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Regulação
Epigenética
Paulo Thiago e Juliana Couto
Programa de Carcinogênese Molecular
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Definição atual:
O termo epigenética é usado para descrever
os processos moleculares herdáveis que
afetam a expressão gênica sem causar afetam a expressão gênica sem causar
mudanças na sequência de bases na
molécula de DNA.
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Níveis de Regulação
Sawan et al., 2008
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Níveis de Regulação
Sawan et al., 2008
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� Os microRNAs são RNAs endógenos de 22 nucleotídeos
que desempenham um importante papel de regulação em
animais e plantas por terem como alvo os mRNAs.
� Os miRNAs podem levar tanto à clivagem do mRNA
quanto à inibição de sua tradução.
O que são miRNAs?
quanto à inibição de sua tradução.
� Hoje, os miRNAs representam uma das classes mais
abundantes de moléculas regulatórias em organismos
multicelulares, sendo responsável pela regulação da atividade
de cerca de 50% dos genes que codificam proteínas.
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miRNA
Krol et al., 2010
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miRNA
Krol et al., 2010
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miRNA
Großhans e Filipowicz, 2008
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RNA de Interferência
• RNA de Interferência
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Níveis de Regulação
Sawan et al., 2008
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Condensação da Cromatina
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Cromatina e Diferenciação
Heterocromatina
Eucromatina
Trollope et al., 2012
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Unidade de Compactação: Nucleossomo
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Modificações em Histonas
Bhaumik et al., 2007
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Acetilação de Histonas
HAT – Histona acetil transferase
HDAC – Histona Desacetilase
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Acetilação de Histonas
Chuang et al., 2009
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Acetilação de Histonas
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Vídeo
• Acetilação de histonas
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Níveis de Regulação
Sawan et al., 2008
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A metilação do DNA é uma modificação covalente de DNA que não altera a
sequência de DNA, mas tem uma influência sobre a atividade do gene.
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Metilação ocorre por meio da adição de um grupo metil na posição 5' da citosina
Citosina 5-metilcitosina
Metilação
Metilação ocorre mais frequentemente em citosinas que são seguidas
imediatamente por uma Guanina - Dinucleotídeo CpG.
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Sítios CpG
ATGTACGACTACGTTAACGGGATACG
Sequencias ricas em dinucleotídeos CpG são conhecidas como Ilhas CpG e
localizam-se principalmente na região promotora de genes. Porém também
podem ser encontradas em outras regiões como por exemplo transposons.
Dinucleotídeo CpG - união de uma citosina a uma guanina por uma ligaçãotipo fosfodiéster na mesma fita de DNA
ATGTACGACTACGTTAACGGGATACG
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Citosina 5-metilcitosina
DNA metil-transferases (DNMTs)
Metilação
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Metilação do DNA
5-metilcitosina
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Metabolismo de radicais de 1 carbono
DietaLima et al., 2009.
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DNA metiltransferases (DNMTs):
- DNMT1: responsável pela manutenção dos padrões de
metilação.
- DNMT3A e DNMT3B: responsáveis pela metilação de novas
regiões do DNA.
(Hendrich e Bird, 1998; Hendrich e Bird, 2000; Baylin, 2002)
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TAAGCTCCGATGA
Radical metil
ATTCGAGGCTACT
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Radical metil
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Transcrição possível
CpG não metilada
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CpG metilada
Proteínas ligadoras a metil (MBD)
Histinas Deacetilases
Transcrição possível
Proteínas ativando transcrição
Bloqueio da síntese de mRNA
MBD
Condensação da cromatina
Transcrição impedida
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Metilação do DNA
Célula Normal
Genes tecido-específicos
Estabilidade genômica
Nos mamíferos, a metilação é essencial para:
Célula NormalInativação do X
“Imprinting” genômico
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Diferenciação
Genes tecido-específicos
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Metilação e desenvolvimento
� Reprogramação em células
germinativas primordiais
Reik et al., 2001.
� Reprogramação após a
fertilização
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São móveis e possuem baixa seletividade aos sítios alvo.
Transposons
Druker, R.; Whitelaw, E., J. inherit Metab. Dis., 2004
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Imprinting Genômico
“Mecanismo epigenético de regulação da expressão gênica
que permite apenas a expressão de uma entre as duas
cópias herdadas de um gene.”
(Robertson, 2005)
É a expressão do gene de forma não Mendeliana. Tipicamente, um alelo no
locus imprintado é transcricionalmente silenciado, enquanto o outro é
expresso. EXPRESSÃO MONOALÉLICA.
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Imprinting genômico
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Genes “imprinted”• Hipótese do Conflito Parental– Interesses diferentes de cada alelo paternal
– Pai = Promoção do Crescimento: interesse no crescimento dos filhos;–Mãe = Limitar o Crescimento: Guardar recursos para sua própria sobrevivência e manter alimentando as proles atual e própria sobrevivência e manter alimentando as proles atual e futuras.
Imprinting materno
Limita o uso de fontes maternas
pelo bebê no útero
Imprinting paterno
maximiza o uso de fontes maternas
pelo bebê no útero
Wilkins, J. F. & Haig, D., 2003
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Imprinting
Imprinting
maternoSilencia genes que
promovem o
crescimento do
embrião.
Imprinting
Schneider et al., 2001.
Imprinting paterno
Silencia genes que limitam o
crescimento do embrião.