societat catalana de cirurgia - acmcb.es · -limfoma - sarcoma intratiroïdal (molt rar) ......
TRANSCRIPT
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIA
Curs de Formació Bàsica
Sessió del dia 6 de juny de 2011
Fisiopatologia
Patogènesi del càncer de tiroide
Charles Robert Darwin 1809 - 1882
Darwinisme
Evolució per la selecció natural
Neodarwinisme = Darwin + Mendel
Johann Gregor Mendel 1822 - 1884
Mendelisme
Transmissió dels caràcters
Wilhelm Johannsen 1857 - 1927
Genètica
Caràcters i gens
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Francis Harry Compton Crick
1916 - 2004
Neodarwinisme: El fonament bioquímic (DNA)
Rosalind Franklin 1921 - 1958
James Dewey Watson 1928 -
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
DNA
GENOMA
FACTORS GENÈTICS – CODI GENÈTIC
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Replicació
(Mutacions!)
DNA
GENOMA
RNA
TRANSCRIPTOMA
FACTORS GENÈTICS: DEL GENOTIP AL FENOTIP
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Replicació
(Mutacions!)Transcripció
Transcriptoma
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
FACTORS GENÈTICS: LA TRANSCRIPCIÓ
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
DNA
GENOMA
RNA
TRANSCRIPTOMA
PROTEÏNES
PROTEÏNOMA
FACTORS GENÈTICS: PROTEÒMICA
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Replicació
(Mutacions!)Transcripció Translació
Jean Baptiste de Monet de Lamarck 1744 - 1829
Lamarckisme
Influència del medi en els caràcters dels essers vius
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Manel Esteller 1968
Neolamarckisme
Epigenètica
HISTONES
EPIGENOMA
DNA
GENOMA
RNA
TRANSCRIPTOMA
PROTEÏNES
PROTEÏNOMA
FACTORS GENÈTICS I EPIGENÈTICS
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
MARCADORS EPIGENÈTICS
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
METILS
METILOMA
HISTONES
EPIGENOMA
DNA
GENOMA
RNA
TRANSCRIPTOMA
PROTEÏNES
PROTEÏNOMA
FACTORS GENÈTICS I EPIGENÈTICS
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Replicació
(Mutacions!)Transcripció TranslacióDesactivació
Oberdoerffer P, Sinclair DA. The role of nuclear architecture in genomic instability and ageing. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. September 2007; 8: 692-702
Marques de metilació i acetilació en les histones: - regulació de l’estructura secundària de la cromatina- silenciació epigenètica.
Metilació de la histona: cromatina reprimida
Histona-metiltransferases (HMTs) i histona-deacetilases (HDACs): establiment i manteniment de l’heterocromatina (amb excepcions).
Acetilació de la histona: cromatina transcripcionalment activa.
Histona-demetilases (com família d’enzims Jumonji) i histona-acetiltransferases (HATs): activació de gens
Jumonji family: Histone demethylasesHATs: histone acetyltransferases HMTs: histone methyltransferases HDACs: histone deacetylasesAc: acetylationLSD1: lysine-specific histone demethylase-1 Me: methylation.
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors epigenètics de regulació
Eric R. Fearon Bert Vogelstein
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Origen cel·lular dels tumors tiroïdals Cèl·lules fol·liculars epitelials:- Carcinoma tiroïdal ben diferenciat (WDTC: well differentiated thyroid carcinoma). Carcinoma papil·lar (PTC).. Variant fol·licular del PTC (FVPTC: follicular variant of PTC).. Variants agressives:cèl·lules columnars, cèl·lules altes.. Carcinoma fol·licular (FTC) .. Variant oncocítica carcinoma de cèl·lules de Hürthle (HC: Húrthle cell carcinoma)- Carcinoma tiroïdal pobrament diferenciat (PDTC: poorly differentiated thyroid carcinoma). carcinoma insular- Carcinoma tiroïdal indiferenciat o anaplàstic (ATC: anaplastic thyroid carcinoma)
Cèl·lules C o parafol·liculars (neuroendocrines):- Càncer medul·lar (MTC):
Altres orígens cel·lulars - Limfoma- Sarcoma intratiroïdal (molt rar)
Patel KN, Singh B. Genetic Considerations in Thyroid Cancer. Cancer Control. April 2006; 13 (2):111-8.
