sonuç: tüberkülozdan ölümler

Hindistan’da sigara içme Hindistan’da sigara içme ile tüberküloz ve diğer ile tüberküloz ve diğer hastalıkların mortalitesi: hastalıkların mortalitesi: 43 000 erişkin erkek 43 000 erişkin erkek ölümü ve 35 000 kontrolü ölümü ve 35 000 kontrolü ile retrospektif çalışmaile retrospektif çalışma

Sonuç: Sonuç: Tüberkülozdan ölümlerTüberkülozdan ölümler

Tüberküloz Tüberküloz ölümleriölümleri

Yaşayan Yaşayan kontrolkontrol

Risk Risk Ratio, Ratio, içen/ içen/

içmeyeiçmeyen (%95 n (%95

CI)CI)

Sigara Sigara ilişkili ilişkili ölüm ölüm

tüm tbc tüm tbc ölümlerölümler

i%i%Ölüm Ölüm sayısısayısı

Sigara Sigara içen içen oranı oranı

%%

nn Sigara Sigara içen içen oranı oranı

%%

KentseKentsell

18418400

78.978.9 1648164888

39.239.2 4.5 4.5

(4.0-(4.0-5.0)5.0)

11271127

(%61)(%61)

KırsalKırsal 15215299

73.373.3 1336133633

44.044.0 4.24.2

(3.7-(3.7-4.8)4.8)

853853

(%56)(%56)Gajalakshmi V, Peto R, et al. Smoking and mortality from tuberculosis and other diseases inIndia:retrospective study of 43 000 adult male deaths and 35 000 control. Lancet 362.2003

Clinical and Clinical and epidemiological aspects of epidemiological aspects of smoking and tuberculosis: smoking and tuberculosis: a study a study of 13 038 casesof 13 038 cases

M.N. Altet-Gomez, J. Alcaide, et al.M.N. Altet-Gomez, J. Alcaide, et al.Barcelona, Spain.Barcelona, Spain.International Journal of Tuberculosis and International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases Vol. 9, 430-436, April Lung Diseases Vol. 9, 430-436, April 20052005

Çalışmanın sonuçlarıÇalışmanın sonuçları

Ocak 1996-Aralık 2002 arasında 13038 Ocak 1996-Aralık 2002 arasında 13038 TB hastası çalışmaya alınmış. Sigara TB hastası çalışmaya alınmış. Sigara içen ve içmeyenler karşılaştırılmış.içen ve içmeyenler karşılaştırılmış.

Sigara içenlerde:Sigara içenlerde: ErkekErkek 64 yaşından küçük ,64 yaşından küçük , Alkol kullanımı,Alkol kullanımı, IV uyuşturucu kullanımı TB ile ilişkili IV uyuşturucu kullanımı TB ile ilişkili

sosyal faktörler olarak bulunmuş.sosyal faktörler olarak bulunmuş.

Sigara içen TB hastalarında:Sigara içen TB hastalarında: AC tutulumu,AC tutulumu, Kaviteli hastalık,Kaviteli hastalık, Hastaneye yatış daha fazla Hastaneye yatış daha fazla

bulunmuş.bulunmuş. Ölüm oranı ve tedavi gecikmesi istatistiksel Ölüm oranı ve tedavi gecikmesi istatistiksel

olarak yeterli farka ulaşamamış.olarak yeterli farka ulaşamamış.

Sigara nedeniyle hastaneye yatışın Sigara nedeniyle hastaneye yatışın yılda yılda 1 milyon Euro1 milyon Euro ek harcamaya ek harcamaya neden olduğu saptanmış.neden olduğu saptanmış.

YILIN MAKALESİYILIN MAKALESİTüberküloz Çalışma GrubuTüberküloz Çalışma Grubu

Özlen Tümer Özlen Tümer

Toraks Derneği 8. Yıllık Toraks Derneği 8. Yıllık KongresiKongresi

29 Nisan 2005 -Antalya29 Nisan 2005 -Antalya

Does DOTS work in Does DOTS work in populations with drug- populations with drug- resistant tuberculosis?resistant tuberculosis?

