STEROIDI CORTICOSURRENALICI•GLUCOCORTICOIDI: cortisolo

corticosterone

•MINERALCORTICOIDI: aldosterone

desossicorticosterone

•ANDROGENI: deidroepiandrosterone*

testosterone*

androstenedione*

•[ESTROGENI];

•NUMEROSI PRECURSORI A BASSA ATTIVITA’ BIOLOGICA

*parzialmente convertiti ad estrogeni dall’aromatasi periferica ( es. tessuto adiposo). (Principale fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa).

• 60-80% del colesterolo utilizzato proviene dalla circolazione

• alti livelli di recettore per le LDL

• reazioni per lo più catalizzate da ossidasi a funzione mista

(richiedono P450, NADPH, O2).

• La secrezione è proporzionale alla biosintesi

BIOSINTESI DEGLI STEROIDI CORTICOSURRENALICI

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ACTH

AVP (Arg-VP) CRH

+

+GPLC

+

IP3, DAG

GAC

cAMP+

+POMC

ACTHCORTISOLO

--

-

IPOTALAMONucleo paraventricolare

Eminenza mediana

IPOFISI

FEED-BACK NEGATIVO DA GLUCOCORTICOIDI•Feed-back rapido (secondi, minuti) : sull’ipofisi

Meccanismo non noto

•Feed back lento: sull’ipofisi e sull’ipotalamo

Meccanismo di inibizione della trascrizione di: ACTH

CRH

recettori per CRH

REGOLAZIONE RILASCIO ACTH

•Feed-back negativo da glucocorticoidi

•Ritmo circadiano

•Stimolazione da eventi stressanti

RITMO CIRCADIANO NELLA SECREZIONE DI ACTH E GLUCOCORTICOIDI

•Picchi prima del risveglio e dopo i pasti

•Influenza della luce

HpothalamusCRH neuronsHpothalamusCRH neurons

Anterior PituitaryCorticotropes

Anterior PituitaryCorticotropes

Adrenal CortexFasciculata CellsAdrenal CortexFasciculata Cells

Immune SystemLymphocytes

Macrophages/MonocytesNeutrophils

Immune SystemLymphocytes

Macrophages/MonocytesNeutrophils

Cortisol

IL-1IL-2IL-6

TNF-

IL-1IL-2IL-6

TNF-

AVP CRH

ACTH

Peptidi oppiacei- Stress, caldo, freddo

infezioni

HPA AXIS

G ACcAMP

Sintesi steroidi

(Angiotensina II)

(zona glomerulosa)

Corticale del surrene

Risposta acuta (secondi, minuti)

Aumentata disponibilità di colesterolo per gli enzimi biosintetici

Risposta cronica (ore, giorni)

Aumentata espressione di enzimi biosintetici

In assenza di ACTH: atrofia della zona fascicolata/reticolare

ACTH (recettore MC2R)

neosintesi

LDLmembrane

COLESTEROLO *

Star

+

PStar

ACTHPREGNENOLONE

STEROIDI

*P450 SCC (CYP11A1)

•Rate-limiting step

• P450 SCC. = cytochrome oxidase P450 cholesterol sidechain cleavage enzyme

•Star = Steroidogenic Acute Regulatory Protein

Mutations in Star: congenital lipoid adrenal hyperplasia

++

•75% legato a CBG

5% Legato ad albumine

20% libero

Se [cortisolo]p > 20-30 g/dl, CBG si satura : cortisolo libero

[i glucocorticoidi sintetici si legano per lo più all’albumina]

•t 1/2: 60-90 min

•Metabolismo:cortisolo

cortisone Fegato

RENE 20% FEGATO 80%

Numerosi metaboliti

coniugazione

Eliminazione renale

D N A

Regione di controllo dell’attivazione genetica

NH2

Regione per il legame con il DNA

ormone

Regione cardine

Sito di legame per l’ormone

COOH

NH2

Sito del legame del DNA esposto

COOH

Proteine inibitorie

(Hsp90, Hsp70, IP)

Proteine inibitorie

I R

I R

I I

R

R

R

R

CITOPLASMA

NUCLEO

mRNA

DNA

EFFETTI METABOLICI:

mediati da attivazione trascrizionale

EFFETTI ANTIINFIAMMATORI:

mediati da repressione trascrizionale

Possibilità di sviluppo molecole antiinfiammatorie senza effetti metabolici?

(rene, colon, gh. salivari e sudoripare)

Cortisone Cortisolo Aldosterone

11 -idrossisteroide deidrogenasi

Recettore per i mineralcorticoidi

Attivazione trascrizionale

•Mutata nella “sindrome da apparente eccesso di

mineralcorticoidi”

•Inibita dall’acido glicirrizico (liquerizia)

+ +

COLESTEROLO

ACTH; angiotensina II

Aminoglutetimide

PREGNENOLONE

17 IDROSSIPREGNENOLONE

DEIDROEPIANDROSTERONE

+

-

-Trilostano

Progesterone 11-Desossi-corticosterone

corticosterone

Idrocortisone(Cortisolo)

aldosterone

-Metirapone

Angiotensina II

17 idiossi-

progesterone

11 desossi-cortisolo -

Metirapone

Andro-

stenedione

Testosterone

EstroneEstriolo

Estradiolo

METIRAPONE (Inibitore sintesi cortisolo)

Inibitore della 11 - idrossilasi

Accumulo 11 – desossicorticosterone e 11-desossicortisolo

Mancato feedback ACTH

Valutazione capacità di secernere ACTH

MITOTANO

Azione citotossica sulle cellule surrenali secrezione ormoni

Terapia dei tumori surrenalici inoperabili

AMINOGLUTETIMIDE

COLESTEROLO // PREGNENOLONE

Riduzione della sintesi di tutti gli steroidi

(inibizione anche 11 idrossilasi ed aromatasi)

