spezielle methoden der pharmazeutischen chemie … · 5s o ho n ph 6s 3.69 9.29 6.49 ... meo 3a 3c...
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Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3
Asymmetrische Naturstoff und ArzneistoffsyntheseAsymmetrische Naturstoff und Arzneistoffsynthesey yy y((für Diplomanden und Dissertanten im Fach Pharmazeutischen Chemie/Synthese)für Diplomanden und Dissertanten im Fach Pharmazeutischen Chemie/Synthese)
KapiteleinteilungKapiteleinteilung::11 TerpenoideTerpenoide1. 1. TerpenoideTerpenoide2. Alkaloide2. Alkaloide3. Zucker3. Zucker4. 4. NukleosideNukleoside5. 5. OligonukleotideOligonukleotide6 GABA6 GABA A lA l6. GABA6. GABA--AnalogaAnaloga
E. Urban 11
E. Urban 22
E. Urban 33
OO
OHN
O
OHH
N
O
OHH
NHOHH2N
homo-β-ProlinNipecotinsäure GuvacinGABA
N OH N OHS
SH3C
OHCl OHClCH3
SKF 89976A TiagabinGABITRIL® (5 mg, 10 mg, 15 mg)
E. Urban 44
N OH N OHS
SH3C
N
O
OH
HCl
N
O
OH
HCl
S
CH3
SKF 89976A Tiagabin IC50 = 0.07 μMIC50 = 0.33 μM
N
MeOO
1c
Ph
PhIC50 = 7 6 μM1c IC50 7.6 μM
E. Urban 55
N NPh N Ph
MeOO
MeOO
NPh O
MeO1b 2b 3b1b 2b 3b
N
O
Ph
ON
ON
Ph PhOMeO
OMeO
OMeO
Ph Ph
5b4b 6b
E. Urban 66
OO NaBH4 / DMF 2 Br Br1. LDA
Br
O
O
11O
O
10O
73%
NaBH4 / DMF 2. Br
47%O
O
12
O
Br
O
N Phtoluene / reflux
PhCH2NH2H
O
H2 / Pd / C12 15
O
O
O
O
13
97%99%
14
12 15
LiAlH4
THF / reflux1. CrO3
2. H+ / MeOH
OPh
N N
HO HO
Ph N
MeO
Ph
O
90%
1b16
70%
15
E. Urban 77
1. LDABr
O
O
O
O
73%
NaBH4 / DMF 2. Br
68%O
OBr
2120O
22
Br
O
O
O
Otoluene / refluxPhCH2NH2
97%95%
H2 / Pd / C NH
Ph
22 25
O O
23 24
1 C O
Ph
LiAlH4
93%
THF / reflux
N
1. CrO3
74%
2. H+ / MeOH
NN
HO2b
MeOO
26
Ph
25
PhPhHO
O
E. Urban 88
HBrBr Br o
Aceton / r f
PhCH2NH2
/ K2CO3Toluol / r f
Molekularsieb 4 APh3CLi
O O
OMe
O O
H
OMe
O
N
OPh
Aceton / r.f.
100%
31 32
66%
Toluol / r.f.
30
Ph3CLi33
DMSO / 45 °C
31
THF / r.f.LiAlH4
30
TosMIC / tBuOK
O
NPh
O-
N
OPh
33 34
92%
Li+
87%35a:35b = 1:1
H+ / H2OH+ / MeOH
C
N
Ph
+
C
N
Ph
MPLC
N
Ph
+N
PhOMe OMe
NPh
35b35a
NPh Ph
4b (34%)3b (44%)
PhO O
E. Urban 99
1. CrO3
2. HCl 6N NH3
HO26
81%N
Ph
27 HCl
N
Ph
HO
O
H+ Cl -
27
N
Ph
HO
O
99%
.26
96%H+ / MeOH
27 HCl 27
N
MeOO
2b
Ph
E. Urban 1010
HH H
O
PhCH2NH2
THF / refluxLiAlH4
DMF / 20 °Cacrolein / Et3N
toluene / reflux
O O
NPh
O O
OEt
O OPh
N61%
41 42
83%43a:43b = 3:1HH
THF / reflux
99%
DMF / 20 C
40
DMSO / 45 °C
41 4240
(COCl)2 / DMSOTosMIC / tBuOK
OHN
Ph OHN
Ph O
N
Ph
DMSO / 45 C+ 45a:45b = 39:61
65%
(COCl)2 / DMSO
75%
4443a 43b
+
CN N
+ +2. H+ / MeOH1. H+ / H2O
87%NN
C PhN
PhO
OMe
45b45a 5b 6b
PhO
OMeC PhN
E. Urban 1111
H
O
N
PhN
PhO O
OH OH
N
PhOO O
N
H
PhO O Ph Ph
42a 42b
O O Ph
42c
OO O OPh
42
O O
OHN N
83%
THF / refluxLiAlH4
+42
OH Ph OH Ph
43a 43a:43b = 3:143b
E. Urban 1212
TosMIC / tBuOK
O
N
Ph
DMSO / 45 °CTosMIC / tBuOK
N
PhC
N
PhC
+*
O
44
PhC
N
PhC
N45a 45b
TosCH2N=C+ tBuOK
- tBuOHTosCHN=C
R2
R1
OK
NC
OR2
R1
K
C
OR2
R1K
K
NTos NTosK
H H
R2O
K
NCH
O
Tos
R1
K
R2
R1 Tos
N H- ArSO3K
K
R2
R
C N
H
O + MeOH
- HCOOMe
R2
R
C N*
