slovensko zdruŽenje za gastroenterologijo in...

PODIPLOMSKO IZOBRAŽEVANJE

IZ GASTROENTEROLOGIJE IN HEPATOLOGIJE

ZA DRUŽINSKE ZDRAVNIKE

Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijoJournal of Slovenian Association of Gastroenterology and Hepatology

SLOVENSKO ZDRUŽENJEZA GASTROENTEROLOGIJOIN HEPATOLOGIJO

GastroenterologLetnik 21, suplement 2, junij 2017 / Volume 21, Supplement 2, June 2017

GASTROENTEROLOG 1

Uvodnik / Editorial

Slovensko združenje za gastroenterologijo in hepato-logijo (SZGH) je bilo ustanovljeno v Rogaški Slatinileta 1967. Od leta 2001 vsaka 4 leta pripravljamomednarodni kongres SZGH. V sklopu letošnjega 4.Kongresa SZGH, ki bo potekal od 7.–10. 6. v Lju-bljani, bomo organizirali tudi Podiplomski tečaj izgastroenterologije in hepatologije za družinskezdravnike, ter EAGEN Postgraduate course.

Na Podiplomskem tečaju iz gastroenterologije inhepatologije za družinske zdravnike bomo predstavilistrokovne novosti in nova priporočila za zdravljenjetistih bolezni prebavil in jeter, ki so najbolj pogostain tako zanimiva za vas in vaše vsakodnevno delo.

V zborniku boste našli priporočila za zdravljenjeGERBa, podatke o diagnostiki in zdravljenju Eozi-nofilnega gastritisa, novi entiteti, ki zahteva tudidrugačen pritop k obravnavi in zdravljenju.

SZGH je v novembru 2016 sprejela nova priporočilaza diagnostiko in zdravljenje okužbe s Helicobacterpylori (H pylori). Specialisti družinske medicinelahko v skladu z novimi priporočili sami začnetezdraviti H pylori pozitivno dispepsijo pri mlajšihbrez znakov alarma. Uspeh 14 dnevega zdravljenjaje potrebno kontrolirati mesec ali več po zaključkuzdravljenja. H pylori je odgovoren za nastanek 89 %vseh rakov želodca, zato je SZGH vložila predlog naZdravstveni svet za Nacionalni presejalni programza dokaz okužbe s H pylori in zdravljenje z name-nom zmanjšati breme raka želodca in MALTlimfoma v Sloveniji. Prikazali bomo tudi algoritmeza sekundarno prevencijo raka želodca.

Še vedno so velik problem zapleti, predvsem krvavitvepri tistih bolnikih, ki jemljejo antiagregacijska/anti-

koagulantna zdravila in nesteroidna protivnetna zdra-vila. Življenjska doba v Sloveniji narašča in s tudištevilo bolnikov, ki to terapijo porebujejo, s tem patudi možnost zapletov. Predstavljena bodo nova pripo-ročila, ki smo jih pripravili gastroenterologi skupaj skardiologi, angiologi in revmatologi.

Dotaknili se bomo tudi bolezni ozkega črevesja(celiakija, funkcionalne motnje, KVČB), kakor tudibolezni pankreasa. Eksokrina insuficijenca je veli-kokrat neprepoznana in napačno zdravljena.

Predstavili vam bomo tudi možnosti diagnostike inzdravljenja raka debelega črevesja in danke (DČD) inše posebej uspehe Nacionalnega programa prevencijein odkrivanja raka DČD SVIT, v katerem gastroente-rologi aktivno sodelujemo od vsega začetka.

Posebno poglavje bo namenjeno boleznim jeter inpomenu prehranske podpore na izhod zdravljenja.

Verjamemo, da boste v Zborniku našli veliko koristnihpodatkov in napotil, ki vam bodo koristili pri obrav-navi vaših bolnikov v prihodnje.

Predsednik SZGHProf. dr. Bojan Tepeš dr. med.,

spec. internist, gastroenterolog, FEBGH

Rogaška Slatina, dne 20. 5. 2017

Spoštovani kolegi in kolegice,

GastroenterologISSN 1408–2756

Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskegazdruženja za gastroenterologijo in hepatologijo.

Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku.

Gastroenterolog is the official journal of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology.

It publishes contributions in the Slovene and English language.

Naslov uredništva / Editorial officeKlinični center Ljubljana

Klinični oddelek za gastroenterologijoJapljeva ulica 2, 1525 Ljubljana

Glavni urednik / Editor-in-ChiefBorut Štabuc

Gostujoči uredniki / Guest editorsBorut Štabuc, Bojan Tepeš, Milan Stefanovič

Tehnični urednik / Technical EditorAleksandar Gavrič

Uredniški odbor / Editorial BoardBorut Štabuc, Bojan Tepeš, Milan Stefanovič,

Stojan Potrč, Franc Jelenc, Aleš Tomažič, Alenka Forte, Pavel Skok, Samo Plut, Rok Orel,

Peter Popovič, Nina Zidar, Davorin Dajčman

Priprava za tisk in tisk / Desktop publishing andprinting

Studio N, Tina Noč, s. p.

Izdajatelj / PublisherSlovensko združenje za gastroenterologijo in

hepatologijo

Gastroenterolog izhaja dvakrat letno.Letna naročnina za člane Slovenskega združenja za

gastroenterologijo in hepatologijo je vključena včlanarino.

Naklada 400 izvodov.

The journal appears regularly twice yearly. Yearly subscription for members of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology is

included in the membership fee.Printed in 400 copies.

7. junij 2017, Domus Medica, Ljubljana

8.00 OTVORITEV

8.10 –8.30 N. SeverEozinofilni ezofagitis -diagnostika in zdravljenje

8.30 –8.50 L. StrnišaGERB - diagnostika in zdravljenje

8.50 –9.10 B. TepešHelicobacter pylori diagnostika inzdravljenje

9.10 –9.30 S. PotrčRak želodca: preoperativnadiagnostika in sodobnozdravljenje

9.30 –9.50 ODMOR

9.50 –10.10 B. ŠtabucMožnosti v preprečevanjuzapletov pri zdravljenju zantiagregacijskimi zdravili.NPSVZ in antikoagulanti

10.10 –10.20 Pokrovitelj predavanja MylanM. Vujasinovič, B. TepešEksokrina odpoved pancreasa prirazličnih boleznih

10.20 –10.40 R. JanšaCeliakija, alergija nagluten, glutenska preobčutlivost

10.40 –11.00 J. VolfandFunkcionalne gatrointestinalnemotnje in prehranskapreobčutljivost

11.00 –11.20 ODMOR

11.20 –11.40 A. TomažičObravnava bolnikov s cističnimispremembami trebušne slinavke

11.40 –12.00 L. ŠmidNET tumorji - diagnostika inzdravljenje

12.00 –12.20 D. DrobneSodobno zdravljenje KVČB

12.20 –12.40 J. GrosekKirurgija KVČB

12.40 –13.50 KOSILO

13.50 –14.10 B. TepešSVIT- rezultati 6 let

14.10 –14.30 M. StefanovičDiagnostika raka DČD inmožnosti endoskopskegazdravljenja

14.30 –14.50 M. OmejcKirurško zdravljenje raka DČD

14.50 –15.10 P. PopovičSlikovne preiskave in opredelitevtumorjev trebuha

15.10 –15.40 ODMOR

15.40 –16.00 S. PlutBenigne in maligne lezije jeter

16.00 –16.20 A. IvanecKirurško zdravljenje tumorjevjeter

16.20 –16.40 P. SkokZ zdravili povzročene lezije jeter

16.40 –17.00 S. ŠtepecZapleti jetrne ciroze

17.20 –17.40 G. BoltežarVpliv prehranske podpore naizhod zdravljenja

Podiplomski tečaj iz gastroenterologijein hepatologije za družinske zdravnikeProgram

GASTROENTEROLOG 3

4 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 5

Kazalo / ContentsUvodnik / Editorial ............................................................................................................................... 1

Nejc Sever

Eozinofilni ezofagitis

Eosinophilic esophagitis ......................................................................................................................... 7

Luka Strniša

Gastroezofagealna refluksna bolezen

Gastroesophageal reflux disease ............................................................................................................ 13

Bojan Tepeš

Helicobacter pylori - diagnostika in zdravljenje

Management and diagnosis of Helicobacter pylori infection .................................................................. 24

Stojan Potrč, Urška Marolt, Bojan Ilijevec, Vid Pivec, Arpad Ivanecz, Matjaž Horvat, Bojan Krebs, Tomaž Jagrič

Kirurški vidik zdravljenja žleznega raka želodca

Surgical aspects in treatment of gastric adenocarcinoma ...................................................................... 35

Borut Štabuc

Preprečevanje in zdravljenje neželenih učinkov nesteroidnih protivnetnih, antiagregacijskih in antikoagulacijskih učinkovin na prebavila

Prevetion and management of gastrointestinal adverse effects in patients receiving nnon-steroidal anti-inflammatory, antiaggregant and aniticoagulant therapy ....................................... 53

Miroslav Vujasinović, Bojan Tepeš

Eksokrina insuficienca pankreasa pri različnih boleznih

Pancreatic exocrine insufficiency in different diseases ........................................................................... 62

Rado Janša

Z glutenom povezana bolezenska stanja – od glutena do brezglutenske diete

Gluten related medical conditions - from gluten to a gluten-free diet ..................................................... 68

Jasna Volfand

Funkcionalne bolezni prebavil in prehranska preobčutljivost

Functional gastrointestinal disorders and food hypersensitivity ............................................................. 75

Aleš Tomažič

Indikacije za kirurško zdravljenje cist trebušne slinavke

Indications for surgical treatment of pancreatic cystic lesions ............................................................... 80

Lojze Šmid

Nevroendokrini tumorji prebavil

Neuroendocrine gastrointestinal tumors ................................................................................................. 90

David Drobne, Jan Drnovšek

Sodobno zdravljenje kronične vnetne črevesne bolezni

Modern management of inflammatory bowel disease ............................................................................ 94

6 GASTROENTEROLOG

Jan Grosek, Aleš TomažičKirurško zdravljenje kronične vnetne črevesne bolezniSurgical management of inflammatory bowel disease ...........................................................................106

Bojan Tepeš, Dominika Novak Mlakar, Matej Bračko, Milan Stefanovič, Borut Štabuc, Snježana Frkovič Grazio, Jožica Maučec ZakotnikNacionalni program presejanja in zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb in raka debelega črevesja in danke SVIT - rezultati prvih šestih letNational program for colorectal cancer and early precancerous lesion screening SVIT - the results of the first six years .............................................................................................................. 112

Milan StefanovičDiagnostika raka debelega črevesa in danke in možnosti endoskopskega zdravljenjaDiagnosis and and endoscopic treatment of the colorectal cancer ......................................................... 117

Mirko OmejcKirurško zdravljenje raka debelega črevesa in dankeSurgical therapy for the colon and rectal cancer ...................................................................................126

Popovič Peter, Garbajs MancaSlikovne preiskave in opredelitev tumorjev trebuhaRole of radiology in diagnosis of intra-abdominal tumors ......................................................................133

Samo PlutBenigne in maligne lezije jeterFocal liver lesions .................................................................................................................................. 142

Arpad Ivanecz, Stojan PotrčKirurško zdravljenje tumorjev jeterSurgical treatment of liver tumors ......................................................................................................... 151

Pavel SkokZ zdravili povzročene lezije jeterDrug – induced liver lesions .................................................................................................................. 162

Jan Drnovšek, Srečko ŠtepecZapleti jetrne cirozeThe complications of liver cirrhosis ....................................................................................................... 169

Gašper BoltežarVpliv prehranske podpore na izhod zdravljenjaRole of nutrition in hospitalized patients ...............................................................................................180

Navodila avtorjem / Instructions for authors ...................................................................................185

GASTROENTEROLOG 7

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Eozinofilni ezofagitis je kronična, imunsko pogo-jena vnetna bolezen požiralnika, za katero lahkozbolijo otroci in odrasli (povprečna starost pri dia-gnozi je 35 let). Večina bolnikov je moškega spola.Simptomi značilni za otroke so neješčnost, slabost,bruhanje in bolečina v trebuhu, odrasli bolniki palahko imajo oteženo požiranje, zagozditev hrane vpožiralniku in refluksne težave. Najpogostejši vzrokso alergeni v hrani, ki v požiralniku sprožijo imun-sko reakcijo. Možni sprožilci so tudi drugi okoljskiagensi, ki jih vdihnemo ali nehote zaužijemo. Pojavise lahko tipična endoskopska slika, pahistološki pre-gled pa prikaže značilno infiltracijo sluznice z eozi-nofilci. Osnovni princip terapije je izogibanje aler-genskega sprožilca z eliminacijo ene ali več od šestihskupin živil ali uporaba topičnih glukokortikoidovz lokalnim delovanjem na požiralnik. Nezdravljenjabolezen lahko privede do resnih zapletov, kot so strik-ture ali spontana perforacija požiralnika, ki pa je nasrečo redka.

ABSTRACT

Eosinophilic esophagitis is a chronic, immune/anti-gen-mediated esophageal diseases characterized clin-ically by symptoms related to esophageal dysfunctionand histologically by eosinophil-predominant inflam-mation. It affects children and adults (median age atdiagnosis is 35 years) and the majority of patientsare male. Typical symptoms for children are anorexia,nausea, vomiting and abdominal pain. Adults can ex-perience dysphagia, food impaction and reflux symp-toms. Eosinophilic esophagitis is triggered by allergensin foods and likely also environmental allergens thatare swallowed or breathed in. Treatment includestopical swallowed steroid or a special six foodelimination diet. Untreated disease can lead to seriouscomplications such as strictures and spontaneousesophageal perforation.

*Nejc Sever, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Eozinofilni ezofagitis

Eosinophilic esophagitis

Nejc Sever*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 7–12

Ključne besede: Eozinofilni ezofagitis, bolezni požiralnika,disfagija

Keywords: Eosinophilic esophagitis, esophageal diseases,dysphagia

8 GASTROENTEROLOG

UVOD

Eozinofilni ezofagitis (EoE) je kronična, imunskopogojena vnetna bolezen požiralnika, katere kliničnisimptomi so posledica motene funkcije požiralnika,v histološki sliki pa kot mediatorji vnetja prevladujejoeozinofilni granulociti.

EPIDEMIOLOGIJA

Prvi primeri bolezni so bili opisani okoli leta 1960.Incidenca v zadnjih desetletjih narašča, kar opažamopri večini imunsko pogojenih obolenjih v Zahodnemsvetu. Deloma gre ta pojav tudi na račun boljše oza-veščenosti in prepoznavanja bolezni.

Podatki o incidenci in prevalenci niso popolni in sev različnih regijah precej razlikujejo. Bolezen jepogosta v Severni Ameriki, Evropi, Aziji in Avstraliji,v Afriki pa ni opisanih primerov. V enem okrožjuameriške države Minnesota je incidenca 9 bolnikovna 100.000 prebivalcev na leto, prevalenca pa 55 bol-nikov na 100.000 prebivalcev. Po nekaterih študijahv Švici naj bi se incidenca bolezni celo približevalapojavnosti kronične vnetne črevesne bolezni.

Novejša objava evropskega združenja za gastroente-rologijo navaja precej variabilno incidenco, ki znašaod 1 do 20 novih primerov na 100,000 prebivalcevna leto (povprečna vrednost 7). Razpon prevalenceje med 13 do 49 primerov na 100,000 prebivalcev.

KLINIČNE ZNAČILNOSTI INETIOLOGIJA

Tipičen bolnik z EoE je moški star od 30 do 50 let,bolezen pa se lahko prvič odkrije v praktično vsehstarostnih obdobjih. Zelo pogosto se pojavlja priotrocih. Prav tako večinoma zbolijo dečki, vendarz drugačnimi simptomi, obravnava je načelomadomena pediatrov.

Najpogostejši simptomi EoE pri odraslih so: disfa-gija, zagozditev hrane v požiralniku, prsna bolečina,ki se ne izboljša po antacidih in simptomi refrak-

torne gastroezofagealne refluksne bolezni (GERB).Redek, a zelo hud zaplet je lahko spontana perfora-cija požiralnika (Boerhaavejev sindrom). Pri otrocihse EoE lahko manifestira kot bruhanje, anoreksijain bolečine v zgornjem delu trebuha.

Najpogostejši vzrok za nastanek EoE so alergeni vhrani, ki v požiralniku sprožijo imunsko reakcijo.Možni sprožilci so tudi drugi okoljski agensi, ki jihvdihnemo ali nehote zaužijemo. Alergen v zrakulahko pride v požiralnik s požiranjem sluzi iz zgor-njih dihal in ustne votline, lahko pa ima tudiposreden vpliv preko sluznice traheje.

BOLEZENSKA STANJA POVEZANA ZEOZINOFILNIM EZOFAGITISOM

EoE je močno povezan s preobčutljivostnimi reakcijamioziroma alergijskimi stanji kot so: astma, atopijskidermatitis in alergije na hrano ter okoljske agense.Kar do 86 % odraslih bolnikov z EoE naj bi imelo pri-druženo eno izmed naštetih bolezni. Opisane so celopovezave s kroničnim rinosinuzitisom, boleznimi ve-zivnega tkiva, kavstično poškodbo požiralnika, herpessimpleks virusom, uporabi antibiotikov v otroštvu inSchatzkijevim obročem, vendar so dokazi zaenkratšibki in pomanjkljivi.

Navkljub omenjenim povezavam, velja EoE za ločenoentiteto.

DIAGNOZA

Diagnoza EoE temelji na anamnezi, endoskopskempregledu zgornjih prebavil in patohistološkem izvidubiopsij sluznice požiralnika. Kriteriji za EoE so:

simptomi povezani z moteno funkcijo požiral-–nikainfiltracija požiralnika z eozinofilci, katerih šte-–vilo presega 15 na polje pri veliki povečavi (PVP)eozinofilija je omejena le na požiralnik in vztraja–po dveh mesecih zdravljenja z visokimi odmerkizaviralcev protonske črpalke (ZPČ)izključitev sekundarnih vzrokov za eozinofilijo–odgovor na zdravljenje (ta kriterij ni nujen pogoj)–

GASTROENTEROLOG 9

Značilnosti EoE, ki jih lahko najdemo pri endoskop-skem pregledu so: dolge linearne brazde, »trehealiza-cija« požiralnika (zaporedno nanizani obročki v celotnidolžini požiralnika, imenovan tudi »mačji« požiralnik),strikture, poudarjena subepitelijska žilna risba, bel-kaste papule (eozinofilni mikroabscesi) in zmanjšanpremer požiralnika. Opisane spremembe imajo sicerrelativno nizko senzitivnost, a so visoko specifičneza EoE.

Priporoča se odvzem od 2 do 4 biopsij iz proksimal-nega in distalnega požiralnika, ki se jih shrani in pošljena pregled v ločenih lončkih. Za izključitev eozinofil-nega gastroenteritisa, so potrebne še biopsije korpusain antruma želodca ter dvanajstnika. Poleg že ome-njenih eozinofilcev (nad 15 na PVP), histološke najdbelahko vključujejo: eozinofilne abscese, površinske plastieozinofilcev, izvencelične eozinofilne granule, fibrozosubepitelija in lamine proprije s pridruženim vnetjem,hiperplazijo celic v bazalni plasti, podaljšanje papil inpovišano število mastocitov, B celic in celic nosilk IgEprotiteles. Histološke najdbe in pacientovi simptomiso le v zmerni korelaciji, zato za spremljanje bolezninačeloma ni dovolj le ocena simptomov ampak histo-loška slika. Podobno velja tudi za endoskopske najdbe(z izjemo striktur majhnega premera).

Rentgensko slikanje požiralnika s kontrastnim sred-stvom lahko prikaže določene anatomske spremembein poda dodatne informacije o dolžini in premerumorebitnih striktur, vendar je preiskava sama posebi nespecifična za EoE. Enako velja za manometrijopožiralnika.

Specifičnih serumskih markerjev za EoE ni. Okoli60 % bolnikov ima povišano serumsko koncentra-cijo skupnih IgE protiteles. Določiti je možno tudispecifična IgE protiteles na podlagi anamnestičnopostavljenega suma na točno določen agens (naprimer mleko, arašidi...). Čeprav odkrijemo IgEpogojeno alergijo na hrano, ne pomeni da istoživilo povzroča tudi EoE, saj je le-ta ločena entiteta.Približno 50 % bolnikov ima v diferencialni krvnisliki eozinofilijo, ki je ponavadi blaga. Izrazita pe-riferna eozinofilija sugerira etiologije druge vrste.

Pri bolnikih z EoE pride v poštev pregled pri alergo-logu oziroma imunologu z namenom identifikacijevzročnega alergena. Ponavadi se opravijo kožni vbodnitesti (»skin prick test«), ki so usmerjeni na takojšnoalergijsko reakcijo preko IgE protitieles (tip I) in krpi-čni testi (»patch test«) za pozno alergijsko rekcijo (tipIV), posredovano preko T celic. Mehanizem slednjenaj bi bil odgovoren za EoE pri odraslih, pri otrocihpa predvsem preobčutljivostna reakcija tipa I, ven-dar to ne velja vedno.

DIFERENCIALNA DIAGNOZA

Eozinofilnih granulocitov v zdravem požiralniku ni.Raziskave v zadnjih desetletjih so pokazale, da je poži-ralnik organ, ki ob določenem sprožilcu lahko lokalnoaktivira prirojeni in pridobljeni imunski odgovor.Eden izmed možnih rezultatov aktivacije imunskegasistema je vstop eozinofilcev iz krvi v požiralnikovotkivo. Pojav eozinofilcev v požiralniku je poleg EoElahko povezan s številnimi drugimi boleznimi: GERB-om, celiakijo, Crohnovo boleznijo, okužbami (paraziti,virusi, glive...), hipereozinofilnim sindromom, ahala-zijo, preobčutljivostjo na zdravila, vaskulitisi (Churg-Straussov sindrom), pemfigoidom, boleznimi veziv-nega tkiva, z eozinofilnimi gastrointestinalnimi bolez-nimi in z boleznijo presadka proti gostitelju.

Bolnikom, ki imajo ugotovljeno eozinofilijo požiral-nika, se praviloma predpiše dvomesečna terapija zZPČ v najvišjem odmerku. Po končani terapiji (ZPČ-ja pred preiskavo ne smejo opustiti), se ponoviendoskopski pregled z biopsijami. V primeru klini-čnega izboljšanja in zmanjšanja števila eozinofilcev,govorimo o ZPČ-odzivni ezofagealni eozinofiliji. Nipovsem jasno ali je to ločena entiteta ali podtip EoE(ali celo obliko GERB-a). Študija, ki je primerjalakoncentracije proteoglikana 2, triptaze in eotaksina-3 v tkivu požiralnika, je odkrila znatno višje vrednostinaštetih vnetnih proteinov pri bolniki z EoE v primer-javi s kontrolo (s 100 % specifičnostjo), vendar niuspela ločiti bolnikov z ZPČ-odzivno ezofagealnoeozinofilijo od EoE. Neredki so primeri bolnikov, kiso sprva imeli izboljšanje po ZPČ, vendar so sča-soma navkljub terapiji razvili pravi EoE. Odziv na

10 GASTROENTEROLOG

ZPČ pri nekaterih bolnikih pojasnjuje blokada -pra-zolov beljakovine STAT6, ki je vpletena v vnetnodelovanje eotaxina-3 v epitelnih celicah požiralnika.

Pogosto je težko ločiti GERB od EoE. Kazalci, kigovorijo v prid slednjega so: visoko številno eozino-filcev (nad 20 na PVP), ki so prisotni tudi v proksi-malnem delu požiralnika in bistveno ne upadejonavkljub ZPČ, pridružene patohistološke značilnostispecifične za EoE, negativna pH-metrija, odsotnosthiatalne kile želodca, endoskopske značilnosti EoEbrez erozij v sklopu refluksnega ezofagitisa. Pacientje ponavadi mlajši moški z disfagijo in alergijo nahrano. Nenazadnje je možen tudi soobstoj obeh bo-lezni, kar ima negativno sinergističen učinek na po-žiralnika - kombinacija eozinofilnega vnetja sluznice,ki je še dodatno izpostavljena želodčni kislini indrugim elementom, kot na primer žolčne kisline.

ZDRAVLJENJE

Bolnike s potrjenim EoE je potrebno zdraviti. Sicerso opisani primeri spontane remisije, vendar je ne-zdravljena bolezen kronična; poteka z zagoni invmesnimi remisijami. Zagoni so vezani na izposta-vljenost alergenom (le-ta je lahko tudi sezonska, naprimer cvetenje trav pri bolnikih s senenim naho-dom). Trajno vnetje privede do remodelacije struk-ture požiralnika, nastanejo strikture (do 60 % odra-slih bolnikov in 6 % otrok), ki v najslabšem primeruprivedejo do afagije, pojavi se sekundarni GERBter ponavljajoče se okužbe z glivami in virusi. Vsenašteto izrazito poslabša bolnikove simptome inkvaliteto življenja. Možen je tudi pojav že prej ome-njenega Boerhaavejevega sindroma, ki pa je redek.Navkljub naštetemu v literaturi ni opisanega pri-mera bolnika, ki bi umrl zaradi EoE. Tudi tveganjeza razvoj maligne bolezni je izredno nizko.

Idealne terapije za EoE ni. Zdravljenje poskušamoprilagoditi bolnikovim željam in zmožnostim upo-števajoč seveda tudi resnost bolezeni. Bolnik morabiti dobro seznanjen z naravo bolezni in možnimizapleti, ker bo tako bolje in uspešneje sodeloval vprocesu zdravljenju.

Osnoven in najučinkovitejši princip zdravljenja EoEje izogibanje sprožilcu oziroma agensu, ki povzročavnetje preko eozinofilnih granulocitov. Nekateri bol-niki imajo že od prej potrjeno preobčutljivost nadoločen alergen, ki se ga je potrebno dosledno izogi-bati, vendar številni nimajo jasnega vzroka zabolezen. Pri teh bolnikih včasih anamneza nakažemožnega povzročitelja: »Težave sem opazil na morju,ko sem užival veliko morske hrane.« Neredko ostaneEoE idiopatski navkljub alergološkim testiranjem indrugim poskusom odkrivanja sprožilca. V tem pri-meru poskusimo iz prehrane izločiti 6 skupin živilza vsaj 6 tednov:

mleko in mlečne izdelke–jajca–žita (predvsem tista, ki vsebujejo gluten)–sojo–oreške (orehi, arašidi, lešniki, mandlji, pistacija–idr)morsko hrano (ribe, mehkužci)–

V praksi je izločitev vseh naštetih skupin živil zabolnike precej obremenjujoča in jo težko doslednoizvajajo. Nedavna študija v Španiji predlaga »step-up 2-4-6 algoritem«, ki naj bi bil hiter in učinkovit.V prvem koraku se iz diete izloči mleko ter žita, kivsebujejo gluten. Po 6 do 8 tednih se ponovi endo-skopski pregled zgornjih prebavil z biopsijami zaoceno eozinofilije. V primeru izboljšanja, smo pov-zročitelja že identificirali. Po njihovi študiji je bilomleko sprožilec EoE v 53 %, žita z glutenom v 20 %,obe živili hkrati pa v 23 % primerov. V primeruvztrajanja eozinofilije na prvi kontroli se iz dietedodatno izločijo še jajca in soja ter nazadnje vseh 6skupin. Po potrebi (predvsem na željo bolnika) sev dieto lahko nazaj uvajajo posamezne skupine živilz endoskopskim testiranjem čez 6 do 8 tednov. Zelopriporočljiva je vključitev kliničnega dietetika.

Pri bolnikih, kjer terapija z dieto ni uspešna ali pa sije pacient ne želi poskusiti, pride v poštev medika-mentozno zdravljenje. Že tekom diagnostike bolnikipraviloma prejmejo ZPČ, ki načeloma pri pravemEoE nimajo učinka, vendar nekateri pacienti nava-jajo izboljšanje simptomov. Zaradi že omenjene

GASTROENTEROLOG 11

nejasne ločnice med GERB on EoE ali celo sočasno-sti obeh entitet, ostajajo ZPČ pri večini bolnikovtrajna terapija, ki ima tudi dolgoročno verjetno vse-eno ugodne učinke na patofiziologijo požiralnika.

Druga skupina zdravil so glukokortikoidi. S tovrstnoterapijo enko kot z ZPČ ne odpravimo vzroka EoEampak samo zmanjšamo vnetje in dolgoročne posle-dice le-tega. Specialnega zdravila za EoE zaenkratni na trgu, zato si pomagamo z »off-label« uporabonekaterih uveljavljenih zdravil:

flutikazon propionat 440 mcg enkrat ali dva-–krat dnevno, najvišji dnevni odmerek je lahko1760 mcgbudezonid 1 do 2 mg dnevno: suspenzijo mora–posebaj pripraviti lekarna, zdravilo je načelomamočnejše od flutikazonaciklezonid 160 mcg enkrat ali dvakrat dnevno–

Našteta zdravila, ki so v obliki nosnih sprejev ali inha-latorjev si pacient vbrizga v usta in pogoltne s slino,po tem vsaj 30 minute ne sme uživati hrane ali teko-čine. Zdravljenje predvidoma traja dva meseca. Vprimeru poslabšanja stanja moramo posumiti nakandida ezofagitis, ki se ga uspešno zdravi s fluko-nazolom. Glivična okužba se pojavi pri okoli 10 %bolnikov zdravljenih s topičnimi glukokortikoidi.

V hujših primerih EoE, ki ni odziven na topičneglukokortikoide, pride v poštev sistemsko zdravlje-nje z metilprednizolonom. Odmerek je od 1 do 2 mgna kilogram telesne teže dnevno, največ 60 mg, po4 tednih dozo postopoma znižujemo do ukinitve.Sistemsko zdravljenje se v zadnjem času odsvetujein se postopoma opušča (predvsem pri otrocih).

Po dosegu histološke remisije bolezni (število eozi-nofilcev pod 5 na PVP) je zelo pogosto potrebnovzdrževalno zdravljenje. V primeru prekinitve terapijese pri 15 do kar 90 % bolnikov bolezen povrne. Vtem primeru se priporoča ponovna uvedba topičnihglukokortikoidov, katerih odmerek se po dosegu hi-stološke remisije znižuje do tiste vrednosti, pri kateriso bolniki asimptomatski. Če pacient zdravljenjedobro prenaša, lahko ostanemo tudi pri višjih od-

merkih. Pomembna je ponovna predstavitev poskusazdravljenja z izločevalno dieto šestih skupin živil.

Simptomatske strikture v sklopu EoE lahko varnoin učinkovito razrešimo z endoskopsko dilatacijo.Uporabljajo so dilatacijski baloni ali pa tehnikabužiranja, ki je predvsem učinkovita pri dolgih ste-nozah. Ciljen premer požiralnika je okoli 15 mm,v primeru vztrajanja simptomatike pa tudi več. Pri-poročeno povečanje premera je za 3 mm pri enemposegu, pogosto je potrebnih več dilatacij. Možnizapleti so prsna bolečina, krvavitev in perforacija.Slednja je veljala za pogostejši zaplet pri EoE, kotpri strikturah druge etiologije (od 5 do 7 %). Enaizmed razlag za ta fenomen je, da vnetje pri EoEzajema poleg sluznice tudi globlje sloje požiralnika- celo mišično plast (muscularis propria). Novejšaštudija s tega področja pa ravno nasprotno navajacelo nižjo stopnjo tveganja za ta zaplet (okoli 2 %).

Na področju zdravljenja EoE so bila testirana šte-vilna zdravila, ki so se izkazala ze neučinkovitaoziroma so še v eksperimentalni fazi: antagonistprostaglandinskega D2 receptorja, antihistaminiki,montelukast, mepolizumab, reslizumab, anti-IgEmonoklonsko protitelo, anti-TNF terapija in purin-ski analogi (ti naj bi sicer imeli vlogo pri zdravljenjuEoE, vendar so potrebne dodatne študije). V pri-hodnosti bomo zaradi naraščanja incidence EoEzelo verjetno imeli na razpolago več učinkovitih invarnih zdravil.

Nenazadanje ne smemo pozabiti na konzervativeukrepe, ki jih morajo poznati vsi bolniki z EoE. Pri-poroča se izvajanje urepov za zmanjševanje GERB.Svetuje se več manjših obrokov hrane, ki jo je potre-bno dobro narezati, prežvečiti in pogoltniti spožirkom tekočine ali dodatkom masla, kar zmajšamožnost za impakcijo bolusa hrane v požiralniku.

12 GASTROENTEROLOG

POVZETEK

Eozinofilni ezofagitis je kronična, imunsko–pogojena vnetna bolezen požiralnika.

Sprožilci vnetja so pogosto alergeni v hrani.–

Bolezen prizadene otroke in odrasle predvsem–moškega spola.

Tipične težave pri odraslih so: disfagija, zagoz-–ditev hrane v požiralniku in simptomi GERB-ater atipična (nekardiogena) prsna bolečina, kise ne izboljša po antacidih. Tem bolnikom sepriporoča endoskopski pregled zgornjih preba-vil za izključitev eozinofilnega ezofagitisa.

Endoskopska slika lahko prikaže specifične–spremembe kot so »trahealizacija« požiralnikain longitudinalne brazde.

Za histološko sliko so značilni eozinofilci,–katerih število presega 15 na polje pri velikipovečavi.

Pri zdravljenju pride v poštev dieta z izključit-–vijo šestih skupin živil (mleko, žita, kivsebujejo gluten, soja, morska hrana, oreški injajca) in uporaba topičnih glukokortikoidov:flutikazon 440, 880 do 1760 mcg dnevno,budezonid 1 do 2 mg dnevno ali ciklezonid160 do 320 mcg dnevno.

Možen zaplet je nastanek simptomatskih strik-–tur požiralnika, ki jih lahko varno in uspešnorazrešimo z endoskopskimi posegi.

Literatura1. Lucendo AJ, Molina-Infante J, Arias Á, et al. Guidelines

on eosinophilic esophagitis: evidence-based statementsand recommendations for diagnosis and management inchildren and adults. United European GastroenterologyJournal. 2017;5(3):335–358.

2. Dellon ES, Gonsalves N, Hirano I, et al. ACG clinicalguideline: Evidenced based approach to the diagnosis andmanagement of esophageal eosinophilia and eosinophilicesophagitis (EoE). Am J Gastroenterol 2013; 108:679.

3. Moawad FJ, Cheatham JG, DeZee KJ. Meta-analysis: thesafety and efficacy of dilation in eosinophilic oesophagitis.Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:713.

4. Molina-Infante J, Cordero PG, Frances SG, et at. Step-upempiric elimination diet for pediatric and adult eosinophilicesophagitis: the 2-4-6 study. DDW 2017

5. www.UpToDate.com

GASTROENTEROLOG 13


IZVLEČEK

Gastroezofagealni refluks je premik želodne vse-bine v požiralnik. Gre za fiziološko dogajanje ki jeobčasno prisotno pri vseh ljudeh. Gastroezofa-gealna refluksna bolezen (GERB) je refluks, kipovzroča neprijetne simptome ali zaplete. Simp-tomi so lahko ezofagealni ali ekstra-ezofagealni. Čerefluks povzroča poškodbo sluznice govorimo orefluksnem ezofagitisu, simptomi pa so zelo pogo-sto prisotni tudi brez vidne poškodbe sluznice,tako ob kislem ali ne-kislem refluksu. Velik delpacientov ima funkcionalno zgago, kjer simptominiso v povezavi z epizodami refluksa. GERB zdra-vimo empirično z nefarmakološkimi ukrepi infarmakološko terapijo. Pri neuspešni terapiji alisumu na zaplete se poslužujemo dodatnih pre-iskav, ki vodijo nadaljnjo ukrepanje.

ABSTRACT

Gastroesophageal reflux is the retrograde movementof gastric content into the oesophagus. gastroe-sophageal reflux disease (GERD) is a conditionwhich develops when the reflux of stomach contentscauses troublesome symptoms and/or complica-tions. The symptoms of GERD can be oesophagealor extra-oesophageal and can be present withoutvisible mucosal damage, with acid or non-acidreflux. A large proportion of patients with refluxsymptoms have functional heartburn, where thesymptoms do not correlate with reflux. GERD istreated empirically non-pharmacologically and phar-macologically. Further investigations are indicatedwith failure of therapy or if alarm symptoms arepresent.

*Luka Strniša, dr.med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Gastroezofagealna refluksna bolezen

Gastroesophageal reflux disease

Luka Strniša*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 13–23

Ključne besede: GERB, refluksna bolezen, ezofagitis Keywords: GORD, reflux disease, esophagitis

UVOD

Gastroezofagealni refluks (GER) je premik želodčnevsebine v požiralnik. Gre za fiziološko dogajanje kije občasno prisotno pri vseh ljudeh.

