sperimentazioni cliniche
DESCRIPTION
SPERIMENTAZIONI CLINICHETRANSCRIPT
Gabriella Serio
Cattedra di Statistica Medica
Facoltà di Medicina e Chirurgia - Università degli Studi di Bari
LE GCP SONO UNO STANDARD
IN BASE AL QUALE GLI STUDI CLINICI
SONO PROGRAMMATI, ESEGUITI E
RELAZIONATI
IN MODO CHE VI SIA UNA PUBBLICA
GARANZIA DI ATTENDIBILITA’ DEI DATI
E DELLA PROTEZIONE DEI DIRITTI,
DELL’INTEGRITA’ E DELLA
CONFIDENZIALITA’ DEI SOGGETTI
GOOD CLINICAL PRACTICE GCP
LE GCP NON COSTITUISCONO UNA
VERA REGOLAMENTAZIONE E NON
STABILISCONO LE MODALITA’
SCIENTIFICHE PER FORMULARE UN
PROTOCOLLO
LE GCP INDIVIDUANO COMUNQUE LE
RESPONSABILITA’ DI OGNI ELEMENTO
COINVOLTO NELLO STUDIO CLINICO
GOOD CLINICAL PRACTICE GCP
DESTINATARI DELLE GCP
EQUIPE DI SPERIMENTATORI
COMITATI di BIOETICA E
AUTORITA’ DI CONTROLLO
INDUSTRIE FARMACEUTICHE
GLI STUDI CLINICI DEVONO ESSERE:
Correttamente programmati
Correttamente eseguiti
Condotti da sperimentatori qualificati
Eseguiti secondo i principi etici
riferibili alla Dichiarazione di Helsinki
Indicati dalle linee guida di riferimento
SCOPI DELLE LINEE GUIDA
EUROPEE
• Stabilire le procedure con cui eseguire gli
studi clinici attraverso gli obblighi di ogni
figura coinvolta
• garantire la tutela dei soggetti arruolati
attraverso le modalità per ottenere il
CONSENSO INFORMATO
• stabilire i principi standard per la
sperimentazione clinica nell’ambito dell’area
ICH (UE, USA,Giappone)
• assicurare che dati, informazioni e
documenti siano adeguatamente generati,
registrati e riportati
• descrivere i compiti dei Comitati di Bioetica
SCOPI DELLE LINEE GUIDA EUROPEE
• migliorare la qualità etica, scientifica e
tecnica degli studi
PER SPERIMENTAZIONE SI INTENDE
GENERICAMENTE OGNI ATTIVITA’
SCIENTIFICAMENTE CONDOTTA E
VERIFICATA PER SAGGIARE LA
VALIDITA’, LA BONTA’ E L’EFFICACIA
DI NUOVI METODI E NUOVE
APPLICAZIONI, OVVERO IL METODO
DI ACQUISIZIONE DELLE VERITA’
SCIENTIFICHE, BASATO SULLA LORO
SCOPERTA O VERIFICA
SPERIMENTALE
STUDIO CLINICO
E’ OGNI STUDIO SISTEMATICO SUI
PRODOTTI MEDICINALI CONDOTTO
SULL’UOMO (PAZIENTI O VOLONTARI SANI)
ALLO SCOPO DI:
• SCOPRIRE O VERIFICARE GLI EFFETTI
• IDENTIFICARE OGNI REAZIONE AVVERSA
• STUDIARNE L’ASSORBIMENTO, LA
DISTRIBUZIONE, IL METABOLISMO
• ACCERTARE L’EFFICACIA E LA
TOLLERABILITA’ DEL PRODOTTO
UNO STUDIO CLINICO E’ UN
ESPERIMENTO PIANIFICATO, CHE
COINVOLGE INDIVIDUI ED E’
DISEGNATO CON LO SCOPO DI
INDIVIDUARE IL PIU’ APPROPRIATO