E. Urban 1313
R1 H R1
H+/ H2O
46a
N
HO
O Ph
H / H2O
45a
NC Ph
N
Ansatz Reaktionsbedingungen Nitril 45a : AS 46a AS 46a : AS 46b
IL-10 16h / HCl conc. 0: 100 93 : 7IL-18 6h / HCl conc. 15: 85 94 : 6IL-13 84h / 6N HCl 0:100 72 : 28
NH+/ H2O
N
46b
N
HO
O Ph
45b
NC Ph
N
Ansatz Reaktionsbedingungen Nitril 45b : AS 46b AS 46b : AS 46a
IL-16 2h / HCl conc. 61 : 39 96 : 4IL-17 6h / HCl conc. 20 : 80 94 : 6IL-8 16h / HCl conc. 0 : 100 87 : 13IL-9 16h / 6N HCl 42 : 58 97 : 3IL-11 32h / 6N HCl 35 : 65 96 : 4
E. Urban 1414
IL-12 84h / 6N HCl 0 : 100 65 : 35
H
N Ph N Ph1
αβγ
XX1
3
4X
N Ph N Ph
γ
αβ
HX
N Ph N Phα
4
E. Urban 1515
E. Urban 1616
E. Urban 1717
E. Urban 1818
E. Urban 1919
Aminosäure pK1 pK2 pHi
HOO
NPh
1s
3.46 11.20 7.33
O
N
Ph
3.51 10.49 6.96
HO 2s
N Ph 3.96 8.77 6.26O
HO 4s
N 3.41 9.13 6.27O
HO
N
Ph
5s
3.41 9.13 6.27
O
HO
N
Ph6s
3.69 9.29 6.49
Tabelle: Vergleich der Dissoziationskonstanten (pK1- und pK2-Werte) unddes isoelektrischen Punktes (pHi) einiger spirocyclischer Aminosäuren(ermittelt durch potentiometrische Titration)
E. Urban 2020
(ermittelt durch potentiometrische Titration)
Debenzylierung (1)
NH4+HCOO- / Pd / C
MeOH / r.f.
80%
NN PhH
MeOO
1aMeOO
1b99%
H2 / 4 bar
Pd / C H
99%
NH4+HCOO- / Pd / C
MeOH / r.f.
89%N
PhO
N
HOPh
MeO
O H
MeO
O
2a2b
E. Urban 2121
Debenzylierung (2)
NH4+HCOO- / Pd / C
MeOH / r.f.N Ph N
MeO
O
N Ph
MeO
O
NH29%
NH4+HCOO- / Pd / C
3a3bMeO MeO
NH4 HCOO / Pd / C
MeOH / r.f.N Ph N
H35%
4a4bMeO
O
MeO
O
E. Urban 2222
Debenzylierung (3)
N
H2/Pd/C/4 bar
5a
N
MeO
O H
5b
N
MeO
O Ph99%
5a5b
NH
N
H2 /Pd/C/4 bar
95%
6aMeO
O H
6bMeO
O Ph
E. Urban 2323
Einführung der Seitenkette durch reduktive Aminierung (1)
N N2. Na(CN)BH3
PhH+
1. HCl / MeOH
1c1aMeO
O
MeO
OPh
PhHN
50 %O Ph
1c1a
1 HCl / MeOH
N
HO
N
OPh
63 %
2. Na(CN)BH3PhH
O+
1. HCl / MeOH
Ph
2c2aMeO
OMeO Ph
E. Urban 2424
Einführung der Seitenkette durch reduktive Aminierung (2)
2. Na(CN)BH3N N Ph
PhH+
1. HCl / MeOH
38 %
3c3aMeO
O
MeO
OH Ph
O PhPh
1. HCl / MeOH
39 %O O
2. Na(CN)BH3NH
N PhPhH
O+
Ph
4c4aMeO
O
MeO
OPh
2. Na(CN)BH3PhH1. HCl / MeOH
6c
N
H
MeO
O
N
MeO
O
6aPh
Ph68 %
( ) 3
O+
Ph
E. Urban 2525
6c6a
N PhNHMeSO3(CH2)3CH=CPh2
90%
MeOO
Ph1g
MeOO
1a
2g2a
N
H
MeO
OMeO
O
N Ph
Ph
MeSO3(CH2)3CH=CPh2
58%
a
NO H
NO
PhMeSO3(CH2)3CH=CPh2
37%
5aMeO 5gMeO Ph
N N PhMeSO3(CH2)3CH=CPh2
E. Urban 26266a
N
MeO
O H
6g
N
MeO
OPh
Ph56%
N
O
Ph N
O
PhH2/Pd/C
99%
MeOO
Ph1g
MeOO
Ph1f
2MeO
O
N Ph
Ph 2fMeO
O
N Ph
Ph
H2/Pd/C
95%
2g Ph 2f Ph
5g
N
MeO
OPh
Ph
5f
N
MeO
OPh
PhH2/Pd/C
99%
5g 5f
H2/Pd/C
6g
N
MeO
OPh
Ph
6f
N
MeO
OPh
PhH2/Pd/C
83%
E. Urban 2727
Synthese der Seitenkettenfragmente (1)
O
O
HO
Ph2 PhMgBr / Et2O
MeSO2ClEt3N / DMAP
O PhHO
OH
50 51
98%
PhPh MeSO2Cl
PhO
SO O O
SO O
PhO
SO O OH
MeSO2ClEt3N / DMAP
O O5352
- MeSO3H - MeSO3H
PhPh
MeSO3H MeSO3H
PhO
55
SO O
O Ph
54
E. Urban 2828
5554
Synthese der Seitenkettenfragmente (2)
MeSO2Cl / Et3N / DMAP2 PhMgBr / Et2O PhOH
HOO
SO O
OPh56 57
OS
O O
OS
PhPhOS
O O - MeSO3H
59 PhPhO O
583
E. Urban 2929