Po Montrealskem konsenzu definiramo gastroezo-fagealno refluksno bolezen (GERB) kot GER kipovzroča neprijetne simptome in/ali zaplete. GERBlahko razdelimo tudi glede na to ali povzroča ezo-fagealne in ekstraezofagealne simptome.

SIMPTOMI, KI IZVIRAJO IZPOŽIRALNIKA

tipični refluksni simptomi:–zgaga je pekoč občutek, ki se dviguje iz epi-•gastrija proti vratu. Kadar je glavni simptomje visoko specifičen (89 %) za GERD (kot gadefinira 24h pH testiranje), senzitivnostsimptoma pa je nizka (38 %) – velik deležpacientov ima tudi druge ali nejasne simp-tome in zgaga ni glavni simptom (1).regurgitacija – dvigovanje kisle ali manj•kisle vsebine v ustaprekomerno slinjenje je reakcija na kisli•refluksdisfagija je pogosta pri GERB, vsaj v blagi•obliki je prisotna pri do 30 % pacientov (2).dispepsija je lahko spremljajoč simptom (3).•

z refluksom povezana prsna bolečine je naj-–pogostejša atipična manifestacija GERD in jevzrok nekardiogene prsne bolečine v do 50 %.Anamnestično ni ločljiva od kardiogene bole-čine. Poskus terapije z ZPČ je visoko učinkovitza identifikacijo večine pacientov z GERDNCCP (v 80 %) v primerjavi z 24h Ph metrijoin časovno asociacijo refluksa in bolečine. Vkolikor je test negativen je smiselna pH-metrijaz manometrijo in tudi balonski test distenzijepožiralnika (4).

Poškodba sluznice: GER lahko povzroča muko-–zno poškodbo: erozivni ezofagitis (RE), strikure,Barretov požiralnik in adenokarcinom. Pacientiz Baretovim požiralnikom imajo v povprečjumanj simptomov kot pacienti z RE (5). 7 %pacientov z zgago ima Barretov požiralnik, 6 %pacientov brez zgage ima Barretov požiralnik (6).

Ekstraezofagealini simptomi refluksa:–Kronični Kašelj – 10 do 40 % pacientov s•kronični kašljem ima 10–40 % GERD (gledena pH-metrijo). 50–75 % teh pacientovnima simptoma zgage (7). Draženje distal-nega požiralnika s kislino sproži refleksnikašelj (8). Večina pacientov s kroničnimkašljem in pozitivno asociacijo na pH metrijiima kisel refluks (65 %), preostali pa imajonevtralen ali alkalen refluks (9). Pri polovici

14 GASTROENTEROLOG

Simptomi

1) Tipični refluks2) Prsna bolečina

1) refluksni ezofagitis2) refluksna striktura3) Barretov požiralnik4) Adenokardnom

1) Z refluksom povezankronični kašelj

2) Astma3) Refluksni larignitis4) Dentalne erozije

1) faringitis2) sinusitis3) rekurentni otitis media4) idiopatska pljučna

fibroza

Ezofagealni simptomi Ekstraezofagealni simptomi

okvara sluznice dokazane povezave predlagane povezave

GASTROENTEROLOG 15

pacientov se kašelj pojavi pred refluksnoepizodo in tako verjetno kašelj sproži ref-luks. Metaanalize randomiziranih raziskavniso dokazale učinkovitosti terapije s ZPČ.Odziv na 3 mesečni poskus terapije z dvoj-nim odmerkom ZPČ je najboljši pripacientih z zgago in patološkim refluk-som, a še vedno nizek (30 %) (10).Operativna terapija s fundoplikacijo je (vnekontrolirani raziskavi) učinkovita zakašelj pri pacientih z klasičnimi simptomiGERB (zgaga, refluks) in patološko phmetrijo v 90 % (11). Večina smernic odsve-tuje operativno terapijo, če je 3 mesečniterapevtski poskus z ZPČ negativen (12).Laringitis (globus, hripavost, odkašljevanje).•Pri pacientih z laringealnimi simptomi jepovečana verjetnost kislega refluksa (81 %po pH metriji), le 18 % pa jih ima RE.Prevalenca kislega refluksa je enaka pripacientih z ezofagealnimi simptomi (zgaga,regurgitacije) in brez njih (13). Znaki la-ringealnega draženja so zelo pogosti tudipri zdravih kontrolah (do 80 %) (14). Kon-trolirane raziskave niso dokazale učinko-vitosti terapije z ZPČ (15, 16), ki pa jezelo pogosto predpisana. Predvsem ORLspecialisti ocenjujejo terapijo kot pogostouspešno (15). Prevalenca ne-kislega refluksaali prebojnega kislega refluksa je visoka(52 % in 22 %) pri pHmetriji z impedancoob visoko-dozni terapiji s PPI. Kontroliranihrandomiziranih raziskav za učinkovitostkirurške fundoplikacije za laringealnesimptome ni, nekontrolirane raziskave panakazujejo dobro učinkovitost (14).Astma – Prevalenca GERD pri astmi je po-•višana – 59 % ima refluksne simptome, 51% ima diagnostično pH metrijo, 37 % imaezofagitis. Astma lahko sproži GER z nižjimintratorakalnim tlakom med napadom, stan-skimi učinki zdravil (teofilin, α2-adrenergičniagonisti), in sproženje tLES z obstrukcijodihanja. GERD lahko poslabša astmo - do-kazano poslabšanje FEV1 pri mikroaspira-

cijah v pljuča. Tudi pri draženju samo spod-njega požiralnika s kislino pride do poslab-šanja FEV1 zaradi aktivacija vagalnega ref-leksa (17). Terapija s PPI pri večini astmatikovne pomaga, lahko pa izboljša astmo pri do-ločeni populaciji astmatikov (težko vodljivain nočna astma, simptom kisle regurgitacije,refluks v zgornji požiralnik ali dolga izpo-stavljenost požiralnika kislini na pHmetriji)(18). Odziv na ZPČ je lahko odložen, zapoln učinek je potrebna 4 mesečna visoko-dozna terapija. Pri pacientih brez ezofa-gealnih simptomov GERD terapija s ZPČni učinkovita (19), ob terapiji pa se povečaštevilo respiratornih okužb (20). Zaenkratni dokazov za učinkovitost fundoplikacijepri neodzivnih na ZPČ. Svetuje se 3 mesečniposkus z ZPČ v dvojnem odmerku. V kolikorpride do odziva lahko odmerek titriramo.Nekatera priporočila svetujejo 24-urno pH-metrijo pri neodzivnih.dentalne erozija - Kisli refluks v proksimal-•nem požiralniku pri pH – metriji je povezanz dentalnimi erozijami. ZPČ so učinkoviti zapreprečevanje erozij.drugi (sinusitis, idiopatska pljučna fibroza,•faringitis, rekurentni otitis media).

DIAGNOSTIKA

Terapevtski poskus z ZPČ srednje visoka–senzitivnost za paciente z GERD (69 %–83 %)in nizka specifičnost. Test je pozitiven tudi pri51 % simptomatskih brez GERD glede na naj-boljši zlati standard (pH metrija ph< 4 5.5 %časa ali pozitivna asociacija simptomov na ph-metriji ali endoskopski ezofagitis). Vzrok jeverjetno učinek na dispepsijo in visok placeboučinek, lahko gre tudi za slab zlati standard.Test je pogosteje pozitiven pri pacientih zendoskopskim ezofagitisom (21, 22). Večinapacientov z pozitivnim testom ne potrebujedrugih preiskav, zato je strategija pri kateri obsumu na GERB najprej opravimo terapevtskiposkus povezana s precejšnjimi prihranki.

16 GASTROENTEROLOG

Endoskopija je preiskava z nizko senzitiv-–nostjo in visoko specifičnostjo za GERD: le20–40 % pacientov z dokazanim GERD (gledena pH metrijo) ima refluksni ezofagitis (RE)(23, 24). RE ima 13 % pacientov brez simpto-mov in 20 % ljudi z simptomi (6). Skoraj vsi(95 %) pacienti z ezofagitisom pa imajo GERD,večina preostalih je posledica delovanja lokalnoagresivnih zdravil ali okužbe sluznice požiral-nika (6). Glede na prisotnost ezofagitisa lahkorazdelimo paciente z GERB na:

NERB (neerozivna refluksno bolezen)•pri kateri imajo pacienti značilne simp-tome in normalen endoskopski izvidRE (refluksni ezofagitis) pri kateri•imajo pacienti značilno klinično slikoin erozivne spremembe na sluznicipožiralnika (25).

Endoskopija lahko oceni stopnjo ezofagitisa in–prisotnost drugih zapletov refluksa kot so strik-ture, Barretov požiralnik ali karcinom. Dokažepa lahko tudi drugo patologijo, ki povzročasimptome podobne simptomom GERB (na pri-mer želodčni ulkus). Gastroskopija je vednoindicirana kot prva preiskava ob znakih alarma(disfagija, odinofagija, krvavitev, nenamernohujšanje) in ob prezentaciji simptomov po 55letu. Histologija normalne sluznice požiralnikane pomaga pri diagnostiki razen pri simptomudisfagije, za izključitev eozinofilnega ezofagitisa.

24h pH-metrija z impedanco preiskuje čas iz-–postavljenosti požiralnika kislemu ali ne-kislemurefluksu in asociacijo refluksa z simptomu. Kislirefluks definiramo refluks kot čas ko je v požiral-niku pH< 4. Kriteriji za prekomerni kisli refluksso nekoliko različni, večinoma je v uporabi mejapH pod 4 več kot 5 % časa s prilagoditvami gledena položaj telesa (stoje/leže). Merimo lahko tudikisli refluks v zgornjem požiralniku. Z impedancolahko merimo ne-kisli refluks. Epizode refluksamoramo povezati z simptomi asociacijskimi in-deksi. Test lahko opravimo brez proti-kislinsketerapije ali na proti-kislinski terapiji. Pri pacientih

z ezofagealnimi simptomi lahko tako ločimo:prekomeren GER•normalen GER in dobra asociacija simp-•tomov - ezofagealna preobčutljivostne-kisli GER in dobra asociacija simpto-•mov - ezofagealna preobčutljivostnormalen GER in slaba asociacija simpto-•mov imenujemo funkcionalna zgaga (26).

Manometrija ni del diagnostične obravnave–GERB vendar se jo večinoma opravi pripHmetriji za pomoč pri pravilni vstavitvipH/impedančne sonde. Dokaže lahko motnjemotilitete, ki so povezane s simptomom zgage– predvsem ahalazijo. Indicirana je pri nepo-jasnjeni disfagiji, nepojasnjeni nekardiogeniprsni bolečini in pred operativno terapijo zaizključitev motilitetne motnje zaradi pogostedisfagije po operaciji.

Kontrastno RTG slikanje ni rutinsko v obrav-–navi GERD, razen pred operacijo hiatalne kile.

Določitev pepsin v slini je test, ki bo morda bolje–identificiral paciente z refluksom kot vzrokomekstra-ezofagealnih simptomov.

TERAPIJA

Spremembe življenjskega stila in prehrane: v–randomiziranih raziskavah dokazano pomaganagib postelje, spanje na levem boku in znižanjetelesne teže. Kajenje, uživanje alkohola, čoko-lade, mastne hrane in citrusov povečajo refluksna pHmetriji, tako da posredno sklepamo da izo-gibanje tem dejavnikom zmanjša refluks insimptome GERB (27).

Antacidi imajo po metaanalizi RCT slab učinek–za simptome zgage v primerjavi s placebom(NNT 13). Boljša je kombinacija antacida z algi-natom, ki ustvari antacidni splav na želodčnivsebini (28). Antacidi prav tako ne pozdravijoezofagitisa.

GASTROENTEROLOG 17

H2RA so dobro učinkoviti za zdravljenje simp-–toma zgage, vendar manj koz ZPČ, endoskopskiezofagitis pa pozdravijo le v 60 %. S časom pridedo tolerance in izgube učinka zdravila (29).

Prokinetiki povečajo pritisk spodnjega ezofa-–gealnega sfinktra, izboljšajo izčiščenje kisline izpožiralnika in pospešijo praznjenje želodca. Nasplošno so slabo učinkoviti za zdravljenje simp-tomov GERD in večinoma v monoterapiji nepozdravijo ezofagitisa. Največ dokazov za učin-kovitost ima cisaprid, ki v Sloveniji ni več navoljo (30). Domperidon je v manjših raziskavahučinkovit kot dodatek ZPČ (31). Dobrih dokazovza učinkovitost metoklopramida ni, prav tako sedolgotrajna terapija odsvetuje zaradi pomembnihstranskih učinkov. Manjše randomizirane razi-skave nakazujejo učinkovitost azitromicina zaterapijo GERD.

GABAb agonisti zmanjšajo število tLRES in–tako vplivajo na kisli in ne-kisli refluks. Na voljoje le baklofen, ki je glede na pH-metrijo zmanjšaštevilo refluksnih epizod, za umiritev simptomovpa ni bolj učinkovit kot placebo (32). Nekontroliraneraziskave nakazujejo možnost učinkovitosti obdodatku baklofena terapiji z ZPČ.

Antidepresivi so učinkoviti kot terapija nekardio-–gene prsne bolečine in na ZPČ neodzivne GERBs tipičnimi simptomi. IBS in psihične obremeni-tve pogosto spremljajo GERB (35 % in 41 %) in sopovezane s slabši odzivom na terapijo z ZPČ (33).

Kirurška fundoplikacija je poskus vzročnega–zdravljenja patološkega refluksa. Operacija imamajhno mortaliteto (< 1 %). Pri pacientih ki sobili odzivni na terapijo z ZPČ je fundoplikacijapo 5 letih le malo manj učinkovita (85 %) v pri-merjavi z esomeprazolom (90 %) če združimovse simptome. Učinkovitost operacije je bistvenoboljša za simptom regurgitacije (2 % proti 13 %).Po fundoplikaciji precejšnja verjetnost (25 %) zanastanek novih simptomov disfagije, napihnje-nosti in flatulence, ki lahko kasneje izginejo (34).

Do 30 % pacientov po fundoplikaciji še vednojemlje ZPČ, pogoste so tudi reoperacije zaradizdrsa ali pretesne fundoplikacije. Smiselna je pri:

pacientih ki se dobrim odzivom na ZPČ,•ki pa ne želijo jemati kronične terapije alise bojijo stranski učinkov terapije.pacientih ki so slabo urejeni na terapiji z•ZPČ ob dokazanem patološkem refluksu,predvsem pri neobvladljivi regurgitaciji alis ponavljajočimi strikturami požiralnika.

Zaviralci protonske črpalke so skoraj 100 %–učinkoviti in imajo jasno razmerje med odmer-kom in učinkovitostjo pri zdravljenju endoskopskodokazanega ezofagitisa in simptoma zgage obezofagitisu. Zelo so učinkoviti za simptom dis-fagije ob GERD (če ni strikture ali neoplazije)(35). V metaanalizah je učinkovitost precej večjakot pri H2RA. Učinkovitost za simptom regur-gitacije je slaba(36). Dvakrat dnevno odmerjanjeZPČ (dvojni odmerek) je bolj učinkovito kotenodnevno odmerjanje (enojni odmerek) zazdravljenje ezofagitisa (77 % proti 58 %) insimptom zgage (80 % proti 54 %) (37). Odmer-janje 15 minut pred obrokom poveča učinek zaželodčni pH, ni pa raziskav, ki bi pokazale dato vpliva na klinično učinkovitost. Esomeprazolje nekoliko bolj učinkovit od pantoprazola inomeprazola pri zdravljenju hudega refluksnegaezofagitisa in za umiritev simptomov. Simptomise po prekinitvi zdravljenja ponovijo pri 90 %pacientov. Do 30 % pacientov z zgago in večkot 50 % z regurgitacijo se ne odzove na terapijoz ZPČ (36, 38).

REFRAKTARNI SIMPTOMI

Refraktane ezofagealne refluksne simptome defini-ramo kot zgago ali regurgitacijo, ki se ne odzovejona dvojni odmerek ZPČ ob terapiji vsaj 12 tednov.Slab odziv je definiran kot še vedno moteči simp-tomi vsaj 3x tedensko. Dvojni odmerek ZPČ jenekoliko učinkovitejši kot enojni, vendar bo imelo75 % pacientov še vedno simptome kljub podvojitviodmerka (39).

18 GASTROENTEROLOG

Večina pacientov, ki se ne odzovejo na PPI izvira izskupine NERD – vzrok je velik delež NERB v celotnipopulaciji GERB (70 %) in pa relativno nizek odziv naZPČ pri NERD (36 % na enkrat dnevni odmerek) (38,40). Precejšen delež pacientov z NERD ima normalnoali le blago patološko izpostavljenost požiralnikakislini (ezofagealna preobčutljivost), ti imajo še slabšiodziv na ZPČ. Skupina pacientov s funkcionalnozgago ima najslabši odziv na ZPČ.

Pri tretjini pacientov so pridruženi še dispeptičnisimptomi (epigastrična bolečina, zgodnja sitost,navzeja, napihnjenost), ki se slabše odzovejo naterapijo z ZPČ (41).

Kdaj zaviralci protonske črpalke ne pomagajo:

1. Če refluks ni vzrok težav:Vzrok so lahko ezofagealni vzroki, ki niso posledicarefluksa. Ti vključujejo motilitetne motnje, kotso ahalazija in skleroderma, eozinofilni ezofagitis,ezofagitis zaradi lokalno dražečih zdravil in in-fekcijski ezofagitis. Pogost KOLIKO vzrok pa jefunkcionalna zgaga, kjer ne najdemo strukturnih,motilitetnih, ter infekcijskih vzrokov in ni asociacijesimptomov z epizodami refluksa na pH-metriji.Pri funkcionalni zgagi ugotavljamo visoko preva-lenco psihološke komorbiditete (33) (42).

2. Persistentni kisli refluks:Med pacienti z refraktarnimi simptomi imarezidualni patološki kisli refluks 31–38 % naenojnem odmerku ZPČ in 4–16 % na dvojnemodmerku ZPČ (43–45). Za rezidualni kisli ref-luks je več vzrokov:

Nekomplianca – pacienti z slabim odzivom•so manj kompliantni (le 50 %) (46).Neustrezno jemanje ZPČ (izven 15–30min•pred obrokom).Hitri metabolizem ZPČ je verjetno vzrok le•za zelo majhen delež rezistence na ZPČ (47).Nočni kisli refluks je definiran kot pH< 4•za več kot eno uro med spanjem in je priso-ten pri 75 % pacientov na dvojni terapij zZPČ.(48) Nočni refluks je slabo asociiran z

rezistenco na ZPČ.V zelo redkih primerih je vzrok hipersekre-•torno stanje – Zollinger Ellison sindrom. Vteh primerih najdemo tudi ulceracije dva-najstnika in drisko.

3. Če sproži težave tudi nekisli refluks:ZPČ močno zmanjšajo število epizod kislegarefluksa, ne spremenijo pa število refluksnihdogodkov in ne vplivajo na ne-kisli in šibkokisli refluks. Pri refraktarnih pacientih glavnisimptom namesto zgage pogosto postane regur-gitacija (36, 49). Refraktarni pacienti nimajovečje frekvence ne-kislega in šibko kislega ref-luksa kot pacienti odzivni na ZPČ. Tako nemoremo govoriti o patološkem ne-kislem ališibko kislem refluksu, govorimo pa lahko o pre-občutljivosti za ne-kisli refluks.

4. Žolčni ali duodeno-gastro-ezofagealni refluks jeprisoten le pri 10–15 % ne-kislega refluksa in imapri večini slabo korelacijo s simptomi. (50) Primajhnem deležu pacientov z žolčnim refluksomin dobro asociacijo simptomov je lahko učinko-vita terapija z baklofenom kot dodatek ZPČ (51).

5. Pri NERD pod elektronskim mikroskopom ugo-tavljamo motnjo integritete ezofagealne sluz-nice razširjene intercelularne prostore, ki po re-soluciji simptomov praktično vedno izginejo. Obrefraktarnih simptomih lahko (v okvirih raziskav)ugotavljamo persistenco razširjenih intercelular-nih prostorov, v asociaciji z ne-kislim ali manj ki-slim refluksom z žolčnimi kislinami. To lahkoomogoči permeacijo dražečih snovi v medceličniprostor in aktivacijo nociceptorjev (52).

6. Pri ezofagealni preobčutljivosti imajo pacientinormalno endoskopsko sliko in normalno izpo-stavitev kislemu refluksu, a močno asociacijo ref-luksnih epizod z simptomi. Vzrok je visceralnapreobčutljivost, ti pacienti so bolj občutljivi nabalonsko dilatacijo in električno stimulacijo v po-žiralniku kot kontrole in pacienti z erozivnimezofagitisom (53, 54). Vzrok je lahko periferna

GASTROENTEROLOG 19

preobčutljivost, morda v povezavi z večjo izposta-vljenostjo nociceptorjev zaradi motnje integriteteezofagealne sluznice, ali pa centralna preobčut-ljivost, ki potencira normalne senzacije iz poži-ralnika (49,50). Psihološki stres je poveza s pove-čanjem centralne in periferne občutljivosti (55).

DIAGNOSTIKA PRI REFRAKTARNIGERB

Ponovna evaluacija simptomov

Ali je glavni simptom še vedno zgaga? V kolikor jezgago zamenjala regurgitacija so ti pacienti dobri

kandidati za fundoplikacijo, možen je tudi poskusterapije z baklofenom. V kolikor navaja pacienttudi simptome, ki zadovoljujejo kriterijem za funk-cionalno dispepsijo ali sindrom razdražljivegačrevesa je učinkovitost terapije z ZPČ slaba (tudiče imajo patološki kisli refluks na pH-metriji) (56).

Endoskopija

Prva preiskava po neučinkovitosti ZPČ je zgornjaendoskopija, ki pa pri refraktarnih pacientih na ZPČterapiji (standardni odmerek) redko odkrije ezofagi-tis (le v 7 %) (57). V primeru endoskopsko vidnegaezofagitisa na ezofagogastričnem prehodu lahko

normalen refluksin negativna

asociacijasimptomov

normalen kislirefluks in

pozitivna asociacijasimptomov

prekomerenkisli

refluks

normalena pHmaterija brez

asociacijesimptomov

patološkaizpostavljenost kisliniin pozitivna asociacija

simptomov

Pozitiven

GERB

Negativen Gastroskopija

Sum na gastroezofagelno refluksno bolezen

brez znakov alarma in tipičnisimptomi (zgaga, regurgitacija)

Test z ZPC

– znaki alarma (disfagija, anemija. hujšanje, bruhanje)– nastop težav po 50 1etu– rekurentni simptomi*– več dejavnikov tveganja za Barretov požiralnik (>50 let, moški,

kadilec, debelost, družinska anamneza, dolgotrajni simptomi)

normalen izvid inekstraezofagealni simptomi

24-urna pH-metrija brezterapije z ZPČ (z manometrijo in impedanco)

ezofagitis ali Barretov

požiralnik

GERB

GERB

NE DA

normalen izvid in tipični simptomi

Učinek ZPČ

24-urna pH-metrija z impedanco ob terapiji z ZPČ

funkcionalnazgaga

ezofagealnapreobčutljivost

persistentnikisli refluks ni GERB GERB

20 GASTROENTEROLOG

zanesljivo sklepamo da je prisoten patološki kisli ref-luks. Minimalne lezije, kot so eritem in povečanavaskularnost niso zanesljivo povezane z patološkimrefluksom in jih ne smemo vrednotit kot ezofagitis.V kolikor je pridružen simptom disfagije so potrebnebiopsije sluznice za izključitev eozinofilnega ezofagi-tisa. Najdemo lahko tudi zaplete GERB, kot sostrikture, Barretov požiralnik in karcinom.

Pri refraktarnih pacientih je naslednja preiskava 24-urna pH metrija z impedanco, po navadi tudi spridruženo manometrijo. Preiskava lahko dokaže aliovrže patološki refluks in povezanost simptomov zrefluksom. 48 ali 96 urne preiskave z brezžično kap-sulo nekoliko povečajo možnost dokaza asociacije(58). Preiskavo večinoma napravimo po prekinitviterapije z ZPČ za vsaj 7 dni.

Od refraktarnih pacientov ima 26–72 % patološki kislirefluks (NERD v ožjem smislu), 32–66 % ima poziti-vno asociacijo simptomov z refluksom (ezofagealnapreobčutljivost), 21–40 % pa nima ne asociacije, nepatološkega refluksa (funkcionalna zgaga).

V kolikor ima pacient že dokazan GERB z endo-skopijo ali pH-metrijo ali pa ima glede na kliničnosliko z visoko verjetnostjo GERBpp napravimo, jesmiselna preiskava ob terapiji z ZPČ v dvojnemodmerku. Tako lahko dokažemo asociacijo simpto-mov z nekislim refluksom (30–40 %) in pri 10 %pa z persistentnim kislim refluksom. Pri večini(50–60 %) ni asociacije z refluksom. Pacienti z ne-kislim refluksom in dobro asociacijo simptomovimajo zelo dober odgovor na fundoplikacijo (vnekontrolirani preiskavi) (59).

TERAPIJA PRI REZISTENTNI GERB

Empirični ukrepi

Dokazov za učinkovitost diete pri rezistentnihsimptomih ni.

Predvsem pri pacientih z persistentnim kislim refluk-som je možno je ojačanje proti kislinske terapije - v

kolikor je pacient simptomatski na enojnem odmerkuZPČ je možna menjava ZPČ za esomeprazol, kar jeučinkovito v manjšem deležu pacientov (60). Podvo-jitev odmerka privede do izboljšanja simptomov v 8tednih pri 20–30 %, nato lahko po navadi odmereknižamo (61).

Možen je večerni dodatek H2RA, ki izboljša nočniželodčni pH profil, vendar prospektvnih raziskav ni.Toleranca na H2RA se hitro razvije, zato se priporočale občasna uporaba. Dodamo lahko tudi antacid zalginatom, kar se je izkazalo kot učinkovita terapija.

Ukrepi po dodatnih preiskavah

Pri pacientih s simptomi ob ne-kislem refluksu jesmiseln poskus terapije z ZPČ in dodatkom baklo-fena v naraščajočih odmerkih do 3x20mg. Terapijazmanjša število refluksnih epizod in (v manjših razi-skavah) izboljša simptome. Uspešna je predvsem, čese ne pojavijo precej pogosti stranski učinki omo-tice, slabosti, utrujenosti ali bruhanja. Možen je tudiposkus terapije z ZPČ in dodatkom Domperidon.

Modulacija bolečine

Terapija z modulacijo bolečine, je smiselna pripacientih z ezofagealno preobčutljivostjo in funkcio-nalno zgago, ki predstavljajo večino refraktarnihpacientov. Citalopram 20 mg dnevno se je v rando-mizirani raziskavi izkazal kot učinkovita terapijaproti placebu (učinkovitost v 71 % proti 33 %) (62).Pri pacientih z nekardiogeno prsno bolečino s slaboodzivnostjo na ZPČ je dokazana dobra učinkovitostnizkodoznih tricikličnih antidepresivov, SSRI in tro-zodona (SNRI) (63, 64). Manjše raziskave kažejo tudina učinkovitost akupunkuture in hipnoze (64, 65).

Endoskopska terapija

Endoskopska terapija v odsotnosti zapletovGERB ni v rutinski rabi. Raziskave nakazujejoučinkovitost procedure STRETTA, pri kateri naEG stik apliciramo radiofrekvenčno energijo. Tera-pija ne vpliva na fiziološke parametre, zmanjša papreobčutljivost požiralnika.

GASTROENTEROLOG 21

Kirurška terapija

Pacienti z rezistentnim GERB imajo v povprečjuslab odziv na kirurško fundoplikacijo (66). V pod-skupinah imajo dobre rezultate pacienti, k imajo:

na pH-metriji brez ZPČ patološki kisel refluks–ali dobro asociacijo simptomov (67).na pH-metriji z impedanco ob ZPČ patološko–količino nekislega refluksa in dobro asociacijosimptomov (59, 68).

Operacija ni indicirana ob slabi asociaciji simptomov.

ZAKLJUČEK

Pri 30 % pacientov s simptomi GERB lahko priča-kujemo neuspeh pri terapiji z ZPČ. Po opravljenihdodatnih preiskavah lahko paciente razdelimo v 1)skupino s patološkim kislim refluksom, ki potrebujeojačano protikislinsko terapijo ali fundoplikacijo,2) skupino z ne patološkim refluksom in dobroasociacijo simptomov in refluksa (ezofagealna pre-občutljivost), ki jim lahko pomagamo z dodatkombaklofena, domperidona in antidepresiva ter tudiz operacijo 3) skupino brez asociacije refluksa ssimptomi, kjer operativna terapija ni indicirana,pomagajo pa antidepresivi. Pri ekstraezofagealnihsimptomih so na splošno ZPČ neučinkoviti razenpri manjšini pacientov, fundoplikacija je lahkoučinkovita pri izbranih pacientih.

Literatura1. Klauser AG, Schindlbeck NE, Müller-Lissner SA.

Symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Lancet.1990;335(8683):205–8.

2. Jacob P, Kahrilas PJ, Vanagunas A. Peristaltic dysfunc-tion associated with nonobstructive dysphagia in refluxdisease. Dig Dis Sci. 1990;35(8):939–42.

3. Quigley EM, Lacy BE. Overlap of functional dyspepsiaand GERD—diagnostic and treatment implications. NatRev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(3):175–86.

4. Nasr I, Attaluri A, Coss-Adame E, Rao SSC. Diagnosticutility of the oesophageal balloon distension test in theevaluation of oesophageal chest pain. Aliment PharmacolTher. 2012;35(12):1474–81.

5. Johnson DA, Winters C, Spurling TJ, Chobanian SJ,Cattau EL. Esophageal acid sensitivity in Barrett’s esopha-gus. J Clin Gastroenterol. 1987;9(1):23–7.

6. Rex DK, Cummings OW, Shaw M, Cumings MD, WongRKH, Vasudeva RS, et al. Screening for Barrett’s esoph-agus in colonoscopy patients with and without heart-burn. Gastroenterology. 2003;125(6):1670–7.

7. Harding SM, Richter JE. The role of gastroesophageal refluxin chronic cough and asthma. Chest. 1997;111(5):1389–402.

8. Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Pathogenesis of chronicpersistent cough associated with gastroesophageal reflux.Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(1):160–7.

9. Sifrim D, Dupont L, Blondeau K, Zhang X, Tack J,Janssens J. Weakly acidic reflux in patients with chronicunexplained cough during 24 hour pressure, pH, andimpedance monitoring. Gut. 2005;54(4):449–54.

10. Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J, Connor FL, GarskeLA. Gastro-oesophageal reflux treatment for prolongednon-specific cough in children and adults. CochraneDatabase Syst Rev. 2005(2):CD004823.

11. Francis DO, Goutte M, Slaughter JC, Garrett CG, HagamanD, Holzman MD, et al. Traditional reflux parameters andnot impedance monitoring predict outcome after fundo-plication in extraesophageal reflux. Laryngoscope.2011;121(9):1902–9.

12. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diag-nosis and management of gastroesophageal reflux dis-ease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308–28; quiz 29.

13. Fletcher KC, Goutte M, Slaughter JC, Garrett CG, VaeziMF. Significance and degree of reflux in patients withprimary extraesophageal symptoms. Laryngoscope.2011;121(12):2561–5.

14. Salminen P, Karvonen J, Ovaska J. Long-term outcomesafter laparoscopic Nissen fundoplication for reflux laryn-gitis. Dig Surg. 2010;27(6):509–14.

15. Gatta L, Vaira D, Sorrenti G, Zucchini S, Sama C, Vakil N.Meta-analysis: the efficacy of proton pump inhibitors forlaryngeal symptoms attributed to gastro-oesophageal refluxdisease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(4):385–92.

16. Fass R, Noelck N, Willis MR, Navarro-Rodriguez T,Wilson K, Powers J, et al. The effect of esomeprazole 20mg twice daily on acoustic and perception parameters ofthe voice in laryngopharyngeal reflux. NeurogastroenterolMotil. 2010;22(2):134–41, e44–5.

22 GASTROENTEROLOG

17. Jack CI, Calverley PM, Donnelly RJ, Tran J, Russell G,Hind CR, et al. Simultaneous tracheal and oesophagealpH measurements in asthmatic patients with gastro-oesophageal reflux. Thorax. 1995;50(2):201–4.

18. Pearson JP, Parikh S, Orlando RC, Johnston N, Allen J,Tinling SP, et al. Review article: reflux and its conse-quences—the laryngeal, pulmonary and oesophagealmanifestations. Conference held in conjunction withthe 9th International Symposium on Human Pepsin(ISHP) Kingston-upon-Hull, UK, 21–23 April 2010.Aliment Pharmacol Ther. 2011;33 Suppl 1:1–71.

19. Centers ALAACR, Mastronarde JG, Anthonisen NR,Castro M, Holbrook JT, Leone FT, et al. Efficacy ofesomeprazole for treatment of poorly controlled asthma.N Engl J Med. 2009;360(15):1487–99.

20. Lang JE, Holbrook JT, Mougey EB, Wei CY, Wise RA,Teague WG, et al. Lansoprazole Is Associated withWorsening Asthma Control in Children with theCYP2C19 Poor Metabolizer Phenotype. Ann Am ThoracSoc. 2015;12(6):878–85.

21. Bytzer P, Jones R, Vakil N, Junghard O, Lind T, WernerssonB, et al. Limited ability of the proton-pump inhibitor test toidentify patients with gastroesophageal reflux disease. ClinGastroenterol Hepatol. 2012;10(12):1360–6.

22. Vakil N. Review article: how valuable are proton-pumpinhibitors in establishing a diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease? Aliment Pharmacol Ther.2005;22 Suppl 1:64–9.

23. Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, Johansson S-E, LindT, Bolling-Sternevald E, et al. High prevalence of gas-troesophageal reflux symptoms and esophagitis with orwithout symptoms in the general adult Swedish popula-tion: a Kalixanda study report. Scand J Gastroenterol.2005;40(3):275–85.

24. Corder AP, Jones RH, Sadler GH, Daniels P, JohnsonCD. Heartburn, oesophagitis and Barrett’s oesophagusin self-medicating patients in general practice. Br J ClinPract. 1996;50(5):245–8.

25. Committee ASoP, Muthusamy VR, Lightdale JR, AcostaRD, Chandrasekhara V, Chathadi KV, et al. The role ofendoscopy in the management of GERD. GastrointestEndosc. 2015;81(6):1305–10.

26. Savarino E, Zentilin P, Savarino V. NERD: an umbrellaterm including heterogeneous subpopulations. Nat RevGastroenterol Hepatol. 2013;10(6):371–80.

27. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestylemeasures effective in patients with gastroesophagealreflux disease? An evidence-based approach. Arch InternMed. 2006;166(9):965–71.

28. Tran T, Lowry AM, El-Serag HB. Meta-analysis: the effi-cacy of over-the-counter gastro-oesophageal reflux diseasetherapies. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(2):143–53.

29. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed ofhealing and symptom relief in grade II to IV gastroe-sophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology.1997;112(6):1798–810.

30. Ramirez B, Richter JE. Review article: promotilitydrugs in the treatment of gastro-oesophageal reflux dis-ease. Aliment Pharmacol Ther. 1993;7(1):5–20.

31. Ndraha S. Combination of PPI with a prokinetic drugin gastroesophageal reflux disease. Acta Med Indones.2011;43(4):233–6.

32. Cossentino MJ, Mann K, Armbruster SP, Lake JM,Maydonovitch C, Wong RKH. Randomised clinical trial:the effect of baclofen in patients with gastro-oesophagealreflux—a randomised prospective study. AlimentPharmacol Ther. 2012;35(9):1036–44.

33. Nojkov B, Rubenstein JH, Adlis SA, Shaw MJ, Saad R,Rai J, et al. The influence of co-morbid IBS and psycho-logical distress on outcomes and quality of life followingPPI therapy in patients with gastro-oesophageal refluxdisease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(6):473–82.

34. Galmiche J-P, Hatlebakk J, Attwood S, Ell C, Fiocca R,Eklund S, et al. Laparoscopic antireflux surgery vsesomeprazole treatment for chronic GERD: the LOTUSrandomized clinical trial. JAMA. 2011;305(19):1969–77.

35. Vakil NB, Traxler B, Levine D. Dysphagia in patientswith erosive esophagitis: prevalence, severity, and responseto proton pump inhibitor treatment. Clin GastroenterolHepatol. 2004;2(8):665–8.

36. Kahrilas PJ, Howden CW, Hughes N. Response ofregurgitation to proton pump inhibitor therapy inclinical trials of gastroesophageal reflux disease. Am JGastroenterol. 2011;106(8):1419–25; quiz 26.

37. Kinoshita Y, Hongo M, Group JTS. Efficacy of twice-dailyrabeprazole for reflux esophagitis patients refractory tostandard once-daily administration of PPI: the Japan-basedTWICE study. Am J Gastroenterol. 2012;107(4):522–30.