TRATTAMENTO DA ADOTTARE SU
PAZIENTI IN PARTICOLARI
CONDIZIONI PATOLOGICHE
LA CARATTERISTICA ESSENZIALE DI
UNO STUDIO CLINICO E’ DI USARE I
RISULTATI OTTENUTI SU UN
CAMPIONE
DI PAZIENTI , PER FARE INFERENZA
CIRCA GLI EFFETTI DEL TRATTAMENTO
SU UNA
POPOLAZIONE
DI INDIVIDUI CON CARATTERISTICHE
PATOLOGICHE TALI DA RICHIEDERE
QUEL TIPO DI TRATTAMENTO
LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI
CLINICI RIGUARDANO TERAPIE
FARMACOLOGICHE MA POSSONO
ESSERE CONDOTTI ANCHE PER
VALUTARE:
• DIFFERENTI TRATTAMENTI CHIRURGICI
• GLI EFFETTI DELLA RADIOTERAPIA
• DIFFERENTI DISPOSITIVI MEDICI
• GLI EFFETTI DI PARTICOLARI DIETE
• L’UTILIZZO DEI VACCINI
• DIFFERENTI MISURE PREVENTIVE
STUDI CLINICI
STUDI DI FASE I SI VALUTA IL RAPPORTO TRA DOSE TOSSICA E DOSE TERAPEUTICA SI
METTONO A PUNTO I DETTAGLI DI UNA TECNICA CHIRURGICA
STUDI DI FASE II SI STABILISCE L’EFFICACIA SU UN PICCOLO NUMERO DI PAZIENTI
STUDI DI FASE III SI PARAGONANO DUE O PIU’ TRATTAMENTI, DIFFERENTI DOSAGGI
STUDI DI FASE IV SI VALUTANO GLI EFFETTI AVVERSI CON STUDI A LUNGO TERMINE DI
MORTALITA’ O MORBIDITA’
STUDI DI FASE I
PRIMI STUDI SU UN NUOVO PRINCIPIO
ATTIVO CONDOTTI SULL’UOMO SPESSO
SU VOLONTARI SANI
LO SCOPO E’ QUELLO DI FORNIRE UNA
VALUTAZIONE PRELIMINARE SULLA
SICUREZZA ED UN PRIMO PROFILO DELLA
FARMACOCINETICA E DELLA
FARMACODINAMICA DEL PRINCIPIO ATTIVO
STUDI DI FASE II
QUESTA FASE HA ANCHE LO SCOPO DI DETERMINARE UN
APPROPRIATO INTERVALLO DI DOSI E/O SCHEMI TERAPEUTICI
E SE POSSIBILE DI IDENTIFICARE IL RAPPORTO
DOSE/RISPOSTA, AL FINE DI FORNIRE LE MIGLIORI PREMESSE
PER PIANIFICARE STUDI PIU’ ESTESI
STUDI PILOTA
LO SCOPO E’ QUELLO DI DIMOSTRARE L’ATTIVITA’ E DI
VALUTARE LA SICUREZZA A BREVE TERMINE DI UN PRINCIPIO
ATTIVO IN PAZIENTI AFFETTI DA UNA MALATTIA O DA UNA
CONDIZIONE CLINICA PER LA QUALE IL PRINCIPIO ATTIVO E’
PROPOSTO.
GLI STUDI VENGONO CONDOTTI SU UN NUMERO LIMITATO DI
SOGGETTI E SPESSO, IN UNO STADIO AVANZATO DI MALATTIA.
STUDI DI FASE III
STUDI SU GRUPPI DI PAZIENTI PIU’ NUMEROSI AL FINE DI
DETERMINARE IL RAPPORTO SICUREZZA/EFFICACIA A BREVE
E LUNGO TERMINE DELLE FORMULAZIONI DEL PRINCIPIO
ATTIVO, COME PURE DI VALUTARE IL VALORE TERAPEUTICO
DEL COMPOSTO SPERIMENTALE
IL DISEGNO DELLO STUDIO E’ PREFERIBILMENTE IN DOPPIO
CIECO E RANDOMIZZATO
SI ESAMINANO LE CARATTERISTICHE SPECIFICHE DEL
PRODOTTO IN STUDIO (ES. INTERAZIONI TRA FARMACI, FATTORI
CHE INDUCONO DIFFERENTI RISPOSTE, ECC.)