K. DeRiemer, L. Garcia-Garcia, M. Babadilla-del-K. DeRiemer, L. Garcia-Garcia, M. Babadilla-del-Valle, M. Palacios-Martinez, A. Martinez-Gamboa, Valle, M. Palacios-Martinez, A. Martinez-Gamboa, P.M. Small, J. Sifuentes-Osornio, A. Pance-de-P.M. Small, J. Sifuentes-Osornio, A. Pance-de-LeonLeonStanford University,CA,USAStanford University,CA,USATB Unit, Instituto Nacional de Salud Publica, TB Unit, Instituto Nacional de Salud Publica, Cuernavaca,Morelos, MexicoCuernavaca,Morelos, Mexico

The Lancet Vol. 365 April 2, 2005The Lancet Vol. 365 April 2, 2005

Dirençli tüberkülozun var Dirençli tüberkülozun var olduğu toplumlarda DOTS olduğu toplumlarda DOTS başarılı olur başarılı olur mu?mu? Güney Güney

Meksika’da Meksika’da yapılmış 1995-yapılmış 1995-2000 yıllarını 2000 yıllarını kapsayan, kapsayan, nüfusa dayalı, nüfusa dayalı, prospektif, prospektif, moleküler moleküler epidemiyolojik epidemiyolojik bir çalışmabir çalışma

Çalışmanın alt yapısıÇalışmanın alt yapısı

1996’ya dek 1996’ya dek yetersiz bir Ulusal yetersiz bir Ulusal TB Kontrol programı TB Kontrol programı mevcut.mevcut.

1996’dan itibaren 1996’dan itibaren WHO’nun önerdiği WHO’nun önerdiği DOTS stratejisi bu DOTS stratejisi bu bölgede pilot bölgede pilot çalışma olarak çalışma olarak başlıyor. başlıyor.

DOTS stratejisiDOTS stratejisi

Politik kararlılıkPolitik kararlılık Pasif olgu bulma için standart, balgam Pasif olgu bulma için standart, balgam

yayması mikroskopisine dayalı tanıyayması mikroskopisine dayalı tanı Doğrudan gözetimli kısa süreli tedaviDoğrudan gözetimli kısa süreli tedavi Kalitesi kesin,yeterli ve sürekli ilaç Kalitesi kesin,yeterli ve sürekli ilaç

desteğidesteği Bilgisayar ağlı bir kayıt, raporlama, Bilgisayar ağlı bir kayıt, raporlama,

takip sistemi (bölgesel, eyaletteki ve takip sistemi (bölgesel, eyaletteki ve merkezi otoritelerin ulaşabildiği)merkezi otoritelerin ulaşabildiği)

Çalışmanın AmacıÇalışmanın Amacı

5 Yıllık süreçte Akciğer 5 Yıllık süreçte Akciğer Tüberkülozunun yıllık insidansı,Tüberkülozunun yıllık insidansı,

Moleküler epidemiyolojik tekniklerle Moleküler epidemiyolojik tekniklerle gösterildiği kadarıyla bulaşma miktarı, gösterildiği kadarıyla bulaşma miktarı,

Direnç gelişme oranı prospektif olarak Direnç gelişme oranı prospektif olarak saptanarak:saptanarak:

DOTS ile bulaşma zinciri kırılabiliyor DOTS ile bulaşma zinciri kırılabiliyor mu? Direnç , özellikle MDR artıyor mu? Direnç , özellikle MDR artıyor mu?mu?

YÖNTEMYÖNTEMÇalışmaya alınan toplum (Örneklem)Çalışmaya alınan toplum (Örneklem)

Orizaba: 1995’de nüfusu 292 221 Orizaba: 1995’de nüfusu 292 221 % 61.8’i 15 yaş ve üstü% 61.8’i 15 yaş ve üstü 1991-1994 yıllarında bölge TB 1991-1994 yıllarında bölge TB

insidansı:insidansı:

Yüzbinde 42.6 Yüzbinde 42.6 Ülke genelinde TB insidansı: Ülke genelinde TB insidansı:

Yüzbinde 18.2Yüzbinde 18.2

YöntemYöntem 15 günden fazla öksüren hastada balgam 15 günden fazla öksüren hastada balgam

taramasına dayalı pasif olgu bulma.taramasına dayalı pasif olgu bulma. Yayma pozitif bulunanlara anamnez,fizik Yayma pozitif bulunanlara anamnez,fizik

muayene, AC filmi, HIV testi,bakteriolojik ve muayene, AC filmi, HIV testi,bakteriolojik ve moleküler biyolojik tetkiklermoleküler biyolojik tetkikler

Tanımlar WHO’ya göre yapılmış.Tanımlar WHO’ya göre yapılmış.Yeni olgu tedavisi: Yeni olgu tedavisi: 2 HRZ+4 HR2 HRZ+4 HRYeniden tedavi: E veya S eklenmişYeniden tedavi: E veya S eklenmiş1998 ‘de ilk raporlarda direnç yüksek 1998 ‘de ilk raporlarda direnç yüksek Yeni olgu 4’lü, yeniden tedavi 5’liYeni olgu 4’lü, yeniden tedavi 5’liMDR-TB tanısı konan hastalar Ulusal Referans MDR-TB tanısı konan hastalar Ulusal Referans

Merkezine sevkMerkezine sevkÇalışmaya alınan hastalar Çalışmaya alınan hastalar ikinci grup ilaç ikinci grup ilaç

kullanmamışkullanmamışProtokole alınan hastalardan yazılı onay alınmışProtokole alınan hastalardan yazılı onay alınmış

genetik tiplendirme ve genetik tiplendirme ve istatistik yöntemleriistatistik yöntemleri

ISIS61106110-RFLP-RFLP

SpoligotypingSpoligotyping (RFLP yetersiz kalırsa) (RFLP yetersiz kalırsa)

TB bulaşması için 3 indikatör:TB bulaşması için 3 indikatör: Akciğer TB insidansıAkciğer TB insidansı Kümeleşmiş AC TB olgularının yüzdesiKümeleşmiş AC TB olgularının yüzdesi En az 1 majör ilaca dirençli yeni AC TB En az 1 majör ilaca dirençli yeni AC TB

olgularının oranı olgularının oranı Ölüm oranı Ölüm oranı

İstatistik yöntemleriİstatistik yöntemleri

Küme tanımı(Cluster):Küme tanımı(Cluster):Eğer hastanın ilk Eğer hastanın ilk suşunun başka suşlarla uyumlu en az 6 bant suşunun başka suşlarla uyumlu en az 6 bant içeren ISiçeren IS6110 6110 RFLP veya uyumlu spoligotyping RFLP veya uyumlu spoligotyping sonucu varsa küme olarak tanımlanmıştır.sonucu varsa küme olarak tanımlanmıştır.

İnsidans hızı veri testi değişik eğrileri İnsidans hızı veri testi değişik eğrileri hasaplamak için, tek değişkenli analizlerde ki hasaplamak için, tek değişkenli analizlerde ki kare veya Fisher’in testi;TB’dan ölümün kare veya Fisher’in testi;TB’dan ölümün bağımsız değişkenini ve %95 CI’da tahmini bağımsız değişkenini ve %95 CI’da tahmini rölatif riski hesaplamak için çok değişkenli rölatif riski hesaplamak için çok değişkenli analizler kullanılmış. analizler kullanılmış.

STATA statistical software(version 7.0)STATA statistical software(version 7.0)

Mart 1995-Şubat 2000Mart 1995-Şubat 2000

BulgularBulgular nn %%

Başvuran olguBaşvuran olgu 36793679

Yayma(+) AC TBYayma(+) AC TB 490490 1313

Onay veren olguOnay veren olgu 436436 8989

Genetik tiplendirmeGenetik tiplendirme 313313 7272

Saptanan küme sayısıSaptanan küme sayısı 2525

İlaç duyarlılık testiİlaç duyarlılık testi 371371 8585

En az 1 ilaca dirençEn az 1 ilaca direnç 9696 2626

MDRMDR 4141 1111

1995-2000 yılları arasında 1995-2000 yılları arasında Tüberkülozun bulaşma Tüberkülozun bulaşma endikatörleriendikatörleriparametreparametre 19951995 20002000 pp % %

değişkedeğişkenn

Yeni TB olgusu (n)Yeni TB olgusu (n) 7676 3838 .0004.0004 -50-50Yeniden tedavi (n)Yeniden tedavi (n) 3838 2626 0.0530.053 -32-32TB insidansı TB insidansı (yüzbinde)(yüzbinde)