38. Dean BB, Gano AD, Knight K, Ofman JJ, Fass R.Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive refluxdisease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(8):656–64.

39. Martinez SD, Malagon IB, Garewal HS, Cui H, Fass R. Non-erosive reflux disease (NERD)—acid reflux and symptompatterns. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(4):537–45.

40. Lind T, Havelund T, Carlsson R, Anker-Hansen O, Glise H,Hernqvist H, et al. Heartburn without oesophagitis: efficacyof omeprazole therapy and features determining therapeuticresponse. Scand J Gastroenterol. 1997;32(10):974–9.

41. Gerson LB, Kahrilas PJ, Fass R. Insights into gastroe-sophageal reflux disease-associated dyspeptic symptoms.Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(10):824–33.

42. Jung H-K, Halder S, McNally M, Locke GR, Schleck CD,Zinsmeister AR, et al. Overlap of gastro-oesophageal refluxdisease and irritable bowel syndrome: prevalence and riskfactors in the general population. Aliment PharmacolTher. 2007;26(3):453–61.

43. Bautista JM, Wong W-M, Pulliam G, Esquivel RF, FassR. The value of ambulatory 24 hr esophageal pH moni-toring in clinical practice in patients who were referredwith persistent gastroesophageal reflux disease (GERD)-related symptoms while on standard dose anti-refluxmedications. Dig Dis Sci. 2005;50(10):1909–15.

GASTROENTEROLOG 23

44. Charbel S, Khandwala F, Vaezi MF. The role of esophagealpH monitoring in symptomatic patients on PPI therapy.Am J Gastroenterol. 2005;100(2):283–9.

45. Karamanolis G, Vanuytsel T, Sifrim D, Bisschops R, Arts J,Caenepeel P, et al. Yield of 24-hour esophageal pH andbilitec monitoring in patients with persisting symptoms onPPI therapy. Dig Dis Sci. 2008;53(9):2387–93.

46. Dickman R, Boaz M, Aizic S, Beniashvili Z, Fass R, NivY. Comparison of clinical characteristics of patients withgastroesophageal reflux disease who failed proton pumpinhibitor therapy versus those who fully responded. JNeurogastroenterol Motil. 2011;17(4):387–94.

47. Klotz U. Impact of CYP2C19 polymorphisms on theclinical action of proton pump inhibitors (PPIs). Eur J ClinPharmacol. 2009;65(1):1–2.

48. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. BedtimeH2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERDpatients on proton pump inhibitors. Aliment PharmacolTher. 2001;15(9):1351–6.

49. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, Tutuian R,Katz PO, Castell DO. Simultaneous intraesophageal imped-ance and pH measurement of acid and nonacid gastroe-sophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology.2001;120(7):1599–606.

50. Pace F, Sangaletti O, Pallotta S, Molteni P, Porro GB. Biliaryreflux and non-acid reflux are two distinct phenomena: acomparison between 24-hour multichannel intraesophagealimpedance and bilirubin monitoring. Scand J Gastroenterol.2007;42(9):1031–9.

51. Koek GH, Sifrim D, Lerut T, Janssens J, Tack J. Effect ofthe GABA(B) agonist baclofen in patients with symptomsand duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to protonpump inhibitors. Gut. 2003;52(10):1397–402.

52. Farré R, van Malenstein H, De Vos R, Geboes K, DepoortereI, Vanden Berghe P, et al. Short exposure of oesophagealmucosa to bile acids, both in acidic and weakly acidic condi-tions, can impair mucosal integrity and provoke dilatedintercellular spaces. Gut. 2008;57(10):1366–74.

53. Thoua NM, Khoo D, Kalantzis C, Emmanuel AV. Acid-related oesophageal sensitivity, not dysmotility, differentiatessubgroups of patients with non-erosive reflux disease.Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(5):396–403.

54. Knowles CH, Aziz Q. Visceral hypersensitivity in non-erosive reflux disease. Gut. 2008;57(5):674–83.

55. Fass R, Naliboff BD, Fass SS, Peleg N, Wendel C, MalagonIB, et al. The effect of auditory stress on perception ofintraesophageal acid in patients with gastroesophagealreflux disease. Gastroenterology. 2008;134(3):696–705.

56. Zerbib F, Belhocine K, Simon M, Capdepont M, Mion F,Bruley des Varannes S, et al. Clinical, but not oesophagealpH-impedance, profiles predict response to proton pumpinhibitors in gastro-oesophageal reflux disease. Gut.2012;61(4):501–6.

57. Poh CH, Gasiorowska A, Navarro-Rodriguez T, Willis MR,Hargadon D, Noelck N, et al. Upper GI tract findings inpatients with heartburn in whom proton pump inhibitortreatment failed versus those not receiving antireflux treat-ment. Gastrointest Endosc. 2010;71(1):28–34.

58. Sweis R, Fox M, Anggiansah A, Wong T. Prolonged, wirelesspH-studies have a high diagnostic yield in patients withreflux symptoms and negative 24-h catheter-based pH-studies. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(5):419–26.

59. Mainie I, Tutuian R, Agrawal A, Adams D, Castell DO.Combined multichannel intraluminal impedance-pH moni-toring to select patients with persistent gastro-oesophagealreflux for laparoscopic Nissen fundoplication. Br J Surg.2006;93(12):1483–7.

60. Jones R, Patrikios T. The effectiveness of esomeprazole 40mg in patients with persistent symptoms of gastro-oesophagealreflux disease following treatment with a full dose protonpump inhibitor. Int J Clin Pract. 2008;62(12):1844–50.

61. Fass R, Murthy U, Hayden CW, Malagon IB, Pulliam G,Wendel C, et al. Omeprazole 40 mg once a day is equallyeffective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom con-trol of patients with gastro-oesophageal reflux disease (GERD)who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy-a prospective, randomized, multi-centre study. AlimentPharmacol Ther. 2000;14(12):1595–603.

62. Viazis N, Keyoglou A, Kanellopoulos AK, Karamanolis G,Vlachogiannakos J, Triantafyllou K, et al. Selective serotoninreuptake inhibitors for the treatment of hypersensitiveesophagus: a randomized, double-blind, placebo-controlledstudy. Am J Gastroenterol. 2012;107(11):1662–7.

63. Fass R, Sifrim D. Management of heartburn not respondingto proton pump inhibitors. Gut. 2009;58(2):295–309.

64. Dickman R, Schiff E, Holland A, Wright C, Sarela SR, HanB, et al. Clinical trial: acupuncture vs. doubling the protonpump inhibitor dose in refractory heartburn. AlimentPharmacol Ther. 2007;26(10):1333–44.

65. Kiebles JL, Kwiatek MA, Pandolfino JE, Kahrilas PJ, KeeferL. Do patients with globus sensation respond to hypnoticallyassisted relaxation therapy? A case series report. DisEsophagus. 2010;23(7):545–53.

66. Bell RCW, Fox MA, Barnes WE, Mavrelis PG, Sewell RW,Carter BJ, et al. Univariate and multivariate analyses of pre-operative factors influencing symptomatic outcomes of tran-soral fundoplication. Surg Endosc. 2014;28(10):2949–58.

67. Broeders JA, Draaisma WA, Bredenoord AJ, Smout AJ,Broeders IA, Gooszen HG. Impact of symptom-reflux associ-ation analysis on long-term outcome after Nissen fundoplica-tion. Br J Surg. 2011;98(2):247–54.

68. Frazzoni M, Conigliaro R, Melotti G. Reflux parameters asmodified by laparoscopic fundoplication in 40 patients withheartburn/regurgitation persisting despite PPI therapy: astudy using impedance-pH monitoring. Dig Dis Sci.2011;56(4):1099–106.

24 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

V članku so prikazana III. Priporočila Slovenskegazdruženja za gastroenterologijo in hepatologijo(SZGH) za obravnavo bolnikov s Helicobacterpylori (H pylori) okužbo. Vsak bolnik, ki je okužens H pylori potrebuje zdravljenje. Priporočena prvashema zdravljenja je 14 dnevna shema z esomepra-zolom, amoksicilinom in klaritromicinom. Uspehzdravljenja je potrebno kontrolirati z neinvaziv-nimi preiskavami (urea dihalni test) mesec ali večpo zaključku zdravljenja. V primeru, da je zdravlje-nje neuspešno (< 10 %) svetujemo bolnika napotitina sekundarni nivo. H pylori je karcinogen I redain odgovoren za 89 % vseh rakov želodca, razenraka kardije. Zato SZGH predlaga, da je potrebno vSloveniji pri asimptomatski populaciji v starosti 19let pričeti z nacionalnim programom presejanja naokužbo in zdravljenjem okuženih bolnikov s 14shemo (esomeprazol, koloidni bizmut, oksitetraci-klin / amoksicilin, metronidazol). Program mora bitiorganiziran in nadzorovan po vzoru SVIT programa.V priporočilih so navedene tudi smernice SZGH za

ABSTRACT

III. Recommendations of the Slovenian Associationfor Gastroenterology and Hepatology (SAGH) forthe treatment of patients with Helicobacter pylori(H pylori) infection are presented in the article.Each patient infected with H pylori needs treatment.Recommended first line regimen is the 14 day treat-ment with esomeprazole, amoxicillin and clar-ithromycin. The success of treatment must be mon-itored by non-invasive tests (urea breath test) onemonth or more after completing the treatment.When first line treatment fails (< 10%) we recom-mend that patient is refered to gastroenterologist.H pylori is grade I carcinogen and is responsible for89% of all cancers of the stomach, with theexception of cancer of the cardia. Therefore SAGHrecommends that we should start with a Nationalscreening program for H pylori infection in asymp-tomatic Slovenian citizens at the age of 19 years andall patients infected should be offered 14 day treat-ment with (esomeprazole, colloidal bismuth, oxyte-tracycline / amoxicillin, metronidazole). The pro-

*Prof. dr. Bojan Tepeš, dr. med.Abakus Medico d.o.o., DC Rogaška, Prvomajska ulica 29a, 3250 Rogaška SlatinaE-pošta: [email protected]

Helicobacter pylori - diagnostika inzdravljenje

Management and diagnosis of Helicobacterpylori infection

Bojan Tepeš*Abakus Medico d.o.o., DC RogaškaGastroenterolog 2017; suplement 2: 24–34

Ključne besede: Priporočila SZGH, H pylori, zdravljenje,primarna in sekundarna prevencija raka želodca

Keywords: SAGH recommendations, H pylori, treatment,primary and secondary gastric cancer prevention

GASTROENTEROLOG 25

UVOD

Okužba z bakterijo Helicobacter pylori (H pylori) pred-stavlja najpogostejšo okužbo pri ljudeh, saj prizadenevsaj 50 % zemljanov. Približno 20 % okuženih pa vživljenju zboli za peptično razjedo želodca ali dvanajst-nika, rakom želodca ali MALT limfomom. Okužbapredstavlja tudi tveganje za nastanek neulkusnedispepsije (1). V Sloveniji je prevalenca okužbe 25,1 %(2). Slovensko združenje za gastroenterologijo in hepa-tologijo (SZGH) je že leta 2010 sprejelo priporočilo, daje potrebno zdraviti vsakega bonika, ki je okužen s Hpylori (3). Temu so pritrdili tudi svetovni eksperti vKyoto konsenzusu, kjer so postavili trditev, da je oku-žba s H pylori infekcijska bolezen, ki jo je potrebnozdraviti ne glede na simptome bolnika in klinični sta-dij okužbe. H pylori pozitivna dispepsija je bila v tehpriporočilih tudi izvzeta iz skupine Neulkusna dispep-sije (4). Takšna priporočila so zapisana tudi v zadnjihevropskih priporočilih Maastricht / Florence V (1).Uspeh ozdravitve okužbe s H pylori s trotirnim anti-mikrobnim zdravljenjem v trajanju sedem dni je vSloveniji in v svetu je v zadnjih letih upadel podželjeno vsaj 80 % stopnjo uspešnosti. Vzrok za to jepredvsem v dvigu rezistence bakterije H pylori na upo-rabljene antibiotike (5). Poleg tega so v zadnjih letihraziskave dodatno potrdile vzročno povezanostokužbe s H pylori z nastankom raka želodca. IARC jev letu 2014 priporočila, da je v državah s srednjim invisokim tveganjem za nastanek rak želodca potrebnozačeti s programi primarne in sekundarne prevencijenastanka raka na želodcu (6). Takšen pristop je tudi zvidika analize stoški - korist cenovno ustrezen (7,8). VSZGH smo zaradi vseh sprememb pripravili III. Pri-poročila za zdravljenje okužbe z bakterijo Helicobacterpylori, ki so bila sprejeta na 64.sestanku SZGH,11.novembra 2016 v Portorožu.

INDIKACIJE ZA ZDRAVLJENJE

Vsak bolnik, ki ima dokazano okužbo z bakterijoH pylori ima tudi indikacijo za zdravljenje.

DIAGNOSTIKA

Okužbo dokažemo z direktnimi in indirektnimi testi.Bolnik ne sme pred testiranjem na okužbo en mesecjemati antibiotikov, vsaj 7–14 dni pa ne zaviralcev pro-tonske črpalke (ZPČ). Uporaba H2 zaviralcev nevpliva na natančnost testov (1). Med indirektnimi testi,ki ne zahtevajo izvedbo endoskopije je najboljši ureadihalni test (UDT), ki je primeren za diagnostikookužbe tudi pri otrocih in nosečnicah (1,9). V kolikorizvedba UDT ni možna, je na drugem mestu mono-klonalni test določanja H pylori v blatu (10). Vepidemiološke namene in v primeru dokazovanjaokužbe s H pylori pri bolnikih z aktivno krvavitvijo izpeptične razjede je možno uporabiti tudi serološkepreiskave, vendar ne testov iz polne krvi (11). Lokalnovalidirane serološke preiskave lahko uporabimo tudiv primeru bolnika z MALT limfomom, rakom želodcaali v primeru obsežne intestinalne metaplazije in atro-fije, torej v vseh primerih kjer je gostota bakterije vželodcu nizka (1). V primeru, da je bolnik poslan naendoskopijo, za dokaz okužbe uporabimo invazivneteste, npr. hitri ureazni test (HUT). Zanj odvzamemodve biopsiji iz korpusa in antruma. Test odčitamoprvič po eni uri, negativen je le v primeru ko se neobarva po 24 urah (12). Senzitivnost testa je vsaj 90 %,specifičnost pa med 95 % in 100 %. HUT je lahkolažno negativen v primeru bolnika z akutno krvavit-vijo iz želodca, v primeru trenutne, ali nedavneuporabe antibiotikov, preparatov bizmuta, ZPČ, ali vprimeru obsežne atrofije ali intestinalne metaplazijesluznice želodca (13). V kolikor želimo poleg dokaza

sekundarno prevencijo pri tistih starejših bolikih vpopulaciji, ki so kot posledico večdesetletne okužbes H pylori že razvili obsežne predrakave spremembesluznce želodca (intestinalna metaplazija in atrofija).

gram must be organized and supervised along thelines of SVIT program. The recommendations arealso given for the secondary gastric cancer preven-tion in older patients with chronic H pylori infectionand diffuse preneoplastic gastric mucosa changes(atrophy and intestinal metaplasia).

26 GASTROENTEROLOG

okužbe z akterijo H pylori preveriti tudi stopnjo pre-neoplastičnih sprememb (atrofije in intestinalnemetaplazije) je potrebno odvzeti 5 biopsij po Sydney-ski shemi (dva iz antruma - mala in velika krivina vsaj3 cm pred pilorusem, eno biopsijo iz angularne gubein dva iz korpusa - sredina korpusa velika in mala kri-vina) z namenom določitve stopnje tveganja zanastanek raka želodca po OLGIM lestvici (14). Vzorceza kulturo odvzamemo iz korpusa in antruma predzačetkom zdravljenja v kolikor nas zanima primarnarezistenca H pylori na antibiotike, sicer pa v primerudveh neuspelih poiskusov zdravljenja H pylori okužbe(1,15). V Sloveniji je problem predvsem strošek kul-ture in antibiograma, ki ni priznan s strani ZZZS. Privsakem bolniku, ki je poslan na endoskopijo je potre-bno preveriti prisotnost okužbe s H pylori ne glede naendoskopsko najdbo. V primerih kjer je pričakovanagostota bakterijske poselitve želodca majhna (obsežnaintestinalna metaplazija, po endoskopski submukoznidisekciji zgodnjega raka želodca, v primeru MALTlimfoma, je vedno potrebno uporabiti več diagnostič-bih metod (npr HUT, histologija, UDT, serologija).

BOLEZENSKA STANJA KJERMORAMO AKTIVNO ISKATI OKUŽBOZ BAKTERIJO H PYLORI

Dispepsija

Pri bolnikih z dispepsijo smo glede na predhodna pri-poročila SZGH, tokrat sprejeli nekoliko drugačnapriporočila (3,16). Pri bolnikih z dispeptičnimi teža-vami, ki so mlajših kot 35 let in nimajo v anamnezi alistatusu simptomov, ali znakov alarma (disfagija, mani-festna krvavitev iz prebavil, hujšanje, tipen tumor vepigastriju, slabokrvnost, bruhanje) svetujemo, da dru-žinski zdravnik z uporabo neinvazivnih diagnostičnihpreiskav (UDT) preveri prisotnost okužbe z bakterijoH pylori. Bolnike okužene s H pylori je potrebno zdra-viti in uspeh zdravljenja kontrolirati mesec ali več pokončanem zdravljenju. Takšen pristop je primeren vdržavi kjer je prevalenca okužbe s H pylori višja kot20 %. V koliko je nižja v nekaterih priporočilih svetu-jejo najprej poiskus zdravljenja z ZPČ. V Sloveniji jeprevalenca okužbe s H pylori 25,1 %. Takšen pristop

k obravnavi bolnika je tudi cenejši kot takojšnja napo-titev bolnika na endoskopijo (17). Moayyedi jeugotovil, da je potrebno zdraviti 14 okuženih bolnikov,da dolgoročno ozdravimo enega bolnika z dispep-sijo(18). V Maastricht / Florence V priporočilih je tudiuvedena sprememba glede diagnoze funkcionalnedispepsije. Najprej je potrebno izključiti prisotnostokužbe s H pylori in samo pri tistih bolnikih, ki nisookuženi, lahko govorimo o funkcionalni dispepsiji (1).

Dolgotrajno zdravljenje z antiagregacijskimiin nesteroidnimi protivnetnimi učinkovinami

Pred uvedbo dolgotrajnega zdravljenja z antiagrega-cijskimi zdravili in nesteroidnimi protivnetnimizdravili (NSPVZ) je potrebno bolnike testirati naokužbo in pozitivne zdraviti (19) NSPVZ, Aspirin inokužba s H pylori so neodvisni dejavniki za nastanekrazjed želodca in dvanajstnika in za zaplete, NSPVZin H pylori imata pri nastanku teh zapletov tudi adi-tivni učinek (20, 21).

Dolgotrajno zdravljenje z zaviralci protonskečrpalke

Pred začetkom dolgotrajnega zdravljenja z ZPČ je jepotrebno bolnike testirati na okužbo in pozitivne zdra-viti. V nasprotnem primeru lahko pride ob zvišanjupH do premika bakterijske kolonizacije v korpus, karlahko pospeši nastanek predrakavih sprememb v kor-pusu želodca (22).

Družinska obremenjenost z rakom želodca

Svojce prvega reda bolnika z rakom na želodcu jepotrebno testirati na prisotnost okužbe s H pylori inokužene takoj zdraviti. Zaradi možnosti genetsko pod-obne agresivnejše imunske reakcije na okužbo s Hpylori lahko pride do povečanega tveganja za nastanekraka želodca tudi pri ožjih družinskih članih (239.

Druga bolezenska stanja

Na okužbo s H pylori moramo testirati tudi vse bol-nike z anemijo zaradi pomanjkanja železa brez

GASTROENTEROLOG 27

znanega razloga (24,25), bolnike z idiopatsko trom-bocitopenično purpuro (ITP) (26) in bolnike zpomanjkanjem vit B 12 (27). Nekateri poročajo, daje okužba s H pylori povezana tudi z nastankomateroskleroze in s številnimi nevrološkimi bolez-nimi kot so možganska kap, Alzheimerjeva bolezen,idiopatska Parkinsonova bolezen, vendar je za vzro-čno povezavo zaenkat premalo dokazov (1).

ZDRAVLJENJE

Trotirna antimikrobna kombinacija (ZPČ, amok-sicilin, klaritromicin ali metronidazol) v trajanju 7dni je v tujini in tudi v Sloveniji v zadnjih letihdajala mejne (80 %), ali slabe rezultate ozdravitve(< 80 %) okužbe s H pylori (5, 28, 29). Dva glavnanapovedna dejavnika uspešnosti zdravljenja Hpylori infekcije sta rezistenca bakterije na antibiotikein sodelovanje bolnika pri zdravljenju (30–33). Vprimeru, da je v neki regiji rezistenca H pylori naklaritromicin15 %, se ta antibiotik v antimikrobnishemi ne priporoča (1). Zato moramo poznati lokalnorezistenco H pylori na antibiotike pred načrtovanjazdravljenja. V Sloveniji je, glede na podatke iz pro-spektivnih raziskav rezistenca H pylori na klaritromicin10,5 %, na metronidazol 25.9 %, dvojna rezistencana klaritromicin in metronidazol je 3.9 %, na amok-sicilin le 0.6 % (34). Uporaba ZPČ nove generacije(esomeprazol, rabeprazol) v visokem odmerku dvakratdnevno izboljša uspešnost zdravljenja okužbe za 3 %do 10 % (35, 36). To si razlagamo s polimorfizmomcitohroma 2C19, kar ima predvsem pri belcih, prikaterih je prisotna v 56 % do 81 %, vpliv na hitrejšorazgradnjo pantoprazola, omeprazola in lanzoprazola.Višlji pH v želodcu je pomemben pri eradikaciji sajomogoča, da je več H pylori v replikativni fazi, karizboljšuje učinkovitost antibiotikov (37).

Podaljšanje trajanja zdravljenja H pylori okužbe s tro-tirno antimikrobno terapijo iz 7 na 14 dni izboljšaučinkovitost zdravljenja za 5 %–6 % (38, 39). Naosnovi matematičnih analiz predvidevamo, da bo 14dnevna terapija Esomeprazol 2 X 40 mg, Klaritromi-cin 2 X 500 mg in Amoksicilin 2 X 1000 mg uspešnav preko 90 % (40).

Začetno zdravljenje

V novih priporočilih glede na vse dokaze, ki so nave-deni v predhodnem tekstu, kot zdravljenje prvega iz-bora (Diagram 1) predlagamo Esomeprazol 2 X 40mg, Klaritromicin 2 X 500 mg in Amoksicilin 2 X1000 mg v trajanju 14 dni. Zelo pomembno je, dazdravnik bolnika opozori na možne sopojave zdra-vljenja in da mu predoči pomen odstranitve okužbeza zmanjšanje tveganja za resne bolezni in zaplete vprihodnosti. Sodelovanje bolnika pri zdravljenju jedrugi najpomembnejši faktor, ki odloča o uspehuzdravljenja (41). Kot alternativa temu zdravljenju bibila lahko štiritirna terapija z koloidnim bizmutom(Esomeprazol 2 40 mg, Koloidni bizmut subcitrat -KBS 4 X 120 mg, Oksitetraciklin 4 X 500 mg / Amok-sicilin 4 X 500 mg in Metronidazol 4 X 400 mg) 14dni. Tudi uspehi tega zdravljenja presegajo 90 %ozdravitev okužbe (35,42), vendar trenutno KBS intudi oksitetraciklin v Sloveniji nista dosegljiva.

Zdravljenje drugega reda

V kolikor bolnik ni ozdravljen s prvo shemo zdravlje-nja predlagamo bolnika napotiti k gastroenterologu.Kot shemo drugega izbora v primeru neuspehazačetnega zdravljenja s trotirno terapijo s klaritromi-cinom predlagamo 14 dnevno trotirno shemo zlevofloksacinom (Esomeprazol 2 X 40 mg, Amoksi-

Tabela 1. Začetno zdravljnje okužbe s H pylori v Sloveniji

Zdravila Trajanje terapije

Esomeprazol 2×40 mg Klaritromicin 2×500 mg Amoksicilin 2×1000 mg 14 dni

V primeru alergije na penicilin:Esomeprazol 2 ×40 mg Klaritromicin 2×500 mg Metronidazol 2×400 mg 14 dni

28 GASTROENTEROLOG

cilin 2 X 1000 mg in Levofloksacin 500 mg). Uspehte sheme je 76 %. Alternativa tej shemi je ponovnolahko štiritirna shema z bizmutom, v kolikor jenismo uporabili kot prvo zdravljenje. Uspešnost tegazdravljenja je 78 %. Uspešnost te sheme je ogroženale v primeru rezistence H pylori na Levofloksacin,ki je večja kot 13 % (43). V Sloveniji je rezistenca Hpylori na kinolone 3,1 % (44).

Zdravljenje tretjega reda

Zdravljenje tretjega reda je potrebno le pri 2 % do3 % bolnikov. V primeru, da smo bolnika zdravili strotirno shemo s klaritromicinom in nato s trotirnoshemo z levofloksacinom, lahko v tretjem poiskusupredpišemo štiritirno zdravljenje z KBS 14 dni, alipa 10 dnevno zdravljenje s Pylero (vsebuje 140 mgbizmut subcitrata, 125 mg metronidazola in 125 mgtetraciklina po kapsuli): Esomeprazol 2 X 40 mg

Pylera 4 X 3 kaps 10 dni. Uspeh tega zdravljenja jelahko tudi okrog 90 % (45,46). V priporočilih jepredvideno, da lahko po dveh, ali treh neuspelihpoiskusih zdravljenja pri kontrolni gastroskopijobolniku odvzamemo 2 biopsiji (korpus in antrum)za kulturo in bolnika zdravimo skladno z rezultatiantibiogramom. Predhodna uporaba kulture inantibiograma ni smiselna saj je ob neuspehu prvegazdravljenja skoraj vedno razlog rezistenca na klari-tromicin. Klaritromicina zato v nadaljnih shemahne uporabljamo. Neuspeh druge sheme zdravljenjapa je navadno povzročen z rezistenco H pylori nalevofloksacin.

Reševalno zdravljenje po treh neuspelih poiskusih

Reševalno zdravljenje je sestavljeno glede na re-zultate antibiograma v trajanju 14 dni z uporaboEsomeprazola 2 X 40 mg, KBS in dveh antibioti-

Diagram 1. Algoritem zdravljenja okužbe s H pylori v Sloveniji

ZPČ A K 14 dni

Zdravljenje po antibiogramu 14 dni

ZPČ A L 14 dni ZPČ KBS A M 14 dni

Legenda

ZPČ - Zaviralec protonske črpalkeA - AmoksicilinK - KlaritromicinM - MetronidazolKBS - Koloidni bizmut subcitrat

GASTROENTEROLOG 29

kov. Kot možni antibiotiki so oksitetraciklin, amok-sicilin, antibiotika na katera H pylori redko razvijerezistenco (47) in rifabutin (300 mg dnevno) (48).V kolikor slednjega uporabimo le v trajanju 14 dnine obstaja možnost razvoja rezistence nanj pri My-cobacterium tuberculosis (50).

Zdravljenje pri bolnikih, ki so alergični napenicilin

Po ameriških podatkih ima le 10 % bolnikov spodatkom o alergiji na penicilin v resnici alergijo.Zato moramo najprej alergijo na penicilin potrditi(49). V primeru alergije na penicilin priporočamo14 dnevno zdravljenje z Esomeprazolom 2 X 40 mg,Klaritromicinom 2 X 250 mg in Metronidazolom3 X 400 mg, ki dosega uspeh ozdravitve preko 80 %(28). V primeru neuspeha tega zdravljenja se v dru-gem poiskusu svetuje 14 dnevno zdravljenje s KBS,ali 10 dnevno zdravljenje s Pylero. V kolikor tudi tozdravljenje v izjemnih primerih ne bi bilo uspešnoje nadaljna izbira antibiotikov odvisna od rezultatovkulture in antibiograma (49).

Kontrola uspešnosti zdravljenja

Po vsakem zdravljenju H pylori okužbe je potrebnakontrola uspešnosti eradikacijskega zdravljenja (1).Potrebno je počakati najmanj 1 mesec od zadnjegaodmerka katerega koli antibiotika ali KBS, vsaj 7–14dni pa mora bolnik biti brez ZPČ. Test izbora je UDT,ki je tudi vedno uporabljen v kliničnih raziskavah.UDT omogoča, tudi izvedbo v kateri koli ambulantiin potem pošiljanje vzorcev v laboratorij po pošti. TestH pylori v blatu, se lahko uporabi izjemoma, če UDTni mogoče narediti (51).

HELIKOBACTER PYLORI IN RAKŽELODCA

H pylori je karcinogen prvega reda odgovoren zanastanek 89 % vseh rakov želodca, brez raka kardije(6). Plumer v svojem članku ugotavlja, da je okužbas H pylori vzrok 50 % vseh rakov v razvitem svetu,ki so posledica kronične okužbe in bi jih bilo zustreznim preventivnim zdravljenjem možno prepre-čiti (52). Rak želodca je v svetu po incidenci napetem mestu, po smrtnosti (9 % vseh smrti zaradiraka) pa na tretjem mestu med raki. Leta 2012 je vsvetu za rakom želodca zbolelo 951 594 ljudi, umrlopa jih je 723 027 (53). Istega leta je v Sloveniji zarakom želodca zbolelo 461 ljudi, kar predstavlja 4,0 %vseh rakov pri moških in 2,8 % rakov pri ženskah.Rak želodca je tako sedmi najpogostejši rak v Slove-niji v letu 2007. Bolezen se začne po 40 letu z vrhommed 60 in 80 leti starosti. Smrtnost bolezni je zelovisoka – 72,1 %, tako da je petletno preživetje kljubnapredku kirurgije in adjuvantnega zdravljenja le27,9 % (54). Razlog za slabo petletno preživetje jepredvsem v tem, da se bolezen ugotovi pozno. Kizboljšanju preživetja bi lahko bistveno prispevalazgodnja diagnoza. Še bolj pomembno pa bi bilo pre-prečiti nastanek raka želodca, saj danes poznamoglavne razloge za nastanek raka želodca (55, 56).Večina bolnikov (90 %) z rakom želodca ima žleznirak (adenokarcinom), preostalih 10 % bolnikov paima limfom, ali gastrointestinalni stromalni tumor(GIST). Želodčne žlezne rake delimo po Laurenu naintestinalno obliko (50 %) in difuzno obliko (33 %),preostali bolniki pa imajo mešano, ali neklasificiranoobliko žleznega raka (56, 57). Bakterijo H. pylori ježe leta 1994 mednarodna organizacija za raziskavoraka (IARC) spoznana za karcinogen I. reda (56).

Tabela 2. Priporočeno zdravljenje okužbe s H pylori druge izbire v Sloveniji v primeru neuspeha prvega zdravljenja

Zdravila Trajanje terapije

A. Esomeprazol 2×40 mg Amoksicilin 2×1000 mg Levofloksacin 500 mg 14 dni

B. Esomeprazol 2×40 mg Pylera 4×3 caps 10 dni

C. Esomeprazol 2×40 mg Koloidni bizmuth subcitrat 4×120 mgAmoksicilin 4×500 mg Metronidazol 4×400 mg 14 dni

30 GASTROENTEROLOG

IARC navaja v svoji zadnji publikaciji namenjeni Hpylori in možnosti preprečevanja raka želodca, da je89 % vseh rakov želodca (difuzni in intestinalni tip),brez raka kadije posledica okužbe s H pylori (6).Mnenja nekaterih drugih raziskovalcev pa temunasprotujejo in menijo, da je okužba s H. pylori pri-sotna skoraj pri vseh bolnikih z žleznim rakomželodca, vendar ni nujno, da je prisotna ob postavitvidiagnoze rak želodca (58–60).

Kljub temu danes vemo, da bo samo 1 % do največ3 % bolnikov s to okužbo v življenju zbolelo zarakom želodca, vendar ni mogoče v naprej napove-dati pri katerem bolniku z okužbo s H pylori bo dorazvoja raka prišlo (61). Na nastanek raka želodcavpliva lahko več dejavnikov tveganja (Tabela 3), ven-dar je okužba s H pylori daleč najbolj pomembna.

Intervencijske raziskave

Odstranitev okužbe s H. pylori povzroči izginotjenevtrofilne vnetne infiltracije in postopno regresijomononuklearne celične vnetne infiltracije (62).Glede reverzibilnosti atrofije in intestinalne meta-plazije pa obstajajo različna mnenja. Večina študijugotavlja reverzibilnost atrofije, ne pa tudi intesti-nalne metaplazije (62–70). V raziskavi bolnikov s

preneoplastičnih sprememb sluznice želodca, ki sotrajale 17 let ugotavljajo, da je pri tistih, ki so biliozdravljeni okužbe s H pylori, atrofija in delno tudiintestinalna metaplazija reverzibilna, pri približnotretjini bolnikov pa preneoplastične spremembekljub eradikaciji napredujejo (71). Wong je v pro-spektivno randomizirano raziskavo vključil 1630H. pylori pozitivnih bolnikov, ki jih je razdelil vdve skupini. Bolniki v prvi skupini so bili zdra-vljeni s klasično trotirno eradikacijsko terapijo,bolniki v drugi skupini pa s placebom. Po 7,5 letihje 7/817 (0,9 %) bolnikov iz skupine aktivnegazdravljenja in 11/813 (1,3 %) bolnikov iz placeboskupine zbolelo za rakom želodca (p= 0,33). Ko jeprimerjal med sabo bolnike brez prekanceroznihsprememb ob vključitvi v študijo, je ugotovil, da serak želodca ni pojavil pri nikomer izmed eradicira-nih bolnikov in pri 6 v skupini z placebom (p= 0,02)(72). Fukase in sod so randomizirali 544 bolnikovpo endoskopski resekciji začetnega raka želodca vskupino, ki so ji ozdravili okužbo s H. pylori in vkontrolno skupino H pylori pozitivnih bolnikov, kiniso prejeli eradikacijskega zdravljenja. V prvi sku-pini so ob rednih endoskopskih kontrolah odkrili9 ponovnih žleznih rakov, v kontrolni skupini pa24 (p< 0,001). Raziskavo so iz etičnih razlogov pre-kinili po 3 letih (73). Rezultate te raziskave potrjujetudi meta analiza Jubga in sod., ki ugotavlja, da pribolnikih z napredovalimi predrakavimi spremem-bami in endoskopsko odstranitvijo začetnega rakaželodca, po eradikaciji okužbe s H pylori zanjšamomožnost vznika metahronega raka (RO 0,392) (74).Stališče, da je potrebno zdraviti vsakega bolnikaokuženega s H pylori, je zapisano tudi v Kyoto kon-senzus konferenci o gastritisu (4), kot tudi zadnjihMaastricht V / Florence priporočilih (1). V Sloven-skih priporočilih je indikacija za zdravljenje privseh okuženih bolnikih podana že leta 2011 (3).Raziskava na otoku Matsu je pokazala, da se je obpopulacijskem presejanju in zdravljenju H pyloriokužbe pojavnost raka na želodcu po 8 letih zmanj-šala za 25 %, pojavnost razjed želodca in dvanajstnikapa za 67,4 % (75). V prospektivni raziskavi Shandong,ki ima sicer nekaj metodoloških problemov, so po14,7 letih pri skupini bolnikov, ki so jim ozdravili

Tabela 3. Dejavniki tveganja za nastanek žleznega rakaželodca

Genetski dejavniki:- Genetski difuzni rak (mutacije gena za E-cadherin CDH1)

- Polimorfizmi genetskih zapisov za pro- in anti- vnetnecitokine in celične receptorje v sklopu prirojeneimunosti

Dejavniki okolja:- Infekcijski dejavniki: bakterija Helicobacter pylori,virus Ebstein Barr

- Prehrana: nitriti, sol, vnos antioksidantov

Drugi dejavniki: - Perniciozna anemija- Stanja po resekcijskih operacijah želodca- Polipi želodca- Spol- Kajenje

GASTROENTEROLOG 31

okužbo s H pylori ugotpvili 39 % manj raka želodcakot pri nezdravljeni skupini (76).

Priporočila za primarno in sekundarnoprevencijo raka želodca v Sloveniji

Zaključki zgoraj omenjenih raziskav in tudi drugih sovplivali na odločitev Azijsko – Pacifiške konsensuskonference v letu 2008, ki je sprejela sklep, da jepotrebno začeti s populacijskim presejanjem na pri-sotnost okužbe s H. pylori in zdravljenjem vsehokuženih, v vseh državah v katerih incidenca rakaželodca presega 20/100 000 prebivalcev (77). Relati-ven rizik za nastanek raka želodca po odstranitviokužbe je 0,53 (95 % IZ 0,44–0.64). Ta podatek jepridobljen v meta analizi, ki pa je vključila raziskavena starejši populaciji z že razvitimi predrakavimi spre-membami (atrofija in intestinalna metaplazija) (78).

