solunum sİstemİne etkİlİ İlaÇlar...1-azafenotiyazin-10-karboksilik asit 2-(2-piperidino...
TRANSCRIPT
SOLUNUM SİSTEMİNEETKİLİ İLAÇLAR
Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN
1. Antitussif (Öksürük kesici) ilaçlar
2. Ekspektoranlar
3. Mukolitikler
4. Bronkodilatörler
5. Astma Tedavisinde kullanılan ilaçlar
6. Bulber Solunum Merkezi Uyarıcıları
Prof. Dr. Esin AKI
Solunum yollarının (larinks,
trakea, bronş mukozası..) veya
solunum yolları dışında kalan
(plevra, dış kulak yolu, orta kulak
epiteli ...) bölgelerin bazı hastalık
hallerinde veya mekanik
irritasyonu ile öksürük refleksi
uyarılır.
Öksürük : Koruyucu bir fizyolojik refleks.
Hastalık halinde olduğu gibi sağlık durumunda da gözlenebilir.
Hafif bir sendrom
Prof. Dr. Esin AKI
Öksürük olayına 2 refleks eşlik eder.
1. Bronkokonstrüksiyon
2. Mukus salgılaması
Semptomatik (Palyatif) Tedavi
Antitusifler; öksürme refleksini baskılayarak
yoğunluk ve sıklığını azaltırlar.
Uyarı;
Bu bölgede bulunan
kemoreseptörler veya
mekanoreseptörler ile başlatılır.
Uyarılar vagus siniri içindeki
aferent sinir lifleri ile beyin
sapında Medulla’da bulunduğu
varsayılan ÖKSÜRÜK MERKEZİ
ne iletilir.
Prof. Dr. Esin AKI
ANTİTUSSİF İLAÇLAR
Prof. Dr. Esin AKI
Merkezi etki: Öksürük merkezinin
inhibisyonu
Periferik etki: Akciğer ve diğer periferik
yerlerdeki sinir uçlarının depresyonu
Spazmolitik etki sonucu akciğerlerdeki
öksürük reseptörlerinin duyarlılığının
azaltılması
Antitussiflerin Etki Mekanizmaları
Prof. Dr. Esin AKI
ANTİTUSSİF İLAÇLAR
1. Opioit türevi antitussifler
1. Sentetik Antitussifler
I. Metadon Tipi Antitussifler
II. Bazik Ester Grubu Taşıyan Antitussifler
III. Lokal Anestezik Etkili Antitussifler
IV. Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırılmayan
Diğer Antitussifler
Prof. Dr. Esin AKI
OPİOİT TÜREVİ ANTİTUSSİFLER
Etkilediği Reseptörler:
1. Opioit reseptörleri
2. Öksürük kesici tipteki reseptörler
Öksürük Merkezi üzerinde inhibitör etki
Morfin ve benzeri ilaçlar
Bu bileşikler güçlü etkili olmalarına rağmen
tolerans ve bağımlılık geliştirmede
Ve toksik etkilerinden dolayı kullanımları kısıtlıdır.
Prof. Dr. Esin AKI
O
N
HO
HO
CH3
O
N
HO
CH3
H3CO
O
N CH3
H3CO
H3CO
Morfin Kodein Tebain(Narkotik analjezik) Prototip Antitussif)( (Çok toksik)
3,6-dihidroksi-7,8-
didehidro-4,5-epoksi-17-
metilmorfinan
7,8-didehidro-4,5-epoksi-3-
metoksi-17-metilmorfinan-6-ol
(Sentez başlangıç
bileşiği)
OPİOİT TÜREVİ ANTİTUSSİFLER
Prof. Dr. Esin AKI
R1 R2 Etilenik Bağ
Yeri
Diğer Adı Tuz
CH3O - - OH 7 Kodein HCI, Fosfat
C2H5O - - OH 7 Etilmorfin (Dionin) HCI
- OH 7 Folkodin
__
CH3O - - OH Doymuş Dihidrokodein (Paracodin) Hidrojen tartarat
CH3O - O Doymuş Hidrokodon (Dicodid) Hidrojen tartarat
CH3O - O Doymuş 14-OH Oksikodon (Eucodal) HCI
CH3O - -OCOCH3 6 Tebacon (Acedicon) HCI
O N CH2CH2O
O
N CH3
R1
R2
12
3
4
5
67
8
9
101112
1314
15 16
Opium Alkaloitleri ve Türevleri :
KODEİN Günümüzde hala kullanılır
Fenolik OH —> Eter : analjezik etki azalır, antitussif etki artar,
yan etki azalır
• Bileşik, gastrointestinal motiliteyi ve
intestinal mukozanın sıvı salgılanmasını
inhibe eder.