Teoria de Nowell d’evolució tumoral
(Model de carcinogènesi de passos múltiples de Fearon i Vogelstein)
(Farid NR, Shi Y, Zou M. Endocrine Reviews. 1994: 15; 2. 202-32 )
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
trk-T (Track gene T)
Rb (Retinoblastoma gen)
p53 (protein 53)
gsp (G protein subunit alpha)
met (Mesenchymal epithelial transition factor gene)
ras (Rat Sarcoma)
RET (Rearranged during Transfection)
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
BRAF (Rapidly Accelerated Fiobropsarcoma B)
p21 (CDKI: Cyclin Dependant Kinase Inhibitor)
p27 (KIP1: Kinase Inhibitor Protein)
Pax-8/TTF-1 (/Thyroid transcription factor 1)
Gal3 (Gaslectina 3)
hTERT (humantelomerase reverte transcriptase)
TPO (thyroid peroxidase)
dAP4 (Drosophilla Activator Protein 4)
HMG1 (High Mobility Group Protein 1)
TSH (Thyroid Stimulating Hormone Receptor)
gsp (G protein subunit alpha)
met (Mesenchymal epithelial transition factor gene)
ras (Rat Sarcoma)
RET/PTC (Rearranged during Transfection)
trk-T (Track gene T)
Rb (Retinoblastoma gen)
p53 (protein 53)
2 hipòtesis de carcinogènesi tiroïdal
Al Humadi H, Zarros A, Al Saigh R, Liapi C. Genetic Basis and Gene Therapy Trials for Thyroid Cancer. Cancer Genomics and Proteomics. 2010; 7: 31-50.
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Cèl·lula mare tiroïdal
Tiroblast
Protiròcit
Carcinoma anaplàstic
Carcinoma papil·lar
Carcinoma fol·licular
Tiròcit
Tumorogènesi
Car
cino
gène
si d
e cè
l·lul
es fe
tals
Dife
renc
iaci
ó
RET/PTCBRAF
PAX8-PPARγ1
Carcinoma fol·licular
RearranjamentPAX8-PPARγ1
Adenoma fol·licular
Mutació RAS
Carcinoma anaplàstic
Mutació p53
Mutació p53
Oncogènesi de passos múltiples
Carcinoma papil·lar
Rearranjament RETMutació BRAF
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Acció de factors:
- sobrereguladors o proliferatius:- hormones de creixement- oncogens
- infrareguladors, apoptòtics o inhibidors del cicle cel·lular:- supressors de tumors- disruptors de les interaccions cèl·lula – cèl·lula normals- promotors de la immortalització cel·lular
Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Molecular pathogenesis of thyroid cancer. Surgical Oncology. Aug, 2003; 12 (2): 69-90.
Model de progressió dels tumors tiroïdals
(Farid NR, Shi Y, Zou M. Endocrine Reviews. 1994: 15; 2. 202-32 )
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Model de Hahn (fenotip maligne en tumors tiroïdals)Basat en tres elements genètics:
- un oncogen (ras)
- un gen supressor de tumor (antigen T)
- un promotor de la immortalització cel·lular (telomerasa)Hahn WC. Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature, 400; 6743 (1999): 464-8.
Model de progressió dels tumors tiroïdals
Activació de proto-oncogens
Pèrdua de gens supressors de tumor per mutació
Mutacions en el DNA mitocondrial (mtDNA) (menys freqüents)
Transformació maligna de les cèl·lules epitelials
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Oncogen PTC/RET(Farid NR, Shi Y, Zou M. Endocrine Reviews. 1994: 15; 2. 202-32 )
Carcinogènesi tiroïdal: principals camps d’afectació
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que promouen la proliferació cel·lular
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que promouen la proliferació tumoral:
Factors (hormones) de creixement
TSH
Gsp
EGF
VEGF
IGF-I
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que promouen la proliferació tumoral:
BRAF
ret/PTC
trk-T
Cyclin D1
met
myc
ras
Oncogens
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Mutacions associades PTC:- mutacions de la via MAPK
Mutacions associades FTC:- mutacions de la via PI3K/AKT - mutacions del receptor nuclear PPARγ.