Presejanje na okužbo s H pylori se mora začeti pristarosti med 20 in 30 leti, ko še ni prišlo do nastankaatrofije in intestinalne metaplazije kot poslediceokužbe s H pylori. V kolikor bi uspeli ozdravitiokužbo s H pylori pri generaciji te starosti bi se rela-tivna možnost za nastanek raka želodca kasneje vživljenju zmanjšala za najmanj 50 %.

Primarna prevencija

Slovenija sodi z incidenco 23,5 / 100 000 prebival-cev v skupino držav srednjim tveganjem za natanekraka želodca (54). Po vzoru SVIT programa bi le tegatudi vodili v okviru NIJZ s programskim svetom, kibi bil sestavljen iz specialistov javnega zdravja,gastroenterologov, infektologov, mikrobiologov inspecialistov družinske medicine. Zdrave prebivalceSlovenije bi ob zaključku srednje šole z lokalno vali-diranim ELISA serološkim testom testirali naprisotnost okužbe s H pylori. Tiste, ki bi imeli pozi-tiven nivo IgG protiteles na H pylori bi testirali še zUDT, da bi dobili potrditev trenutno prisotneokužbe. Vse pozitivne bi zdravili s 14 dnevno shemoz KBS. Tako bi uporabili antibiotike, ki jih sicerredko uporabljamo in ne bi imeli velikega vpliva naantimikrobno rezistenco drugih bakterij. Pričakovan

uspeh eradikacije je90 %. Neozdravljeni bi potemprejeli drugo zdravljenje pri gastroenterologih. Vsepodatke o programu bi bilo potrebno po vzoruSVITa centralno zbirati in imeti kontrolo nad vsemifazami programa, odzivnostjo, uspešnostjo ozdravi-tve, sopojavi oz zapleti itd.

Sekundarna prevencija

Pri starejših bolnikih s predrakavimi spremembami(atrofija in intestinalna metaplazija) lahko z eradika-cijo H pylori in z zgodnjim odkrivanjem predrakavihsprememb na želodčni sluznici izboljšali preživetje.Whiting in sod. (79) so ugotovili, da je petletno preži-vetje bolnikov z rakom želodca 50 % v kolikor imajoredne letne endoskopsko histološke preglede v pri-merjavi z 10 % petletnim preživetjem bolnikov zrakom, ki niso imeli rednih endoskopskih kontrolnihpregledov. V skupini z endoskopskimi kontrolami sougotovili raka v prvem in drugem stadiju pri 67 %bolnikov v skupini brez endoskopskih kontrol le pri23 % bolnikov. Pri vseh bolnikih z predrakavimi spre-membami želodca je potrebna natančna diagnostikaH pylori okužbe, po potrebi tudi z več testi (HUT,histologija, UDT). Pri vseh pozitivnih bolnikih jeokužbo potrebno pozdraviti. Pri njih je potrebno odv-zeti najmanj 5 biopsij (dve iz antruma, eno izangularne gube in dve iz korpusa) za določitev stop-nje tveganja za rak želodca po metodi OLGIM. Privseh bolnikih z obsežno atrofijo in intestinalnometaplazijo so potrebne endoskopske in histološkekontrole vsake 3 leta. Pri bolnikih z intraepitelialnoneoplazijo (IEN) nizke stopnje so potrebne kontrolevsakih 6 mesecev v prvem letu sledenja, nato paenkrat letno.

Bolniki z IEN visoke stopnje, ki jo potrdi tudi drugiizkušen patolog, potrebujejo endoskopsko operati-vno zdravljenje, ali kirurški poseg (80–82).

Literatura1. Malfertheiner P, Megraud F, O ’Morain CA, Gisbert JP,

Kuipers EJ, Axon AT, et al. Management of Helicobacterpylori infection—the Maastricht V/Florence ConsensusReport. Gut 2017;66:6–30.

2. Gubina M, Tepeš B, Vidmar G, Ihan A, Logar J, Wraber-Herzog B. Prevalenca protiteles proti bakteriji Helicobacterpylori v Sloveniji v letu 2005. Zdrav Vestn 2006; 75: 169–73.

3. Tepeš B, Štabuc B. Priporočila slovenskega združenja zagastroenterologijo in hepatologijo za zdravljenje okužbez bakterijo Helicobacter pylori Zdrav Vestn 2011; 80:647–56

4. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El OmarEM, Miura S, et al. Kyoto global consensus report onHelicobacter pylori gastritis. Gut 2015;64:1353–67.

5. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, et al. Review article: theglobal emergence of Helicobacter pylori antibiotic resist-ance. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:514–33.

6. IARC/WHO. Helicobacter pylori eradication as a strategyfor preventing gastric cancer. International Agency forResearch on Cancer/ World Health Organisation, 2014.“http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/wrk8/”www.iarc.fr/en/ publications/pdfs-online/wrk8/ (accessedonline Aug 2016).

7. Ford AC, Forman D, Hunt RH, et al. Helicobacter pylorieradication therapy to prevent gastric cancer in healthyasymptomatic infected individuals: systematic reviewand meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ2014;348:g3174.

8. Lansdorp-Vogelaar I, Sharp L. Cost-effectiveness of screeningand treating Helicobacter pylori for gastric cancer prevention.Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013;27:933–47.

9. Ferwana M, Abdulmajeed I, Alhajiahmed A, et al. Accuracyof urea breath test in Helicobacter pylori infection: meta-analysis. World J Gastroenterol 2015;21:1305–14

10. Gisbert JP, de la Morena F, Abraira V. Accuracy of mon-oclonal stool antigen test for the diagnosis of H. pyloriinfection: a systematic review and meta-analysis. Am JGastroenterol 2006;101:1921–30.

11. Burucoa C, Delchier JC, Courillon-Mallet A, et al.Comparative evaluation of 29 commercial Helicobacterpylori serological kits. Helicobacter 2013;18:169–79.

12. Woo JS, el-Zimaity HM, Genta RM, et al. The best gastricsite for obtaining a positive rapid urease test. Helicobacter1996;1:256–9.

13. Weston AP, Campbell DR, Hassanein RS, et al. Prospective,multivariate evaluation of CLOtest performance. Am JGastroenterol 1997;92:1310–15.

14. Tepeš B, Zidar N. Priporočila za endoskopsko in his-tološko spremljanje bolnikov s kroničnim gastritisom inpredkancerozami želodca. Zdrav Vestn 2014; 83: 93–101

15. Wenzhen Y, Yumin L, Quanlin G, et al. Is antimicrobialsusceptibility testing necessary before rst-line treatmentfor Helicobacter pylori infection? Meta-analysis of ran-domized controlled trials. Intern Med 2010;49:1103–9.

16. Tepeš B, Križman I. Priporočila za zdravljenje okužbe zbakterijo Helicobacter pyori v Soveniji. Zdrav Vestn1998; 67: 159–62.

17. Ford AC, Qume M, Moayyedi P, et al. Helicobacter pylori‘test and treat’ or endoscopy for managing dyspepsia: anindividual patient data meta-analysis. Gastroenterology2005;128:1838–44.

18. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, et al. Eradication ofHelicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. CochraneDatabase Syst Rev 2006;(2):CD002096

19. Štabuc B, Tepeš B, Skok P, Vujasinović M, Blinc A,Čerček M et in sod. Smernice za preprečevanje in zdravl-jenje neželenih učinkov nesteroidnih protivnetnih inantiagregacijskih učinkovin na prebavila. Zdrav Vestn2015; 84: 3–15.

20. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacterpylori infection and non-steroidal anti-in ammatorydrugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet2002;359:14–22. 46

21. Sostres C, Carrera-Lasfuentes P, Benito R, et al. Peptic ulcerbleeding risk. The role of Helicobacter pylori infection inNSAID/low-dose aspirin users. Am J Gastroenterol2015;110:684–9.

22. Kuipers EJ, Uyterlinde AM, Peńa AS, et al. Increase ofHelicobacter pylori-associated corpus gastritis during acidsuppressive therapy: implications for long-term safety. Am JGastroenterol 1995;90:1401–6.

23. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al.Management of Helicobacter pylori infection—the MaastrichtIV/ Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646–64.

24. Yuan W, Li Yumin, Yang Kehu, et al. Iron de ciency ane-mia in Helicobacter pylori infection: meta-analysis ofrandomized controlled trials. Scand J Gastroenterol2010;45:665–76.

25. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, et al. Guidelines forthe management of iron de ciency anaemia. Gut2011;60:1309–16.

26. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consen-sus report on the investigation and management of primaryimmune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168–86.

27. Stabler SP. Vitamin B12 de ciency. N Engl J Med2013;368:2041–2.

28. Tepeš B, Ojsteršek Z. Uspešnost zdravljenja okužbe sHelicobacter pylori v Sloveniji v letu 2008. Zdrav Vestn2010; 79: 19–24.

29. Vujasinović M, Jeverica S, Roba N, Dolinar U, Tepeš B.Uspešnost zdravljenja okužbe z bakterijo Helicobacterpylori v koroški regiji. Zdrav Vestn 2013; 83: 36–44.

30. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, et al. Review article: theglobal emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance.Aliment Pharmacol Ther 2016;43:514–33.

31. Kobayashi I, Murakami K, Kato M, et al. Changing antimi-crobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pyloristrains in Japan between 2002 and 2005. J Clin Microbiol2007;45:4006–10.

32. Karamanolis GP, Daikos GL, Xouris D, et al. The evolu-tion of Helicobacter pylori antibiotic resistance over 10years in Greece. Digestion 2014;90:229–31.

33. Megraud F, Coenen S, Versporten A, et al. Helicobacterpylori resistance to antibiotics in Europe and its rela-tionship to antibiotic consumption. Gut 2013;62:34–42.

32 GASTROENTEROLOG

34. Tepeš B, Vujasinović M, Šeruga M, Stefanovič M, ForteA, Jeverica S. Randomized clinical trial comparing 10-day sequential, 7-day concomitant and 7-day standardtriple therapies for Helicobacter pylori eradication. EurJGastroenterol Hepatol. 2016, 28; 6 : 676–83.

35. Mc Nicholl AG, Gasbarini A, Tepeš B,Lerang F, Bordin DS,Schvets O et al. Pan –European registry on H pylori man-agement (HP-EUREG) first line treatments.. Helicobacter2014, 19: (Suppl1):290.

36. Villoria A, Garcia P, Calvet X, et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in tripletherapy for Helicobacter pylori eradication. AlimentPharmacol Ther 2008;28:868–77.

37. Molina-Infante J, Gisbert JP. Optimizing clarithromycin-con-taining therapy for Helicobacter pylori in the era of antibioticresistance. World J Gastroenterol 2014;20:10338–47.

38. Fuccio I, Minardi MF, Zagari RM, Grilli D,Magrini N,Bazzoli F. Meta-analysis: duration of first-line proton-pumpinhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradi-cation. Ann Intern Med. 2007; 16;147(8):553–62.

39. Flores HB, Salvana A, Ang ELR, et al. Duration of pro-ton-pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacterpylori eradication: a meta-analysis. Gastroenterology2010;138:S–340.

40. Rimbara E, Fischbach LA, Graham DY. Optimal therapyfor Helicobacter pylori infections Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol. 2011; 8: 79–88.

41. Lee M, Kemp JA, Canning A, Egan C, Tataronis G, FarrayeFA. A randomized controlled trial of an enhanced patientcompliance program for Helicobacter pylori therapy. ArchIntern Med 199; 159: 2312–6.

42. Marin AC, McNicholl AG, Gisbert JP. A review of rescueregimens after clarithromycin-containing triple therapyfailure (for Helicobacter pylori eradication). Expert OpinPharmacother 2013;14:843–61.

43. Megraud F, Coenen S, Versporten A, Kist M, Lopez-BreaM, Hirshl AH, et al. Helicobacter pylori resistance toantibiotics in Europe and its relationship to antibioticconsumption Gut 2013;62:34–42.

44. Jeverica S, Tepeš B, IhanA, Skvarč M. Primarna odpornostbakterije Helicobacter pylori Zdrav Vestn 2010; 79: 25–30.

45. Laine L, Hunt R, El-Zimaity H, et al. Bismuth-basedquadruple therapy using a single capsule of bismuthbiskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given withomeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clar-ithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duode-nal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter,North American trial. Am J Gastroenterol 2003;98:562–7.

46. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacterpylori eradication with a capsule containing bismuth sub-citrate potassium, metronidazole, and tetracycline givenwith omeprazole versus clarithromycin-based triple ther-apy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3trial. Lancet 2011;377:905–13.

47. Shiota S, Reddy A, lsarraj A, El-Serag HB, Graham DY.Antibiotic resistance of Helicobacter pylori among maleUnited States veterans. Clin Gastroenterol Hepatol 201 ;13:1616–24.

48. Gisbert JP, Calvet X. Review article: rifabutin in the treat-ment of refractory Helicobacter pylori infection. AlimentPharmacol Ther 2012;35:209–21.

49. Gisbert JP. ‘Rescue’ regimens after Helicobacter pylori treat-ment failure. World J Gastroenterol 2008;14:5385–402.

50. Macy E. Penicillin allergy: optimizing diagnostic protocols,public health implications, and future research needs.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015 15:308–13.

51. Gisbert JP, Pajares JM. Review article: 13C-urea breath testin the diagnosis of Helicobacter pylori infection—a criticalreview. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1001–17.

52. Plummer M, Franceschi S, Vignat J, Forman D, deMartel C. Global burden of gastric cancer attributable toHelicobacter pylori. Int. J. Cancer 2015, 136: 487–90.

53. Torre LA, Bray F, Siegel RA, Ferlay J,Lortet-Tieulent J,Jemal,A. Global Cancer Statistics, 2012. CA Cancer JClin 2015;65:87–108.

54. Zadnik V, Bračko M, Hočevar M, Jarm K, Pompe Kirn V,Žakelj Primic M in sod.Rak v Sloveniji v 2013, Onkološkiinštitut Ljubljana, Register raka Republike Slovenije 2016.

55. Correa P, Haenszel W, Cuello C. A model for gastric cancerepidemiology. Lancet 1975,2:58–60.

56. IARC Working Group on the evaluation of CarcinogenicRisks to Humans. Helicobacter pylori. In : Schistosomes,Liver Flukes and Helicobacter pylori. Views and expertOpinions of an IARC Working Group on the Evaluationof carcinogenic Risks to Humans. Lyon; IARC, 1994,:177–240.

57. Guilford PJ, Hopkins JB, Grady WM. E-catherin germlinemutations define an inherited cancer syndrome dominatedby diffuse gastric cancer. Hum Mutat 1999; 14: 249–55.

58. Kato S, Matsukura N, Tsukada K, Matsuda N, MizoshitaN, Tsukamoto T, et al. Helicobacter pylori infection nega-tive gastric cancer in Japanese hospital patients: incidenceand pathological characteristics. Cancer Sci 2007; 98:790–4.

59. Wang C, Yuan Y, Hunt RH. The association betweenHelicobacter pylori and early gastric cancer: a metaanalysis. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1789–98.

60. Brenner H, Arndt V, Stagmaier C, Ziegler H,Rothenbacher D. Is Helicobacter pylori infection a nec-essary condition for noncardia gastric cancer ? Am JEpidemiol 2004;159:252

61. Parsonnet J, Friedman GD,Vandersteen. Helicobacterpylori infection and the risk of gastric carcinoma. NEngl J Med 1991; 325: 1127–31.

62. Tepeš B, Kavčič B, Zaletel-Kragelj L,Gubina M, Ihan A,Poljak M, Križman I. Two-to four-year histologic follow-up of gastric mucosa after Helicobacter pylori eradica-tion. J Pathol 1999; 188: 24–29.

63. Sung JJ, Lin SR, Ching JY. Atrophy and intestinal meta-plasia one year after cure of H. pylori infection: a prospec-tive randomized study.Gastroenterology 2000; 119:7–14.

64. Rocco A, Suriani R, Cardesi E, Venturini I, MazzuccoD, Nardone G. Gastric atrophy and intestinal metaplasiachanges 8 years after Helicobacter pylori eradication. Ablind, randomized study. Minerva Gastroenterol Dietol.2002; 48: 175–8.

GASTROENTEROLOG 33

65. Ito M, Haruma K. Helicobacter pylori eradication ther-apy improves atrophic gastritis and intestinal metaplasia:a 5-year prospective studyof patients with atrophic gas-tritis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1449–56.

66. Zhou L, Sung JJ, Lin s. A five year follow-up study on thepathologic changes of gastric mucosa after Helicobacterpylori eradication. Chin Med J 2003; 116: 11–14.

67. Lu B, Chen MT, Fan YH, Liu Y, Meng LN. Effects ofHelicobacter pylori eradication on atrophic gastritis andintestinal metaplasia: a 3-year follow-up study. Word JGastroenterol 2005; 11: 6518_20.

68. Salih BA, Abasiyanik MF, Saribasak H, Huten O, SanderE. A folloow-up study on the effect of Helicobacter pylorieradication on the severity of gastric histology. Dig DisSci 2005; 50:1517–22.

69. Mera R, Fontham ET, Bravo LE. Long term foloww-upof patients treated for Helicobacter pylori infection. Gut2005; 54: 1536–40.

70. Arkkila PE, Seppala K, Farkkila Ma, Veijola L, Sipponen P.Helicobacter pylori eradication in the healing of atrophicgastritis: one year prospective study. Scand J Gastroenterol2006; 41: 782–90.

71. Take S, Mizuno M, Ishiki K, Hamada F, Yoshida T, YokotaK,et al. Seventeen-year effects of eradicating Helicobacterpylori on the prevention of gastric cancer in patients withpeptic ulcer; a prospective cohort study. J GastroenterolDOI 10.1007/s00535–014–1004–5.

72. Wong BC, Lam SK, Wong WM. Helicobacter pylori eradi-cation to prevent gastric cancer in high risk region of China:a randomized control trial. JAMA: 2004;291:187–94.

73. Fukase K, Kato M, Kokuchi S, Inoue K, Uemura N,Okamoto S, et al. Effect of eradication of Helicobacterpylori on incidence of metachronous gastric carcinomaafter endoscopic resection of early gastric cancer: an open-labeled, randomised control trial. Lancet 2008; 372: 350–2.

74. Jung DH, Kim J-H, Chung HS, Park JC, Shin SK, Lee SK,et al. Helicobacter pylori Eradication on the Prevention ofMetachronous Lesions after Endoscopic Resection ofGastric Neoplasm: A Meta-Analysis. PLoS ONE 2015;10(4):e0124725. doi:10.1371/journal.pone.0124725.

75. Lee YC, Chen TH, Chiu HM, Shun CT, Chiang H, Liu Tyetal. The bene t of mass eradication of Helicobacter pyloriinfection: a community-based study of gastric cancer pre-vention. Gut 2013;62:676–82.

76. Ma JL, Zhang L, Brown LM, Li JY,Shen L, Pan KF, etal.Fifteen-Year Effects of Helicobacter pylori, Garlic, andVitamin Treatments on Gastric Cancer Incidence andMortality. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 488–92.

77. Talley NJ, Fock KM, Moayyedi P. Gastric cancer consensusconference recommends Helicobacter pylori screening andtreatment in asymptomatic persons from high risk popula-tions to prevent gastric cancer. Am J Gastroenterol 2008;103: 510–14.

78. Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, Hallissey MT,Fielding JWL. The long term results of endoscopic surveil-lance of premalignant gastric lesions. Gut 2002;50:378–81.

79. Tepeš B. Kavalar R. Želodčni rak, možnosti presejanja inpredlog za endoskopsko in histološko sledenje bolnikov zpredrakavimi spremembami sluznice želodca. Zdrav vestn2010; 79: 366.74.

80. Tepeš B, Zidar N. Priporočila za endoskopsko in histološkospremljanje bolnikov s kroničnim gastritisom in predkarci-nozamo želodca. Zdrav vestn 2014; 83: 93–101.

81. Dinis-Ribeiro M, Areia M, de Vries AC, Marcos-Pinto R,Monteiro-Soares M, O Connor A, et al. Management of pre-cancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS):guideline from the European Society of GastrointestinalEndoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group(EHSG), European Society of Pathology (ESP), and theSociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED).Endoscopy 2012; 44: 74–94.

34 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 35

Izvirni članek / Original article

IZVLEČEK

Izhodišča: Rak želodca je četrto najpogostejše rakavoobolenje pri moških in peto najpogostejše rakavo obo-lenje pri ženskah. Incidenca je sicer na zahodu vupadu, kljub temu pa je umrljivost za to boleznijo ševedno precej velika in na določenih endemskihpodročjih dosega celo stopnjo incidence. Vsa ta dej-stva so zastrašujoča, še posebej če pomislimo, da se vSloveniji ta oblika raka še vedno v veliki meri odkrivav pozni obliki. Šele v zadnjih letih opažamo pozitiventrend pri zgodnjem odkrivanju, vendar še vedno pred-stavljajo zgodnje oblike te bolezni manj kot četrtinobolnikov. Tudi glede dolgoročnega preživetja se pred-vsem na račun bolj agresivne in standardiziranekirurgije dosega rezultate, ki se končno približujejotistim iz daljnega vzhoda, kjer so že zdavnaj in najboljdosledno izvajali ustrezne standardizirane operacijepri bolnikih z rakom želodca.

Metode in rezultati: V pričujočem prispevku je celo-stni pregled diagnostično terapevtskega postopka napodročju raka želodca kirurškega vidika. Podkrepilismo ga z lastnimi rezultati kirurškega zdravljenja

ABSTRACT

Background: Gastric cancer is the fourth most preva-lent male cancer and the fifth most prevalent femalecancer. Although its prevalence is slowly decreasing inwestern countries, the mortality associated with it isstill high and even reaches the incidence in someendemic eras. These facts are daunting, especiallywhen considering that the diagnosis is still made in adesperate stage in Slovenia. A slight positive trendtoward early diagnosis has been seen in recent years,but these patients represent less than a quarter ofcases. Regarding the long-term survival even morepronounced trend has been observed in last 15 years.

Methods and results: In the following article, theauthors provide a holistic overview of the gastriccancer disease from a surgical perspective. We sup-ported it by own results with 1401 patients operatedfor gastric cancer and cancer of the cardia (SiewertII and III) in the University Clinical center Mariborin a period from January 1st 1992 to August 31st

2016. Three consecutive groups of patients werecompared: (P1: January 1st 1992 – December 31st

*Prof. dr. Stojan Potrč, dr. med.Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 MariborE-pošta: [email protected]

Kirurški vidik zdravljenja žleznega rakaželodca

Surgical aspects in treatment of gastricadenocarcinoma

Stojan Potrč*, Urška Marolt, Bojan Ilijevec, Vid Pivec, Arpad Ivanecz, Matjaž Horvat, Bojan Krebs, Tomaž JagričOddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC MariborGastroenterolog 2017; suplement 2: 35–52

Ključne besede: žlezni rak želodca, resekcije, prognoza Keywords: gastric adenocarcinoma, resection, prognosis

UVOD

Približno 90 % tumorjev želodca je malignih in odtega jih je večina žleznih rakov (adenokarcinomov).Rak želodca je še vedno zelo pogost v določenihpodročjih vzhodne poloble in Južne Amerike, vzahodnem svetu pa se je incidenca raka želodca vzadnjih nekaj desetletjih znižala. Kljub vsemu pa je

umrljivost za to boleznijo še vedno precej velika inna določenih endemskih področjih dosega celo stop-njo incidence 24,6 na 100 000 prebivalcev (1, 2).Rak želodca je v svetu še vedno 4. najpogostejši medvsemi raki in je drugi po vrsti med vzroki smrti medvsemi raki. Samo resekcija v zdravo (R0) lahko dajetakšnim bolnikom upanje na dolgoročno preživetje(3). Izgleda, da je standardizirano radikalno kirur-

36 GASTROENTEROLOG

1401 bolnikov z rakom želodca in kardije želodca(Siewert II in III) operiranih v UKC Maribor vobdobju od 1.1.1992 do 31.9.2016. Pri 1242 bolni-kih je bila napravljena resekcija želodca. Pri 1142bolnikih je bila opravljena R0 resekcija. Tri krono-loško zaporedne skupine bolnikov smo primerjalimed seboj (P1: 1.1.1992–31.12.2000,P2: 1.1.2001–31.12.2009, P3: 1.1.2010–31.8.2016). Stopnjakirurških zapletov je bila 12,3 %, stopnja splošnihpa 14,6 %. Skupna 30 in 90-dnevna mortaliteta poR0 resekcijah sta bili 4 in 7,8 %, v P3 pa sta 30 in90-dnevna mortaliteta padli na 2 in 5,9 % (p 0,001in 0,004). Pričakovano 5 letno preživetje je bilo zacelotno skoraj 25 letno obdobje pri bolnikih z R0resekcijo 42 %, pri R0 resekcijah pa se je v P3 povz-pelo na 57,7 % (Log Rank< 0,0001).

Zaključki: Iz specializiranih centrov poročajo tudi10-letna preživetja pri 36 % bolnikov po kurabilnihresekcijah zaradi raka želodca. V Sloveniji se bli-žamo takšnim vrednostim, ravno zaradi sodelovanjaspecialistov različnih strokovnosti, nenehnega izpo-polnjevanja, uvajanja svetovnih onkoloških novosti,navsezadnje pa tudi z lastnimi raziskovalnimidosežki. Tudi naši rezultati govorijo v prid tezi, daje standardizirano radikalno kirurško zdravljenje zdoslednim izvajanjem ustrezne stopnje limfadenek-tomije skupaj z onkološkim zdravljenjem pripeljalodo izboljšanja dolgoročnega preživetja pri bolnikihz rakom želodca in kardije (Siewert II in III). V zad-njem času (P3) se je povečalo tudi število bolnikovz zgodnjim rakom. Še vedno ostajajo tukaj na osam-ljenem vrhu Japonci (navajajo 5-letno preživetje poresekcijah želodca do 70 %) in zdi se, da so mejnik,ki ga bo težko doseči, razlogi zato pa so različni.

2000, P2: January 1st 2001 – December 31st 2009,P3: January 1st 2010 – August 31st 2016). Altogether1242 gastric resection were performed of this 1142were R0 resections. The incidence of surgical andgeneral morbidity was 12,3% and 14,6% respectively.For curable resection, overall 30 and 90-day mortalitywas 4% and 7,8% however, in P3 the 30 and 90-daymortality dropped to 2 and 5,9% (p 0,001 and 0,004).Overall 5-year survival in patients with curableresection was 42% where as in R0 resections in P3it rose to 57,7% (Log Rank = 0,0001).

Conclusions: The multimodal approach in treatmenthas enabled gastric cancer patients’ long-term survival.In specialized centers, the 10-year survival has beenreported to be 36% after curable resections. Recentlyin P3. Increased proportion of patients with earlygastric cancer was observed These outstanding resultsare matched also in Slovenia, thanks to interdisci-plinary cooperation, continuous education, followingthe oncological trends, and finally, to our ownresearch. At the undisputed top are the Japanese witha cumulative 5-year survival of 70%. Their results area milestone that will be difficult to reach.

GASTROENTEROLOG 37

ško zdravljenje doseglo svoj vrh zato se je v zadnjihdesetih letih začelo uveljavljati multimodalno in zaposameznega bolnika prikrojeno zdravljenje tudi napodročju raka želodca (4). V pričujočem prispevkuso avtorji opravili celostni pregled na področju rakaželodca s kirurškega vidika in ga podkrepil z las-tnimi rezultati kirurškega zdravljenja 1401 bolnikovz rakom želodca in kardije želodca (Siewert II in III)operiranih v UKC Maribor v obdobju od 1.1.1992do 31.8.2016. Pri 1242 bolnikih je bila napravljenaresekcija želodca. Pri 1142 bolnikih je bila opra-vljena R0 resekcija. Tri kronološko zaporedneskupine bolnikov smo primerjali med seboj (P1:1.1.1992–31.12.2000, P2: 1.1.2001–31.12.2009, P3:1.1.2010–31.8.2016).

EPIDEMIOLOGIJA

Čeprav je incidenca raka želodca v svetu v upadu ješe vedno četrti najpogostejši rak na svetu. V letu2012 je z rakom želodca zbolelo skoraj milijon ljudi,okrog 700 tisoč jih je za to boleznijo istega letaumrlo. V določenih predelih sveta je bolezen pogo-stejša, v določenih področjih pa je incidenca močnoupadla. Tako je v nekaterih predelih Azije (Japon-ska, Kitajska, Mongolija, Koreja), centralne invzhodne Evrope, centralne in južne Amerike (CostaRica, Čile) incidenca še vedno visoka in najnižja vSeverni Ameriki ter Afriki (1). Tudi Sloveniji je inci-denca žleznega raka v preteklih desetletjih upadala.Najvišja je bila prvi polovici šestdesetih let prejš-njega stoletja (40/100000). Od takrat naprej jeincidenca upadala manj izrazito. V letu 2013 je bila29,2/100.000 pri moških in 17,1 /100.000 pri žen-skah ter je še vedno nad povprečjem incidence vEvropski uniji (3, 5). Po podatkih Registra rakarepublike Slovenije je bilo leta 2006 471 novoodkritih bolnikov z žleznim rakom želodca, kar gauvršča na sedmo mesto med vsemi raki. V Slovenijije šesto najpogostejše rakavo obolenje pri moškihin osmo najpogostejše rakavo obolenje pri ženskah(5). Velika večina bolnikov z rakom želodca je sta-rejših od 55 let (5, 6). V nasprotju s padajočimčasovnim trendom incidence želodčnega raka vceloti, pa se v zadnjih tridesetih letih, predvsem v

najrazvitejših državah, incidenca žleznega raka naželodčni kardiji veča. Razlike v incidenci med posa-meznimi geografskimi področji nakazujejo, da nazbolevanje vplivajo dejavniki iz okolja in načinaživljenja, kar je v prvi vrsti pogojeno s stopnjo socio-ekonomske razvitosti v posameznem področju (7,8). Tudi v Sloveniji opažamo nižjo incidenco rakaželodca v zahodnem delu države, kjer je življenjskistandard višji (higienske razmere, okužba s heliko-bakter pilori, prehranska osveščenost) kot v ostalihdelih Slovenije (3, 5). Za razliko od ostalih delovželodca pa rak kardije želodca povezujejo z višjimsocialnoekonomskim položajem. Neposredni dejav-niki tveganja zanj so debelost, hrana, bogata zživalskimi proteini in maščobami ter gastroezofa-gealni refluks (9). Podatki Registra za rak republikeSlovenije 2013 govorijo, da ima približno 75 % bol-nikov ob diagnozi bolezen že v napredovali obliki(več kot omejeno na sluznico). V tem obdobju jeimelo 60 % bolnikov proti raku usmerjeno zdravlje-nje, pri ostalih pa je bilo možno samo simptomatskozdravljenje. Petletno relativno preživetje bolnikov vobdobju 2009–2013 je bilo 27,9 %, bolnic pa 28,4 %.Rezultati študije EUROCARE-5 za zbolele v obdobju2000–2007 kažejo, da je preživetje slovenskih bol-nikov z želodčnim rakom v evropskem povprečju(5, 10).

ETIOLOGIJA

Sedanja stopnja znanja dovoljuje opredelitev, da dolo-čene spremembe na želodčni sluznici lahkopogojujejo nastanek raka želodca. Za razumevanjenastanka raka želodca je koristno poznavanje klasifi-kacije žleznega raka želodca po Laurenu naintestinalni in difuzni tip (11). Na nastanek intestinal-nega tipa žleznega raka želodca (pogosteje moški,pogosteje starejši bolniki) lahko vplivajo prehrana(premalo maščob, močno soljena hrana, premalo pro-teinov, dimljeno meso, meso iz žara, pomanjkanjevitaminov A in C, nitrati v hrani), razvade (kajenje,žgane pijače), neugodni vplivi iz okolja (izpostavlej-nost prahu, dušikovim oksidom, N-nitrozo spojinamin ionizirajočem sevanju, delo v metalni in gumarskiindustriji) in prisotnost prekanceroznih stanj (infek-

38 GASTROENTEROLOG

cija z bakterijo Helicobacter pylori (H. pylori), kroni-čni atrofični gastritis, stanje po distalni resekcijiželodca, Menetrierjeva bolezen, hereditarni nepolipo-zni rak debelega črevesa, želodčni adenom,Gardnerjev sindrom, Peutz- Jegher sindrom) (12, 13).Zato je razumljivo dejstvo, da gre upad incidencepredvsem na račun intestinalnega tipa po Laurenu,medtem ko je incidenca pri difuznem tipu po Lau-renu ostala stabilna. Za nastanek difuznega tipažleznega raka želodca (pogosteje ženske, pogostejemlajši bolniki) pa je predvsem pomembna genetskapodvrženost (mutacija gena za E-cadherin na kromo-somskem odseku 16q22), značilna pa je tudi pogostadružinska obremenjenost z rakom. Nastane ob odsot-nosti prekanceroz, ki so sicer značilne za nastanekpri intestinalnem tipu raka želodca (12–14). Skupnaanaliza raziskav je pokazala, da so okuženi s H. pylorido šestkrat bolj ogroženi za razvoj želodčnega raka odneokuženih. Tako predstavlja okužba s H. pylorienega izmed glavnih etioloških dejavnikov za nasta-nek raka želodca (12, 15–19). Glede na analizoPlummerja s sodelavci predstavlja okužba z bakterijoH. pylori glavni etiološki dejavnik za nastanek rakaželodca (brez kardije) v 89 %, v 17,8 % je prisotnatudi okužba pri raku kardije želodca (20). Predvidevase, da približno 1 % do 2 % okuženih bolnikov vživljenju zboli za rakom želodca. Zato je bila okužbas Helicobacter pylori že leta 1994 uvrščena naseznam prekanceroz (21, 22). Gre za okužbe, ki tra-jajo zelo dolgo časa, zato je posebno nevarna okužbaže v otroštvu. Rezultati interventnih študij dokazu-jejo, da so prekarcenozne spremembe (atrofija,intestinalna metaplazija) po odstranitvi okužbe s H.pylori vsaj delno reverzibilne. Ozdravitev okužbelahko zmanjša možnost ponovitve raka želodca tudipri bolnikih po endoskopski odstranitvi zgodnjegaraka želodca (21). Kronični atrofični gastritis tipa Ain B se najpogosteje pojavljata v področju korpusa infundusa želodca, tip B je lahko tudi multifokalen. Priobeh tipih pride do morfoloških sprememb na sluz-nici v smislu atrofije sluznice in sprememb v smisluintestinalizacije sluznice, kar lahko pripelje do razvojarakastih celic v sluznici želodca. Na tako spremenjenisluznici s se časom lahko razvije le intestinalni tipžleznega raka želodca (do 10 % v 10. letih). Tveganje

za nastanek raka na tako spremenjeni sluznici je povi-šano pri mlajših bolnikih s kroničnim atrofičnimgastritisom, pri starejših pa je incidenca enaka kot vsplošni populaciji. Neoplazija nizke in visoke stopnjesta povezani z rakom želodca v 23 in 85 % (23–25).Medtem ko hiperplastični polipi ne predstavljajo pre-kanceroze, je pri adenomatoznimh polipih možnamaligna alteracija v 6–75 % (redkeje pri < 1cm, pogo-steje pri > 1cm) (25). Za Menetrierovo obolenje jeznačilna hipertrofija sluzničnih gub, hiperklorhidrijain izguba proteinov. Hkrati s tem je prisotna hiper-plazija čašastih celic. Pri 15 % bolnikov je možennastanek žleznega raka (26). Pri bolnikih, ki so imelipred več kot 20 leti resekcijo želodca, je verjetnost zanastanek raka za 4 (po Billroth I) do 8 krat (po Bill-roth II) večja, kot v splošni populaciji (27, 28). Nagenetsko predispozicijo se sklepa pri 1–3 % bolnikovz žleznim rakom. V to skupino spadajo avtosomnodominantna obolenja, kot so hereditarni difuzni rakželodca, familiarna adenomatozna polipoza in Peutz-Jeghersev sindrom. Za razvoj raka pri hereditarnemdifuznem raku želodca je kriva mutacija na genu zaE-cadherin. Za tem sindromom bi naj obolevali članiznane rodbine Napoleon. Verjetnost za nastanek rakaje 70–80 % v toku 80 let (14). Onkogeneza pri inte-stinalnem in difuznem tipu se nekoliko razlikujeta.Medtem ko poteka pri intestinalnem tipu onkogenezapreko vmesnih stopenj (intestinalna metaplazija inadenom) do zgodnjega karcinoma, je potek onkoge-neze pri difuznem tipu v zgodnji karcinom tipudirekten, brez vmesnih stopenj (29).