VANNO OSSERVATI L’ANDAMENTO E LE CARETTERISTICHE
DELLE PIU’ FREQUENTI REAZIONI AVVERSE
STUDI DI FASE IV
GLI STUDI DI FASE IV RICHIEDONO LA
FORMULAZIONE DEL PROTOCOLLO COSI’ COME GLI
ALTRI TIPI DI STUDIO
STUDI CONDOTTI DOPO LA COMMERCIALIZZAZIONE
DEL PRODOTTO MEDICINALE
SONO STUDI CONDOTTI SULLA BASE DELLE
INFORMAZIONI DATE PER LA
COMMERCIALIZZAZIONE DEL PRODOTTO
(FARMACOVIGILANZA, VALUTAZIONE DEL VALORE
TERAPEUTICO)
IL DISEGNO DELLA
RICERCA CLINICA
PRIMA DI INIZIARE UNA RICERCA E’
INDISPENSABILE EFFETTUARE UNA
PROGETTAZIONE ACCURATA E UN DISEGNO
ADEGUATO, DEFINENDO IN DETTAGLIO LE
DOMANDE A CUI LA RICERCA DEVE DARE
UNA RISPOSTA
PER IMPOSTARE UNA SPERIMENTAZIONE BISOGNA
POTER RISPONDERE ALLE SEGUENTI DOMANDE:
1. QUAL E’ L’OBIETTIVO PRIMARIO DELLA RICERCA
2. ESISTE UN PROTOCOLLO SCRITTO CHE INDICHI LE
PROCEDURE E I DATI CON CUI RAGGIUNGERE
L’OBIETTIVO
3. L’OBIETTIVO PRIMARIO E’ RILEVANTE SOTTO IL
PROFILO SCIENTIFICO,AFFRONTA PROBLEMI ANCORA
IRRISOLTI, AGGIUNGE QUALCOSA AL SAPERE
SCIENTIFICO ATTUALE
4. QUALI SONO GLI OBIETTIVI SECONDARI
5. SONO RISPETTATE LE NORMATIVE CHE GUIDANO LA
RICERCA SPERIMENTALE(Good Laboratory Practice o GLP), E’
GARANTITA LA PROTEZIONE DEI SOGGETTI E LA
CONFIDENZIALITA’ DEI LORO DATI IN OTTEMPERANZA
ALLA Dichiarazione di Helsinki e alla Good Clinical Practice GCP
DEFINIRE LO SCOPO DELLO STUDIO SPECIFICARE GLI OBIETTIVI E LE IPOTESI DI LAVORO
DISEGNARE LO STUDIO SCRIVERE IL PROTOCOLLO
CONDURRE LO STUDIO DEFINIRE UNA BUONA ORGANIZZAZIONE
ANALIZZARE I DATI UTILIZZO DELLA STATISTICA DESCRITTIVA E DEI TESTS DI
VERIFICA DELLE IPOTESI
TRARRE LE CONCLUSIONI PUBBLICARE I RISULTATI
PROTOCOLLO DI STUDIO
STABILIRE LA DURATA DELLO STUDIO
DEFINIRE IL NUMERO DEI SOGGETTI
STABILIRE I CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE
DEFINIRE LE PROCEDURE OPERATIVE MODALITA’ DI RANDOMIZZAZIONE, VISITE MEDICHE PREVISTE,
ESAMI DIAGNOSTICI DA ESEGUIRE, ….
DESCRIVERE I DETTAGLI DELL’ANALISI STATISTICA POTENZA DELLO STUDIO E METODOLOGIE
DEFINIRE LE PROCEDURE PER GLI EVENTI AVVERSI INTERRUZIONE TRATTAMENTO, ULTERIORI CONTROLLI, ...
