smertestillende midler til ammende mødre · metabolisme av kodein hvordan oppstår smertelindring...

Smertestillende midler til ammende mødre

KODEIN–Små og skjulte genetiske bomber blir viktige

Nettverk legemidler til barn, 16.11.11, L. Vesterhus, farmasøyt, Sykehusapoteket Kristiansand

Tema som blir gjennomgått :

• Case SSHF• Mulige legemiddelbivirkninger i nyfødt barn når mor har brukt

kodein/paracetamol i lang tid i svangerskapet?• Bakgrunnsdata

• Omfang– Bruk av morfinlignede legemidler (opioider) i svangerskap– Amming i Norge

• Smertestillende effekt av kodein: – Metabolisme av kodein til morfin (voksen, nyfødt)– CYP2D6-enzymvarianter

• Nettsted for informasjon om legemidler og amming– Norske, svenske, amerikanske databaser

• Anbefalinger – Bruk av smertestillende legemidler ved amming


Bakgrunn: Bruk av sterke smertestillende legemidler hos gravide og ammende

• Ca tre prosent av gravide kvinner i Norge bruker smertestillende legemidler som inneholder morfinlignende stoffer (opioider) i løpet av svangerskapet1

• Hovedsakelig forskrives kodein, ett av virkestoffene i f.eks. Pinex Forte, Paralgin forte,

• Potensielt 1900 fostre påvirket av kodeini kortere eller lengre tid i svangerskapet

• Hvor mange bruker kodein nær fødsel?• Hvor mange bruker kodein rett etter fødsel/ved start amming?

• Langvarig bruk rett før fødsel mest problematisk• Hurtige legemiddelomsettere i CYP 2D6 mest problematisk

etter fødsel/ved amming

Kilde 1: Folkehelseinstituttet, lenke: www.fhi.no/artikler?id=89995, publisert 18.05.2011Kilde 2: Ca 63100 fødte barn, Norsk fødselsregister 2009, www.fhi.no, søk 8.11.11Nettverk legemidler til barn, 16.11.11, L. Vesterhus, farmasøyt, Sykehusapoteket Kristiansand

Bakgrunn: Omfang av amming – Norge

• 99 prosent av nybakte mødre starter å amme

• Studie fra Rikshospitalet og Folkehelseinstituttet

• Data fra mor og barn-undersøkelsen• 29 621 mor-barn par

Kilde:Haggkvist AP, Brantsaeter AL, Grjibovski AM, Helsing E, Meltzer HM & Haugen M. Prevalence of breast-feeding in the Norwegian Mother and Child Cohort Study and health service-related correlates of cessation of full breast-feeding. Public Health Nutr. 2010 Jun 25. Lenke: www.fhi.no, artikkel publisert 09.08.2010


Case ved Sørlandet sykehus HF Kristiansand 2010Samarbeid gynekolog, barnelege og farmasøyt i forkant av fødsel

Lege spør:• Hva kan forventes av mulige legemiddelbivirkninger

hos nyfødt barn?• Hvilke hensyn bør tas ved eventuell amming?• Pasient:

• Gravid uke 34, planlegges forløst i uke 37:• Har smerteproblematikk

– Bruker 6 - 8 tabletter Paralgin Forte daglig– Har brukt denne dose i lengre tid

• Ønsker å amme barnet etter fødsel


Må finne ut følgende….

• Fosteret i mors mage:• Er fosteret påvirket av tilført kodein i svangerskapet?• Kortvarig eller langvarig påvirkning?

• Nyfødt barn:• Konsekvens mht fravær av kodein når barnet er født?• Hva slags symptomer kan eventuelt forventes?

• Er kodeinbruk forenelig med amming?• Noen spesielle forhåndsregler/anbefalinger for ulike

aldersgrupper/ grad av modenhet?• Kildebruk:

• Hvilke kilder er informative og pålitelige ved informasjonssøk?


Bakgrunn…

• Innhold i Paralgin forte:• Kodein 30 mg/paracetamol 400 mg pr tablett• 6 – 8 tabletter pr døgn inneholder:

– 180 mg – 240 mg kodein pr døgn– 2400 mg – 3200 mg paracetamol pr døgn

• Vet legen pasientens genotype av CYP2D6?• Svar: Nei - genotype av leverenzymet CYP2D6 er ikke kjent

• CYP genotype har betydning for hvilken hastighet kodein omdannes til morfin (aktiv metabolitt) med, og dermed også hvor mye morfin som vil kunne gå over til morsmelk

• Har tid til å undersøke genotype pga forløsning om 3 uker


Metabolisme av kodeinHvordan oppstår smertelindring av kodein?