POMEMBNA DEJSTVA IZ POROČJAANATOMIJE

V okviru celostne obravnave bolnika z žleznim rakomželodca je pomembno poznavanje anatomije želodca,saj je osnova za enotno razumevanje samega bolezen-skega procesa, kakor tudi za vse postopke vdiagnostično terapevtskem postopku. S tem jemišljeno poznavanje določenih orijentacijskih točk nasamem organu, topografije zgornjega dela trebušnevotline in regionalnih bezgavk, v katere žlezni rakželodca najpogosteje metastazira. Želodec je vrečastorgan na katerem ločimo ezofago gastrični prehod

GASTROENTEROLOG 39

(kardija v širšem smislu), fundus, korpus, antrum inpilorični del. Ločimo še malo in veliko krivino, spred-njo in zadnjo steno želodca. Na mali krivini jeangularna guba, ki je na tem mestu ločnica med antu-mom in korpusom želodca. Iz onkološkega inkirurškega vidika delimo tumorje v področje ezofago-gastričnega prehoda (EGP) po Siewert-u v trisegmente (EGP tip 1 do 3) (30). V praksi se je uvelja-vila delitev tumorjev glede na mesto tumorja; vtumorje distalne tretjine (antrum), srednje tretjine(korpus) in proksimalne tretjine (EGP 2, 3 in fundus)(24). Tumor je lahko omejen na posamezen odsekželodca ali pa se širi preko več odsekov. Pri obravna-vanju tumorjev ezofagogastričnega prehoda posebej,pa je smiselna delitev po Siewertu v tri tipe glede nacentralni položaj tumorja na ezofagogastričnem pre-hodu. (I, II, III). Tip 1 se nahaja nad samo zobatolinijo, tip II na sami zobati liniji, tip III pa do 2 cmnižje na želodcu (30). Pri naših bolnikih je bilo mestotumorja pri 38 % v distalni tretjini, pri 40,1 % v sred-nji, pri 18,3 % v zgornji tretjini in pri 2,7 % v krnuželodca. Pri 2,7 % bolnikov je tumor zajemal cel želo-dec. Organi v neposredni soseščin so tisti, v katerelahko tumorski proces iz želodca direktno infiltrira.To so vranica, kolon transverzum, jetra, trebušna pre-pona, trebušna slinavka, trebušna stena, nadledvičnežleze, ledvice, tanko črevo in retroperitonej.

Regionalne bezgavke ločimo v tri kompartmente (31):prvi kompartment tvorijo bezgavke ob kardiji,–ob mali in veliki krivini želodca ter ob pilorusudrugi kompartment so bezgavke ob trunkus–celiakusu, desni in levi gastrični arteriji, skupnihepatični arteriji in arteriji lienalistretji kompartment so bezgavke ob velikih žilah–(aorta, vena kava, arterija/ vena mezenterikasuperior, arterija kolika medija), v hilusu vranice,v hepatoduodenalnem ligamentu, ob pankreasu,diafragmi ter požiralniku.

Po japonski klasifikaciji so lokoregionalne bezgavkeza želodec označene s številkami od 1 do 20 (31,32).Pri tumorjih kardije želodca je potrebno predvsempri S1 tumorjih upoštevati možnost zasevanja vmediastinalne bezgavke (33).

NAČINI ŠIRJENJA ŽLEZNEGA RAKAŽELODCA

Širjenje raka želodca se vrši v in skozi steno ternaprej v sosednje organe ali/in po potrebušnici (percontinuitatem), po limfnih žilah (limfogeno) ter pokrvnih žilah (hematogeno).

Lokalno širjenje

Med difuznim in intestinalnim tipom raka obstajajorazlike glede širjenja tumorja. Intestinalni tip zaradisvoje omejene cirkumskriptne rašče raste sprvalokalizirano na steni želodca in ima nižjo tendencoširjenja kot difuzni tip. Difuzni tip ima višjo ten-denco širjenja, predvsem skozi steno želodca prekoseroze in v mezgovne žile v submukozi in v serozi.Medtem, ko intestinalni tip daje prej zasevke v jetra,jih difuzni tip daje po potrebušnici. Kar 60 %tumorjev želodca je razširjenih na serozo ob posta-vitvi diagnoze (29, 34, 35).

Limfogeno zasevanje

Anatomija limfnega sistema limfnih žil in bezgavk jepogojena z embrionalnim razvojem in sledi premi-kom trebušnih organov in utero. Glavno zbirnopodročje za spodnji del požiralnika in želodec sobezgavke v področju celijakalnega tripusa. Ločimotri kompartmente bezgavk. Bezgavke v posameznihkompartmentih so označene s številkami. Mezgov-nice začnejo na nivoju submukoze in se združujejona površini stene želodca pod serozo. Zato je verjet-nost prisotnosti zasevkov v bezgavkah tem večja,kolikor globje v steno želodca vrašča rakasta tvorba(mukoza 5 %, submukoza 20 %, muskularis 40 %,subseroza 70 %, seroza 90 %) (24, 31, 36).

Tabela 2 izkazuje izsledke naše študije glede inci-dence zasevkov v bezgavkah v odvisnosti od globinetumorskega prodiranja na želodcu.

40 GASTROENTEROLOG

Oddaljeni zasevki

Do oddaljenih zasevkov pride pri direktnem vraš-čanju tumorja v žile (preko sistema vene porte) alipa iz limfnih zasevkov preko limfnega sistema(preko ductus thoracicusa). Tako nastanejo v prvemprimeru jetrni zasevki, v drugem pa pljučni zasevki.Kadar tumor prerašča serozo lahko infiltrira sosed-nje organe ali pa pride do zasevkov na potrebušnici.V trenutku prve operacije zaradi raka želodca ima15 % bolnikov zasevke v jetrih (14, 24, 37). Po našihizkušnjah je bila indikacija za resekcijo želodcapostavljena ob prisotnosti oddaljenih metastaz pri

12,4 % bolnikov. Delež bolnikov operiranih zresekcijo želodca ob prisotnosti oddaljenih zasevkovse je v 25 letnem obdobju postopoma a pomembnozmanjševal (P1: 13,4 %, P2 14,8 %, P3: 9,2 %; p =0,027) (tabela 4). 11 bolnikov z oddaljenimi meta-stazami je imelo jetrne zasevke, pri 22 bolnikih jebila prisotna lokalna karcinoza in pri enem zase-vek v nadledvični žlezi.

KLINIČNA SLIKA

Praviloma obolenje v začetku pri večini bolnikov(> 80 %) ne daje posebnih simptomov oziroma so

Legenda: T – globina tumorske infiltracije, pT* - podatki o stadiju T v P3 UKC Maribor, pN+** - podatki o zasevkihv bezgavkah v P3 UKC Maribor

Legenda: G gradus, G*: podatki o G v P3 UKC Maribor

Tabela 1. Klasifikacija glede na diferenciranost malignih celic (n = 448, za 75 bolikov ni podatka)Table 1. Classification regarding cell differentiation (n = 448, no data for 75 patients)

Tabela 2. TNM klasifikacija (UICC 2017) za globino vraščanja na želodcu – T (n = 448)Table 2. TNM classification (UICC 2017) for infiltration on stomach – T (n = 448)

G*

G 1 dobra diferenciranost (nizka stopnja malignosti) 13,2 %

G 2 zmerna diferenciranost (srednja stopnja malignosti) 24,1 %

G 3 slaba diferenciranost (visoka stopnja malignosti) 45,8 %

G 4 ni možna diferenciacija (visoka stopnja malignosti) 0,2 %

pT* pN+**

T1a Tumor vrašča v mukozo

(invazija v lamino proprijo muskularis mukoze) 23,7 % 15,2 %

b Tumor vrašča v submukozo

T2 Tumor vrašča v muskularis proprio 13,2 % 43,3 %

T3 Tumor vrašča v subserozo(brez vraščanja v visceralni peritonej) 41,3 % 76,9 %

T4a Tumor prerašča serozo 18,5 % 87,1 %

b Tumor vrašča v sosednje strukture/organe 3,3 % 73,3 %

prisotni neznačilni simptomi, ki jih lahko ima posa-meznik že dolga leta in jih sprejema kot nekajobičajnega (nespecifične bolečine, napenjanje, spa-hovanje). Pri tem je potrebno biti pozoren nakvantitativne in kvalitativne spremembe »običajnihsimptomov« (34). Najpogostejši simptomi pri bolni-kih z žleznim rakom želodca so hujšanje (> 60 %),bolečine v trebuhu (> 50 %), siljenje na bruhanje(> 30 %) in melena (> 20 %). Prav tako je pogostoprisotna kronična sekundarna anemija (približnov 20 %), medtem ko je masivna nenadna krvaviteviz želodca redka (2, 34). Motnje požiranja so pogo-ste pri tumorjih ezofagogastričnega prehoda.Uporno bruhanje zaužite hrane brez primesi žolčaje znak motenega praznjenja želodca zaradi obstru-ktivnega procesa pred ali na nivoju izhoda izželodca (2, 34). Pri bolnikih z lokalno napredovalimtumorjem želodca se pri pregledu tipa rezistenca vzgornjem delu trebuha. Prisotna je lahko tudi večjakoličina ascitesa, ki najpogosteje govori za karcinozo

peritoneja. V takih primerih se včasih otipa zadebeli-tve v področju popka, ki so odraz metastaz vbezgavkah ob popku (znak sestre Marije Jožefe).Kadar se je obolenje po limfnih poteh razširilo nav-zgor proti vratu lahko na levi strani supraklavikularnozatipamo povečano bezgavko (Virchow-ova bezgavka).Pri bolnikih, ki težko dihajo in imajo ob perkusijizamolklino v področju enega ali obeh spodnjih delovplevralne votline, lahko posumimo na nabiranje teko-čine v plevralni votlini (fluidothorax), kar lahko pribolniku z napredovalim rakom želodca govori za kar-cinozo plevre (2).

DIAGNOSTIKA

Presejalnih sistemov za iskanje zgodnjih oblik žlez-nega raka želodca po vzoru Japonske (endoskopija,rentgenski pregled želodca z dvojnim kontrastom)v naši državi pa tudi drugod v zahodnem svetu neizvajamo. Pri sumu na rakavo obolenje želodca jepreiskava izbora endoskopski pregled (ezofago-gastro-duodenoskopija) z odščipom sumljivega tkivaza histološki pregled. Ko je bolezen endoskopskougotovljena in histološko potrjena je potrebno spro-žiti diagnostični postopek, ki zajema:

natančno anamnezo in klinični pregled bolnika,–osnovne laboratorijske preiskave krvi (krvna–slika, proteinogram, ionogram, urea, kreatinin,jetrni testi, krvni sladkor),teste strjevanja krvi (protrombinski čas, trom-–binski čas, število trombocitov),določitev krvne skupine,–

GASTROENTEROLOG 41

Legenda: N – prizadetost regionalnih bezgavk, pN* - podatki o stadiju N v P3 UKC Maribor

Tabela 3. TNM klasifikacija (UICC 2017) za stadij bezgavk – N, (n = 448, manj kot 16 pregledanih bezgavk pri 75 bolnikih)Table 3. TNM classification (UICC 2017) for nodal stage – N, (n = 448, less than 16 nodes examened in 75)

Legenda: M – oddaljene metastaze, pM* - podatki o sta-diju M v P3 UKC Maribor

Tabela 4. TNM klasifikacija (UICC 2017) za oddaljenezasevke - M Tabele 4. TNM classification (UICC 2017) for dissemi-nation - M

pM*

M0 Ni oddaljenih metastaz 92,3 %

M1 Prisotne so oddaljene metastaze 7,7 %

pN*

N0 Ni zasevkov v regionalnih bezgavkah 34,6 %

N1 Zasevki v eni do dveh bezgavkah 16,5 %

N2 Zasevki v treh do šestih 19,1 %

N3a Zasevki v sedem do petnajst bezgavkah 17,6 %

b Zasevki v šestnajst ali več bezgavkah 12,2 %

tumorske označevalce (CEA, Ca 19-9, CA 72-4),–opredelitev lokalne in sistemske zamejitve–obolenja s slikovnimi preiskavami (ultrazvok,endoskopski ultrazvok, računalniška tomogra-fija trebuha in prsnega koša, pozitronskaemisijska tomografija),ustrezne mere za opredelitev splošne sposobnosti–takega bolnika in po potrebi ustrezna medicinskapriprava bolnika za zdravljenje (EKG, konzilij zinternistom, anesteziologom in fiziatrom),psihološka podpora.–

Z natančno anamnezo in kliničnim pregledom bol-nika lahko pridobimo dragocene podatke (alergije,dodatne bolezni, prešnje operacije, zdravila, stanjeprehranjenosti, hidriranost, prekrvljenost itd.) ter siže na osnovi teh podatkov ustvarimo dobro sliko oobolenju samem in o splošni sposobnosti za zdravlje-nje (38). To nadgradimo z osnovnimi laboratorijskimipreiskavami krvi in testi strjevanja krvi (prisotnostanemije, motene funkcije posameznih organov itd.).Tumorski označevalci CEA in Ca 19-9 so povišani pripribližno polovici bolnikov z žleznim rakom želodca.Kadar so zelo povišani so lahko odraz visoke agresiv-nosti obolenja. Po kurabilni resekciji običajno padejona normalne vrednosti. Pri takih bolnikih je ponovnopovišanje označevalcev v obdobju po operaciji lahkoodraz ponovitve obolenja (24, 39). Za opredelitevlokalne zamejitve obolenja se najpogosteje poslužu-jemo endoskopskega ultrazvoka (EUZ) in računalnišketomografije (CT) ali magnetne resonančne preiskave(MR). EUZ je lahko ob dobro usposobljenem pre-iskovalcu zelo koristna metoda za ugotavljanjeglobine tumorske infiltracije na sami steni želodcain za ugotavljanje sumljivih bezgavk v okolicitumorja. Zamejitev ugotovljena z EUZ se ujema spatohistološkim stadijem pri več kot 82 % bolnikov(40,41). CT ni tako natančna preiskava za ugotavlja-nje globine infiltracije na steni želodca (< 70 %),dobro pa pokaže velikost tumorja in preraščanje vdruge organe, ascites, bezgavke (natančnost v veli-kem razponu: 25–85 %) in metastaze v jetrih terpljučih (42). Za opredelitev lokalne zamejitve jenepogrešljiv pri tumorjih ezofago-gastričnega pre-hoda. V preteklosti smo se zadovoljili z ultrazvočno

(UZ) preiskavo trebuha pri opredelitvi sistemskezamejitve raka želodca in smo računalniško tomo-grafijo (CT) indicirali fakultativno (z UZ abdomnautemeljen sum na ascites ali jetrne metastaze), vzadnjem času pa se kot standard za sistemsko inlokalno zamejitev obolenja uveljavlja CT preiskavatrebuha in pljuč (42). Pozitronska emisijska tomogra-fija s CT (PET CT) je lahko v pomoč predvsem vnejasnih primerih suma na sistemski razsoj obolenja(43). Takoj je potrebno pričeti za posameznega bol-nika prirejeno, medicinsko pripravo za kirurško inonkološko zdravljenje. Ta zajema ustrezno fiziotera-pevtsko in respiratorno pripravo na eni strani, hkratipa je potrebno začeti tudi z nutricijsko podporo, into ne samo pri že evidentno kahektičnih bolnikih.

KLASIFIKACIJE ŽLEZNEGA RAKAŽELODCA

Zgodnji in napredovali rak želodca

Zgodnji rak želodca (early gastric cancer) je takšentumor, ki v globino stene želodca ne prerašča prekosubmukoze, ne glede na to ali so bezgavke zajete zmetastazami ali ne. Kadar se tumor razrašča samo vmukozi je pogostost metastaz v bezgavkah < 5 %, čepa se razrašča tudi v submukozi, je pogostost metastazokoli 20 %. Več kot polovica zgodnjih rakov želodca jelociranih v spodnji tretjini želodca. V 5–8 % se poja-vljajo multicentrično (23, 34). Kadar tumor preraščapreko submukoze v mišično plast govorimo o napre-dovalem raku (advanced gasrtic cancer). Verjetnostmetastaz v bezgavkah raste z globino infiltracije nasteni želodca (T2: 40 %; > T2: 70–90 %) (23, 34).

Naša analiza je pokazala, da je v zadnjem obdobju (P3)prišlo do porasta zgodnjega raka želodca na 23,9 %(tabela 2).

Endoskopska klasifikacija zgodnjega rakaželodca

Na osnovi makroskopskega izgleda pri endoskopijidelijo japonski avtorji zgodnjega raka v:

Tip I: raste nad nivo notranje svetline.–

42 GASTROENTEROLOG

Tip II a: raste nekoliko dvignjen nad nivo–notranje svetline.

Tip II b: raste v nivoju notranje svetline.–Tip II c: raste nekoliko pod nivo notranje–

svetline.Tip III: raste pod nivojem notranje svetline.–

Na Japonskem odkrijejo pri 70 % bolnikov z rakomželodca v fazi zgodnjega raka. Ta odstotek je velikonižji v Zahodem svetu in znaša 15–20 % (44). Bol-niki z zgodnjim rakom želodca imajo zelo dobroprognozo saj je po japonskih avtorjih 5-letno preži-vetje več kot 98 % (45, 46).

Patološka klasifikacija napredovalega rakaželodca po Borrmann-u

Napredovali rak želodca je vsak rakast tumor želodca,ki prerašča preko submukoze v ostale sloje steneželodca. Glede na makroskopski izgled napredovalegaraka želodca na steni želodca ga delimo po Borr-mann-u na:

Borrmann I (polipozen),–Borrmann II (polipozno-ulcerozni),–Borrmann III (ulcerozno-infiltrativen),–Borrmann IV (infiltrativen).–

Intestinalni tip se pogosteje pojavlja kot Borrmann-ov tip I in II, difuzni tip pa kot III in IV. Tumorji tipaI in II po Borrmannu so zelo pogosto dobro diferen-cirani tumorji, tumorji tipa III in IV pa so pogostoslabše diferencirani (32, 47).

Histološka klasifikacija po WHO

Histološka tipizacija žleznega raka (adenokarci-noma) želodca se vrši na osnovi priporočil WHO(39). Rak želodca predstavlja 95–97 % vseh mali-gnomov želodca. To so po definiciji maligni tumorjižleznega epitelija, sestavljeni iz tubularnih, acinar-nih ali papilarnih struktur. Velik del karcinomovkaže različno histološko zgradbo v različnih delihtumorja. Tumor klasificiramo po WHO klasifikacijiglede na tip, ki v tumorju prevladuje. Po WHO kla-sifikaciji ločimo tubularni adenokarcinom, papilarni

adenokarcinom, mucinozni adenokarcinom, pečat-nocelični adenokarcinom, adenoskvamozni, drob-nocelični in nediferencirani. V dveh nemških mul-ticentričnih študijah je bilo 45–50 % tubularnihadenokarcinomov, 15–20 % pečatnoceličnih karci-nomov, 5–10 % papilarnih in 5–10 % mucinoznih,in manj kot 5 % nediferenciranih. Ostali tipi pred-stavljajo manj kot 1 % karcinomov želodca (48, 49).Po podatkih iz literature, WHO histološka klasifi-kacija nima večjega napovednega pomena.

Klasifikacija po Lauren-u

Na osnovi razlik v celični strukturi in načina razraš-čanja je leta 1965 Lauren razdelil raka želodca v dvegrupi: intestinalni in difuzni tip. Približno 46 %rakov želodca je intestinalnega, 36 % difuznega in18 % mešanega tipa. Ta klasifikacija je pomembnapri načrtovanju zdravljenja (11).

Intestinalni tip raka–

Intestinalni tip raste kot dokaj dobro omejenatumorska masa celic, ki so podobne intestinalnimstebričastim celicam. Tumorske celice so dobro alizmerno diferencirane, reaktivni vnetni odgovor jemočno izražen, celična kohezija je ohranjena, tumorpa je običajno ostro omejen od okolice. Nastaja navnetno okvarjeni in z displazijo spremenjeni sluzniciželodca pretežno pri starejših ljudeh. Ker ta oblikaraka prevladuje v rizičnih okoljih ga imenujejo epi-demičen tip (35, 50).

Difuzni tip raka–

Difuzni tip raste manj dobro razmejeno od okolnegatkiva kot intestinalni tip in se širi v sluznici in tudiv globjih slojih želodca v vse smeri od osnovnegatumorja, kohezija med celicami je slaba, tumorskirob pa je slabo omejen od okolnega zdravega tkiva.Nastane na nevnetno spremenjeni sluznici in jepogojen z genetskimi faktorji. Imenujejo ga tudiendemski tip (35, 50).

GASTROENTEROLOG 43

Mešani tip raka–

O mešanem tipu (15–20 %) govorimo kadar so pri-sotne značilnosti difuznega in intestinalnega tipa.Širjenje intestinalnega in difuznega tipa raka želodcapo steni želodca je različno. Pri intestinalnem tipunapredovalega raka želodca najdemo rakaste celicele še nekaj milimetrov vstran od makroskopsko vid-nega roba tumorja. Drugače je pri napredovalemdifuznem tipu, kjer lahko najdemo otočke rakastihcelic predvsem v subserozi in submukozi še nekajcentimetrov proč od makroskopskega roba tumorja.Iz tega izhaja diferenciran pristop pri planiranjuobsežnosti resekcije. Zaželjeni proksimalni varnostnirob pri intestinalnem tipu je 4–5 cm pri difuznempa 8–10 cm. Ob upoštevanju teh principov lahkodosežemo približno enako 5-letno preživetje pri obehtipih raka želodca (51). Izsledki naše analize za 25letno obdobje izkazujejo intestinalni tip v 47,9 %,difuzni v 31,4 % in mešani tip v 20,6 % in ne izka-zujejo upada intestinalnega tipa raka želodca kotporočajo nekateri avtorji (12,13,14).

Klasifikacija glede na stopnjo diferenciranostirakavih celic

Stopnja diferenciranosti tumorja se določa glede namorfološko podobnost tumorja s tkivom, iz kateregatumor izhaja in glede na stopnjo mitotske aktivnostijedra ter eventuelnih jedrnih anomalij tumorskihcelic. Kadar so v tumorskem tkivu prisotne celice zrazlično diferenciacijo ga klasificiramo na najvišjostopnjo. Pri tumorjih, pri katerih je možna diferen-ciacija se ta izraža v stopnjah od G1 do G4 po WHOklasifikaciji (52). Pečatnocelični karcinomi se uvrš-čajo v G 3, nediferencirani pa v G 4. Intestinalni tipje glede na diferenciranost večinoma G1 ali G2 redkoG3, pri difuznem tipu pa je diferenciranost slabša iustreza G3 in G4 (52). Pogostost posameznega tipadiferenciranosti in incidenca posameznih stopenjdiferenciacije glede na izsledke naše analize diferen-ciacije je podana v tabeli 1.

Klasifikacija po TNM in UICC

Razširjenost tumorja najbolje ovrednotimo spomočjo TNM klasifikacije, ki opredeli obseg bole-zni glede na primarni tumor (T), njegovo razširitevv regionalne bezgavke (N) in oddaljene metastaze(M). V svetu je najbolj uveljavljena UICC (UnionInternationale Contre le Cancre) TNM klasifikacija,ki je usklajena z AJCC (American Joint Commiteeof Cancer) klasifikacijo, na Daljnem Vzhodu pa upo-rabljajo nekoliko drugačno JCGC (JapaneseClassification of Gastric Carcinoma) klasifikacijo(32). Pri klinični klasifikaciji dodamo TNM ozna-kam predpono -c-, pri patološki klasifikaciji, ki jenajbolj natančna in dokončna, pa -p-. V primeru, daocena primarnega tumorja ni možna označimo stadijz x (pTx, pNx, pMx). Pri bolnikih po neoadjuvantnionkološki terapiji se pripiše predpono –y-. Do sedajje bila aktualna zadnja UICC klasifikacije iz leta2010 (53), prav sedaj (januar 2017) pa je prišla vveljavo nova UICC klasifikacija, ki se v nekaterihpogledih razlikuje od prejšnje (54). Kot preraščanjena sosednje organe se šteje direktna tumorska infil-tracija vranice, kolona transverzuma, jeter, prepone,trebušne slinavke, trebušne stene, nadledvičnežleze, ledvice, tankega črevesa in retroperitoneja.Omentum majus, omentum minus, dvanajstnik inpožiralnik ne spadajo med sosednje organe želodca.Intramuralno širjenje iz želodca v dvanajstnik alipožiralnik klasificiramo glede na največjo globinotumorske infiltracije na katerem koli mestu. UICCTNM klasifikacija že od leta 1997 pri raku želodcaloči tri kategorije glede zasevanja v regionalnebezgavke (N1, N2, N3) (tabela 3). Ocenjuje seskupno število regionalnih bezgavk z metastazamiin skupno število odstranjenih bezgavk. Po novi kla-sifikaciji se adenokarcinomi želodca dva cm podezofago-gastričnim prehodom uvrščajo kot tumorjiželodca, tisti višje pa kot tumorji požiralnika. V pri-merjavi s predhodno klasifikacijo so razlike takoglede zamejitve tumorske infiltracije na steniželodca (T), kakor tudi glede stadija (N) bezgavk(tabela 2 in 3) (54). Pogoj za pravilno ocenitev sta-dija glede metastaz v bezgavkah je najmanj 16pregledanih bezgavk. Za določitev pN je pomembno

44 GASTROENTEROLOG

število prizadetih bezgavk. Zasevki v bezgavkeparaaortalno, ob mezenterijalnem pediklu in retropa -nkreatično se ocenjujejo kot oddaljene metastaze(M1) (36). Po UICC TNM klasifikaciji opazujemole prisotnost oddaljenih metastaz ne glede na loka-lizacijo (tabela 4). UICC klasifikacija zajema stadijeod I do IV s podskupinami a in b v UICC stadiju Iin III. Stadij oblikujemo na osnovi dokončne pato-histološke zamejitve po TNM klasifikaciji (pTNM).V posamezni skupini UICC klasifikacije so tistipTNM stadiji, ki imajo podobno prognozo glede pre-živetja (54). S črko R označujemo ali je bila reskcijakurabilna (R0) ali pa ne (R1 ali R2). Po pregldupatohistološkega preparata pri kurabilni resekciji nenajde niti mikroskopsko majhnih ostankov tumorja.Pri nekurabilni resekciji pa so vidni makroskopski

ostanki tumorja v preparatu (R2), ali pa so vidnimikroskopski ostanki tumorja v resekcijskem robutumorja (R1). Resekcija globalno ni radikalna, kadarso prisotne oddaljene metastaze, ki niso bile odstra-njene, neglede na to ali je bila resekcija lokalnoizvršena kurabilno.

Podatki iz lastne analize (za P3) glede zamejitve tumor-skega procesa na želodcu (T) za zamejitev v bezgavkah(N) in delež bolnikov z oddaljenimi zasevki (M) sopodani v tabelah 2–4. V 25 letnem obdobju skupaj jebila stopnja kurabilnih (R0) resekcij želodca 92,2 %.Pri 1,6 % je bila resekcija R1, pri 6,1 % pa R2. Deležnekurabilnih resekcij (R1 in R2) je od P1 (15,7 %)postopoma (P2: 7,3 %) padel na 2 % v P3 (p< 0,0001).

KIRURŠKI VIDIKI ZDRAVLJENJA

Zaenkrat še vedno velja, da lahko samo s kurabilnokirurško resekcijo (R0) nudimo bolnikom z žleznimrakom želodca upanje na dolgoročno preživetje. Ali bole ta izvedljiva je odvisno od zamejitve rakavega obo-lenja na želodcu in od splošne sposobnosti bolnika zaoperacijo. Dodatne možnosti zdravljenja nudita kemo(KT) in radioterapija in kombinacija obeh (KRT).Namen dodatnega onkološkega zdravljenja je izboljša-nje rezultatov kurabilnega kirurškega zdravljenja.Najpogosteje se v Evropi kakor tudi pri nas izvajakemoterapija po načelu perioperativne kemoterapije.Perioperativna radio-kemoterapija se izvaja v študij-skih okvirih. Pri bolnikih kjer kurabilno zdravljenje niveč mogoče je potrebno usmeriti vse sile v učinkovitopaliativno zdravljenje. Včasih je za potrebe paliativ-nega zdravljenja smiselna tudi kemo ali radioterapija.

Osnovni principi standarizirane radikalnegastrektomije z limfadenektomijo

Cilj operacije je R0 resekcija (zagotoviti 4–5 cm prostikirurški rob pri intestinalnem tipu ali 8–10 cm prostirob pri difuznem tipu raka po Laurenu) in D2 limfa-denektomijo (2, 4, 6, 11, 33). Limfadenektomija jeopredeljena kot D1 pri odstranitvi bezgavk iz prvelože (bezgavke 1–6), kot D2 pa pri dodatni odstra-nitvi bezgavk druge lože (bezgavke 7–12 in 13 brez

GASTROENTEROLOG 45

Tabela 5. Ocena končnega stadija po UICC klasifikaciji 2017Table 5. UICC classification 2017

0 Tis N0 M0

Stadij I A T1 N0 M0

Stadij I B T1T2

N1N0

M0M0

Stadij II AT1T2T3

N2N1N0

M0M0M0

Stadij II B

T1T2T3T4a

N3aN2N1N0

M0M0M0M0

Stadij III A

T2T3T4aT4aT4b

N3aN2N1N2

N0 N2

M0M0M0M0M0

Stadij III B

T1T2T3T4aT4bT4b

N3bN3bN3aN3aN1N2

M0M0M0M0M0M0

Stadij III C

T34a

T4bT4b

N3bN3bN3aN3b

M0M0M0M0

Stadij IV Vsak T Vsak N M1

bezgavke 10) ali kot D3, pri čemer odstranimopoleg bezgavk prve in druge še bezgavke tretje lože(bezgavke13–20). Da bi dosegli zastavljene cilje, sepri večini prepilorično lokaliziranih tumorjev terpri antralno lokaliziranih tumorjih intestinalnegatipa, odločamo za distalno subtotalno gastrektomijo.Pri tumorjih proksimalnih dveh tretjin želodca terpri večini antralnih tumorjev difuznega tipa pa jeindicirana totalna gastrektomija. Pri tumorjih vproxsimalni tretjini ki zajemajo kardijo (EGP tip 2in 3) praviloma razširimo resekcijo na spodnjih 5–10cm požiralnika. Med ostale redkeje uporabljenemetode spada proksimalna resekcija želodca, ki joizvajamo samo pri izbranih bolnikih s tumorji vproksimalni tretjini želodca. Glede na to, da je vednoveč tumorjev želodca v zgornjih dveh tretjinahželodca, je totalna gastrektomija (z ali brez distalneezofagektomije) najpogosteje izvajana resekcija (2, 4,33). Najpogostejše vrste operacij opravljene v naOddelku za abdominalno in splošno kirurgijo UKCMaribor so podane v tabeli 6.

Standarden obseg limfadenektomije pri napredova-lem resektabilnem raku želodca je D2 limfadenek-tomija. To pomeni, da odstranimo vse bezgavke I inII reda. Razširitev na tako imenovano D3 limfade-nektomijo opravimo le izjemoma, saj do sedaj nijasnih poročil o njeni prednosti (33, 48, 55, 56). Pribolnikih s tumorjem v ezofagogastričnem prehoduje potrebno v limfadenektomiji zajeti tudi bezgavkev retroperitoneju levo od aorte (bezgavke 16 po ja-ponski klasifikaciji), in bezgavke iz paraezofageal-nega področja v spodnjem mediastinumu (bezgavke20, 110 in 111 po japonski klasifikaciji) (31, 32).

Kadar gre za tumor blizu pilorusa je smiselno od-straniti bezgavke v področju hepatoduodenalnegaligamenta in za glavo trebušne slinavke (bezgavke12 in 13 po japonski klasifikaciji) (31, 32). D2 lim-fadenektomija se je izkazala kot smiselna predvsemv določenih stadijih napredovalega raka želodca(UICC II in III a), kar potrjujejo številna poročila vliteraturi pa tudi poročila iz obeh kliničnih centrovv Sloveniji (4, 6, 33). Ne glede na to, da razpolagamos sodobnimi slikovnimi preiskavami, ki nam podajosoliden vpogled v stanje zamejitve obolenja in dovo-ljujejo odločitev glede neoadjuvantnega onkološkegazdravljenja, vendar pa v večini primerov še ne dovo-ljujejo prilagojene limfadenektomije. Izjema je zgod-nji rak želodca brez sumljivih bezgavk. Z računalni-ško podprtim sistemom po Maruyami lahko dodoločene mere ocenimo verjetnost metastaz v be-zgavkah v odvisnosti od mesta tumorja in globineinfiltracije tumorja. Ta sistem načeloma omogočaprilagojen obseg limfadenektomije posameznegabolnika. V praksi se ta sistem uporablja v nekaterihcentrih v svetu, predvsem na Japonski. O uporabitega sistema v praksi obstajajo že poročila tudi izSlovenije (57). Rekonstrukcija kontinuitete prebavnecevi se opravi pri distalni subtotalni gastrektomijipo tipu Bilroth II ali pa po tipu izolirane vijuge poRoux-u. Pri totalni gastrektomiji rekonstruiramokontinuiteto po tipu izolirane vijuge po Rouxu. Al-ternativa tem metodam rekonstrukcije je lahko in-terponat z vijugo tankega črevesa (4, 6). Vrste inštevilo opravljenih resekcij želodca opravljenih vokviru naše študije v 25 letnem obdobju so podanev tabeli 6. pri 70,6 % bolnikih je bila opravljena D2limfadenektomija.

46 GASTROENTEROLOG

Tabela 6. Vrste resekcij pri bolnikih z žleznim rakom želodca (n=1242, 1. januar 1997 – 31. avgust 2016) Table 6. Typ of operations performed (n=1242, 1st January 1997 – 31st August 2016)

Vrsta operacije Število %

Distalna gastrektomija 387 31,2 %

Totalna gastrektomija 688 55,4 %

Totalna gastrektomija z distalno ezofagektomijo 97 7,8 %

Resekcija krna želodca 32 3,1 %

Proksimalna resekcija 38 2,7 %

Multivisceralne resekcije

Multivisceralne resekcije so resekcije želodca, prikaterih je potrebno odstraniti še katerega od sosed-njih organov, kadar obstaja utemeljen sum zainfiltriracijo s primarnim tumorskim procesom.Indicirane so samo, kadar dosežemo s tem R0resekcijo. Predpogoj za to je, da je bolnik v dovoljdobrem splošnem stanju. Dodatno opravljena sple-nektomija ne šteje kot multivisceralna resekcija(24).

Rezultati iz lastne analize govorijo, da je bila mul-tivisceralna resekcija izvedena pri skupno 109 bolnikih(9,4 %) (najpogosteje levi del trebušne slinavkein/ali kolon transversum) (6). Stopnja kirurškihzapletov je bila po multivisceralnih resekcijahnekoliko vendar nepomembno višja (17,4 % Vs.11,6 %; p = 0,052). Enako velja za 90-dnevna mor-taliteto (10,6 % Vs. 9,9 %; p = 0,457) medtem, ko jebila 30-dnevna mortaliteta celo pomembno nižja pomultivisceralni resekciji (0,9 % Vs. 5,3 %; p = 0,019).O podobnih rezultatih poročajo tudi iz drugih cen-trov (58, 59).

Strategija multimodalnega principazdravljenja glede na stadij

Zaenkrat je v Sloveniji standardna terapija resek-tabilnega raka želodca kurabilna (R0) resekcija.Pri bolnikih v stadiju T več kot 2a in /ali N več kot0 je indicirana še adjuvantna KRT (4,60,61). Pribolnikih, kjer ugotovimo lokalno neresektabilenproces, pristopimo h KRT. Po nekaj ciklusih KRTstopnjo odgovora presodimo s slikovnimi preiska-vami. V primeru, da se izkaže proces kotresektabilen pristopimo h operaciji s ciljem R0resekcije (60). V zadnjem času je vse več poročil oza posameznega bolnika prikrojenem zdravljenju.Tako npr. v Nemčiji priporočajo, da se pri začet-nem raku želodca (UICC I) izvede manj invazivenpostopek v smislu endoskopske tumorske ablacijeali laparoskopske klinaste resekcije (56). Pri bolni-kih v stadiju več kot UICC Ia in manj kot UICCIIIb je smiselna R0 resekcija želodca in D2 limfa-

denektomija. Kadar se dokončna zamejitev pokažekot stadij več kot T2 in več kot N0 sledi adjuvantnakemoradioterapija. Pri bolnikih v stadiju IIIb inveč se zdravljenje začne z neoadjuvantno kemora-dioterapijo. Če je po neoadjuvantni KRT obolenjeresektabilno se pristopi h operaciji s ciljem R0resekcije. V odvisnosti od dokončne zamejitve (>T2 in > N0) lahko sledi še adjuvantna KRT (24,60, 61). Takšen selektiven pristop pa zahtevadobro predoperativno zamejitev (EUZ, CT, NMR),ki ni povsod dosegljiva. Od leta 2010 naprej smona naši kliniki v sodelovanju z Onkološkim inšti-tutom v Ljubljani in kasneje tudi z Onkološkimoddelkom UKC Maribor pričeli s principom perio-perativne kemoterapije, do takrat pa smo od leta2000 izvajali adjuvantno onkološko zdravljenje, kije praviloma zajemalo kemo in radioterapijo (9, 58,59). Dodatnega onkološkega zdravljenja je bilonačelno deležnih 43,3 % bolnikov po R0 resekci-jah, vendar pa je bilo onkološko zdravljenjeizpeljano po načrtu in popolno le 33,7 %.