KETOCONAZOLO

Inibitore non selettivo della sintesi di steroidi

(inibizione sintesi pregnenolone, inibizione idrossilasi 11, 21, 17)

Inibizione sintesi cortisolo, androgeni, estrogeni

Aumento sintesi progesterone (ed aldosterone)

Aumento rapporto estradiolo/testosterone (meccanismo diverso)

Attività maggiore per gli enzimi fungini

TRILOSTANO

PREGNENOLONE // PROGESTERONE

Anche inibizione vie glucocorticoidi, androgeni/estrogeni

effetto simile alla aminoglutetimide

Aromatasi: P450 arom/

reduttasi indotta dalle gonadotropine

Localizzata nell’ER di:

•Cellule della granulosa ovarica

•Sinciziotrofoblasti

•Adipociti

•Cellule del Sertoli e di Leydig

•Varie regioni cerebrali

•Mammella

Aromatasi

Feedback loops

MENSTRUAL CYCLE

I RECETTORI PER GLI ESTROGENI

ER ACTIVATION DOMAIN- DNA BINDING – HINGE - LIGAND BINDING

ER 21% IDENTITY - 83% - 8% - 53%

Sono possibili sia omo- che eterodimeri. Numerose varianti di splicing

agonistiantagonisti

coactivators

corepressors

Attivazione ligando-indipendente:

Fosforilazione da parte di MAPK o Akt

ATTIVAZIONE LIGANDO-DIPENDENTE

SERMS (SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS)

TAMOXIFENE, TOREMIFENE

Agonista: osso, fegato, endometrio Antagonista: tutti gli altri tessuti

Utilizzato per la terapia e la prevenzione del Ca mammario

RALOXIFENEAgonista: osso, cuore, fegato Antagonista: mammella

Non attivo a livello dell’endometrio

Utilizzato in post-menopausa: prevenzione dell’osteoporosi e del rischio cardiovascolare

Effetti Collaterali: sintomi simil-influenzali

vampate di calore

crampi muscolari

edema periferico

aumentato rischio di tromboembolie

ANTIESTROGENICLOMIFENE

Antagonista/ agonista inverso

Stimolazione rilascio gonadotropine

Aumento del reclutamento follicolare

Trattamento della sterilità anovulatoria in donne con asse ipotalamo-ipofisi-ovaio funzionante

Effetti collaterali:

Iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple

Disfunzione della fase luteinica

Vampate di calore

Disturbi della visione

Aumentato rischio di carcinoma ovarico

ANTIESTROGENI

FULVESTRANT

Antagonista recettoriale, aumenta anche la degradazione di ER

Utile nel carcinoma mammario resistente al tamoxifene

Effetti collaterali:

Vampate di calore

Effetti GI

Cefalea

faringite

ANTIESTROGENIINIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ESTROGENI

Inibitori dell’aromatasi: steroidei (formestano, exemestano)

non steroidei (anastrozolo, letrozolo)

Terapia/ prevenzione secondaria Ca mammario

Non aumentano rischio di carcinoma endometriale

Non aumentano rischio di trombosi venosa profonda

Vampate di calore

Effetti a lungo termine sull’osso ed il profilo lipidico non determinati

Recettori per i progestinici

PR-A

PR-B

Splicing alternativo di un unico gene

Attività biologica distinta

ANTIPROGESTINICIMIFEPRISTONE (RU486)

Antagonista competitivo recettore progesterone A e B

(Antagonista competitivo recettore glucocorticoidi ed androgeni)

Interruzione precoce della gravidanza (in associazione con prostaglandine)

Altri usi potenziali: induzione del travaglio

trattamento leiomiomi uterini

trattamento endometriosi

trattamento CA mammella

contraccezione post-coitale

ONAPRISTONE

Antagonista selettivo recettore progesterone A e B

BIOSINTESI

DEGLI

ANDROGENI

BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI

Testosterone: principale androgeno secreto dalle gonadi e dal surrene. Perifericamente può essere convertito a:

arom

atas

i5-reduttasi

estrogeni Diidrotestosterone

Principale responsabile dell’attività androgena

( maggiore affinità per il recettore; stabilità del complesso ormone-recettore)

Androstenedione

Deidroepiandrosterone affinità per il recettore trascurabile

Androsterone

METABOLISMO DEGLI

ANDROGENI

IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI

PREPARAZIONI TERAPEUTICHE DI ANDROGENITESTOSTERONE

Rapido metabolismo epatico

ESTERI DEL TESTOSTERONE

Testosterone enantato o cipionato: preparazioni deposito.

Ampie fluttuazioni nei livelli sierici

Testosterone undecanoato: possibile anche somministrazione per os

(assorbimento per via linfatica)

ANDROGENI ALCHILATI

Somministrazione per os. Metabolismo più lento

Meno androgenici del testosterone. Epatotossicità

FARMACI ANTIANDROGENI

Bicalutamide*

*progestinico

FARMACI ANTIANDROGENI

FLUTAMIDE e BICALUTAMIDE

Trattamento del Ca prostatico metastatico (e dell’irsutismo)

Bicalutamide meno epatotossico, miglior profilo farmacocinetico

FINASTERIDE, DUTASTERIDE

Trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, calvizie, irsutismo

Possibile impotenza (non frequente)

CIPROTERONE ACETATO

Trattamento dell’irsutismo

INIBITORI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI?

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

Nor

METABOLISMO DELLE CATECOLAMINE