42.142.1 19.219.2 .0004.0004 -54-54

Yeni MDR(n)Yeni MDR(n) 55 00 0.10.1 -100-100Eski MDR(n)Eski MDR(n) 1313 66 .0001.0001 -54-54

Kümeleşme (n)Kümeleşme (n) 1616 44 0.020.02 -75-75Tedavi başarısızlığı Tedavi başarısızlığı (n)(n)

1313 11 0.010.01 -92-92

Olgu-ölüm oranı (%)Olgu-ölüm oranı (%) 55 99 0.30.3 +77+77

Yeni olgularda tedavi Yeni olgularda tedavi sonuçlarısonuçları

SonuçSonuç Tüm Tüm hastalarhastalar

(%)(%)

Duyarlı (%)Duyarlı (%) En az En az 1ilaca 1ilaca dirençli (%)dirençli (%)

MDR (%)MDR (%)

BaşarılıBaşarılı 272(84272(84))

196196(87(87))

33(83)33(83) 3 3 (50)(50)

TerkTerk 24 (7)24 (7) 18(8)18(8) 4(10)4(10) 00

ÖlümÖlüm 10(3)10(3) 5(2)5(2) 2(5)2(5) 1 (17)1 (17)BaşarısıBaşarısızz

4(1)4(1) 2(1)2(1) 1(3)1(3) 1 1 (17)(17)

DiğerDiğer 7(2)7(2) 4(2)4(2) 1(2)1(2) 1 (17)1 (17)

ToplamToplam 323323 226226 4040 66

Yeniden tedavi alan Yeniden tedavi alan hastalarda tedavi sonuçlarıhastalarda tedavi sonuçları

TümüTümü Duyarlı Duyarlı En az 1ilaca En az 1ilaca dirençlidirençli MDRMDR

BaşarılıBaşarılı 50 (46)50 (46) 28 28 (61)(61) 8 (53)8 (53) 5 5 (14)(14)

TerkTerk 14 (13) 14 (13) 9 9 (20)(20) 00 4 (11)4 (11)

ÖlümÖlüm 12 (55)12 (55) 4 (9)4 (9) 2 (13)2 (13) 4 (11)4 (11)BaşarısıBaşarısızz

19 (17)19 (17) 1 (2)1 (2) 4 (27)4 (27) 14 14 (40)(40)

DiğerDiğer 4 (4)4 (4) 00 00 4 (11)4 (11)

NüksNüks 2 (2)2 (2) 1 (2)1 (2) 1 (7)1 (7) 00

ToplamToplam 109109 4646 1515 3535

TartışmaTartışma

DOTS uygulaması:DOTS uygulaması: Orta derecede direnç bulunan bir Orta derecede direnç bulunan bir

toplumda duyarlı ve dirençli TB’ toplumda duyarlı ve dirençli TB’ da bulaşmayı azaltmış,da bulaşmayı azaltmış,

İnsidansı düşürmüş, İnsidansı düşürmüş, Yeni dirençli TB oranını Yeni dirençli TB oranını

düşürmüştür.düşürmüştür.

TartışmaTartışma

Diğer çalışmaların aksine dirençli Diğer çalışmaların aksine dirençli olguların bulaştırıcılığı sonucu yeni olguların bulaştırıcılığı sonucu yeni dirençli olgularda artış görülmemiştir. dirençli olgularda artış görülmemiştir.

Şimdiye kadar yüksek insidanslı Şimdiye kadar yüksek insidanslı ülkelerde yapılan çalışmalar daha çok ülkelerde yapılan çalışmalar daha çok tedavi sonuçları ile ilgiliydi. tedavi sonuçları ile ilgiliydi.

Bu çalışmalarda standart kısa süreli Bu çalışmalarda standart kısa süreli tedavi ile dirençli hastaların tedavisini tedavi ile dirençli hastaların tedavisini yetersiz olduğu gösterilmişti, ancak yetersiz olduğu gösterilmişti, ancak bulaşma dinamikleri gösterilmemişti. bulaşma dinamikleri gösterilmemişti.