Paliativno kirurško ukrepanje

Za paliativno operativno terapijo se odločamo prigrozeči ali pa že obstoječi komplikaciji (stenoza,krvavitev). Če je bolnik v dobrem splošnem stanjuin če lokalne okoliščine to dovoljujejo se bomoodločili za resekcijsko terapijo. Na vsak način jezaželjeno, da anastomoze formiramo v zdravempodročju. Alternativa resekciji pri stenozi je prinižje ležečih tumorjih obvozna gastroentero ana-stomoza. Upoštevati je potrebno podatek izliterature, ki govori da je pričakovano preživetjebolnikov po paliativnih postopkih okrog 6 mese-cev. Izbrati moramo zato takšno metodo paliacijepo kateri bo rehabilitacija čim krajša in kvalitetapreostalega življenja tem boljša (62–64).

Naši rezultati so pokazali, da je R2 resekcijaželodca smiselna le pri izbranih bolnikih zobstrukcijo ali krvavitvijo starih manj kot 66 let, ssolidnim splošnim stanjem (ASA< 3) in brez difu-zne karcinoze.

GASTROENTEROLOG 47

Zapleti in umrljivost po operacijah

Čeprav je bil z bolj radikalnim kirurškim pristo-pom pri zdravljenju raka želodca dosežen veliknapredek glede dolgoročnega preživetja (5-letnopreživetje preko 50 % v P3), pa zapleti po tovrstnihkirurških posegih lahko predstavljajo problem, kilahko kompromitira sicer dobre rezultate glededolgoročnega preživetja in kakovosti življenja, nakar so opozorili avtorji tako iz zahoda, kot izvzhoda (65,66). Pogostost vseh pooperativnih zaple-tov in umrljivost po gastrektomijah je v razponumed 10–46 % in 0,5–16 % (3, 6, 24). Pri analizimorbiditete smo upoštevali vse zaplete več kotstopnja I po Clavien-Dindo klasifikaciji. Rezultatilastne analize zapletov po 1242 resekcijah želodcazaradi raka želodca za obdobje 25 let kažejo, da so sezapleti pojavili pri skupno 24 % bolnikov. Vseh sploš-nih zapletov je bilo 12,3 %, kirurških pa 14,6 %,.Najtežji kirurški zapleti in umrljivost po zapletihso podani v tabeli 7. Rezultati glede pogostnosti instrukture zapletov iz naše analize se v glavnempokrivajo z rezultati vzhodnih in nekaterih zahod-nih avtorjev (66,67). Pri vseh operiranih so bilimoški spol, splenektomija, limfadenektomija inmultivisceralna resekcija pomembeni dejavniki zanastop kirurškega zapleta po resekciji zaradi rakaželodca (spol: 13,6 % Vs. 9,4 %; p = 0,018, splenekto-mija: 17 % Vs.10,1 %; p = 0,001, limfadenektomija:13,6 % Vs. 9 %; p = 0,011, multivisceralna resekcija:17,7 % Vs. 11,6 %; p 0 0,046). Splošni zapleti so bilipogojeni s starostjo in vrsto gastrektomije (starost:69,3 +/- 9 let Vs. 66,3 +/- 10 let; p = 0,037, proksi-

malne resekcije z ali brez distalne ezofagektomije;p = 0,001). V skupini bolnikov po R0 resekcijah jebila skupna 30 in 90-dnevna umrljivost 4 % in 7,8 %,v zadnjem 7 letnem obdobju naše študije pa staupadli na 2 % in 5,9 % (p = 0,001 in P = 0,004).30-dnevna mortaliteta je bila nižja v P3, višja pristarejših, višja pri slabši splošni sposobnostji (ASA)nižja pri bolj obsežni limfadenektomiji (D2) (P 3- P1:2 % Vs. 3,7 % Vs. 7,5 %; p = 0,001, starost: 71,85 +/-10 let Vs. +/- 64,5 +/- 12 let; p< 0,0001, ASA 3-1: 8,8 %Vs. 4,2 % Vs. 0,9 %; p< 0,0001, D 2-1: 2,8 % Vs. 6,8 %;p = 0,002). Enaki faktorji so vplivali na 90-dnevno mor-taliteto. (P 3 -1: 5,9 % Vs. 6,9 % Vs. 12,2 %; p = 0,005,starost: 69,4 +/- 12 let Vs. 64,4 +/- 12 let; p< 0,0001,ASA: 14,2 % Vs. 7,4 % Vs. 4,9 %; p< 0,0001, D3-1:6,5 % Vs. 11 %; p = 0,009). Bolniki, ki so preživelikirurški ali splošni zaplet so se lahko nadejali pri-merljivega dolgoročnega preživetja (P3, n = 387,pkrg.kompl = 0,741, pspl.kompl = 0,221). Dejstvo je, da bodo zapletov prihajalo tudi v prihodnosti, bistveno paje, kakšen pristop ima kirurška ekipa za želodec, dozapletov in kakšne so intstitucionalne možnostireševanja takšnih zapletov.

PROGNOZA

V zadnjih 20 letih se je tudi v zahodnem svetu spre-menil pristop oziroma strategija pri zdravljenjužleznega raka želodca, saj so bili sprejeti principistandardizirane radikalne resekcije z D2 limfade-nektomijo podobno kot na Japonskem. Tam jeprincip radikalnega kirurške resekcije z limfadenek-tomijo že dalj časa standardiziran in posledica so

48 GASTROENTEROLOG

Tabela 7. Vrste najtežjih kirurških zapletov in 90-dnevna umrljivost v UKC Maribor (n=1242, 1. januar 1997 – 31. avgust 2016)Table 7. Severe surgical complications and 90-day mortality in UMC Maribor (n=1242, 1stJanuary 1992 – 31st August 2016)

n % 90-dnevna mortaliteta v %

Popustitev krna dvanajstnika 9/1099 0,8 60

Popustitev entero entero anastomoze 3/1099 0,2 66,7

Popustitev gastro entero anastomoze 6/387 1,5 66,7

Popustitev ezofago jejuno anastomoze 10/817 1,2 80

Popustitev ezofago gastrične anastomoze 0/38 0 –

zelo dobri rezultati kirurškega zdravljenja v smisludolgoročnega preživetja. Te principe smo sprejelitudi v naši ustanovi. (32, 44). Bolniki z žleznimrakom želodca imajo upanje na dolgoročno pro-gnozo le v primeru, da je možna R0 resekcija. V trehobdobjih je 5-letno preživetjepostopoma naraščalo in je za R0resekcije v P3 doseglo 57,7 % (LogRank = 0,032) v primerjavi s PI inP2 in to navkljub temu, da našaanaliza preživetja zajema tudi bol-nike z rakom kardije želodcaSiewert II in III, ki praviloma nisozajete v poročilih večine poročil vliteraturi (65). Pomembno napo-vedno vlogo glede dolgoročnegapreživetja pri bolnikih po R0resekciji v P3 je imelo splošno sta-nje bolnika (ASA) (p = 0,003),globina prodiranja (T) (p< 0,0001),nodalni stadij (N) (p< 0,0001), Lau-renova klassifikacija (p = 0,006).Tudi na osnovi lastnih podatkovlahko ugotavljamo porast zgod-njega raka na skoraj 25 % v P3. Vzadnjem času je v Evropi vedno večcentrov, ki lahko predstavi rezul-tate kirurškega zdravljenja rakaželodca, primerljive s tistimi iz dalj-

nega vzhoda (tabela 8). Tudi v Sloveniji smo pričaizboljšanju dolgoročnega preživetja po kirurškemzdravljenju. V zadnjih 16 letih pa so se rezultati šedodatno izboljšali. Temu botrujejo najverjetnje neko-liko zgodnejše zamejitve ob diagnozi, bolj učinkovita

GASTROENTEROLOG 49

Tabela 8. Pričakovano 5 letno preživetje po UICC stadijih v Združenih državah Amerike, v Nemčiji, na Japonskemin v UKC Maribor (obdobje 1. januar 2000 do 31. december 2009) (* R0 resekcije, n = 657). Table 8. 5-year survival regarding UICC stage in USA, Germany, Japan and UMC Maribor (from 1st January 2000– 31st December 2009) (* R0 resection, n = 657).

UICC STADIJ

ZDA(n=6525)

Nemčija(n=1654)

Japonska(n=1679)

UKC Maribor(n=657*)

Stadij IA 60 % 85 % 96 % 85 %

Stadij IB 45 % 70 % 94 % 70 %

Stadij II 28 % 45 % 87 % 45 %

Stadij IIIA 15 % 30 % 60 % 38 %

Stadij IIIB 10 % 18 % 40 % 31 %

Stadij IV 5 % 10 % 10 % 13 %

Slika 1. 5-letno preživetje glede na obdobje študije po R0 reseciranihbolnikih z rakom želodca v UKC Maribor (n = 991; P1: 1992–2000, P2:2001–2010, P3: > 2010)Picture 1. 5-year survival regarding study period (P1–P3) in gastric cancerpatients after R0 resection for gastric cancer in UKC MB (n = 991; P1:1992–2001, P2: 2001–2010, P3: > 2010)

onkološka terapija, zagotovo pa tudi standardizacijaradikalnega kirurškega zdravljenja (slika 1). Domačaporočila iz obeh kliničnih centrov kažejo na to, dasmo glede dolgoročnega preživetja, pooperativneobolevnosti in umrljivosti nivo razvitih centrov vzahodnem svetu že dosegli (tabela 8) (4, 6, 60, 61).

Literatura1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J,

Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer JClin. 2015 Mar;65(2):87–108.

2. Dicken BJ, Bigam DL, Cass C, Mackey JR, Joy AA,Hamilton SM. Gastric adenocarcinoma: review and con-siderations for future directions. Ann Surg. 2005Jan;241(1):27–39.

3. Primic Žakelj M, Zadnik V, Žagar T. Epidemiologija karci-noma želodca. In Potrč S, Hazabent M, Gajzer B,; p. 1–11.

4. Gajzer B, Ivanecz A, Horvat M, A C, Potrč S. Rezultatistandardiziranega multimodalnega zdravljenja bolnikovz resektabilnim rakom želodca. In Potrč S, Hazabent M,Gajzer B; p. 96–107.

5. Rak v Sloveniji 2013. Onkološki Inštitut Ljubl. 2016;:Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in registerraka, Register raka Republike Slovenije.

6. Potrc S, Kavalar R, Hajdinjak T, Horvat M, Vidovic D,Gadzijev E. What have we learned from surgical treatmentof gastric adenocarcinoma? A comparison of two periods.Wien Klin Wochenschr. 2004;116 Suppl 2:56–9.

7. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.CA Cancer J Clin. 2016 Jan 1;66(1):7–30.

8. Orditura M, Galizia G, Lieto E, De Vita F, Ciardiello F.Treatment of esophagogastric junction carcinoma: anunsolved debate. World J Gastroenterol. 2015 Apr21;21(15):4427–31.

9. Sandler S. Esophagogastric junction and gastric adeno-carcinoma: neoadjuvant and adjuvant therapy, andfuture directions. Oncol Williston Park N. 2014Jun;28(6):505–12.

10. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P,Pierannunzio D, et al. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EUROCARE-5-apopulation-based study. Lancet Oncol. 2014Jan;15(1):23–34.

11. Lauren P. The two histological main types of gastric car-cinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma.an attempt at a histo-clinical classification. Acta PatholMicrobiol Scand. 1965;64:31–49.

12. Compare D, Rocco A, Nardone G. Screening for andsurveillance of gastric cancer. World J Gastroenterol.2014 Oct 14;20(38):13681–91.

13. Ford AC, Forman D, Hunt R, Yuan Y, Moayyedi P.Helicobacter pylori eradication for the prevention ofgastric neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul22;(7):CD005583.

14. Karimi P, Islami F, Anandasabapathy S, Freedman ND,Kamangar F. Gastric cancer: descriptive epidemiology, riskfactors, screening, and prevention. Cancer EpidemiolBiomark Prev Publ Am Assoc Cancer Res CosponsoredAm Soc Prev Oncol. 2014 May;23(5):700–13.

15. Malnick SDH, Melzer E, Attali M, Duek G, Yahav J.Helicobacter pylori: friend or foe? World J Gastroenterol.2014 Jul 21;20(27):8979–85.

16. Graham DY. Helicobacter pylori update: gastric cancer,reliable therapy, and possible benefits. Gastroenterology.2015 Apr;148(4):719–731.e3.

17. Bae J-M, Kim EH. Helicobacter pylori Infection and Riskof Gastric Cancer in Korea: A Quantitative SystematicReview. J Prev Med Public Health Yebang Uihakhoe Chi.2016 Jul;49(4):197–204.

18. Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric can-cer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 casecontrol studies nested within prospective cohorts. Gut.2001 Sep;49(3):347–53.

19. Cavaleiro-Pinto M, Peleteiro B, Lunet N, Barros H.Helicobacter pylori infection and gastric cardia cancer: sys-tematic review and meta-analysis. Cancer Causes ControlCCC. 2011 Mar;22(3):375–87.

20. Plummer M, de Martel C, Vignat J, Ferlay J, Bray F,Franceschi S. Global burden of cancers attributable toinfections in 2012: a synthetic analysis. Lancet GlobHealth. 2016 Sep;4(9):e609–616.

21. Tepeš B. Etiologija raka želodca in možnosti preventive. InMaribor, Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo,Kirurška klinika UKC: Potrč S, Hazabent M, Gajzer BSimpozij z mednarodno udeležbo na temo Maligna obolenjaželodca : [zbornik predavanj]; 2009. p. 12–32.

22. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARCWorking Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks toHumans. Lyon, 7–14 June 1994. IARC Monogr EvalCarcinog Risks Hum. 1994;61:1–241.

23. Dinis-Ribeiro M, Areia M, de Vries AC, Marcos-Pinto R,Monteiro-Soares M, O’Connor A, et al. Management of pre-cancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS):guideline from the European Society of GastrointestinalEndoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group(EHSG), European Society of Pathology (ESP), and theSociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED).Endoscopy. 2012 Jan;44(1):74–94.

24. Siewert JR, Rothmund M, Schumpelick V. Magenkarzinom.In: Praxis der Viszeralchirurgie Onkologische Chirurgie.Springer; 2006. p. 445–81.

25. Sung JK. Diagnosis and management of gastric dysplasia.Korean J Intern Med. 2016 Mar;31(2):201–9.

26. Pryczynicz A, Bandurski R, Guzińska-Ustymowicz K,Niewiarowska K, Kemona A, Kędra B. Ménétrier’s disease,a premalignant condition, with coexisting advanced gastriccancer: A case report and review of the literature. OncolLett. 2014 Jul;8(1):441–5.

27. Takeno S, Hashimoto T, Maki K, Shibata R, Shiwaku H,Yamana I, et al. Gastric cancer arising from the remnantstomach after distal gastrectomy: a review. World JGastroenterol. 2014 Oct 14;20(38):13734–40.

50 GASTROENTEROLOG

28. Thorban S, Böttcher K, Etter M, Roder JD, Busch R,Siewert JR. Prognostic factors in gastric stump carcinoma.Ann Surg. 2000 Feb;231(2):188–94.

29. Tahara E. Genetic pathways of two types of gastric cancer.IARC Sci Publ. 2004;(157):327–49.

30. Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma ofthe oesophagogastric junction. Br J Surg. 1998Nov;85(11):1457–9.

31. Rosa F, Costamagna G, Doglietto GB, Alfieri S.Classification of nodal stations in gastric cancer. TranslGastroenterol Hepatol. 2017;2:2.

32. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classifica-tion of gastric carcinoma: 3rd English edition. GastricCancer Off J Int Gastric Cancer Assoc Jpn Gastric CancerAssoc. 2011 Jun;14(2):101–12.

33. Feith M, Stein HJ, Siewert JR. Adenocarcinoma of theesophagogastric junction: surgical therapy based on 1602consecutive resected patients. Surg Oncol Clin N Am.2006 Oct;15(4):751–64.

34. Van Cutsem E, Sagaert X, Topal B, Haustermans K,Prenen H. Gastric cancer. Lancet Lond Engl. 201626;388(10060):2654–64.

35. Vauhkonen M, Vauhkonen H, Sipponen P. Pathology andmolecular biology of gastric cancer. Best Pract Res ClinGastroenterol. 2006;20(4):651–74.

36. Degiuli M, De Manzoni G, Di Leo A, D’Ugo D, Galasso E,Marrelli D, et al. Gastric cancer: Current status of lymphnode dissection. World J Gastroenterol. 2016 Mar14;22(10):2875–93.

37. Sarbia M, Becker KF, Höfler H. Pathology of upper gas-trointestinal malignancies. Semin Oncol. 2004Aug;31(4):465–75.

38. Crea N, Di Fabio F, Pata G, Nascimbeni R. APACHE II,POSSUM, and ASA scores and the risk of perioperativecomplications in patients with colorectal disease. Ann ItalChir. 2009 Jun;80(3):177–81.

39. Nilsson M. Postgastrectomy follow-up in the West: evi-dence base, guidelines, and daily practice. Gastric CancerOff J Int Gastric Cancer Assoc Jpn Gastric Cancer Assoc.2017 Mar;20(Suppl 1):135–40.

40. Polkowski M. Endosonographic staging of upper intestinalmalignancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol.2009;23(5):649–61.

41. Puli S-R, Batapati Krishna Reddy J, Bechtold ML, AntillonMR, Ibdah JA. How good is endoscopic ultrasound for TNMstaging of gastric cancers? A meta-analysis and systematicreview. World J Gastroenterol. 2008 Jul 7;14(25):4011–9.

42. Podkrajšek M. Ocena razširjenosti raka želodca s CT in MRpreiskavo. In Maribor: Oddelek za abdominalno in splošnokirurgijo, Kirurška klinika UKC: Potrč S, Hazabent M,Gajzer B Simpozij z mednarodno udeležbo na temo Malignaobolenja želodca : [zbornik predavanj]; 2009. p. 69–75.

43. Lerut T. Esophageal surgery at the end of the millennium. JThorac Cardiovasc Surg. 1998 Jul;116(1):1–20.

44. Isobe Y, Nashimoto A, Akazawa K, Oda I, Hayashi K,Miyashiro I, et al. Gastric cancer treatment in Japan: 2008annual report of the JGCA nationwide registry. GastricCancer. 2011 Oct;14(4):301–16.

45. Skok P. Endoskopski ultrazvok pri boleznih želodca. InMaribor: Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo,Kirurška klinika UKC: Potrč S, Hazabent M, Gajzer BSimpozij z mednarodno udeležbo na temo Malignaobolenja želodca : [zbornik predavanj]; 2009. p. 58–69.

46. Youn HG, An JY, Choi MG, Noh JH, Sohn TS, Kim S.Recurrence after curative resection of early gastric can-cer. Ann Surg Oncol. 2010 Feb;17(2):448–54.

47. Shiozawa N, Kodama M, Chida T, Arakawa A, Tur GE,Koyama K. Recurrent death among early gastric cancerpatients: 20-years’ experience. Hepatogastroenterology.1994 Jun;41(3):244–7.

48. Siewert JR, Böttcher K, Roder JD, Busch R, HermanekP, Meyer HJ. Prognostic relevance of systematic lymphnode dissection in gastric carcinoma. German GastricCarcinoma Study Group. Br J Surg. 1993Aug;80(8):1015–8.

49. Rohde H, Gebbensleben B, Bauer P, Stützer H,Zieschang J. Has there been any improvement in thestaging of gastric cancer? Findings from the GermanGastric Cancer TNM Study Group. Cancer. 1989 Dec15;64(12):2465–81.

50. Stachura J, Popiela T, Kulig J, Urbańczyk K, HeitzmanJ. Lauren’s and Goseki’s grade distribution does notchange along with the progression from an early toadvanced gastric carcinoma. Pol J Pathol Off J Pol SocPathol. 1998;49(3):151–3.

51. Cimerman M, Repse S, Jelenc F, Omejc M, Bitenc M,Lamovec J. Comparison of Lauren’s, Ming’s and WHOhistological classifications of gastric cancer as a prognos-tic factor for operated patients. Int Surg. 1994Mar;79(1):27–32.

52. Watanabe H, Jass J R, Sobin L H. Histological typing ofoesophageal and gastric tumors. Vol. 2nd edition. BerlinHeidelberg: Springer-Verlag; 1990.

53. TNM_Classification_of_Malignant_Tumours_Website_15MAy2011.pdf [Internet]. [cited 2017 May 11]. Available from:http://www.uicc.org/sites/main/files/private/TNM_Classification_of_Malignant_Tumours_Website_15%20MAy2011.pdf

54. UICC TNM 8th Edition Errata_09.05.2017.pdf[Internet]. [cited 2017 May 11]. Available from:http://www.uicc.org/sites/main/files/atoms/files/UICC%20TNM%208th%20Edition%20Errata_09.05.2017.pdf

55. Kitajima M. Strategies for gastric cancer treatment inthe twenty-first century: minimally invasive and tailoredapproaches integrating basic science and clinical medi-cine. Gastric Cancer Off J Int Gastric Cancer Assoc JpnGastric Cancer Assoc. 2005;8(2):55–8.

56. Parisi A, Nguyen NT, Reim D, Zhang S, Jiang Z-W,Brower ST, et al. Current status of minimally invasive sur-gery for gastric cancer: A literature review to highlightstudies limits. Int J Surg Lond Engl. 2015 May;17:34–40.

57. Mekicar J, Omejc M. Napoved zasevanja raka želodca vregionalne bezgavke s pomočjo računalniške analize. InMaribor, Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo,Kirurška klinika UKC: Potrč S, Hazabent M, Gajzer BSimpozij z mednarodno udeležbo na temo Malignaobolenja želodca : [zbornik predavanj]; 2009. p. 188–208.

GASTROENTEROLOG 51

58. Tran TB, Worhunsky DJ, Norton JA, Squires MH, Jin LX,Spolverato G, et al. Multivisceral Resection for GastricCancer: Results from the US Gastric Cancer Collaborative.Ann Surg Oncol. 2015;22(3):840–7.

59. Brar SS, Seevaratnam R, Cardoso R, Yohanathan L, LawC, Helyer L, et al. Multivisceral resection for gastriccancer: a systematic review. Gastric Cancer.2012;15(1):100–7.

60. Oblak I, Anderluh F, Velenik V. Po- in predoperativnaradiokemoterapija raka želodca. In Maribor, Oddelek zaabdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika UKC:Potrč S, Hazabent M, Gajzer B Simpozij z mednarodnoudeležbo na temo Maligna obolenja želodca : [zbornik pre-davanj]; 2009. p. 158–66.

61. Ocvirk J. Sistemsko zdravljenje karcinoma želodca. InMaribor, Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo,Kirurška klinika UKC: Potrč S, Hazabent M, Gajzer BSimpozij z mednarodno udeležbo na temo Malignaobolenja želodca : [zbornik predavanj]; 2009. p. 147–57.

62. Hartgrink HH, Putter H, Klein Kranenbarg E, BonenkampJJ, van de Velde CJH, Dutch Gastric Cancer Group. Valueof palliative resection in gastric cancer. Br J Surg. 2002Nov;89(11):1438–43.

63. Jeung HC, Rha SY, Jang WI, Noh SH, Chung HC.Treatment of advanced gastric cancer by palliative gastrec-tomy, cytoreductive therapy and postoperative intraperi-toneal chemotherapy. Br J Surg. 2002 Apr;89(4):460–6.

64. Yoshikawa T, Kanari M, Tsuburaya A, Kobayashi O,Sairenji M, Motohashi H, et al. Should gastric cancer withperitoneal metastasis be treated surgically?Hepatogastroenterology. 2003 Oct;50(53):1712–5.

65. Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, Sasako M, WelvaartK, Plukker JT, et al. Randomised comparison of morbidityafter D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996Dutch patients. Lancet Lond Engl. 1995 Mar25;345(8952):745–8.

66. Hartgrink HH, van de Velde CJH, Putter H, BonenkampJJ, Klein Kranenbarg E, Songun I, et al. Extended lymphnode dissection for gastric cancer: who may benefit? Finalresults of the randomized Dutch gastric cancer group trial.J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2004 Jun1;22(11):2069–77.

67. Rumpf D, Jagrič T, Hazabent M. Zapleti po gastrektomijahzaradi raka želodca. In Potrč S, Hazabent M, Gajzer BSimpozij z mednarodno udeležbo na temo Malignaobolenja želodca : [zbornik predavanj]; 2009. p. 239–58.

52 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 53


IZVLEČEK

Neželene učinke nesteroidnih protivnetnih (NSAR)in antiagregacijskih učinkovin na prebavila lahkopreprečimo ali zmanjšamo s smotrnim predpiso-vanjem, z zaviralci protonske črpalke (ZPČ) in era-dikacijo bakterije Helikobakter pylori (HP).

NSAR ne predpisujemo bolnikom z visokim tve-ganjem za resne neželene učinke v prebavilih inza srčno žilne zaplete. Dispepsijo, erozije in razjedeželodca in dvanajstnika zaradi NSAR in acetilsali-cilne kisline (ASK) zdravimo s standardnimi oral-nimi odmerki ZPČ. Ob ulkusnih krvavitvah se pouspešni zaustavitvi krvavitve uporabljajo ZPČ v

ABSTRACT

Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatorydrugs and antiaggregants on gastrointestinal tractcan be prevented or reduced by rational prescribing,use of proton pump inhibitors and Helycobacterpylori eradication.

Nonsteroidal antiinflammatory drugs should notbe used to treat patients with high risk for seriousadverse effects on either upper gastrointestinal orcardiovascular system. Proton pump inhibitors instandard oral dosages are used for treatment ofdyspepsia or gastric and duodenal erosions and ul-cers, caused by nonsteroidal antiinflammatory drug

*Prof.dr. Borut Štabuc,dr.med. višji svetnikKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Preprečevanje in zdravljenje neželenihučinkov nesteroidnih protivnetnih,antiagregacijskih in antikoagulacijskihučinkovin na prebavila

Prevetion and management of gastrointestinaladverse effects in patients receiving nnon-steroidal anti-inflammatory, antiaggregantand aniticoagulant therapy

Borut Štabuc*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 53–61

Ključne besede: nesteroidne protivnetne učinkovine,antiagregacijske učinkovine, antikoagulacijske učinkovine,zgornja prebavila

Keywords: side-effects, nonsteroidal antiinflammatorydrugs, antiaggregants, gastrointestinal system

54 GASTROENTEROLOG

neprekinjeni tri dnevni infuziji, nato 4 do 8 tednovoralno v standardnih odmerkih.

Zdravljenja z ASK tudi ob krvavitvah ne prekinjamo,sočasno drugo antiagregacijsko zdravljenje lahko pre-kinemo zdo sedem dni. Oralno antikoagulacijskozdravljenje ob krvavitvah začasno prekinemo in gazamenjamo s heparinom oz. z nizkomolekularnimiheparini.

Tveganje endoskopskega posega pri bolnikih naantikoagulantni in antiagreagcijski terapiji je odvi-sno od tveganja za krvavitev med posegom in ponjem ter od tveganja za trombotične zaplete. Pri bol-nikih z nizkim tveganjem za trombozo se priporočaukinitev antagonistov receptorja P2Y12 pet dnipred endoskopskim posegom in pri bolnikih nadvojni antiagregacijski terapiji nadaljevanje terapijez ASK. Pri bolnikih z visokim tveganjem za trom-bozo se priporoča nadaljevanje terapije z ASK inposvet s kardiologom glede ukinitve antagonistovreceptorja P2Y12.

Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin in imajo nizkotveganje za trombembolijo priporočamo ukinitevterapije 5 dni pred endoskopskim posegom. INRpred posegom mora biti < 1.5, varfarin se v uvedenazaj še na dan posega. Zadnji odmerek enega odnovih antikoagulantov je potrebno vzeti ≥ 48 urpred endoskopskim posegom. Pri bolnikih na dabi-gatranu in z glomerulno filtracijo 30–50 mL/minje potrebno zadnji odmerek vzeti 72 ur pred endo-skopskim posegom. Uvedba novih antikoagulantovali antagonistov receptorja P2Y12 po posegu se pri-poroča, ko je dosežena hemostaza, običajno zmehanskimi klipi.

or antiaggregant use. Peptic ulcer hemorrhage istreated with endoscopic hemostasis and protonpump inhibitors (72-hour continuous infusion fol-lowed by 4–8 week standard dose oral treatment).

Risk of gastrointestinal hemorrhage should be con-sidered when planning invasive cardiovascular pro-cedures or introduction of antiaggregant or anticoag-ulant treatment. In the context of acute gastrointestinalhemorrhage, antiaggregants should not be discontinuedfor longer than 7 days and oral anticoagulant therapyshould be stopped and converted to low-molecular-weight heparin after complete hemostasis.

The risk of endoscopy in patients on antithromboticsdepends on the risks of procedural haemorrhage ver-sus thrombosis due to discontinuation of therapy.

Guidelines recommend discontinuing P2Y12 recep-tor antagonists five days before the procedure forpatients with low thrombotic risk and in patients ondual antiplatelet therapy, aspirin should be contin-ued. In patients with high thrombotic risk aspirinshould be continued and decision about discontinu-ation of P2Y12 receptor antagonists should be takentogether with a cardiologist.

Patients on warfarin and low trombotic risk stop thetherapy with warfarin five days before endoscopicprocedures. INR before procedures should be < 1.5.Warfarin shoud be restart in the evening.

The last dose of novel oral anticoagulants should betaken ≥ 48 hours before the endoscopy. Patients ondabigatran and with glomerular filtration rate of30–50 mL/min should take the last dose 72 hoursbefore the endoscopy. We should restart P2Y12receptor antagonists or novel oral anticoagulantsonce hemostasis is achieved.

GASTROENTEROLOG 55

UVOD

Uporaba nesteroidnih protivnetnih (NSAR), antia-gregacijskih in antikoagulacijskih učinkovin jepovezana s številnimi neželenimi učinki, ki pove-čujejo zbolevnost, število bolnišničnih oskrb inumrljivost, predvsem starejših bolnikov. Najpogo-stejši neželeni učinki NSAR so poškodbe sluzniceprebavne cevi, srčno-žilni zapleti in okvare ledvic.Najpogostejši neželeni učinki antiagregacijskihučinkovin in antikoagulantov so poškodbe sluzniceprebavil in krvavitve, predvsem iz prebavil. Priendoskopskih posegih z večjim tveganje za krvavitevje pri bolnikih na antiagregacijski ali antitromboti-čni terapiji potrebna ustrezna priprava na posegglede na tveganje za trombembolične zaplete (1).Kot protivnetna in protibolečinska zdravila soNSAR klinično najbolj uporabni pri zdravljenju skristali povzročenih artritisov, spondiloartritisov,revmatoidnega artritisa in vnetne faze osteoar-troze. Uporabljamo jih tudi za zdravljenje kroničneblage do zmerne bolečine in pri preprečevanju(kemoprevenciji) raka (1, 2). NSAR za kliničnouporabo razdelimo na klasične NSAR (diklofenak,ibuprofen, indometacin, naproksen, ketoprofen),ki zavirajo ciklooksigenzi 1 in 2 (COX-1 in COX-2),na COX-2 bolj selektivne NSAR (meloksikam,nimesulid, etodolak), ki v terapevtskih odmerkihzavirajo tudi COX-1, vendar manj kot klasični, inna COX-2 selektivne NSAR – koksibe (celekok-sib, etorikoksib), ki v terapevtskih odmerkihzavirajo samo COX-2. Primarno preventivno zdra-vljenje z antiagregacijskimi zdravili priporočamoosebam z asimptomatsko aterosklerotično žilnoprizadetostjo. Sekundarno preventivno zdravljenjeje nujno pri bolnikih z akutnim koronarnim sin-dromom in pri bolnikih s stabilno angino pektorispo opravljenem perkutanem koronarnem posegu.Antiagregacijska sredstva zmanjšajo verjetnost zasrčno žilne zaplete in zmanjšajo smrtnost pri bol-nikih po prebolelem akutnem koronarnemsindromu (AKSin), po ishemični možganski kapiali pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo. Pribolnikih z AKSin je potrebno doživljensko zdravlje-nje z ASK, prvih dvanajst mesecev po prebolelem

AKSin je potrebno dvotirno antiagregacijsko zdra-vljenje z ASK in blokatorjem ADP receptorja P2Y12

(1, 3–6). Oralna antiagregacijska zdravila delimona inhibitorje ciklooksigenaze (ASK), inhibi-torje fosfodiesteraze (dipiridamol) in blokatorjeADP-receptorja P2Y12 ((tienopiridini (tiklopedin,klopidogrel, prasugrel) in tikagrelor)) ter blokatorjitrombinskega receptorja PAR1 (vorapaxar). Bloka-torji glikoproteinskega receptorja IIb/IIIa so navoljo le v parenteralni obliki. Indikacije za antikoa-gulatno zdravljenje so venski trombembolizmi(venska tromboza in/ali pljučna embolija), atrijskafibrilacija (AF) pri kateri preprečujemo sistemsketrombembolizme (zlasti možgansko kap), umetnesrčne zaklopke in nekatere redkejše bolezni kot jenpr. antifosolipidni sindrom. Pri odločanju gledeuvedbe antikoagulantnega zdravljenja si pri bolni-kih z AF pomagamo s točkovniki, ki podajo ocenoogroženosti za srčno žilni embolični dogodek. Toč-kovnik CHA2DS2-VASc upošteva naslednje dejavnike:srčno popuščanje, arterijska hipertenzija, starost65–74 let, starost nad 75 let, sladkorna bolezen,možganska kap, srčno-žilna bolezen/perifernaarterijska bolezen in ženski spol. Prisotnost vsa-kega dejavnika doprinese eno točko, razen starostnad 75 let in prisotnost možganske kapi, ki dopri-neseta po dve točki. Antikoagulantno zdravljenjeje potrebno pri seštevku CHA2DS2-VASc ≥ 2 (1, 6).Oralna antikoagulacijska zdravila delimo na anta-goniste vitamina K (varfarin) in direktne oralneantikoagulante ((Dabigatran – inhibitor trombina),rivaroksaban, apiksaban in edoxaban inhibitorjifaktorja Xa)).

NEŽELENI UČINKI NSAR,ANTIAGREGACIJSKIH INANTIKOAGULACIJSKIH UČINKOVIN NAPREBAVILA IN SRČNO-ŽILNI SISTEM

Neželeni učinki so odvisni od vrste učinkovine,velikosti odmerka, morebitnih kombinacij NSARin trajanja zdravljenja. Na pojavnost in izraženostneželenih učinkov pomembno vplivajo hkratnozdravljenje z glukokortikoidi, antiagregacijskimi inantikoagulacijskimi učinkovinami, soobolevnost in

56 GASTROENTEROLOG

značilnosti posameznega bolnika. Najpogostejši ne-želeni učinki so dispepsija, erozije, duodenalna inželodčna razjeda ter krvavitve iz prebavne cevi.Življenje ogrožujoči zapleti, kot so predrtje, ulkusnakrvavitev, zapora (angl. perforation, ulcer compli-cations, bleeding, PUB) nastanejo pri 1,5 % bolni-kov. Splošna umrljivost zaradi škodljivih vplivovNSAR na prebavila je 1–2 %. Vsi NSAR so kardio-toksični. Povečajo lahko tveganje za zvišan krvnitlak, srčno popuščanje, tromboze, srčni infarkt inmožgansko kap. Ocenjujejo, da je 20 % hospitali-zacij zaradi poslabšanja srčnega popuščanja posle-dica jemanja NSAR. Antiagregacijske učinkovineso vzrok 14,5 % vseh krvavitev iz zgornjih prebavil.Tveganje za krvavitev iz prebavil je pri bolnikih,ki prejemajo ASK dva krat večje kot pri bolnikihbrez ASK in tudi večje kot pri bolnikih s klopido-grelom. Dvotirno antiagregacijsko zdravljenje v pri-merjavi z ASK poveča tveganje za krvavitev iz pre-bavil za 2 do 3-krat. Ker neselektivni NSAR zaradikompetitivne vezave na COX-1 preprečijo ASK ire-verzibilno vezavo na COX-1, pri kombiniranemzdravljenju priporočajo, da ASA vzamemo vsaj 2uri pred klasičnim NSAR (7, 8).