Yan Etkiler;: Sedasyon, Uyuşukluk hali,
Konstipasyon (antidiyareik)
Nadiren; Öforizan ve bağımlılık
Levo ve dekstro izomer etkili
levo = 6 x dekstro
Baz yada sülfat tuzu şeklinde kull.
Polistireks tuzu uzun etkilidir.
Prof. Dr. Esin AKI
OH
O
NCH3
O
CH3
N-demetilasyonO-demetilasyon
OH
O
NCH3
OH
O
O
NCH3
OH
Glu
OH
O
NH
O
CH3
Morfin (%5-15)
Glukuronat konjugatlari
6-Glukorinat
Idrarla atilim
Norkodein (10-20)
glukuronat
konjugatlari
Kodein
Kodein’in metabolizması
Dihidrokodein
O
N CH3
CH3O
HO
12
3
4
5
67
8
9
101112
1314
15 16
Antitussif etkisi kodeinden fazla
Bağımlılık morfin gibi, bu nedenle sadece
ağır vakalarda kullanılır.
Prof. Dr. Esin AKI
Dihidrokodeinon
O
N CH3
CH3O
O
12
3
4
5
67
8
9
101112
1314
15 16
Güçlü Analezik
Antitussif
Bağımlılık kodeinden fazla
Prof. Dr. Esin AKI
Genel Opioit Türevlerinin Etki ve Kullanılışı:
Solunum yollarında mukoza salgısını azaltma —>
kuruluk hissi
Histamin açığa çıkarırlar —> Bronşial astmalılarda
kullanılmamalı
Folkodin —> Kodeinden az bağımlılık, eşit etkili
Dionin —> Kodeinden az bağımlılık, eşit etkili
Parakodin —> Kodeinden daha çok bağımlılık
Dikodid —> Kodeinden daha çok bağımlılık, daha güçlü
etki
Oksikodon —> Kodeinden daha çok bağımlılık, daha
güçlü etki
7-8 Doymuş bağ daha çok bağımlılık
O
N
HO
HO
CH3
MORFIN
ClCH2CH2N O
O
N
O
HO
CH3
O N CH2CH2 O
PHOLCODIN
Etilasyon M etilasyon
+ CH3Cl
O
N
O
HO
CH3
H5C2
DIONIN (Etilmorfin)
O
N
O
HO
CH3
H3C
KODEIN
Red.
O
N
OH3C
HO
CH3
PARACODIN (D ihidrokodein)
Oks.Red.
O
N
O
CH3
H3C
OH H
DICODID
Dihidrokodeinon(HYDROCO DON)
Asetilasyon
O
N
O
O
CH3
H3C
CH3CO
Tebakon (ACEDICON)
2H
Demetilasyon2)
1)O
N
O
O
CH3
H3C
H3C
TEBAIN
Red.
(HBr)
H2O2 / HBr
(Hidroliz)
O
N
O
CH3
H3C
OH
O
Hidroksikodeinon
+ O
N
H3C
OH
O
O
CH3
OKSIKODON
2H
Demetilasyon2)
1)O
N
O
O
CH3
H3C
H3C
TEBAIN
Red.
(HBr)
H2O2 / HBr
(Hidroliz)
O
N
O
CH3
H3C
OH
O
Hidroksikodeinon
+ O
N
H3C
OH
O
O
CH3
OKSIKODON
Sentez
Dekstrometorfan
N CH3N CH3
** *
CH3O
Sentetik morfinan türevi antitussif.. Narkotik analjezik ilaç olan levorfanol’un d-
enantiyomerinin metoksi türevi olup klasik opioit reseptörlere afinitesi düşüktür.