Yeni olgularda tedavi Yeni olgularda tedavi başarısıbaşarısı(Espinal et al.JAMA,May 17,2000)(Espinal et al.JAMA,May 17,2000)

Ülke Tedavi Başarısı

Duyarlı TB % MDR- TB %

Kore 85 56

Peru 89 58

Hong Kong 90 60

I vanovo Oblast

75 11

MDR-TB tedavisi (DOTS-MDR-TB tedavisi (DOTS-Plus)Plus)

Peru çalışması ile birlikte bu Peru çalışması ile birlikte bu hastaların tedavisinin gerekliliği ve hastaların tedavisinin gerekliliği ve mümkünlüğü ortaya konmuştu. Bu mümkünlüğü ortaya konmuştu. Bu çalışmada da MDR-TB hastalarında çalışmada da MDR-TB hastalarında başarısızlık ve ölüm oranları başarısızlık ve ölüm oranları yüksektir. Ancak bu çalışma yüksektir. Ancak bu çalışma tamamlandığında WHO’nun MDR-TB tamamlandığında WHO’nun MDR-TB hastaları ile ilgili görüşleri hastaları ile ilgili görüşleri kesinleşmediğinden etik olarak kesinleşmediğinden etik olarak yanlış yapılmamıştır. yanlış yapılmamıştır.

SonuçSonuç

Orta derecede dirençli TB bulunan Orta derecede dirençli TB bulunan bir bölgede DOTS hem duyarlı hem bir bölgede DOTS hem duyarlı hem de dirençli suşlarda bulaşmayı de dirençli suşlarda bulaşmayı azaltmıştır.azaltmıştır.

Bu etki DOTS tüm ülkeyi henüz Bu etki DOTS tüm ülkeyi henüz kapsamadan gerçekleşmiştir.kapsamadan gerçekleşmiştir.

Ancak MDR olgularında tedavi Ancak MDR olgularında tedavi başarısızlığı ve ölüm oranları kabul başarısızlığı ve ölüm oranları kabul edilemeyecek yüksekliktedir.edilemeyecek yüksekliktedir.

SonuçSonuç

Bu çalışmanın sonuçları, Bu çalışmanın sonuçları, dirençli tüberkülozu da içeren dirençli tüberkülozu da içeren bir mücadelede DOTS ile bir mücadelede DOTS ile birlikte DOTS-Plus stratejinin birlikte DOTS-Plus stratejinin de uygulanması gerekliliğini de uygulanması gerekliliğini ortaya koymuştur.ortaya koymuştur.

Çalışmaya destek veren Çalışmaya destek veren kuruluşlarkuruluşlar

US National Institutes of HealthUS National Institutes of Health The Wellcome TrustThe Wellcome Trust

Howard Hughes Medical InstituteHoward Hughes Medical Institute

M.Espinal, C. DyeM.Espinal, C. DyeStop TB Partnership, WHOStop TB Partnership, WHO

Can DOTS control Can DOTS control multidrug-resistant multidrug-resistant tuberculosis?tuberculosis? (Comment) (Comment)

The Lancet Vol. 365 April 2, The Lancet Vol. 365 April 2, 2005 2005

Çalışmanın yorumuÇalışmanın yorumu

DOTS ile kür oranları %90 ve DOTS ile kür oranları %90 ve üstünde olabilir. üstünde olabilir.

Majör ilaçlara direnç gelişmesini Majör ilaçlara direnç gelişmesini önler. önler.

Ancak direnç zaten var ise tedavi Ancak direnç zaten var ise tedavi başarısızlığı ve ölüm oranı yüksektir.başarısızlığı ve ölüm oranı yüksektir.

MDR-TB’yi majör ilaçlarla tedavi MDR-TB’yi majör ilaçlarla tedavi etmeye çalışmak hastalık sürecini etmeye çalışmak hastalık sürecini uzatır, bulaşmayı arttırır. uzatır, bulaşmayı arttırır.


Hong Kong ve Güney Kore’de ikinci grup Hong Kong ve Güney Kore’de ikinci grup ilaçların da kullanılması ile DOTS altında ilaçların da kullanılması ile DOTS altında direnç oranlarında düşüş sağlanmıştır. direnç oranlarında düşüş sağlanmıştır.

