri approcci quantitativi per analisi e valutazionedel rischio includono

Dose Giornaliera Tollerabile (Tolerable Daily Intake, TDI) per sostanzecancerogene non genotossicheMOS (margin of safety)

• Margine di sicurezza• Rapporto tra TDI o ADI e l’esposizione umana• Usato negli USA

MOE (margin of exposure)• Margine di esposizione• Rapporto tra la dose più bassa alla quale non si è osservato alcun

effetto tossico (NOAEL), o ED10, e la reale stima di esposizionenell’uomo

• Usato in EUMOS e MOE ridimensionare l'esposizione umana ad inquinanti a concentrazioni inferiori di quelle stabilite come soglia per effetti avversi

Stima del rischio cancerogeno

Valutazione del rischio cancerogeno

É in grado di predire effetti a lungo termineÉ principalmente basata sui risultati della sperimentazioneanimaleÉ possibile utilizzare test alternativi per la predizione del rischio

• Modelli in vitro di trasformazione cellulare

Inquinanti atmosferici e rischi per la salute umana

Evidenze di rischio da inquinanti atmosfericiStudi epidemiologici condotti sotto il coordinamento del WHO(Organizzazione mondiale della sanità)

Effetti a breve termine, compresi effetti letali indotti da particolato, SOX and NOX a livello respiratorio e cardiovascolare

Inquinanti pericolosiIl principale rischio è rappresentato da:

• Particolato• PM10, PM2.5,PM1 (non dati convincenti per effetti cancerogeni)• PAHs (espressi come B[a]P equivalente)

Di minore entità:• Metalli pesanti

• Ni, Cd, CrVI, Hg, As, Pb• Diossine• PCBs

Inquinanti atmosferici e rischi per la salute umana

Diossina e composti diossino-simili

Tra i composti piu’ tossici rilasciati nell’ambiente

TCDDCloracneIperpigmentazioneElevati livelli degli enzimi epaticiIncremento del rischio di diabeteInterferenza endocrinaTumore

Valori limite di tossicità e unità di rischiocancerogeno di idrocarburi policiclici aromatici (IPA) elaborati da vari autori, agenzie e commissioniscientifiche

IPAEsposizione orale

• PAHs totali, UR cancro• 1.59 x 10-5/microg/kg p.c./die

• BaP in quanto tale, VSD (virtually safe dose)

• 5 ng/kg p.c./die • No significant risk level BaP + BaP

equivalenti• 1 ng/kg p.c./die

• BaP equivalenti, cancro• 1 ng/kg p.c./die dà rischio in

eccesso di 1 x 10-5

• BaP in quanto tale, cancro• 1 ng/kg p.c./die dà rischio in

eccesso di 1.2 x 10-5

• 1 ng/kg p.c./die dà rischio in eccesso di 7.3 x 10-6

PAHsEsposizione orale

• Acqua potabile, UR cancro• 10-5/microg/l

• TDI antracene, fenantrene, naftaleneo fluorene

• 0.04 mg/kg p.c./die• TDI benzo(g,h,i)perilene

• 0.03 mg/kg p.c./die

Inalazione• BaP in quanto tale, UR cancro

• 1.1 x 10-3/microg/mc • BaP equivalenti, UR cancro

• 8.7 x 10-5/ng/mc (arrotondabile a 1 x 10-4/ng/mc)

• BaP equivalenti, UR cancro• 1 x 10-4/ng/mc

Valori limite di tossicità e unità di rischio cancerogenodi policlorobifenili e diossine (PCDD + PCDF) elaboratida vari autori, agenzie e commissioni scientifiche

DiossineEsposizione orale

• TDI (pg/kg p.c./die) (limite che protegge da vari effetti tossici, incluso il cancro)

• 1 ITER (MCRL) (minimal chronic risk level)

• 2 COT UK • 2 WHO 1998, WHO 2000, E.U. SCF

2000 • 1.4 • 2 E.U. SCF 2001

• UR cancro (tumori in eccesso per assunzione lifetime di 1 pg/kg p.c./die di TCDD)

• da 2 x 10-6 a 1 x 10-3 secondo vari Autori • 1,08 x 10-5 secondo California EPA 2005,

la più attendibile al momento

Inalazione• UR cancro (tumori in eccesso per inalazione

lifetime di 1 pg/mc TCDD) • 3.8 x 10-5

PCBEsposizione orale

• RfD• 2-7 x 10-5 mg/kg p.c./die per

Aroclor 1016 e Aroclor 1254• TDI (non planari)• 0.01 microg/kg p.c./die

• UR cancro• 2 x 10-3/microg/kg p.c./die e UR

10-5/microg/l (acqua potabile)

Inalazione• UR cancro

• 10-4/microg/mc (central estimate of low risk and persistence) e 1.1-5.7 x 10-4/microg/mc

• TCA (non planari)• 0.5 microg/mc

Van den Berg et al.The 2005 World Health Organization Re-evaluation of Human and Mammalian Toxic Equivalency Factors for Dioxins and Dioxins-like CompoundsTOXICOLOGICAL SCIENCE 93(2), 223-241 (2006)