MODELLI DI SPERIMENTAZIONE
TERAPEUTICA
1. NON CONTROLLATA
2. CONTROLLATA NON RANDOMIZZATA
2.1 CONTROLLI PARALLELI (INTERNI)
2.2 CONTROLLI STORICI
2.3 CONTROLLI DA BANCHE DATI
3. CONTROLLATA E RANDOMIZZATA RCT
4. META-ANALISI
NON CONTROLLATA
TUTTI I PAZIENTI ELEGIBILI CONSECUTIVI
RICEVONO LA TERAPIA SPERIMENTALE.
NON C’E’ UN CONFRONTO DIRETTO CON
PAZIENTI TRATTATI IN UN ALTRO MODO.
GLI EFFETTI DELLA TERAPIA
SPERIMENTALE SI VALUTANO IN
CONFRONTO AL DECORSO ABITUALE DELLA
MALATTIA CHE SI RITIENE NOTO
LE SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE
POSSONO AVERE UN RUOLO NELLA RICERCA
DI TRATTAMENTI:
• MALATTIE RARE
• MALATTIE A DECORSO PREVEDIBILE ED ESITO
INVARIABILMENTE FATALE
• EFFICACIA TERAPEUTICA DEL NUOVO
TRATTAMENTO DECISAMENTE EVIDENTE
• EFFETTI SFAVOREVOLI ACCETTABILI SE
COMMISURATI AL BENEFICIO TERAPEUTICO
• ASSENZA DI TRATTAMENTI ALTERNATIVI
IMPIEGABILI PER CONFRONTO IN UN RCT
• PRESUPPOSTI FISIOPATOLOGICI E
FARMACOLOGICI SUFFICIENTEMENTE FORTI, TALI
DA RENDERE CREDIBILI I RISULTATI
FAVOLREVOLI DELLA SPERIMENTAZIONE
CONTROLLATA NON RANDOMIZZATA
CON CONTROLLI PARALLELI
LA TERAPIA SPERIMENTALE E’ ASSEGNATA
A UNA PARTE DEI PAZIENTI ELEGIBILI
CONSECUTIVI; GLI ALTRI SONO ASSEGNATI
NON A RANDOM A UNA TERAPIA DI
CONTROLLO
(ES. GIORNI DI RICOVERO PARI O DISPARI)
CONTROLLATA NON RANDOMIZZATA
CONTROLLI STORICI O DA BANCHE DATI
TUTTI I PAZIENTI ELIGIBILI CONSCUTIVI
RICEVONO LA TERAPIA SPERIMENTALE.
SERVONO COME CONTROLLI PAZIENTI OSSERVATI
IN PRECEDENZA I CUI DATI SONO RICEVATI
RETROSPETTIVAMENTE DALLE CARTELLE
CLINICHE (Controlli storici) O RACCOLTI
PROSPETTIVAMENTE E ARCHIVIATI IN BANCHE
DATI INFORMATICHE (Controlli da Banche dati)
CONTROLLATA E RANDOMIZZATA RCT
LA TERAPIA SPERIMENTALE E’ ASSEGNATA
AD UNA PARTE DEI PAZIENTI ELIGIBILI
CONSECUTIVI.
GLI ALTRI SONO ASSEGNATI A UNA TERAPIA
DI CONTROLLO MEDIANTE UN SISTEMA DI
SORTEGGIO (Random) CHE FAVORISCE LA
COMPARABILITA’ FRA I GRUPPI
TRIAL CLINICO
IL MODELLO DI SPERIMENTAZIONE
CLINICA PIU’ UTILIZZATO E RITENUTO
MENO SOGGETTO AD ERRORI E’ IL TRIAL
CLINICO CONTROLLATO (RCT)
QUESTA CONVINZIONE E’ UNO DEI
FONDAMENTI DELLA MEDICINA BASATA
SULL’EVIDENZA
EVIDENCE - BASED MEDICINE (EBM)
LA EBM AMMETTE COME
“EVIDENZA”
SU CUI BASARE LE PRESCRIZIONI
TERAPEUTICHE
SOLO GLI RCT E LA META-ANALISI DI
PIU’ RCT PER UNO STESSO
TRATTAMENTO
BASED EVIDENCE MEDICINE EBM
META - ANALISI
E’ UNA TECNICA CLINICO-STATISTICA DI
ASSSEMBLAGGIO DI SPERIMENTAZIONI
MULTIPLE DI UNA STESSA TERAPIA
(quasi sempre RCTs)
CHE CONSENTE UNA VALUTAZIONE
QUANTITATIVA CUMULATIVA DEI LORO
RISULTATI.