Analjezik etki yapmaz.
Öksürük merkezini inhibe ederek etki göstermesine rağmen;
Konstipasyon, santral depresyon, bağımlılık etkileri yoktur. Mukozayı kurutmaz.
Bronşial astmalı hastalarda kullanılmamalıdır.
Karaciğerde demetilasyon ile inaktive edildiğinden karaciğer hastalarında
dikkatli olunmalıdır.
3-Metoksi-N-metilmorfinan
SENTETİK ANTİTUSSİFLER
Opioitlerin bağımlılık, konstipasyon,
uyuşukluk ve sedasyon gibi yan
etkilerini taşımazlar.
Periferik etki ile öksürük refleksini
inhibe ederler
Prof. Dr. Esin AKI
Metadon (analjezik) Normetadon (antitussif)
I. METADON TİPİ ANTİTUSSİFLER
Spazmolitik, bronkodilatör,
solunum merkezi üzerine seçimli
etkir
Prof. Dr. Esin AKI
Klofedianol
DETİGON
1-o-Klorofenil-1-fenil-3-dimetilamino propanol
Solunum merkezine seçimli etkir. Öksürük merkezini kısmen
santral ve kısmende periferik spazmolitik ve lokal anestezik
etkileri ile baskılar.
Lokal anestezik, spazmolitik ve antihistaminik özelliklerede
sahiptir.
Yan Etki: Bulantı, kusma,
Yüksek dozlarda antikolinerjik etki ve halusinasyon yapabilir.
Solunum depresyonu ve uyuşukluk yapmaz.
Klofedianol Sentezi
Klofedianol
Red
+C
Cl
O ClMg CH2CH2N
CH3
CH3
C
Cl
CH2CH2N
O-Mg +Cl
CH3CN/NaNH2
C
Cl
CH2CN
OH
C
Cl
CH2CH2
OH
NH2
CH3
CH3
CH2O/HCOOH
HOH
Prof. Dr. Esin AKI
SILOMAT
1-(p-Klorofenil)-2,3-dimetil-4-dimetilamino-2-butanol
Spazmolitik
Lokal anestezik
Öksürük merkezine etkir
Solunum depresyonu ve uyuşukluk yapmaz
Prof. Dr. Esin AKI
Silomat Sentezi
Prof. Dr. Esin AKI
,Sitrik Ac. ISOAMINIL=PEROCAN
C
H
C N
CCH3
CH3
CH2 CH
CH3
N
CH3
CH3
-izopropil--(2-dimetilaminopropil)fenilasetonitril
Öksürük merkezini bronkodilatör etkisi ile baskılar
Analjezik, sedatif veya solunum merkezini baskılayıcı
etkisi bulunmaz.
Prof. Dr. Esin AKI
İsoaminil Sentezi
+
CH2CN
ClCH
CH3
CH3
NaNH2C
CNCH
CH3
H3C
H
ClCH2CHNCH3
CH3CH3
(NaNH2)
C
CH
CH3
H3C
CN
CH2CHN
CH3
CH3CH3
Prof. Dr. Esin AKI
Levopropoksifen - NOVRAD
.
Bileşiğin (-) izomeri, hem (+) izomerden hem de rasemik karışımdan çok
daha fazla antitüssif aktivite gösterir. (+) izomeri olan dekstropropoksifen
bileşiğinde analjezik etki baskındır.
Öksürük merkezini inhibe ederek etki gösterir.
Üst solunum yolları enfeksiyonlarında (nezle, grip) kullanılır
Sigara içmeye bağlı larenjit vakalarında kullanılır.
Spazmolitik etkiside vardır.
(-)4-Dimetilamino-1,2-difenil-3-metil-2-butilpropiyonat
Prof. Dr. Esin AKI
Levopropoksifen Napsilat Sentezi:
.
II. BAZİK ESTER GRUBU TAŞIYAN
ANTİTUSSİFLER
Prof. Dr. Esin AKI
1-Fenil-siklopentankarboksilik asidin 2-(2-dietilaminoetoksi)etil
esteri
Sitrik Ac.