TDI, RfD e unità di rischiocancerogeno di alcuni metalli

Cromo VIEsposizione orale

• RfD 3 x 10-37mg/kg p.c./die• tTDI 5 microg/kg p.c./die

(tTDI=temporary TDI)• UR cancro 1.2 x 10-4/microg/kg

p.c./die

Inalazione• RfC

• 1 x 10-4/mg/mc (particolato) • 8 x 10-6/mg/mc (aerosol

disciolti)• UR cancro 1.2 x 10-2/microg/mc• UR cancro 4 x 10-2/microg/mc

Piombo e composti inorganiciEsposizione orale

• UR cancro 8.5 x 10-3/mg/kg p.c./die• TDI 3.6 microg/kg p.c./die

Inalazione• UR cancro 1.2 x 10-5/microg/mcWHO Guideline 5 microg/mc

Valutazione del rischio ed inceneritoriValutazione del rischio

ed inceneritori

Campioni di aria da cinque siti in prossimità dell’inceneritore

Filtri PM10Filtri PM 2.5

Estrazione

Gravimetria

Caratterizzazione tossicologica

Valutazione del rischio

Analisi chimica

Modello BALB/c 3T3

Test di citotossicità

Test di trasformazione

Effetti sulla salute indotti da inquinanti atmosferici: PM 2.5

Un aumento di 10 µg/mc determina:

Bambini

Adulti

Effetti acuti

Effetti acuti

Mortalità acuta

Mortalità

Tutte le cause

Patologie respiratorie

Patologie cardiovascolari

Tutte le cause

Ricoveri per patologie cardiovascolari

Effetti sulle patologie respiratorie Uso di

corticosteroidi

Attacchi d’asma

Tutte le cause

Mortalità Patologie cardio-respiratorie

Tumore polmonare (da confermare)

RAD: 902 giorni per 1000 adulti (15-64 anni)

WLD (giorni di lavoro persi): 207 giorni per 1000 adulti (15-64 anni)

Effetti a lungo termine

La stima del rischio applicata agliinceneritori a Bologna

Risultati principaliNon sono state trovate differenze nel profilo tossicologico dei campioni di aria derivati dall’area urbana e di quelli prelevati in prossimità dell’inceneritore

Alcune conclusioni generali:PAHs sono i composti più pericolosi del particolato atmosfericoI livelli estremamente bassi di diossine e metalli pesanti non inducono effettiavversiCi sono evidenze consistenti che associano PM2.5 con effetti avversi, suggerendo la necessità di includere questi parametri nel monitoraggio dellaqualità dell’aria

Sulle basi dei nostri studi possiamo:Escludere l’incremento di patologie, neoplastiche e non, possibilmentecorrelate all’esposizione alle emissioni di inceneritoriConcludere che nuovi e ben funzionanti inceneritori determinano un rischiominore per la salute umanaConsiderare il test di trasformazione in vitro un buono e innovativo strumentoper la stima del rischio

PM2.5, trasformazione cellulare e rischistimati dalla concentrazione di B[a]Pequivalente in aria

# valore di TF significativamente diverso dal controllo.

Fonti di esposizioneSuolo outdoorPolvere domesticaParticolato sospeso nell’aria indoorParticolato sospeso nell’aria outdoor

Idealmente la stima dovrebbeessere effettuata sulla base deilivelli di contaminazione in ognunadi queste matrici

La stima del rischio applicata ai siti contaminati

Gli individui possono venire a contattoquotidianamente con i contaminanti

Per stimare i rischi per la salute associatiall’esposizione nelle diverse matricibisogna stimare la massima quantitàpossibile di contaminanti che possono:

Essere ingeritiEssere inalatiVenire a contatto con la cute

Continuamente

Giornalmente

La stima del rischio applicata ai siti contaminati

IntakeAdulti (70 kg)

• 66 mg/die x Conc. ContaminanteBambini in età scolare (6 anni, 20.8 kg)

• 30 mg/die x Conc. ContaminanteBambini (2-5 anni, 13.2 kg)

• 160 mg/die x Conc. Contaminante

DoseAdulti (70 kg)

• 0.94 mg/kg/dieBambini in eta’ scolare (6 anni, 20.8 kg)

• 1.4 mg/kg/dieBambini (2-5 anni, 13.2 kg)

• 12 mg/kg/die

La stima del rischio applicata ai siti contaminati

Peculiarita’ negli scenari di esposizione

L’assunzione orale giornaliera di TCDD varia in base ai comportamenti ed e’ sito specifica

Siti• Residenziale• Azienda agricola

• Una famiglia di agricoltori consuma piu’ facilmente prodotti alimentari di propria produzione

Comportamenti• Strettamente legati all’eta’ e alle abitudini di vita

• Un bambino di 1-3 anni ingerisce 10 g di suolo al giorno

MRL per diossina su differenti endpoints

Effetti acutiLOAEL 0.01 μg/kg TCDD che induce soppressione dell’attività del complemento in topi B6C3F1 (gavaggio, giornalmente per 14 giorni)

• MRL = 0.01 / 1000 x 0.5Effetti intermedi

NOAEL 0.0007 μg/kg TCDD per decremento peso timo in guinea pigs (orale, 90 giorni)

• MRL = 0.0007 / 100Effetti cronici

LOAEL 0.0002 μg/kg TCDD che induce rallentamento nell’apprendimento e distubi comportamentali nella scimmia (gavaggio, giornalmente per 14 giorni)

• MRL = 0.0002 / 300

I risultati della stima di rischio

Dose ingerita da un suolo contaminato con 1 ppb TCDD

Bambino 1-3 anni

14 pg/kg/die

Bambino 9 anni residenziale

0.8 pg/kg/die

Bambino 9 anni az. agricola

2.4 pg/kg/die

Adulto residenziale

0.056 pg/kg/die

Adulto az. agricola

0.16 pg/kg/die

ConclusioniI suoli contaminati costituiscono un notevole rischio per la salute umana per la molteplicità di scenari espositivi e per la presenza di miscele complesse di composti altamente tossiciL’entita’ del rischio e’ strettamente legata allo scenario espositivo e pertanto la stima del rischio deve essere sito-specifica ed effettuata caso per casoIl suolo, comunque, costituisce solo un aspetto che si associa ad altre sorgenti di esposizione