• Kodein er et prodrug, metabolitten (morfin) er aktiv• Kodein aktiviseres til morfin i leveren ved hjelp av enzymet CYP2D6.

Omdanningen fører til smertelindring pga morfins sentrale smertestillende effekt

• De fleste mennesker har moderat til utstrakt aktiviseringsevne kodein – morfin, og har arvet denne egenskapen fra én eller begge foreldrene

• OBS! Kaukasisk befolkning – farmakogenetisk profil:• Ca 7-10 % av har inaktive CYP2D6 fra begge foreldre

• Kan ikke nyttiggjøre seg kodein (får ingen smertelindrende effekt)

• Ca 1,5 % (2-5 %) har arvet mer enn to aktive gener for å aktivisere omdanning av kodein til morfin (ultrarask omsetter)

– Spesielt god smertelindring ved kodeinbruk


CYP-enzymer i lever og tarmvegg

Påvist mutasjoner for flere av genene som koder for CYP-enzymene, dette gir endret aktivitet av enzymene. Endret aktivitet av CYP-enzym kan gi redusert/økt omsetning av legemidler. Kan forklare både mangelfull effekt og uventede bivirkninger ved standarddose av legemidler

Farmakogenetisk analyse (CYP-test) viktig hjelpemiddel for å finne svar på hvordan den genetisk variasjon (mutasjoner) i CYP-enzymerkan påvirke hastigheten som et legemiddel brytes ned iNettverk legemidler til barn, 16.11.11, L. Vesterhus, farmasøyt, Sykehusapoteket Kristiansand

Etnisk variasjon, ultraraske CYP2D6 legemiddelomsettere

1,5 %

4 %

7‐10 %10 %

Eksempler utenfor Europa: Saudi‐Arabia: 20 % ultraraske Øst‐Afrika: 30 % ultraraske

Kvinner som ammer og som omsetter kodein ultraraskt til morfin, vil få meget god smertelindrende effekt av standarddoser, men også svært høye konsentrasjoner av morfin i morsmelk


Kilde for datamaterialet:H. Resum, farmakogenetisk avdeling, Diakonhjemmet sykehus, Serumkonsentrasjonsmålinger

Variasjon, forsøkspopulasjon vs virkelig pasientpopulasjon

CYP2D6 defekt??

CYP2D6ultrarask??

CYP2D6 rask??(normal)


CYP Genotype vs serumkonsentrasjon ved standarddoseNB! Pro‐drug får motsatt profil av denne oversikt ! Se firkantrubrikker med eksempel kodeinholdige legemidler (Kodein, Pinex forte, Paralgin forte, Paralgin major/minor)

Kilde: http://www.diakonsyk.no/modules/module_123/proxy.asp?D=2&C=557&I=7116

Mange enzymer som kan omsette legemiddel

Få enzymer som kan omsette legemiddel

Eksempel: Kodein (prodrug): HØY konsentrasjon av metabolitt (morfin) ved standarddose = får meget god smertestillende effekt av standarddoser, men også høy risiko for bivirkninger (respirasjons-depresjon mm)

Eksempel: Kodein (prodrug): LITEN konsentrasjon av metabolitt (morfin) ved standarddose = får meget liten smertestillende effekt av standarddoser, men også liten risiko for bivirkninger (respirasjons-depresjon mm)


CYP-genotyping (CYP-test) • Enkel blodprøve som gir svar på hvordan personens ”CYP-

fabrikker” fungerer• Er pasienten bærer av gener som bidrar til en raskere eller

saktere omsetting av legemidler enn normalt?• Undersøkes for:

• Mutasjoner i CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6• Ikke for mutasjoner i CYP1A2 og CYP3A4 pga ikke påvist

mutasjoner som har sikker klinisk betydning

• Resultatet av CYP-test er konstant og gyldig livet gjennom• Pris ca 1300 kr for ”full pakke” med analysetolkning (11-2011)• www.cyp450.no, nettsted med god informasjon om

farmakogenetisk genotyping (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6)


Svar til legene - forespørselen kodeinbruk til gravid

• Barnet er blitt påvirket av kodein/morfin i lang tid via mor, mor og barn «tar legemidler sammen» i svangerskapet

• Legene bør derfor følge barnet etter fødsel med tanke på:• Seponeringssymptomer av morfin (etter fødsel):

– Abstinens når barnet ikke lenger får tilført morfin via mor– Sterk gråt/uro hos barnet

• Symptomer på potensiell morfinforgiftning via morsmelk (amming):

– Hvis mor er ultrarask legemiddelomsetter og fortsetter med kodein etter fødsel når hun ammer

– Se etter: Døsighet, dårlig sugeevne, små pupiller, kvalme, i alvorlige tilfeller pustebesvær, blålig hud, kramper og bevisstløshet.