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Th = hormona tiroïdalTR = Receptor d’hormona tiroïdalNGF = factor de creixement nerviósGDNF = factor neurotròfic derivat de la línia de cèl·lules glials (glialcell line-derived neurotrophic factor).
Factors que promouen la proliferació tumoral:
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
Proteïnes funcionals
TPO
CP/LF
DAP4
HMGI
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que interfereixen la proliferació tumoral
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que interfereixen la proliferació tumoral:
Reguladors del cicle cel·lular
TGF-β
p21
p27
Rb
p53
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que interfereixen la proliferació tumoral:
Diferenciació cel·lular i adhesió
Pax-8/TTF-1
E-Cadherina
Galectines
CD44
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que permeten la immortalització
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que afecten la immortalització i la mort cel·lular
Immortalització cel·lular
Telomerasa
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Factors que afecten la immortalització i la mort cel·lular
Reguladors de l’apoptosi
Bcl
Fas/Fas-L
PTEN
MDM2
(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Al Humadi H, Zarros A, Al Saigh R, Liapi C. Genetic Basis and Gene Therapy Trials for Thyroid Cancer. Cancer Genomics and Proteomics. 2010; 7: 31-50.
Gens més comuns, principals mutats i expressats, infraexpressat o totalment inexpressats en tumors tiroïdals malignes
Tipus de tumor tiroïdal maligne Gens associats Nom del gen
Carcinoma papil·lar de tiroide (PTC)
BRAF Rapidly Accelerated Fiobropsarcoma B gene
RAS Rat Sarcoma gene
RET Rearranged during Transfection gene
NTRK1 Neurotrophic receptor-tyrosine kinase 1 gene
p53 protein 53 gene
APC Adenomatous polyposis coli gene
PTEN Phosphatase and tensin homolog gene
Carcinoma fol·licular de tiroide (FTC)
RAS Rat Sarcoma gene
PAX8-PPARγ1 Paired box gene 8-peroxisome proliferator activated receptor gamma gene
p53 protein 53 gene
PTEN Phosphatase and tensin homolog gene
GRIM-1 Global receptor involved in myogenesis-1 gene
mtDNA Mitochondrial DNA
APC Adenomatous polyposis coli gene
Carcinoma anaplàstic de tiroide (ATC)
BRAF Rapidly Accelerated Fiobropsarcoma B gene
RAS Rat Sarcoma gene
p53 protein 53 gene
Β-catenin beta catenin gene
PTEN Phosphatase and tensin homolog gene
Carcinoma medul·lar de tiroide (MTC) RET Rearranged during Transfection gene
p53 protein 53 gene
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
Al Humadi H, Zarros A, Al Saigh R, Liapi C. Genetic Basis and Gene Therapy Trials for Thyroid Cancer. Cancer Genomics and Proteomics. 2010; 7: 31-50.
Diferents abordatges de teràpia gènica en el carcinoma de tiroide
n Teràpia gènica1 Introducció d’un gen (normalment no present) per conferir una nova funció a cèl·lules o teixits2 Reemplaçament de gen desactivat (mutació induïda) per reintroducció de forma normal de gen a cèl·lules tumorals3 Producció d’una proteïna mutada (per un gen mutat) que bloqueja la funció d’una proteïna oncogènica4 Reintroducció o amplificació de l'expressió d’un gen específic5 Abordatge contrasentit6 Utilització de ribozimes7 Utilització de siRNA8 Utilització de vectors virals de replicació competent (replicació selectiva, oncòlisi mitjançada per virus)9 Abordatge combinatori
10 Introducció de NIS o abordatge terapèutic amb gens tòxics
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide
SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIA
GRÀCIES PER LA VOSTRA ATENCIÓ