META ANALISI
METODOLOGIA STATISTICA PER VALUTARE IN MODO
SISTEMATICO, ORGANIZZATO E STRUTTURATO
I RISULTATI DI RICERCHE DIFFERENTI IN CUI E’
STATO STUDIATO LO STESSO TRATTAMENTO
LA META-ANALISI HA UNA COMPONENTE:
• QUALITATIVA APPLICAZIONE DI CRITERI PER STABILIRE QUALE RICERCA
INCLUDERE NELL’ANALISI
• QUANTITATIVA INTEGRAZIONE DEI DATI DI OGNI RICERCA
LIMITI DELLA META-ANALISI
SE SONO INCLUSI STUDI NON RANDOMIZZATI PUO’
PORTARE AD ERRORI SISTEMATICI
LA SUA ATTENDIBILITA’ DERIVA DA QUELLA DI
OGNI STUDIO
L’INCLUSIONE O L’ESCLUSIONE DI UNO STUDIO
SULLA BASE DEI SUOI RISULTATI PUO’ DIPENDERE
DAI PREGIUDIZI DEI SINGOLI METANALISTI, PER
QUESTO E’ NECESSARIO DEFINIRE I CRITERI DI
INCLUSIONE/ESCLUSIONE PRIMA DI INIZIARE LA
REVISIONE DEI DATI
QUANTI PAZIENTI DEVONO ESSERE RECLUTATI PER
UNA SPECIFICA SPERIMENTAZIONE CLINICA
1. DIPENDE DALLA DIMENSIONE DEGLI EFFETTI CHE
VERRANNO OSSERVATI
2. DIPENDE DALLE CARATTERISTICHE DEGLI ERRORI
DI I° TIPO E DI II° TIPO UTILI PER LA DEFINIZIONE
DELLA DIMENSIONE E DELLA POTENZA DEL TEST
3. DIPENDE DALLA PARTICOLARE MISURA CHE SI VUOLE
EFFETTUARE
(RISPOSTA IN TERMINI DI SUCCESSO O FALLIMENTO,
RISPOSTA IN TERMINI DI TEMPO INTERCORSO FRA DUE
EVENTI CRITICI)
ERRORE ALFA O ERRORE DI I TIPO
L’ESPRESSIONE “P<“ INDICA LA PROBABILITA’
DI UNA CONCLUSIONE FALSAMENTE POSITIVA
(UN TRATTAMENTO RISULTA MIGLIORE DELL’ALTRO
QUANDO IN REALTA’ NON LO E’)
TANTO PIU’ PICCOLO E’ IL VALORE DI p
TANTO MENO PROBABILE E’ CHE I
TRATTAMENTI POSTI A CONFRONTO
ABBIANO UN EFFETTO SIMILE
ERRORE BETA O ERRORE DI II TIPO
COMMETTENDO L’ERRORE BETA SI AFFERMA
CHE I TRATTAMENTI SONO UGUALI QUANDO IN
REALTA’ ESSI SONO DIFFERENTI (FALSO NEGATIVO)
L’ERRORE BETA SI VERIFICA SOLITAMENTE IN
CASO DI CAMPIONI DI PICCOLE DIMENSIONI
NON SI EVIDENZIA UN EFFETTO
FAVOREVOLE QUANDO QUESTO E’
PRESENTE
POTENZA DI UNO STUDIO CLINICO
LA POTENZA DI UNO STUDIO CLINICO E’ LA SUA CAPACITA’ DI
FARE EMERGERE UN EFFETTO SE QUESTO ESISTE REALMENTE
UNO STUDIO CLINICO CON UNA BASSA POTENZA E’ PRIVO DI
OGNI UTILITA’ IN QUANTO AVRA’ UNA PROBABILITA’ MOLTO
SCARSA DI RAGGIUNGERE L’OBIETTIVO CHE LO SPERIMENTATORE
SI PREFIGGE
QUANDO SI PARLA DI POTENZA DI UNO STUDIO CLINICO CI SI
RIFERISCE ALLA POTENZA STATISTICA 1-ß CHE RAPPRESENTA LA