– SLV fraråder langtidsbruk av kodein ved ammingNettverk legemidler til barn, 16.11.11, L. Vesterhus, farmasøyt, Sykehusapoteket Kristiansand

Respirasjonsdepresjon/ morfinforgiftning – hvorfor?

• Evnen til å omdanne morfin til vannløselig morfinmetabolitt (glukuronideringsevnen) er redusert hos nyfødte og spedbarn, spesielt første og andre leveuke

• Konsekvens: Morfin vil kunne akkumuleres (hopes opp) i nyfødt barn og gi bl.a. respirasjonsdepresjon

• Halveringstiden (t ½) av morfin lengre hos nyfødte enn hos voksne:• t ½ nyfødt : 7,6 timer (4.5 – 13.3 timer)1

• t ½ spedbarn 1-3 måneder: 6.2 timer (5-10 timer)1

• t ½ voksne : 2 - 4 timer1

• Glukuronideringsevne mye mindre enn voksen kapasitet:• Ca 9 % i første leveuke, økning opp mot 24 % i andre leveuke,

økt til ca 30 % ved 3 måneders alder2

Kilde 1: Ped. dosage handbook, 16. ed, s. 858, MorphinesulphateKilde 2: Relis database 2007, spm.nr. 1569, utredning 28.11.2007


Oppsummering: Konsekvens av langvarig bruk av opioider og bruk i nær tilknytning til fødselen

• Legene bestemte seg for å genotype mor med tanke på CYP2D6

• Analyseskjema og alt rundt ble gjort klart, men genotyping ble ikke utført likevel

• ÅRSAK:• Ble ikke behov for det fordi det ble klart at

smertetilstanden kom til å gi seg spontant etter fødsel, mor trengte ikke mer Paralgin forte, og kom ikke til å bruke det under amming

• «Problemet løst» for denne pasienten


Anbefaling for smertestillende under ammingHva anbefaler Relis? www.relis.no

1. valg: Paracetamol (kilde 1,2)

2. valg: Paracetamol + NSAID med kort halveringstid og lav toksisitet (kilde 1,2)• Paracetamol + Ibuprofen• eller• Paracetamol + Diclofenac• NSAIDs må ikke gis om det foreligger relative eller absolutte

kontraindikasjoner mot NSAIDs hos mor

Kilde 1: Relis database 2009, spm. nr. 1997, utredning 27.8.2009Kilde 2: Relis database 2010, spm. nr. 4724, utredning 26.10.2010


Hva anbefaler case report G.Koren et al, Lancet 2006; 368:704”Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother”Handling Fordeler Ulemper

Unngå kodein under amming, bruk paracetamol eller NSAIDs

Unngår potensiell neonal toksisitet

Potensiell ukontrollert smerte hos mor

Unngå høy dose kodein (240 mg daglig) i mer enn få dager

Minimerer potensiell neonatal toksisitet

Suboptimal smertekontroll hos mor. Dose kan fortsatt være for høy for ultraraske CYP2D6 legemiddelomsettere

Unngå amming når mor tar kodein

Unngår potensiell neonatal toksisitet

Tap av fordeler ved amming

Informer og monitorer mor og barn for opioidtoksisitet

Mulig å gripe inn tidlig og forhindre alvorlig toksisitet

Engstelse og uro, falsk positiv identifikasjon av toksisitet

Genotyp mor for CYP2D6 Forutsier hvilke mødre som har risiko for å produsere for mye morfin

Kr. 1300 pr test (11-2011)Store sykehus utfører farmakogenetisk analyse


Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell

• Kodein omdannes til morfin og går over til morsmelk, opp til 10 % av mors vektjusterte dose

• www.relis.no



Kilde: Relis database 2007, spm.nr. 1569, 28.11.2007

Gode nettsider for søk om amming og legemidler• Norge: Norsk legemiddelhåndbok, generelt kapittel G8, amming og

legemidler• Lenke: http://www.legemiddelhandboka.no

• Norge: RELIS spørsmål-svar-database• Lenke: http://www.relis.no• Kan sende inn spørsmål om legemidler og amming til RELIS

• Sverige: Database «Janusinfo» • Lenke: http://www.janusinfo.se/v/Lakemedel-och-amning/

• USA: Database «Lactmed»• LactMed, part of the National Library of Medicine's (NLM)

Toxicology Data• Lenke: http://toxnet.nlm.nih.gov/

• Canada: Motherisk program, Hospital of sick Children, Toronto• www.motherisk.org


smertestillende midler til ammende mødre · metabolisme av kodein hvordan oppstår smertelindring...

Documents