C
COOCH2CH2 CH2CH2NC2H5C2H5
,O
Karbetapentan Sitrat- Pentoksiverin
SEDOTUSSIN--GAYABEN
Kodeinden biraz daha etkili
Üst solunum yolu enfeksiyonları nedeni ile oluşan öksürüğü baskılar.
Spazmolitik
Lokal anestezi
Parasempatolitik yan etkiler görülür
Yüksek dozda kalbi deprese edebilir.
Prof. Dr. Esin AKI
1-Fenil siklopentankarboksilik asit (2-dietilamino)etil esteri
Etan disülfonat
C
COOCH2CH2 N
C2H5
C2H5
,
Karamifen-ALCOPON
Bronkodilatör
Öksürük merkezine etkir
Kodeinden daha az güçlü
Prof. Dr. Esin AKI
,-Dietilfenilasetik asit-2-(2-Dietilaminoetoksi)etil esteri
, Sitrik Asit
CCOO
Et Et
CH2CH2 O CH2CH2 NEt
Et
Okseladin-PECTAMOL
Kodeinden daha az güçlü, daha az yan etkili
Prof. Dr. Esin AKI
Genel Reaksiyon Şeması
+R COCl HO CH2 CH2 N R COOCH2CH2N
Et
Et
Et
Et
2-Dietilamino etoksi etil klorür
+
DietilaminoetanolHO CH2CH2 N
C2H5
C2H5
N CH2CH2OH
Et
Et
ClCH2CH2OH N CH2CH2O
Et
Et
CH2CH2Cl
Amino Alkol Bölümü
Prof. Dr. Esin AKI
+
1-siyano-1-fenilsiklopentan
1-fenil-1-siklopentan
karboksilik Asit
Caramiphan
Carbetapentanverecek asit klorürü.
2-etil-2-fenil-butironitril2-etil-2-fenil butirik asit
(okseladin verecek asit)
Benzil siyanür
CH2 C NBr (CH2)4 Br
NaNH2
-HBr
CC N
HOH/H+
CCOOHSOCl2
C
COCl
}
2C2H5Br/NaNH2
-HBr C
C
C2H5H5C2
HOH/OH-
C
COOH
C2H5H5C2
N
Asit Bölümlerinin Sentezi
Örnek Sentez : Okseladin sitrat
Okseladin sitrat Okseladin
Prof. Dr. Esin AKI
-Dietilaminoetoksietilfenotiyazin-10-karboksilat
, HClCOO CH2CH2 O CH2CH2
S
N
NEt
Et
Dimetoksanat - TUSSIDIN
Prof. Dr. Esin AKI
1-Azafenotiyazin-10-Karboksilik Asit 2-(2-piperidino etoksi) etil ester
S
N N
COO CH2CH2 O CH2CH2N
Pipazetat - SELVIGON
Kodeinden daha az güçlü, daha az yan etkili
Prof. Dr. Esin AKI
Pipazetat Sentezi
Pipazetat
2(2-piperidino etoksi)etanol
+
1-Azafenotiyazin
S
N N
CH2CH2 O CH2CH2N
H
COCI2
S
N N
COCI
HO
S
N N
COO CH2CH2 O CH2CH2N
2-2-(Dietilamino)etoksietil-2-fenil bütirat
, SitratCH
C2H5
COOCH2CH2OCH2CH2NC2H5
C2H5
Butamirat Sitrat = SINECOD
Bronşit vakalarında kullanılır
Prof. Dr. Esin AKI
3.LOKAL ANESTEZİK ETKİLİ
ANTİTUSSİFLER
Prof. Dr. Esin AKI
HNBun COO (CH2CH2O)9
CH3
Benzonatat - TESSALON
Viskoz bir sıvı
Hem merkezi hem periferik etkili
Sistemik alındığında akciğerlerde aferent sinir uçlarında
ve reseptörlerde lokal anestezi sağlar
Öksürük refleksinden sorumlu reseptörleri bloke eder
Yan etkiler: Burun tıkanıklığı, ürtiker, konstipasyon.