PROBABILITA’ CHE LA DIFFERENZA ATTESA POSSA ESSERE
SCOPERTA AD UN PREDEFINITO LIVELLO DI SIGNIFICATIVITA’
PIU’ ALTA E’ LA POTENZA MAGGIORE E’ LA POSSIBILITA’ CHE LA
DIFFERENZA MINIMA ATTESA TRA I GRUPPI IN TRATTAMENTO
POSSA ESSERE DIMOSTRATA
LA POTENZA DI UN TEST HA UN
IMPATTO DIRETTO SULLA DIMENSIONE
DEL CAMPIONE
PIU’ ALTO E’ IL LIVELLO E’ RAGIONEVOLE CHE NON SIA INFERIORE A 0.80
PIU’ GRANDE E’ LA DIMENSIONE DEL
CAMPIONE
VERIFICA DELLE IPOTESI
CONFRONTO
TRA GRUPPI
LEGAMI
TRA VARIABILI
METODI PARAMETRICI
Esistenza di distribuzioni
TESTS t-student
Analisi della varianza
Confronto proporzioni
Correlazione
Coefficiente di Pearson
Regressione
METODI NON
PARAMETRICI
Non esistenza
di distribuzioni
TESTS sui RANGHI
(Wilcoxon)
Analisi della varianza
non parametrica
Correlazione
Coefficiente di Spearman
Tabelle di contingenza
PRESCRIVERE IN BASE AI NUMERI
INTERPRETARE CON OBIETTIVITA’ I DATI
NUMERICI DEGLI STUDI CLINICI E I RISULTATI
CHE NE DERIVANO RICHIEDE UNA
VALUTAZIONE ATTENTA DEL LORO
SIGNIFICATO IN RELAZIONE A DIVERSI
FATTORI, QUALI IL NUMERO DI SOGGETTI
COINVOLTI, L’IMPORTANZA E LA GRAVITA’
DELLE PATOLOGIE CONSIDERATE E DEGLI
EVENTI MISURATI NONCHE’ LA RILEVANZA IN
TERMINI DI TRASFERIBILITA’ DELGLI EFFETTI
OSSERVATI
ALCUNI INDICATORI
EER (Experimental Event Rate) Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo
randomizzato al trattamento
CER (Control Event Rate) Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo di
controllo
IC 95% (Intervallo di confidenza al 95%) Range di valori entro cui è contenuto con una
probabilità del 95%, il valore reale, valido per l’intera
popolazione
INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO
DI EVENTI SFAVOREVOLI
ARR = CER – EER
(Absolute Risk Reduction)
NNT = 1/ARR
(Number Needed to Treat)
RRR = (CER – EER)/CER
(Relative Risk Reduction)
OR = [ (EER/(1-EER)] / [(CER/(1-CER)]
(Odd Ratio)
INDICATORI DI AUMENTO DELLA
PROBABILITA’ DI EVENTI FAVOREVOLI
ABI = (EER – CER)
(Absolute Benefit Increase)
NNT = 1/ABI
(Number Needed to Treat)
RBI = (EER –CER)/CER
(Relative Benefit Increase)
INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO
DI EVENTI SFAVOREVOLI
ARI = (EER- CER)
(Absolute Risk Increase)
NNH = (100/ARI)
(Number Needed to Harm)
RRI = (EER – CER) / CER
(Relative Risk Increase)