PREPREČEVANJE NEŽELENIHUČINKOV NSAR IN ACETIL SALICILNEKISLINE NA PREBAVILA GLEDE NASTOPNJO TVEGANJA ZA SRČNOŽILNE ZAPLETE

Nevarnostni dejavniki za neželene učinke NSARin ASK so: starost več kot 65 let, anamneza ga-strointestinalnih simptomov v zgornjih prebavilih,anamneza peptične razjede, anamneza gastrointe-stinalne krvavitve, visoki oz. največji odmerkiNSAR, hkratno jemanje ASK (nizki odmerki),hkratno jemanje antikoagulantov, hkratno jemanjeglukokortikoidov, hkratno jemanje učinkovin po-novnega privzema serotinina in okužba z bakterijoHelicobacter pylori (HP). Bolnike glede na enegaali več nevarnostnih dejavnikov razdelimo v tri sku-pine. Bolnike, ki nimajo nevarnostnih dejavnikovza neželene učinke na prebavilih, uvrščamo v sku-pino z nizkim tveganjem. Bolnike z enim do dvema

nevarnostnima dejavnika, umestimo v skupino ssrednjim tveganjem, bolnike s tremi ali več nevar-nostnimi dejavniki ali bolnike, ki so že imeli ulku-sne zaplete ali hkrati prejemajo antikoagulacijskazdravila, v skupino z visokim tveganjem (Tabela 1).

Polovica vseh razjed v zgornjih prebavilih je posle-dica okužbe z bakterijo HP. Hkratna okužba s HPpoveča tveganje NSAR in ASK za zaplete ulkusnebolezni. Slovensko združenje za gastroenterologijoin hepatologijo priporoča testiranje na okužbo s HP,eradikacijsko zdravljenje in potrditev eradikacijepred uvedbo dolgotrajnega zdravljenja z NSAR ali zASK ter pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z NSAR,antiagregacijskimi učinkovinami in antikoagulantiz anamnezo zapleta ulkusne bolezni ali po ugotovlje-nem ulkusu (1, 9, 10). Preventivno zdravljenje zZPČ je smiselno pri bolnikih z višjim tveganjem zaživljenje ogrožajoče neželene učinke. Preventivnopredpisujemo ZPČ v standardnem odmerku 20mg/dan (omeprazol, esomeprazol in pantoprazol) ali15 mg/dan (lansoprazol). Višji preventivni odmerkiin dvakrat dnevno odmerjanje ZPČ ne zmanjšajotveganja za nastanek resnih neželenih učinkov. ASKskupaj z ZPČ ima manjše tveganje za krvavitev izprebavne cevi kot klopidogrel.

GASTROINTESTINALNI ZAPLETIZARADI SOČASNEGA DVOTIRNEGAANTIAGREGACIJSKEGA ALISOČASNEGA ANTIAGREGACIJSKEGAIN ANTIKOAGULACIJSKEGAZDRAVLJENJA

Dvotirno antiagregacijsko zdravljenje v primerjaviz ASK poveča tveganje za krvavitev iz prebavil za2- do 3-krat. ZPČ pomembno znižajo tveganje zakrvavitev iz prebavil zaradi klopidogrela predvsempri bolnikih z več kot tremi nevarnostnimi dejav-niki. Zadnje prospektivne raziskave so pokazale,da interakcije med ZPČ ne glede na izbrano učin-kovino in klopidogrelom ali prasugrelom ne pove-čajo tveganja za srčno-žilne zaplete, tj. za srčno-žilne smrti, miokardni infarkt, možgansko kap intrombozo v koronarnih opornicah, ter da polimor-

fizem CYP2C19 ni povezan z večjim tveganjem zasrčno-žilne zaplete in tromboze v koronarnih opor-nicah. Kombinirano antiagregacijsko in antikoagu-lacijsko zdravljenje povzroča več krvavitev iz prebavil.Raziskave so pokazale, da heparin in nizkomoleku-larni heparin za 50 % povečata tveganje za krvaviteviz prebavil pri bolnikih, ki jemljejo ASK. Hkratnozdravljenje z ASK, s klopidogrelom in z antikoa-gulacijskimi zdravili v primerjavi z dvotirnim an-tiagregacijskim zdravljenjem poveča tveganje zakrvavitve iz prebavil za kar 3,2- do 6,6-krat, zatoga predpisujemo le bolnikom, ki jim tovrstno zdra-vljenje dokazano koristi. Pri hkratnem zdravljenju

z ASK, s klopidogrelom in z varfarinom priporo-čamo uravnavanje INR med 2 in 2,5. Pri bolnikihz velikim ali zelo velikim tveganjem za trombem-bolični zaplet in hkrati tudi velikim tveganjem zakrvavitev ob invazivnem posegu moramo pravoča-sno prekiniti oralno antikoagulacijsko zdravljenjein ga v primeru varfarina, ki ima dolg razpolovničas, začasno nadomestiti z nizkomolekularnim alinefrakcioniranim heparinom. Ob jemanju oralnihantiagregacijskih zdravil nimamo z dokazi podprtihpriporočil za premoščanje, zato v ta namen včasihuporabljamo intravenski zaviralec trombocitnih re-ceptorjev IIbIIIa eptifibatid. Najkrajši dopustni čas

GASTROENTEROLOG 57

Tabela 1: Nevarnostni dejavniki za neželene učinke NSAR na sluznico zgornjih prebavil

DEJAVNIKI TVEGANJA RELATIVNO TVEGANJE

Starost ≥ 65 let 2,25

Anamneza gastrointestinalnih simptomov v zgornjih prebavilih 2,57

Anamneza peptične razjede 2,3 – 3,1

Anamneza gastrointestinalne krvavitve 2,6 – 13,5

Maksimalni odmerki NSPVZ 7,0

Sočasno jemanje več NSPVZ 9,0

Sočasno jemanje ASK 1,5 – 12,7

Sočasno jemanje antikoagulantov 6,4 – 19,3

Sočasno jemanje glukokortikoidov 1,6 – 2,2

Sočasno jemanje učinkovin ponovnega privzema serotonina (antidepresivi) 6,3

Okužba s Helicobacter pylori 1,8 – 2,4

NSAR –nesteroidna protivnetna zdravila, ASK –acetilsalicilna kislina, Koksib- COX-2 inhibitorji, ZPČ -zaviralci pro-tonske črpalke, HP-Helicobacter pylori

Tabela 2. Preprečevanje neželenih učinkov NSAR in ASK na prebavila glede na stopnjo tveganja za srčno-žilne zaplete

Nizko tveganje za srčno-žilnebolezni

Visoko tveganje za srčno- žilnebolezni (hkratna uporaba ASK)

Nizko tveganje za zaplete ulkusne bolezni klasični NSAR ( eradikacija HP ) Naproksen <1,2g + ZPČ +

eradikacija HP

Srednje tveganje za zapleteulkusne bolezni

klasični NSAR+ZPČ ali koksib(eradikacija HP )

Naproksen < 1,2g + ZPČ +eradikacija HP

Visoko tveganje za zapleteulkusne bolezni

koksib + ZPČ + eradikacija HP;stalen nadzor)

ne NSAR; ZPČ + eradikacija HP;stalen nadzor

za jemanje dvotirnega antiagregacijskega zdravlje-nja (ASA in enega od zaviralcev receptorja P2Y12)po akutnem koronarnem sindromu je 1 mesec, česo bolniki prejeli golo kovinsko žilno opornico, oz.6 mesecev, če so prejeli žilno opornico, ki sproščacitostatik. Novejše raziskave kažejo, da po katetr-skem posegu na koronarnih arterijah zadostujetaklopidogrel in varfarin brez ASK.

Pred pričetkom dvotirnega antiagregacijskega zdra-vljenja in hkratnega antiagregacijskega zdravljenjaz antikoagulanti moramo pretehtati koristi za srčno-žilni sistem in tveganje za gastrointestinalne krva-vitve. Še posebej moramo biti pozorni pri bolnikih,ki imajo tri ali več nevarnostnih dejavnikov za krva-vitev iz prebavil. Takim bolnikom zaradi dolgotraj-nega dvotirnega antiagregacijskega zdravljenja nebi smeli vstavljati z zdravili prevlečenih koronarnihopornic (1, 11–13). Vse bolnike moramo čim prejtestirati na prisotnost HP in okužbo eradicirati. Pritakih bolnikih se moramo izogibati NSAR in glu-kokortikoidom. Z ZPČ pomembno zmanjšamo tve-ganje za krvavitev iz zgornjih prebavil, še posebejpri bolnikih z večjim tveganjem (Tabela 3).

Pri krvavitvah zdravljenja z ASK ne prekinjemo,drugo antiagregacijsko zdravljenje lahko prekinemoza 3 do 7 dni. Pred vsako opustitvijo antiagregacij-skega zdravljenja se moramo posvetovati s kardio-logom. V primeru zelo hudih krvavitev, ko endo-skopsko in embolizacijsko zdravljenje ni uspešno,kirurško zdravljenje pa ni mogoče, lahko poskusimos transfuzijo trombocitov, čeprav ni jasnih dokazov

glede učinkovitosti tovrstnega zdravljenja. Uporabarekombinatnega faktorja VIIa ni priporočljiva za-radi večje nevarnosti tromboze v opornici. V pri-meru gastrointestinalne krvavitve pri bolnikih strotirnim zdravljenjem varfarin zamenjamo z niz-komolekularnim heparinom, klopidogrela in ASApa ne ukinjamo. Takšne bolnike moramo predstavitina multidisciplinarnem konziliju gastroenterologovin kardiologov (11–13).

PRIPRAVA BOLNIKA Z NSAR,ANTIAGREGACIJSKIM INANTIKOAGULACIJSKIMZDRAVLJENJEM NA ELEKTIVNIENDOSKOPSKI POSEG

Bolnike, ki prejemajo klopidogrel, prasugrel ali ti-kagrelor delimo glede na tveganje za trombozo vprimeru prekinitve terapije v skupino z visokim inskupino z nizkim tveganjem (Tabela 4).

Bolnike, ki prejemajo varfarin delimo glede na tve-ganje za trombembolijo v primeru prekinitve terapijev skupino z visokim in skupino z nizkim tveganjem(Tabela 5) (4, 15).

Endoskopske posege glede na tveganje za krvavitevdelimo v posege z visokim tveganjem in v posege znizkim tveganjem (Tabela 6) (14).

Pri bolnikih z nizkim tveganjem (tudi pri bolnikihpri katerih je minilo > 12 mesecev od vstavitve s ci-tostatikom prevlečene opornice oziroma > 1 mesec

58 GASTROENTEROLOG

*Varfarin INR = 2,0 – 2,5.

Tabela 3. Preprečevanje neželenih učinkov dvotirnega antiagregacijskega in antikoagulacijskega zdravljenja na prebavila

Dvotirno antiagregacijskozdravljenje

Dvotirno antiagregacijskozdravljenje + antikoagulanti*

Nizko tveganje za zaplete ulkusne bolezni ZPČ

Srednje tveganje za zaplete ulkusne bolezni ZPČ ZPČ

Visoko tveganje za zaplete ulkusne bolezni ZPČ; stalni nadzor ZPČ; stalni nadzor, pretehtati koristi in nevarnost

od vstavitve navadne opornice) za trombozo se pri-poroča ukinitev antagonista receptorjev P2Y12 petdni pred posegom. Pri bolnikih, ki so na dvojni an-tiagregacijski terapiji ASK ne ukinjamo. Če je ogočeje potrebno elektivne endoskopske posege pri bol-nikih, z znotraj – žilno opornico preložiti za vsaj 6mesecev od vstavitve opornice, glede na tveganjeza srčno žilne zaplete in tveganje za krvavitev.Uvedba antagonistov receptorjev P2Y12 po poseguse priporoča, ko je dosežena hemostaza, običajno

po 48 urah. Prekinitev zdravljenja z NSAR in ASKse priporoča le v primeru velike endoskopske mu-kozne resekcije (> 2 cm) in endoskopske submuko-zne disekcije. Pri bolnikih z visokim tveganjem zatrombozo (tudi akutni miokardni infarkt znotraj30 dni) priporočamo posvet s kardiologom. Za pre-prečevanje PPK se na mesto po polipektomiji večjihpolipov (tako po pecljatih kot sesilnih polipih) pri-poroča postavitev mehanskega klipa (14, 15).

GASTROENTEROLOG 59

Tabela 4. Tveganje za trombozo pri bolnikih,ki jemljejo klopidogrel, prasugrel ali tikagrelor

Visoko tveganje Nizko tveganje

Vstavitev s citostatikom prevlečene opornice v koronarno arterijo znotraj 12 mesecev Ishemična bolezen srca

Vstavitev navadne žilne opornice v koronarno arterijo znotraj enega meseca Cerebrovaskularna bolezen

Periferna arterijska bolezen

Tabela 6. Tveganje za krvavitev pri endoskopskih posegih


Polipektomija Diagnostična endoskopija +-biopsija

ERCP s sfinkterektomijo Vstavljanje biliarnih ali pankreatičnih opornic

Sfinkterotomija in balonska dilatacija Enteroskopija brez polipektomije

AmpulektomijaEndoskopska mukozna ali endoskopska submukozna disekcija Endoskopski ultrazvok

Endoskopske dilatacije

Ligacija varic

Perkutana gastrostoma

Endoskopski ultrazvok z tankoigelno biopsijo

Vstavljanje opornic v požiralnik, želodec tanko in debelo črevo

Tabela 5. Tveganje za trombembolijo pri bolnikih na varfarinu


Mehanska mitralna zaklopka Mehanska aortna zaklopka

Mehanska zaklopka in atrijska fibrilacija Ksenograftna zaklopka

Atrijska fibrilacija in mitralna stenoza Atrijska fibrilacija brez pridruženih bolezni zaklopk (CHADS 1-2)

Venska trombembolija pred < 3 meseci Venska trombembolija pred > 3 meseci

Trombofilične motnje

Tveganje za krvavitev iz prebavil je pri zdravljenjuz novimi antikoagulantnimi zdravili v primerjavi zvarfarinom 1,45-krat višje.

Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin in imajo nizkotveganje za trombembolijo priporočamo ukinitevterapije 5 dni pred kolonoskopijo. INR pred pose-gom mora biti < 1.5, varfarin se v uvede nazaj šena dan posega. Pri bolnikih z visokim tveganjemza trombembolijo je potrebno varfarin ukiniti 5dni pred kolonoskopijo in po dveh dneh uvesti niz-komolekularni heparin (NMH). Zadnji odmerekNMH se priporoča vsaj 24 ur pred kolonoskopijo.Varfarin se uvede na dan posega, NMH dajemodokler ni doseženo terapevtsko območje INR.

Pri bolnikih, ki prejemajo nova antikoagulantnazdravila (dabigatran, rivaroksaban, apiksaban) pri-poročamo ukinitev terapije vsaj 48 ur predendoskopskim posegom. Pri bolnikih, ki jemljejodabigatran in imajo kronično ledvično bolezen(glomerulna filtracija med 30–50 ml/min) pripo-ročamo ukinitev zdravila 72 ur pred endoskopskimposegom. Pri bolnikih s hitro napredujočimposlabšanjem ledvične funkcije se priporoča posvets hematologom.10 Nove antikoagulante uvedemo48 ur po opravljeni polipektomiji. Pri odločanju ouvajanju zdravil upoštevajmo dejstvo, da je polnantikoagulantni učinek dosežen približno 2 do 3 uripo zaužitju zdravila (14). Za preprečavanje PPK sena mesto polipektomije (tako po pecljatih kot sesil-nih polipih) priporoča postavitev mehanskega klipa.

Literatura1. Štabuc B, Tepeš B, Skok P, Vujasinović M, Blinc A,

Čerček M et al. Smernice za preprečevanje in zdravljenjeneželjenih učinkov nesteroidnih protivnetnih in antia-gregacijskih učinkovin na prebavila. Zdrav Vestn 2015;84: 3–15.

2. Lanas A, Garcia –Tell G, Armada B, Oteo-Alvaro A.Prescription patterns and appropriateness of NSAID ther-apy according to gastrointestinal risk and cardiovascularhistory in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMCMedicine 2011;9: 38-44.

3. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD,Schuünemann HJ, for the American College of ChestPhysicians Antithrombotic Therapy and Prevention ofThrombosis Panel. Executive summary: AntithromboticTherapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: AmericanCollege of Chest Physicians Evidence-Based ClinicalPractice Guidelines. Chest 2012; 141 Suppl 2:7S-42S.

4. European Guidelines on cardiovascular disease preventionin clinical practice (version 2012): The Fifth Joint TaskForce of the European Society of Cardiology and OtherSocieties on Cardiovascular Disease Prevention in ClinicalPractice (constituted by representatives of nine societiesand by invited experts) * Developed with the special con-tribution of the European Association for CardiovascularPrevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012;33: 1635-170.

5. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E,Bueno H et al ESC Guidelines for the management ofacute coronary syndromes in patients presenting withoutpersistent ST-segment elevation: The Task Force for themanagement of acute coronary syndromes (ACS) inpatients presenting without persistent ST-segment ele-vation of the European Society of Cardiology (ESC). EurHeart J 2011; 32: 2999-3054.


7. Mc Quaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low dose aspirin and clopi-dogrel in randomized controlled trials. Am J Med 2006;119: 624-38.

8. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, pfeffer m,Chrolavicius S et al. Effect of clopidogrel added to aspirinin patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2009;360: 2066-8.

60 GASTROENTEROLOG

9. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM.Guidelines for preventionof NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol2009; 104: 728-38.


11. Ruiz-Nodar J.M., Marín F., Hurtado J.A. Valencia J, PinarE, Pineda Jet al. Anticoagulant and antiplatelet therapyuse in 426 patients with atrial fibrillation undergoing per-cutaneous coronary intervention and stent implantation:implications for bleeding risk and prognosis, J Am CollCardiol 2008; 51: 818-25.

12. Rubboli A. The risk of bleeding of triple therapy with vita-min K-antagonists, aspirin and clopidogrel after coronarystent implantation: Facts and questions. J Geriatr Cardiol2011; 8: 207 14.

13. Dewilde WJ et al. Use of clopidogrel with or withoutaspirin in patients taking oral anticoagulant therapy andundergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. WOEST study investi-gators. Lancet. 2013; 381: 1107-15.

14. Veitch AM, Vanbiervliet G, Gershlick AH, Boustiere C,Baglin TP, Smith L-A, et al. Endoscopy in patients onantiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oralanticoagulants: British Society of Gastroenterology (BSG)and European Society of Gastrointestinal Endoscopy(ESGE) guidelines. Gut. 2016 Mar;65(3):374–89.

15. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD,Fleisher LA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline FocusedUpdate on Duration of Dual Antiplatelet Therapy inPatients With Coronary Artery Disease: A Report of theAmerican College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Clinical Practice Guidelines:An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline forPercutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHAGuideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery,2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guidelinefor the Diagnosis and Management of Patients WithStable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHAGuideline for the Management of ST-ElevationMyocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for theManagement of Patients With Non-ST-Elevation AcuteCoronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline onPerioperative Cardiovascular Evaluation and Managementof Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Circulation.2016 Sep 6;134(10):e123-155.

GASTROENTEROLOG 61

62 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Eksokrina insuficienca pankreasa (EIP) je povezanaz različnimi pankreatičnimi in zunaj pankreati-čnimi boleznimi. EIP je najbolj pogosta pri bolni-kih s kroničnim pankreatitisom vendar je možnatudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo, celiakijo,po akutnem pankreatitisu in pri številnih drugihboleznih. Za diagnostiko EIP lahko uporabimo di-rektne in indirektne funkcijske teste. Določanjefekalne elastaze-1 je najbolj enostavna in uporabnametoda v diagnostiki EIP. Nadomestno peroralnoencimsko zdravljenje priporočamo pri vseh bolni-kih z EIP. Odmerke nadomestnih encimov prila-gajamo kliničnemu odgovoru bolnikov. Nekateribolniki potrebujejo tudi nadomeščanje v vodi top-nih vitaminov.

ABSTRACT

Pancreatic exocrine insufficiency (PEI) is associatedwith different pancreatic illnesses and can also beassociated with extrapancreatic diseases. PEI is mostcommon in patients with chronic pancreatitis butcan occur also in patients with diabetes mellitus,celiac disease, after acute pancreatitis and in manyother diseases. EIP can be diagnosed with directand indirect function tests. Fecal elastase-1 is simpleand useful method for diagnosis of PEI. Peroral en-zyme replacement therapy is recommended in allpatients with PEI. The encyme replacement therapytitration is somethimes needed. Fat soluble vitaminereplacement is occasionally needed.


Eksokrina insuficienca pankreasa prirazličnih boleznih

Pancreatic exocrine insufficiency in differentdiseases

Miroslav Vujasinović1, Bojan Tepeš*2

1Karolinska University Hospital, Division for Digestive Diseases, Stockholm, Sweden2AM DC Rogaška, Prvomajska 29 A, Rogaška SlatinaGastroenterolog 2017; suplement 2: 62–67

Ključne besede: eksokrina insuficienca pankreasa,pankreatitis, celiakija

Keywords: Pancreatic exocrine insufficiency, pancreatitis,celiac disease

UVOD

Trebušna slinavka je prebavna žleza z endokrinimin eksokrinim izločanjem. Del žleze z eksokrinimizločanjem proizvaja 1500 ml alkalnega soka, ki vse-buje encime, brez katerih razgradnja beljakovin, maš-čob in ogljikovih hidratih ne bi bila možna. Sok seizloča v dvanajstnik in se pomeša s hrano, ki v dva-najstnik prispe iz želodca. Na ta način pride do raz-gradnje hrane na osnovne delce in se lahko hranljivesnovi prek sluznice tankega črevesa absorbirajo vkri. Če pride do zmanjšanja izločanja encimov, govo-rimo o eksokrini insuficienci pankreasa (EIP; 1, 2).Najpogostejši vzrok za EIP je kronični pankreatitis,katerega označuje progresivna ireverzibilna okvaraendokrinega in eksokrinega dela organa. Kliničnomanifestna bolezen se pojavi povprečno 5–10 letpo začetku bolezni. EIP se verjetno razvije že prej,vendar se pogosto prepozno diagnosticira. Polegkroničnega pankreatitisa, EIP je možna tudi pri dru-gih boleznih. Prevalenca eksokrine insuficience tre-bušne slinavke je za od 5 do 10/100 000 prebivalcev,pogostejša je pri moških (1, 2).

ETIOLOGIJA

Etiološke dejavnike za nastanek EIP lahko razdelimov štiri glavne skupine, odvisno od osnovne bolezni:

a) izguba funkcionalnega parenhima trebušneslinavke:

Pankreatitis,•Tumorji trebušne slinavke,•Cistična fibroza,•Resekcija trebušne slinavke;•

b) zmanjšanje sekrecije ob ohranjenem paren-himu trebušne slinavke:

Obstrukcija pankreatičnega izvodila,•Zmanjšana endogena stimulacija,•Intraluminalna aktivacija;•

c) pankreatikocibalna asinhronija:Resekcija želodca,•Sindrom kratkega črevesa.•

d) Drugi vzroki:Celiakija•Mb Crohn•Hemokromatoza•HIV•Sistemske avtoimunske bolezni•Genetski sindromi: Shwachman-Diamon-•dov, Fanconi, Werner, Schmidt, Wolfram,Laurence-Moon-Biedl, Alström, Klinefer-ter, Johanson Blizzard, ataksija teleangiek-tazija, miotona distrofija in psevdohipo-paratiroidizem.

KLINIČNA SLIKA

Glavni klinični značilnosti EIP sta malabsorpcijamaščob in posledična steatoreja, ki jo pogostospremljajo bolečine v trebuhu, meteorizem, driske,navzeja in hujšanje. Če je neprepoznana, malabsorp-cija lahko povzroči pomanjkanje hranljivih snovi,predvsem v maščobah topnih vitaminov, kar lahkopovzroči hipoalbuminemijo, anemijo, krvavitve,osteoporozo, nočno slepoto, nevrološke simptoma-tike s krči, generelizirano mišično šibkost, perifernenevropatije, izgubljenega občutka za vibracijo inpropricepcijo, ali nehotne zgibke (1, 2).

DIAGNOSTIKA

V preteklosti se je diagnoza EIP postavljala z direk-tnimi (DFT) in indirektnimi funkcijskimi testi (IFT).Pomanjkljivosti DFT (sekretinsko-pankreoziminskitest, endoskopski sekretinski test, Lundhov test) sobile invazivnost, tehnična zahtevnost in težkadostopnost. Tudi IFT (določanje količine maščob vvzorcu 24-urnega ali 72-urnega zbranega blata) nienostaven za izvajanje in interpretacijo (1–3). Vdevetdesetih letih prejšnjega stoletja so se razvilenove laboratorijske metode, kot so pankreolaurilurinski in serumski test ter določanje himotripsinain elastaze-1 v blatu (1, 2, 4–10). V zadnjih letihimamo na voljo tudi dihalne teste, ki imajo visokosenzitivnost in specifičnost vendar še vedno nisopostali del rutinske diagnostične obdelave (pomanj-kljivosti sta visoka cena in nekajurno trajanje

GASTROENTEROLOG 63

preiskave; 7, 11) Podobno velja za magnetnoreso-nančno retrogradno holangiopankreatografijo zuporabo sekretina (sMRCP), s katero lahko kvanti-tativno ocenjujemo eksokrino funkcijo in morfološkespremembe trebušne slinavke (1, 2). Danes kot»zlati standard« v sodobni diagnostiki EIP upora-bljamo določanje koncentracije fekalne elastaze-1(FE1) v enkratnem vzorcu blata s testom ELISA(angl. enzyme-linked immunosorbent assay), pričemer je normalna referenčna vrednost nad 200μg/g. Vrednost FE1 med 100 in 200 μg/g priča oblagi do zmerni EIP , vrednost FE1 manj kot 100μg/g pa o težki obliki EIP. Slabost te metode jenizka senzitivnost za lažje oblike EIP (2).

BOLEZNI PANKREASA POVEZANE ZEKSOKRINO INSUFICIENCO

Kronični pankreatitis

Najpogostejši etiološki dejavnik kroničnega pan-kreatitisa (KP) je alkohol (70–80 %), sledijo kajenje,hiperparatiroidizem, hipertrigliceridemija, benignein maligne zapore izvodil (1). V zadnjem desetletjupredvsem zaradi številnih genetskih študij vse boljprevladuje mnenje o KP kot bolezni z genetsko pre-dispozicijo, ki jo sproži en ali več dejavnikov, odkaterih sta najpogostejša alkohol in kajenje. Pome-meben etiološki dejavnik so genetske mutacije, kotvzrok hereditarnega pankreatitisa, ki se kliničnomanifestira s pogostimi nepojasnjenimi napadiakutnega pankreatitisa ali kot kronični pankreati-tis, zlasti pri osebah mlajših od 20 let. Vzrok zahereditarni pankreatitis so mutacije v enem alivečih genih (PRSS1, CFTR, SPINK 1, CTRC,CPA1, CEL) (2, 12–19).

V zadnjih dvajsetih letih se poroča o avtoimunskempankreatitisu (AIP) kot novi entiteti KP. Ločimo tip1 (pogostejši v Aziji) in tip 2 (pogostejši v Evropi inZDA). Po trenutno veljavnih kriterijih HISORtlahko AIP diagnosticiramo s pomočjo radioloških(povečana in morfološko spremenjena trebušna sli-navka), laboratorijskih (IgG4) in histopatološkihkriterijev ter kliničnega odgovora na terapijo s kor-

tikosteroidi (1,2). Nimamo veliko zanesljivih poda-tkov glede epidemiologije KP. Glavna razloga za tosta anatomska lokacija organa, ki ni lahko dostopendiagnostičnim metodam za odvzem vzorcev tkiva inhistopatološko analizo, ter velika funkcijska rezervaorgana (simptomi se pojavijo povprečno 5–10 let pozačetku bolezni). EIP se verjetno razvije že prej,vendar se pogosto prepozno diagnosticira. Malab-sorpcija je klinično prepoznavna šele takrat, koaktivnost pankreatične lipaze pade pod 10 % nor-malne in propade že 85–90 % parenhima trebušneslinavke (1). KP je nedvomno slabo prepoznana inepidemiološko podcenjena bolezen.

Akutni pankreatitis

EIP je znan zaplet akutnega pankreatitisa, lahko re-verzibilen, vendar objavljeni podatki o prevalenci inklinični pomembnosti med seboj nasprotujejo ter za-jemajo vse od sporadičnih primerov do 78-odstotneprevalence (20). Glavni razlogi za takšne razlike souporaba različnih diagnostičnih metod (direktne inindirektne), vključevanje različnih skupin bolnikov(blage in težke oblike AP) ter vključevanje bolnikovv različnih obdobjih po AP (akutna, subakutna alipozna faza). Klinični simptomi EIP (bolečine v tre-buhu, napihovanje, steatoreja in hujšanje) so bilivedno obravnavani kot najpomembnejši kriteriji priocenjevanju uspeha zdravljenja, vendar so v zadnjihletih pri bolnikih ugotovili velik pomen maldigestije,malabsorbcije in serumskih prehranskih kazalnikov,tudi ob odsotnosti tipičnih simptomov (21).

V slovenski študiji v katero smo vključili 100 bolni-kov po prebolelem AP smo ugotovili EIP pri 21 %bolnikov. Najpogostejša je bila alkoholna etiologija(61,9 %), ki so ji sledile biliarna (23,8 %), nepojas-njena (9,5 %) in z zdravili povzročena etiologija(4,8 %). Največ bolnikov z EIP je imelo prvi napadAP (66,7 %) in v blagi obliki (52,4 %). Blaga oblikaAP je bila prisotna pri 67 % bolnikov, zmerna pri15 % bolnikov in huda pri 18 % bolnikov. Pri vsehbolnikih z EIP je bilo ugotovljeno pomanjkanje vsajenega serološkega prehranskega kazalnika. Pomem-bno je tudi dejstvo da je 6 % bolnikov poleg EIP

64 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 65

imelo tudi novo ugotovljeno sladkorno bolezen – tipIIIc (SB), ki je nastala po zagonu AP (20).

Sladkorna bolezen

Povezava med sladkorno boleznijo (SB) in EIP jeznana že vrsto let, vendar se podatki o prevalenciEIP bistveno razlikujejo zaradi različnih analizira-nih skupin bolnikov glede na tip SB in uporabljenihdiagnostičnih metod. Prav tako v do sedaj objavlje-nih študijah nista bila natančno opredeljenaklinični pomen EIP (znaki malabsorbcije) in pri-sotnost morfoloških sprememb trebušne slinavke.V vseh študijah so ugotovili motnje eksokrine funk-cije trebušne slinavke, vendar podatki varirajo odsubklinične EIP (motnje v sekretorni funkciji brezkliničnih znakov bolezni) do klinično pomembneEIP (22). V preteklosti so bile predstavljene številnehipoteze, s katerimi so poskušali pojasniti etiologijoEIP pri SB (ne glede na tip SB): pomanjkanje inzu-lina (trofični učinek na acinarno tkivo), motnje veksokrini funkciji pankreasa zaradi prizadetostihormonov Langerhansovih otočkov, avtonomnanevropatija in motnje v enteropankreatični funkciji,diabetična angiopatija kot povzročitelj poškodbearterij, fibroza in eksokrina atrofija, povišan nivohormonov glukagona in somatostatina, diabetičnaacidoza in imunološki procesi (1, 22). V slovenskoprospektivno študijo smo vključili 150 bolnikov sSB: 50 bolnikov s SB tipa 1 (SB1), 50 inzulinskoodvisnih bolnikov s SB tipa 2 (IOSB2) in 50 inzu-linsko neodvisnih bolnikov s SB tipa 2 (INOSB2).V študijo niso bili vključeni bolniki s katerim koliizmed naslednjih stanj: trajanje SB manj kot 5 let,mlajši od 18 let in starejši od 75 let, uživanje večkot 20 g alkohola na dan, anamneza operativnegaposega v trebuhu, druge znane bolezni, povezanez malabsorbcijo, kot so KVČB ali celiakija, pred-hodne bolezni trebušne slinavke, patološki jetrnitesti, rakave bolezni in avtoimunske bolezni. EIPsmo ugotovili pri 5,4 % bolnikov. Z MR preiskavopankreasa smo pri polovici bolnikov z EIP ugoto-vili znake atrofije parenhima pankreasa. Dodatnosmo ugotovili laboratorijske znake malabsorbcije(pomanjkanje vitamina D) pri bolnikih z EIP. Testi-

ranje sladkornih bolnikov na EIP z uporabo fekalneelastaze in ustrezna diagnostično-terapevtska obrav-nava so prvič vključeni tudi v najnovejše slovenskesmernice za klinično obravnavo sladkorne boleznitipa 2 iz leta 2016 (23).

Celiakija

Povezava med celiakijo in EIP je znana že od leta1957, ko je bila objavljena prva študija, vendar vnaslednjih desetletjih ni bilo večjih prospektivnihštudij, ki bi nam dale natančne podatke glede pre-valence in kliničnega pomena EIP. Prevalenca EIPv teh študijah je varirala od 11 do 37 %. V slovenskiprospektivni študiji smo pri 90 bolnikih s celiakijougotovili EIP pri 4,4 % bolnikov (24). Pri vseh bol-nikih s celiakijo, ki imajo klinične težave ali labo-ratorijske znake malabsorbcije (kljub brezglutenskidieti) priporočamo izključitev EIP, kot morebitnegasočasnega vzroka bolnikovim težavam.

Tumorji pankreasa

Do sedaj objavljene študije so nedvomno dokazale vi-soko pogostnost EIP pri bolnikih po operacijah napankreasu ter tudi pri neoperiranih bolnikih s tumorjipankreasa; žal je EIP slabo prepoznan in pogosto ne-zdravljen zaplet pri tej skupini bolnikov (25, 26) Pri-poroča se določitev FE-1 pri vseh bolnikih v času po-stavljanja diagnoze tumorja na pankreasu in tekomsledenja bolnikov ter ustrezno nadomestno zdravljenjez encimi pankreasa pri vseh bolnikih z EIP (26).

Druge bolezni povezane z eksokrinoinsuficienco pankreasa

EIP je možna tudi pri številnih drugih boleznihkot so: okužba z virusom HIV, Mb Croohn, sistem-ske avtoimunske bolezni, stanja po operativnihposegih na prebavilih (pankreatektomija, gastrek-tomija, predvsem bariatrična kirurgija, posegi natankem črevesju), hemokromatoza, kronična vnetnačrevesna bolezen ter številni redki sindromi in kli-nična stanja kot so cistična fibroza ter sindromiShwachman, Fanconi, Werner, Schmidt, Wolfram,

Laurence-Moon-Biedl, Alström, Klineferter, Johan-son Blizzard, ataksija teleangiektazija, miotonadistrofija in psevdohipoparatiroidizem, ki se naj-pogosteje pojavljajo že v otroštvu (1).

ZDRAVLJENJE

Že več kot sto let imamo možnost nadomestnegaencimskega zdravljenja bolnikov z boleznimi tre-bušne slinavke. Osnovni cilji zdravljenja so: rednoodvajanje normalno formiranega blata (zmanjšanjedriske in steatoreje), izboljšanje prehranjenosti(povečanje telesne mase) in izboljšanje kakovostiživljenja bolnika. Na slovenskem trgu je trenutnodostopno zdravilo v obliki kapsule, ki je sestavljenaiz lipaze, amilaze in proteaze, in sicer v odmerkih10 000, 25 000 in 40 000 Ph.Eur.e. Začetni odme-rek mora biti vsaj od 25 000 do 40 000 Ph.Eur.e naobrok (zdravilo se zaužije med obrokom). Odmerkezdravila prilagajamo stopnji motenosti prebave inglede na vsebnost maščob v obroku (pomembna stapogovor z bolnikom in edukacija zaradi boljšegasodelovanja v procesu zdravljenja). Če ne pride dokliničnega izboljšanja, lahko odmerek po potrebipovišamo, vendar le do celokupnega odmerka10.000 E lipaze/ kg telesne teže/ dan. Druga mož-nost v primeru neustreznega kliničnega odgovorapa je dodatno zdravljenje z zaviralci protonskečrpalke pri bolnikih z želodčno hipersekrecijo, kilahko povzroči inaktivacijo dodanih pankreatičnihencimov (2). Ob tem bolnikom svetujemo alkoholnoin nikotinsko abstinenco. Pri vseh bolnikih z doka-zano EIP je treba opraviti oceno prehranskegastanja in pravočasno nadomeščati pomanjkljivesnovi predvsem v maščobi topnih vitaminov inmineralov (2).