uyuşukluk
4-Butilamino-benzoik Asit-(o-metil)-nona etilen glikol ester
5-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
N
N
O CH2CH2NC2H5
C2H5
Oksolamin Fosfat - PEREBRON - FENKO
Bronkodilatör
Lokal anestezik
Spazmolitik
Antipiretik, antienflamatuvar
Solunum yolları iltihabi hastalıklarında kullanılır
Prof. Dr. Esin AKI
Oksolamin Sentezi
(3-kloro-propiyonil klorür)
CONH2+ NH2OH
C NH2N OH
(Benzamidoksim)
CI CH2CH2COCI
CNH2
N O CO CH2CH2CI
HNEt
Et
ISIOksolamin
N
N
O CH2CH2NC2H5
C2H5
Prof. Dr. Esin AKI
4- DİĞER ANTİTUSİFLER
Prof. Dr. Esin AKI
Afyon içinde bulunan isokinolin türevi bir alkaloiddir.
Bağımlılık oluşturmaz.
Bronşiyal astma ve pulmoner amfizemden kaynaklı öksürükte kullanılır.
Zayıf bronkodilatör etki
Analjezik etki yoktur.
Antikanser etkili bileşik adayı.
Noskapin (l-Narkotin)
Prof. Dr. Esin AKI
Dibunate BEBEKO - ,BEKANTİL
3,7-Bis(1,1-dimetil etil)-1-naftalen sülfonic ac.Na tuzu
3,6-Di-Ter-butil-1-naftalen sülfonik ac.etil esteri
Dibunat Na
Etildibunat+
SO3Na
C(CH3)3(CH3)3C
SO3Na
C(CH3)3
C(CH3)3(CH3)3C
(CH3)3C
SO3C2H5
Türkiye’de bulunan preparati
Sedatif etkili
Prof. Dr. Esin AKI
Klasik histamin H1-reseptör blokörüdür.
Öksürük merkezini inhibe etmek suretiyle antitusif etki
Klasik antihistaminik ilaçların yan etkileri olan sedasyon ve
antikolinerjik yan etkiler oluşturur.
Difenhidramin. HCl
2-(Difenilmetoksi)-N,N-dimetiletilamin
Prof. Dr. Esin AKI
(R,S)-2-(2-metoksifenoksi)-metil-3-etoksi-karbonil-asetil-
1,3-tiyazolidin
Etkisini periferal yoldan gösterir
Bronkodilatör özelliği yoktur
Her iki enantiyomerinin de antitussif etkinliği denktir
OCH3
O
N
S
C C
OO O CH3
Moguistein
Prof. Dr. Esin AKI
1-[3-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)propil]-1,3-dihidro-
2H-benzimidazol-2-on
Oksatomid
ATOKSAN,FLAVORAS
TINSET,TANZOL
Antiallerjik özelliği var
Astımlı hastalarda kullanılır
N
N
O
H
CH2CH2CH2 N N CH
Prof. Dr. Esin AKI
3-(4-fenilpiperazinil)-propan-1,2-diol
Dropropizin
Fenil halkasının 4. Konumuna –OCH3 gelmesi ile etki düşer
-Cl, F etkiyi arttırır
Fenil halkasının 2. Konumuna –OCH3 gelmesi yan etkiyi arttırır
Sübstitüe ve nonsübstitüe türevlerin R ve S izomerleri arasında etki farkı
yoktur
N N CH2 CH CH2
OH OH
LevodropropizinN N OH
HHO Dropropizin’in S türevi
Prof. Dr. Esin AKI
EKSPEKTORANLARMUKOKİNETİK İLAÇLAR
Prof. Dr. Esin AKI
* Solunum yollarında biriken balgamın
viskozitesini azaltarak, yapışkanlığını
gidererek, öksürük refleksi yardımı ile dışarı
atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır.
* Bol su veya sulu içecekler alınmalıdır.
* “SU” en iyi ekspektorandır.