Bu çalışmada 436 hastalık bir grupta Bu çalışmada 436 hastalık bir grupta yalnızca majör ilaçlarla yeni dirençli olgu yalnızca majör ilaçlarla yeni dirençli olgu insidansı insidansı yüzbinde 9.4’den 1.5’eyüzbinde 9.4’den 1.5’e, eski , eski dirençli olgularda insidans dirençli olgularda insidans yüzbinde yüzbinde 11.1’den 3.5’e11.1’den 3.5’e düşmüştür. Başlangıçta düşmüştür. Başlangıçta hastaların %22’sinde primer direnç , hastaların %22’sinde primer direnç , %6.7’sinde primer MDR varken 5 yıl %6.7’sinde primer MDR varken 5 yıl sonra bu oranlar %7.8 ve 0’ a düşmüştür.sonra bu oranlar %7.8 ve 0’ a düşmüştür.


Meksika’nın bu bölgesindeki MDR Meksika’nın bu bölgesindeki MDR suşunun genetik etkinliği suşunun genetik etkinliği (bulaştırıcığı) duyarlı suşa göre (bulaştırıcığı) duyarlı suşa göre daha zayıf olduğundan ve toplam daha zayıf olduğundan ve toplam hasta sayısının azlığından direnç hasta sayısının azlığından direnç oranları yıllar içinde düşmüş oranları yıllar içinde düşmüş olabilir. olabilir.

Verilerin yorumlanmasıVerilerin yorumlanması

İstatistiklerde en önemli düşüş ilk yıllarda İstatistiklerde en önemli düşüş ilk yıllarda olmakta. Bu DOTS’a geçişten sonra tüm olmakta. Bu DOTS’a geçişten sonra tüm kronik ve daha önce saptanmamış kronik ve daha önce saptanmamış olguların saptanarak tedavi edilmesine olguların saptanarak tedavi edilmesine bağlı olabilir. bağlı olabilir.

İnsidans’ta İnsidans’ta %54’lük%54’lük ve son yılda ve son yılda %44’lük%44’lük bir düşüş var. Bulaşma hiç olmasa bile bir düşüş var. Bulaşma hiç olmasa bile önceden enfekte kişilerin reaktivasyonu ile önceden enfekte kişilerin reaktivasyonu ile yeni hastalar ortaya çıkacaktır. yeni hastalar ortaya çıkacaktır.

Bu hızlı düşüş hasta sayısının az olmasına Bu hızlı düşüş hasta sayısının az olmasına bağlanabilir. bağlanabilir.


Bu çalışmadan “DOTS yeterlidir” Bu çalışmadan “DOTS yeterlidir” sonucunu çıkarmak yanlış olur. Bu sonucunu çıkarmak yanlış olur. Bu çalışmada da MDR-TB hastalarının çalışmada da MDR-TB hastalarının tedavilerinin başarısız olduğu ve tedavilerinin başarısız olduğu ve öldükleri görülmüştür. öldükleri görülmüştür.

İdeal bir dünyada MDR-TB’li her İdeal bir dünyada MDR-TB’li her hastaya duyarlılık testleri yapılarak hastaya duyarlılık testleri yapılarak uygun yeni rejim verilmelidir. uygun yeni rejim verilmelidir.

SonuçSonuç

DOTS-Plus programları ile kanıta dayalı DOTS-Plus programları ile kanıta dayalı sonuçlara ulaştıkça program sonuçlara ulaştıkça program yöneticileri seçenekler konusunda yöneticileri seçenekler konusunda daha emin olacaklar.daha emin olacaklar.

Orizaba çalışması, DOTS Orizaba çalışması, DOTS uygulamasının MDR-TB epidemisini uygulamasının MDR-TB epidemisini körüklemekten çok bulaşmayı körüklemekten çok bulaşmayı azalttığını ve hastalara standart bir azalttığını ve hastalara standart bir tedaviyi garanti ettiğini göstermiştir.tedaviyi garanti ettiğini göstermiştir.

s+opTB

sonuç: tüberkülozdan ölümler

Documents