Oral yoldan kullanılırlar
Sistemik etkili
Prof. Dr. Esin AKI
Etki Mekanizmaları
1. Endirekt Etkili
2. Direkt Etkili
3. Karma Etkili
Prof. Dr. Esin AKI
Refleksif yol ile solunum yolları
mukoza bezlerinden salgılamayı
arttırırlar
Mide mukozasını tahriş ederler
1. ENDİREKT ETKİLİ EKSPEKTORANLAR
Prof. Dr. Esin AKI
Akciğerlerde mukoza bezleri
tarafından lümene salgılanırlar, bu
esnada su salgılanması da artarak,
balgamın sulu, akıcı olmasını
sağlarlar.
2. DİREKT ETKİLİ EKSPEKTORANLAR
Prof. Dr. Esin AKI
Endirekt ve direkt etki birarada
görülür.
3. KARMA ETKİLİ EKSPEKTORANLAR
Prof. Dr. Esin AKI
1-SEDATiF EKSPEKTORANLAR
NH4Cl
KI
(NH4)2CO3
Amonyum asetat
Sodyum benzoat
Sodyum sitrat
Mide mukozasını tahriş etmek suretiyle refleks olarak
ve/veya direkt
etkileriyle bronş mukoza bezlerinin salgısını arttırırlar.
Tuz Ekspektoranlar:
Prof. Dr. Esin AKI
2-SİTUMULAN EKSPEKTORANLAR
tuzu hazýrlama2)
C de Sülfonasyon1)70-80
Gliseril g.=GUAIFENESİN
Gayakol Potasyum Sülfonat=TIOKOL
O H
O C H 3
O C H 3
O C H 2 C H C H 2 O H
O H
O H
O C H 3
K O 3 S
K +
O H
O C H 3
Mide salgısını arttır
Kısmen absorbe olup
pulmoner yol ile elimine
olurlar.
Direkt stimulan etki ile
solunum yolunda salgı artışı
oluştururlar.
Toksik ve GIK irritan etki azalır
Prof. Dr. Esin AKI
Bromheksin (BİSOLVON) Ambroksol (MUKORAL)
Hindistan’da yetişen Adhatoda vasica’da
elde edilen Vazisin’e benzer
Güçlü ekspektoran
Bronş salgısını arttırır, viskozitesini azaltır
GIK mukusunu bozar —> Ülser oluşumu
Bromheksin’nin aktif ana metabolitidir
Aşırı mukus sekresyonu ile seyreden
solunum yolu hastalıklarının tedavisinde
Solunum yollarında toplanan salgıların
yoğunluğunu ve yapışkanlığını azaltıcı etki
gösterir
Prof. Dr. Esin AKI
Bromheksin Sentezi
+-HBr
Raney Ni
CH2Br
NO2
HN
CH3O2NO2
CH2N
CH3
H2N-NH2
CH2N
CH3
NH2Br2/CH3COOH
CH2N
CH3
NH2
Br
Br
Prof. Dr. Esin AKI
MUKOLİTİKLER
Prof. Dr. Esin AKI
* Mukus bünyesindeki mukoproteinlerin yapısını
kimyasal yol ile bozarak solunum yollarında biriken
balgamın viskozitesini büyük ölçüde düşürerek su gibi
akışkan hale getirerek, öksürük refleksi yardımı ile
dışarı atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır
* Disülfür (-S-S-) köprülerini parçalar
* En iyi mukolizis etki pH 6-9
Genellikle inhalasyon yolu ile kullanılırlar
Oral yoldan kullanımları da vardır.
Prof. Dr. Esin AKI
Tolerans zorluğu
Bulantı, kusma, bronkospazm, rinore
(burunakması)
Hemoptizi (kan tükürme)
Asetaminofen zehirlenmelerinde antidot
N-Asetil Sistein
MUCOLYTICUM, FLUIMUCILHS-CH2-CH-COOH
I
NHCOCH3
Prof. Dr. Esin AKI
Tolerans zorluğu
Bulantı, kusma,başağrısı, diyare, ürtiker
GIK kanama
Hamile bayanlar ve ülserli hastalarda
kullanılmamalı
Karbosistein (Transbronchin)
VANTA, MUKOLİZ
_
COO
I
CH2-S-CH2-CH
I I +COOH NH3
Prof. Dr. Esin AKI