Literatura1. Lohr J. Exocrine pancreatic insufficiency. 2nd ed. Bremen:

UNIMED; 2014.2. Lohr MJ, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, Besselink

M, Mayerle J, Lerch MM, et al. United EuropeanGastroenterology evidencebased guidelines for the diag-nosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU).United European Gastroenterology Journal 2017, Vol.5(2) 153–199.

3. Chowdhury RS, Forsmark CE. Review article: Pancreaticfunction testing. Alimentary pharmacology & therapeu-tics. 2003;17(6):733–50.

4. Benini L, Amodio A, Campagnola P, Agugiaro F,Cristofori C, Micciolo R, et al. Fecal elastase-1 is usefulin the detection of steatorrhea in patients with pancreaticdiseases but not after pancreatic resection. Pancreatology: official journal of the International Association ofPancreatology (IAP) [et al]. 2013;13(1):38–42.

5. Dominguez-Munoz JE, Hieronymus C, Sauerbruch T,Malfertheiner P. Fecal elastase test: evaluation of a newnoninvasive pancreatic function test. The Americanjournal of gastroenterology. 1995;90(10):1834–7.

6. Gullo L, Ventrucci M, Tomassetti P, Migliori M, PezzilliR. Fecal elastase 1 determination in chronic pancreatitis.Digestive diseases and sciences. 1999;44(1):210–3.

7. Keller J, Aghdassi AA, Lerch MM, Mayerle JV, Layer P.Tests of pancreatic exocrine function - clinical significancein pancreatic and non-pancreatic disorders. Best practice& research Clinical gastroenterology. 2009;23(3):425–39.

8. Lankisch PG, Schmidt I, Konig H, Lehnick D, KnollmannR, Lohr M, et al. Faecal elastase 1: not helpful in diagnos-ing chronic pancreatitis associated with mild to moderateexocrine pancreatic insufficiency. Gut. 1998;42(4):551–4.

9. Lankisch PG, Schreiber A, Otto J. Pancreolauryl test.Evaluation of a tubeless pancreatic function test in com-parison with other indirect and direct tests for exocrinepancreatic function. Digestive diseases and sciences.1983;28(6):490–3.

10. Loser C, Mollgaard A, Folsch UR. Faecal elastase 1: anovel, highly sensitive, and specific tubeless pancreaticfunction test. Gut. 1996;39(4):580–6.

11. Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Vilarino-Insua M,Iglesias-Rey M. 13C-mixed triglyceride breath test to assessoral enzyme substitution therapy in patients with chronicpancreatitis. Clinical gastroenterology and hepatology :the official clinical practice journal of the AmericanGastroenterological Association. 2007;5(4):484–8.

12. Charnley RM. Hereditary pancreatitis. World journal ofgastroenterology. 2003;9(1):1–4.

13. Corleto VD, Gambardella S, Gullotta F, D’Apice MR,Piciucchi M, Galli E, et al. New PRSS1 and commonCFTR mutations in a child with acute recurrent pancre-atitis, could be considered an »Hereditary« form of pan-creatitis ? BMC gastroenterology. 2010;10:119.

66 GASTROENTEROLOG

14. de las Heras-Castano G, Castro-Senosiain B, Fontalba A,Lopez-Hoyos M, Sanchez-Juan P. Hereditary pancreatitis:clinical features and inheritance characteristics of theR122C mutation in the cationic trypsinogen gene (PRSS1)in six Spanish families. JOP : Journal of the pancreas.2009;10(3):249–55.

15. Ellis I, Lerch MM, Whitcomb DC. Genetic testing forhereditary pancreatitis: guidelines for indications, coun-selling, consent and privacy issues. Pancreatology : officialjournal of the International Association of Pancreatology(IAP) [et al]. 2001;1(5):405–15.

16. Hirota M, Ohmuraya M, Baba H. Genetic backgroundof pancreatitis. Postgraduate medical journal.2006;82(974):775–8.

17. Keiles S, Kammesheidt A. Identification of CFTR, PRSS1,and SPINK1 mutations in 381 patients with pancreatitis.Pancreas. 2006;33(3):221–7.

18. Otsuki M, Nishimori I, Hayakawa T, Hirota M, OgawaM, Shimosegawa T. Hereditary pancreatitis: clinicalcharacteristics and diagnostic criteria in Japan. Pancreas.2004;28(2):200–6.

19. Pelaez-Luna M, Robles-Diaz G, Canizales-Quinteros S,Tusie-Luna MT. PRSS1 and SPINK1 mutations in idio-pathic chronic and recurrent acute pancreatitis. Worldjournal of gastroenterology. 2014;20(33):11788–92.

20. Vujasinovic M, Tepes B, Makuc J, Rudolf S, Zaletel J, VidmarT, et al. Pancreatic exocrine insufficiency, diabetes mellitusand serum nutritional markers after acute pancreatitis.World journal of gastroenterology. 2014;20(48):18432–8.

21. Lindkvist B, Phillips ME, Dominguez-Munoz JE.Clinical, anthropometric and laboratory nutritionalmarkers of pancreatic exocrine insufficiency: Prevalenceand diagnostic use. Pancreatology: official journal of theInternational Association of Pancreatology (IAP) [et al].2015;15(6):589–97.

22. Vujasinovic M, Zaletel J, Tepes B, Popic B, Makuc J, EpsekLenart M, et al. Low prevalence of exocrine pancreatic insuf-ficiency in patients with diabetes mellitus. Pancreatology:official journal of the International Association ofPancreatology (IAP) [et al]. 2013;13(4):343–6.

23. Association SD. Slovenian Guidelines for ClinicalTreatment of Diabetes mellitus type 2.. 3rd ed. Zaletel J,Ravnik Oblak M, editors. Ljubljana2016.

24. Vujasinovic M, Tepes B, Volfand J, Rudolf S. Exocrine pan-creatic insufficiency, MRI of the pancreas and serum nutri-tional markers in patients with coeliac disease. Postgraduatemedical journal. 2015;91(1079):497–500.

25. Bartel MJ, Asbun H, Stauffer J, Raimondo M. Pancreaticexocrine insufficiency in pancreatic cancer: A review of theliterature. Digestive and liver disease : official journal of theItalian Society of Gastroenterology and the Italian Associationfor the Study of the Liver. 2015;47(12):1013–20.

26. Vujasinovic M, Valente R, Del Chiaro M, Permert J,Lohr JM. Pancreatic Exocrine Insufficiency in PancreaticCancer. Nutrients. 2017;9(3).

GASTROENTEROLOG 67

68 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Z glutenom povezana bolezenska stanja predsta-vljajo raznovrstno skupino bolezni, ki so posledicaškodljivih učinkov glutena na organizem. Kar 5 %populacije naj bi imelo težave ob zaužitju glutenazaradi z glutenom povezanih bolezenskih stanj.Čeprav se celiakija, alergija na pšenico in necelia-kalna glutenska občutljivost kažejo s podobnimisimptomi, je za vsako izmed njih značilen posebenimunsko pogojeni odziv organizma na gluten. Kljubklinični podobnosti je razločevanje med bolezen-skimi stanji nujno, saj ima vsako izmed njih svojnaravni potek, komorbidnosti in značilne zaplete. Vdiagnostiki celiakije nam je ob značilni klinični slikiv pomoč serološko testiranje in histopatološki pre-gled sluznice dvanajstnika; diagnozo alergije napšenico potrdimo z alergološkim testiranjem. Prineceliakalni glutenski občutljivosti ni poznan nobenspecifičen biomarker niti ni jasnih diagnostičnihkriterijev, zato ostaja to diagnoza izključevanja. Včlanku predstavljamo problematiko z glutenompovezanih bolezenskih stanj, podajamo namige za

ABSTRACT

Gluten-related disorders represent a wide spectrumof pathologies related to ingestion of gluten-containingfood. In recent years gluten-related disorders havebecome an epidemiologically relevant phenomenonwith estimated prevalence around 5%. Although sim-ilar in clinical manifestations, celiac disease, wheatallergy and non-celiac gluten sensitivity exhibits aunique immune mediated reaction to gluten whichleads to a variety intestinal and extraintestinal symp-toms. Distinguishing between the disorders is crucialbecause of the different natural histories, associatedcomorbidities and complications for each of disorder.Diagnosis in celiac disease and wheat allergy isstraightforward and is based on the combination offindings from the patient’s clinical history andspecific tests. In case of celiac disease diagnostic testsinclude serology and duodenal biopsy, in case ofwheat allergy the diagnosis is confirmed with labora-tory and functional assay. On the other hand, non-celiac gluten sensitivity is because there is the lack ofspecific biomarker and clear-cut criteria, still diagnosis

*Doc. dr. Rado Janša, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Z glutenom povezana bolezenska stanja –od glutena do brezglutenske diete

Gluten related medical conditions - from glutento a gluten-free diet

Rado Janša*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 68–74

Ključne besede: celiakija, alergija na pšenico, neceliakalnaglutenska občutljivost, gluten, brezglutenska dieta

Keywords: Celiac disease, wheat allergy, non-celiac glutensensitivity, gluten, gluten-free diet

diagnostiko in zdravljenje, prav tako pa želimo ute-meljiti strokovno terminologijo v našem prostoru.

of exclusion. The aim of this review is to provide anoverview of the pathogenesis, diagnosis and manage-ment of gluten related disorders in adults and to sup-port clinicians with correct nomenclature of glutenrelated disorders.

GASTROENTEROLOG 69

UVOD

Z glutenom povezana bolezenska stanja so v zad-njem času deležna vse večje pozornosti splošne instrokovne javnosti. K temu prispevajo številne bazi-čne študije, ki omogočajo vedno bolj jasen vpogledv zapletene in kompleksne mehanizme bolezni.Predvsem pa so z glutenom povezana bolezenskastanja postala »realen« in pogost problem v kliničnipraksi. Težave po uživanju glutena naj bi imelo 5 %,po nekaterih ocenah pa kar do 10 % populacije (1,2).Celiakija, neceliakalna glutenska občutljivost inalergija na pšenico/gluten so raznovrstna skupinabolezenskih stanj, ki jim je skupen imunsko posre-dovan odziv na gluten, ki vodi v nastanek črevesnein izvenčrevesne simptomatike (2). Za vsako izmedstanj je značilen specifičen imunski odziv na gluten,nevodotopen protein. Biokemijsko so ti proteini pro-lamini, v svoji strukturi bogati s prolinom inglutaminom, in pri nekaterih posameznikih lahkoizzovejo imunski odziv. Imunogena proteina v pše-nici sta gliadin in glutenin, v rži sekalin, v ječmenupa hordein ter še nekateri proteini v sorodnih žitih(3,4). Pri celiakiji pride ob zaužitju glutena do raz-voja avtoimunega vnetja, ki vodi v poškodbo sluznicetankega črevesa; alergija na pšenico/gluten je odzivposredovan z Ig E protitelesi; mehanizem pri nece-liakalni glutenski občutljivosti je najmanj pojasnjen,študije kažejo, da gre za neavtoimuni–nealergijskiodziv (1–6). Zaradi prekrivanja simptomatike, kinastane pri različnih kliničnih stanjih kot posledicaškodljivega učinka glutena, je težavno ločevanja tehbolezni od drugih, predvsem funkcionalnih bolezniprebavil (npr. sindrom razdražljivega črevesja) (7).Prav tako diagnostiko otežujejo številne samodia-gnoze bolnikov, ki se odločajo za brezglutenskodieto brez posvetovanja z zdravnikom (8). Navkljubvsemu pa je ločevanje med posameznimi bolezen-

skimi stanji nujno, saj ima vsako izmed njih speci-fičen potek, ki vpliva na nadaljnjo obravnavno inspremljanje bolnikov.

Namen članka je izpostaviti in orisati izjemno ak-tualno in hitro razvijajoče področje v gastroente-rologiji in medicini nasploh. Prikazujemo raznoli-kost mehanizmov bolezni na eni strani ter njihovoklinično podobnost na drugi. Ker je kljub možnipodobnosti klinične slike nujno razlikovanje bole-zni, podajamo tudi priporočila o diagnostiki inzdravljenju. S pisanjem želimo tudi utemeljiti inposodobiti strokovno terminologijo tega področjav našem prostoru.

KLASIFIKACIJA Z GLUTENOMPOVEZANIH BOLEZENSKIH STANJ

Klasifikacija z glutenom povezanih bolezenskihstanj temelji na razločnih imunskih mehanizmih:avtoimunost (odloženi z limfociti posredovani tip),klasična alergija (IgE posredovani tip) in nealergij-ski–neavtoimuni odziv (1, 4).

Zlasti pri celiakiji poudarjamo novo mednarodnorazvrstitev na simptomatsko in nesimptomatskoter klasično in neklasično celiakijo (Slika 1), (4).

PREGLED Z GLUTENOM POVEZANIHBOLEZENSKIH STANJ

Alergija na pšenico/gluten

Alergija na pšenico je posledica klasične alergijskereakcije (tip 1 preobčutljivost) na proteine, ki jihvsebujeje pšenica, med katerimi je tudi gluten.Alergija lahko prizadane prebavila, dihala ali kožo.Simptomatika je velikokrat povezana s potjo vnosa

70 GASTROENTEROLOG

antigena v telo (ne pa nujno) in jo razvrstimo na(1, 9):

Pekarsko astmo in rinitis;–Klasično prehransko alergijo na pšenico (angl.–food allergy);Anafilaksijo ob alergiji na pšenico, ki jo sproži–telesna dejavnost (ang. wheat-dependent excer-cise induced anaphylaxis);Kontaktno urtikarijo.–

V patogenezi alergije na pšenico imajo ključnovlogo imunoglobulini razreda E (Ig E), ki po vezaviz antigeni aktivirajo mastocite in bazofilce. Ti spro-stijo histamin in druge mediatorje, kar vodi vnastanek takojšnje in burne simptomatike. Zapoz-nela faza alergijske reakcije pa je le posrednopovezana s protitelesi Ig E. Razvije se pod vplivomkemotaktičnih in provnetnih dejavnikov, ki so sesprostili v takojšnji fazi, in povzročijo infiltracijosluznice z eozinofilci, zaradi česar lahko blažjasimptomatika driske, napenjanja, krčev in napih-njenosti vztraja tudi še 4–5 dni po stiku z alergeni(9–11). Podatkov o prevalenci alergije na pšenicopri odrasli populaciji je malo; ocenjena je na 0,4 %

(12). Klasična prehranska alergija na pšenico je priodraslih redka; najpogosteje se alergija na pšenicopri odraslih kaže z anafilaksijo , ki jo sproži telesnadejavnost (13). Za nastanek tega alergijskegaodziva ni dovolj, da pride le do zaužitja alergena(omega-5 gliadin), ampak mora biti prisoten tudisprožilni dejavnik: telesna dejavnost, zaužitje alko-hola ali nesteroidnih protivnetnih zdravil.Sprožilni dejavniki povečajo absorpcijo alergenoviz prebavil, kar naposled vodi v klinično sliko aler-gije. Ta se lahko kaže z zelo različnimi simptomi:od blage simptomatike prebavil, generaliziraneurtikarije, dihalne stiske, pa vse do življenje ogro-žujoče anafilaksije (9, 14). Alergijo na pšenicopotrdimo s kožnimi vbodnimi testi ali določanjemspecifičnih protiteles Ig E razreda,z občutljivostjo(75–80 %) in specifičnostjo (60 %) (9). Pri sumuna anafilaksijo ob alergiji na pšenico, ki jo sprožitelesna dejavnost določamo specifična Ig E proti-telesa proti omega-5 gliadinu. V kolikor nemoremo z nobenim izmed testov potrditi alergijena pšenico, nam ostane še oralni provokacijskitest, s katerim pa lahko izzovemo hudo, življenjeogrožajočo, sistemsko reakcijo (9, 13).

Kot pri vseh alergijah jetudi pri alergiji na pšeniconajučinkovitejša terapijaizogibanje alergenom. Prianafilaksiji ob alergiji napšenico, ki jo sproži telesnadejavnost svetujemo mirova-nje in odsvetujemo jemanjenesteroidnih protivnetnihzdravil vsaj štiri ure poobroku. Ob hujših potekihalergij morajo bolniki pre-ventivno ,na zalogo prejetiandrenaliski injektor (12).

Celiakija

Celiakija je doživljenjska,sistemska, avtoimuna bole-zen, ki jo pri posameznikih z

Slika 1. Klasifikacija z glutenom povezanih bolezenskih stanj Picture 1. Classification of gluten related medical conditions

GASTROENTEROLOG 71

genetsko predispozicijo sproži uživanje glutena (15).Danes velja za eno najpogostejših kroničnih bolezniprebavil. Prevalenca je celokupno ocenjena na vsaj1 %; v državah na severu Evrope pa celo več kot 2 %(16, 17). Celiakija se pogosteje pojavlja v nekaterihspecifičnih populacijah: sorodnikih prvega kolenabolnika s celiakijo, pri bolnikih z diabetesom tipa 1,Hashimotovem tiroiditisom, različnih genetskih sin-dromih... Pri teh skupinah bolnikov moramo bitizato na celiakijo še posebej pozorni (18). Ob zaveda-nju, da je celiakija pogosta bolezen, ki neprepoznanavodi v številne resne zaplete, se je v zadnjem časuizpostavljalo vprašanje o smiselnosti presejanja splo-šne, asimptomatske populacije. Celiakija namrečizpolnjuje veliko kriterijev Svetovne zdravstveneorganizacije za presejanje (19). V marcu 2017 je Ame-riški svet za preventivno zdravstveno varstvo (»UnitedStates Preventive Services Task Force«) izdelal celo-vito analizo, ki za zdaj ni upravičila populacijskegapresejanja (20). Se je pa zato pri celiakiji v kliničnipraksi uveljavil koncept aktivnega iskanja bolnikov(ang. »active case finding«), pri katerem moramoimeti nizek prag, da ponudimo serološko testiranjene le simptomatskim bolnikom, vendar tudi bolni-kom, ki imajo komorbidnosti povezane s celiakijo(19). Za razvoj celiakije je nujna — a ne zadostna —genetska predispozicija: prisotnost alelov HLA DQ2in/ali DQ8, ki kodirata molekuli glavnega histokom-patibilnega kompleksna (ang. »MHC — majorhistocompatibility complex«). Kot pri večini avtoimu-nih bolezni je za razvoj poleg genetske predispozicijenujen dejavnik okolja in posledična disregulacijaimunskega sistema (5). Dejavniki okolja so lahkovirusna okužba, zdravila, bakterijska razrast... Tipovzročijo disregulacijo imunskega sistema, pred-vsem pa spremenijo prepustnost sluznice tankegačrevesa (povečano je izražanje proteina zonulina-1,ki »razrahlja« tesne stike) (22, 21). Gluten, ki je pravtako dejavnik okolja in ga v telo vnesemo s prehrano,tako lažje vstopa v submukozo, kjer se veže na mole-kule histokompatibilnega kompleksa na antigenpredstavitvenih celicah (APC), kar vodi v razvoj vne-tja. Encim tkivna transglutaminaz – 2 odstranjujeamidne skupine iz glutenskih peptidov, kar šepoveča njihovo afiniteto za vezavo z antigen predsta-

vitvenimi celicami in vodi v še bolj buren imunskiodziv. Tkivna transglutaminaza je sicer poznanavtoantigen pri celiakiji, proti kateremu telo usmerilastna protitelesa, ki jih tvorijo limfociti B. Ta proti-telesa so danes ključna v serološki diagnostikiceliakije (21, 5). Simptomatika celiakije se razvijepostopoma v nekaj tednih po zaužitju glutena. Danesvse manj bolnikov s celiakijo ob nastopu boleznikaže klasično obliko bolezni, ki je posledica razvitegamalabsorbcijskega sindroma (driska, steatoreja, huj-šanje, anemija zaradi pomanjkanja železa ...). Vse večje neklasične oblike bolezni, ki se lahko kaže s čre-vesno simptomatiko zaprtja, funkcionalne trebušnebolečine, ali pa s številnimi izvenčrevesnimi simp-tomi (znižana kostna gostota, subfertilnost, ataksija,iztirjen hepatogram ...). Potencialna celiakija je opre-deljena s pozitivni serološki testi ob normalnihistološki strukturi sluznice tankega črevesa ob pri-sotnosti za celiakijo značilnih genov. Takšniposamezniki imajo povišano tveganje, da bodo v pri-hodnosti razvili simptomatsko obliko bolezni (4, 23).Nedavno so bili objavljeni Slovenski standardi zaobravnavo bolnikov s celiakijo, ki sledijo sodobnidoktrini obravnave bolnikov s celiakijo (Gastroente-rolog, v tisku). Ta obsega serološko in genetskotestiranje, zlati standard v diagnostiki celiakije priodraslih pa ostaja endoskopska preiskava s histopa-tološkim pregledom sluznice dvanajstnika.

Povzemamo diagnostična priporočila za obravnavobolnikov s sumom na celiakijo:

Določanje Ig A protiteles proti tkivni transglu-–taminazi (Ig A tTG) z določitvijo nivojacelokupnih Ig A protiteles za izključitev sele-ktivnosti pomanjkljivosti Ig A je prvi test izbirein »presejalnega« testiranja.Ezofagogastroduodenoskopija z odvzemom biop-–tatov sluznice dvanajstnika in histopatološkimpregledom mora biti opravljena pri vseh bolnikih,ki imajo pozitivne rezultate serološkega testiranjain pri simptomatskih bolnikih, ki spadajo v sku-pino z visokim tveganjem za razvoj celiakije.Odvzeto mora biti zadostno število bioptatov–sluznice dvanajstnika: vsaj 4 iz distalnega dela in1–2 iz proksimalnega dela dvanajstnika !

72 GASTROENTEROLOG

Genetsko testiranje (določanje prisotnosti ale-–lov HLA DQ2 in DQ8) ima visoko negativnonapovedno vrednost, vendar nizko pozitivnonapovedno vrednost. Zato je genetsko testira-nje za izključitev celiakije priporočeno le vnejasnih primerih oziroma ob neodzivnih obli-kah celiakije.

V klinično prakso bodo morda uvrščene tudi novejšediagnostične metode, katerih uporaba je zaenkratomejena le na raziskave. Ena izmed teh je določanjeprisotnosti intestinalnih tkivnih depozitov tkivnetransglutaminaze 2 v submukozi dvanajstnika z indi-rektno imunofluorescenco. Obetamo si, da nam bota diagnostika v pomoč pri razločevanju celiakije inglutenske občutljivosti pri histološko normalni sluz-nici (13, 24). Ker je celiakija doživljenjska bolezen,ki je povezana s številnimi drugimi komorbidnostmiin resnimi zapleti bolezni (osteoporoza, T-celični lim-fom, razvoj drugih avtoimunih obolenj) je potrebnobolnike redno, enkrat letno slediti. Namen sledenjabolnikov je preprečevanje in zgodnje odkrivanje sceliakijo povezanih zapletov ter ocenjevanje odzivana brezglutensko dieto (15, 19). Doživljenska brez-glutenska dieta je danes edino učinkovito zdravljenjebolnikov s celiakijo. Večina bolnikov s celiakijo se nadieto dobro odzove z remisijo simptomov in izboljša-njem nutricionističnega statusa (25). Kljub uspešnostipa je brezglutenska dieta lahko povezana s številnimitežavami; tako socialnimi, ki znižujejo kakovostživljenja bolnikov, kot medicinskimi, saj se del bol-nikov na dieto ne odzove zadovoljivo. Zato se vzdravljenju celiakije intenzivno iščejo tudi drugi pri-stopi. Trenutno največ obeta larazotid acetat, majhnamolekula, ki inhibira protein zonulin, ki pri bolnikihs celiakijo povečuje prepustnost črevesne sluznice intako omogoča izdatnejše vstopanje glutena, kar šedodatno spodbuja vnetni odziv. V letu 2017 bo zdra-vilo predvideno vstopilo v fazo 3 kliničnegapreizkušanja (26, 27).

Neceliakalna gltutenska občutljivost

Neceliakalna glutenska občutljivost (ang. »non-celiac gluten sensitivity«) je »najmlajše« in najslabše

poznano bolezensko stanje, ki je posledica škodljivegaučinkovanja glutena na organizem. Gre za nealergij-ski-neavtoimuni odziv na gluten, ki se lahko kaže zraznolikimi črevesnimi in izvenčrevesnimi simptomi,ki se pojavljajo po zaužitju glutena (4, 6). Točna pre-valenca ni poznana, ocene se namreč zelo razlikujejo;na primarnem nivoju je bila ocenjena na 0,6 %, naterciarnem pa na 6 % (1). Genetsko ozadje bolezni nipoznano, vendar je jasno, da alela HLA DQ2 in DQ8,ki sta nujna za razvoj celiakije, nimata pomembnevloge. Ta alela se namreč pojavljata le pri okoli 50 %bolnikov z neceliakalno glutensko občutljivostjo (28).Prav tako se kot dovolj specifično ni izkazalo določa-nje protiteles proti gliadinu (Ig G AGA), ki so pravtako prisotna le pri polovici bolnikov, najdemo pa jihlahko tudi v sklopu drugih avtoimunih bolezni incelo pri zdravih posameznikih (3). Novejša spoznanjav patogenezi neceliakalne glutenske občutljivostikažejo na kompleksno patogenezo, saj naj bi v pro-cesu sodelovala prirojena in pridobljena imunost.Večjo težo naj bi imela prirojena veja imunskegasistema, ki naposled aktivira tudi pridobljeno. Takokot pri celiakiji naj bi bila tudi pri neceliakalni glu-tenski občutljivosti povečana prepustnost sluznicetankega črevesa (6).

Simptomi neceliakalne glutenske občutljivosti sepojavijo že po nekaj urah do nekaj dneh po uživanjuglutena in izzvenijo kmalu potem, ko gluten izločimoiz prehrane. Črevesni simptomi so podobni tistim prifunkcionalnih boleznih prebavil: nespecifična bole-čina v trebuhu, driska, napihnjenost, izmenjevanjedriske in zaprtja. Bolj nespecifični so izvenčrevesnisimptomi: utrujenost, glavobol, fibromialgija, spre-membe v razpoloženju ter kožni izpuščaj (29). Vodsotnosti specifičnega biomarkerja je diagnozaneceliakalne glutenske občutljivosti, diagnoza izklju-čevanja. Z alergološkim testiranjem moramo izkjučitialergijo na pšenico, za izključitev celiakije upora-bimo serološko testiranje. Če je indicirana, opravimotudi endoskopsko preiskavo in histopatološki pregledbioptatov sluznice dvanajstnika. Predvsem pri bolni-kih, ki so že na brezglutenski dieti, nam je lahko vpomoč pri izključevanju celiakije tudi genetsko testi-ranje (2, 6, 13). Leta 2015 so bili sicer objavljeni

GASTROENTEROLOG 73

diagnostični kriteriji za potrditev neceliakalne glu-tenske občutljivosti. Ti temeljijo na dvojno-slepempreizkusu s placebom z glutensko obremenitvijo. Bol-nik nevedoč, ali je zaužil gluten ali ne, subjektivnoocenjuje svoje simptome (30). Preizkus je zapleten,zamuden ter drag in zato neprimeren za vsakdanjoklinično prakso (3). Zdravljenje neceliakalne gluten-ske občutljivosti je brezglutenska dieta, katere cilj jeremisija simptomov in subjektivno boljše počutje bol-nika. Zaenkrat še ni jasnih priporočil o nujnostitrajanja brezglutenske diete. Premalo je namreč razi-skav o tem, ali je neceliakalna glutenska občutljivostle prehodno ali kronično bolezensko stanje (28).

ZAKLJUČEK

Škodljivi učinki glutena so pri ljudeh posledica razli-čnega odziva imunskega sistema na gluten in selahko kažejo kot celiakija, alergija na pšenico/glutenali neceliakalna glutenska občutljivost. Medtem koimamo za celiakijo in alergijo na pšenico zelo natan-čna diagnostična orodja, s katerimi lahko potrdimobolezen, neceliakalna glutenska občutljivost ostajaklinična zagonetka. Ker ni poznan noben specifičenbiomarker, je to diagnoza izključevanja.Vsekakor jenujna izključitev celiakije in alergije na pšenico.Dvojno slepi preizkus s placebom za natančnejšoopredelitev glutenske občutljivosti je preveč okorenza vsakdanjo klinično prakso.

Pri vseh manifestacijah škodljivih učinkov glutenaje zdravljenje brezglutenska dieta. Ta način prehra-njevanja je tudi sicer danes ena najpopularnejšihdiet, katere uporaba narašča nesorazmerno bolj kotpojavnost z glutenom povezanih bolezenskih stanj.Kljub temu da se marsikdo za brezglutensko dietoodloči kot za bolj zdrav način prehranjevanja, za toni nobenih dokazov. Še več, brezglutenska dieta jedražja in težje dostopna, poleg tega pa naj bi v brez-glutenskem načinu prehranjenvanja primanjkovalovlaknin in nekaterih hranil, vključno z nekaterimivitamini (31). Z glutenom povezana bolezenska sta-nja se kažejo s simptomi, ki so pogosti pri številnihboleznih prebavil. Zato moramo pri obravnavi bol-nikov v diferencialni diagnozi poleg upoštevati tudi

številne druge, tako funkcionalne kot organskebolezni prebavil. Postajajo pa z glutenom povezanabolezenska stanja, zaradi svojih izvenčrevesnihmanifestacij vedno širši medicinski problem, ki pre-sega le gastroenterologijo in posega tudi v številnedruge specialnosti medicine.

Literatura1. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-

related disorders: consensus on new nomenclature andclassification. BMC Medicine. 2012;10:13.

2. Elli L, Branchi F, Tomba C, et al. Diagnosis of glutenrelated disorders: Celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity. World Journal of Gastroenterology:WJG. 2015;21(23):7110–7119.

3. Vriezinga SL, Schweizer JJ, Koning F, Mearin ML.Coeliac disease and gluten-related disorders in childhood.Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2015Jun 23;12(9):527–36.

4. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A,Green PHR, et al. The Oslo definitions for coeliac dis-ease and related terms. Gut. 2013 Jan;62(1):43–52.

5. Denham JM, Hill ID. Celiac Disease and Autoimmunity:Review and Controversies. Current Allergy and AsthmaReports. 2013 Aug;13(4):347–53.

6. Volta U, Caio G, Karunaratne TB, Alaedini A, DeGiorgio R. Non-coeliac gluten/wheat sensitivity: advancesin knowledge and relevant questions. Expert Review ofGastroenterology & Hepatology. 2017 Jan 2;11(1):9–18.

7. Makharia A, Catassi C, Makharia G. The Overlapbetween Irritable Bowel Syndrome and Non-CeliacGluten Sensitivity: A Clinical Dilemma. Nutrients. 2015Dec 10;7(12):10417–26.

8. Catassi C, Bai J, Bonaz B, Bouma G, Calabrň A,Carroccio A, et al. Non-Celiac Gluten Sensitivity: TheNew Frontier of Gluten Related Disorders. Nutrients.2013 Sep 26;5(10):3839–53.

9. Pasha I, Saeed F, Sultan MT, Batool R, Aziz M, AhmedW. Wheat Allergy and Intolerence; Recent Updates andPerspectives. Critical Reviews in Food Science andNutrition. 2016 Jan 2;56(1):13–24.

10. C.A. Keet, E.C. Matsui, G. Dhillon, et al. The naturalhistory of wheat allergy: Annals of Allergy, Asthma &Immunology: Official Publication of the AmericanCollege of Allergy, Asthma, & Immunology, 102 (2009),pp. 410–415

11. Biesiekierski JR, Muir JG, Gibson PR. Is Gluten a Cause ofGastrointestinal Symptoms in People Without Celiac Disease?Current Allergy and Asthma Reports. 2013 Dec;13(6):6318.

12. Vasagar B, Leonard M. US perspective on gluten-relateddiseases. Clinical and Experimental Gastroenterology.2014 Jan;25.

13. Elli L, Villalta D, Roncoroni L, Barisani D, Ferrero S,Pellegrini N, et al. Nomenclature and diagnosis ofgluten-related disorders: A position statement by theItalian Association of Hospital Gastroenterologists andEndoscopists (AIGO). Digestive and Liver Disease. 2017Feb;49(2):138–46.

14. Cooper DM, Radom-Aizik S, Schwindt C, Zaldivar F.Dangerous exercise: lessons learned from dysregulatedinflammatory responses to physical activity. Journal ofApplied Physiology. 2007 May 24;103(2):700–9.

15. Snyder MR, Murray JA. Celiac disease: advances indiagnosis. Expert Review of Clinical Immunology. 2016Apr 2;12(4):449–63.

16. Lebwohl B, Ludvigsson JF, Green PHR. Celiac diseaseand non-celiac gluten sensitivity. BMJ. 2015 Oct 5;h4347.

17. Vilppula A, Collin P, Mäki M, Valve R, Luostarinen M,Krekelä I, et al. Undetected coeliac disease in the elderly.Digestive and Liver Disease. 2008 Oct;40(10):809–13.

18. Fasano A, Catassi C. Celiac Disease. New EnglandJournal of Medicine. 2012 Dec 20;367(25):2419–26.

19. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, Card TR, Ciacci C,Ciclitira PJ, et al. Diagnosis and management of adultcoeliac disease: guidelines from the British Society ofGastroenterology. Gut. 2014 Aug;63(8):1210–28.

20. US Preventive Services Task Force, Bibbins-DomingoK, Grossman DC, Curry SJ, Barry MJ, Davidson KW, etal. Screening for Celiac Disease: US Preventive ServicesTask Force Recommendation Statement. JAMA. 2017Mar 28;317(12):1252.

21. Kupfer SS, Jabri B. Pathophysiology of Celiac Disease.Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America.2012 Oct;22(4):639–60.

22. Fasano A. Zonulin, regulation of tight junctions, and auto -immune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2012;1258:25–33.

23. Green PHR, Krishnareddy S, Lebwohl B. ClinicalManifestations of Celiac Disease. Digestive Diseases. 2015Apr 22;33(2):137–40.

24. Tosco A, Aitoro R, Auricchio R, Ponticelli D, Miele E,Paparo F, et al. Intestinal anti-tissue transglutaminaseantibodies in potential coeliac disease: Intestinal anti-tis-sue transglutaminase antibodies. Clinical & ExperimentalImmunology. 2013 Jan;171(1):69–75.

25. Mulder CJJ, van Wanrooij RLJ, Bakker SF, Wierdsma N,Bouma G. Gluten-Free Diet in Gluten-Related Disorders.Digestive Diseases. 2013;31(1):57–62.

26. Leffler DA, Kelly CP, Green PHR, Fedorak RN, DiMarinoA, Perrow W, et al. Larazotide Acetate for PersistentSymptoms of Celiac Disease Despite a Gluten-Free Diet:A Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2015Jun;148(7):1311–1319.e6.

27. http://www.innovatebiopharma.com/PressReleases_6Mar2017.html; dostopano 30.4.2017

28. Volta U, Caio G, De Giorgio R, Henriksen C, Skodje G,Lundin KE. Non-celiac gluten sensitivity: A work-in-progress entity in the spectrum of wheat-related disor-ders. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology.2015 Jun;29(3):477–91.

29. Elli L, Tomba C, Branchi F, Roncoroni L, Lombardo V,Bardella M, et al. Evidence for the Presence of Non-Celiac Gluten Sensitivity in Patients with FunctionalGastrointestinal Symptoms: Results from a MulticenterRandomized Double-Blind Placebo-Controlled GlutenChallenge. Nutrients. 2016 Feb 8;8(2):84.

30. Catassi C, Elli L, Bonaz B, Bouma G, Carroccio A,Castillejo G, et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity(NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015Jun 18;7(6):4966–77.

31. Krigel A, Lebwohl B. Nonceliac Gluten Sensitivity.Advances in Nutrition: An International Review Journal.2016 Nov;7(6):1105–10.

74 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 75


IZVLEČEK

Bolniki s funkcionalnimi boleznimi prebavil pogo-sto ugotavljajo, da njihove simptome sproži zaužitjehrane. Vnos hrane že fiziološko vzbudi določeneodzive s strani prebavil, dodatno se temu lahko pri-družujejo še različne oblike prehranske preobčut-ljivosti. Vpliv prehrane na razvoj funkcionalnih bo-lezni prebavil se v zadnjih letih podrobnejeraziskuje, veliko zanimanja je predvsem za dieto zomejitvijo fermentabilnih ogljikovih hidratov in zaučinke brezglutenske prehrane. Pojavlja pa se tudivedno več dokazov za vlogo alergijskih mehanizmovv razvoju funkcionalnih bolezni prebavil.

ABSTRACT

The food is a common trigger of symptoms in pa-tients with functional gastrointestinal disorders. Foodingestion itself causes physiological changes in thegastrointestine system, possible food hypersensitivitycan contribute to the symptom development. Theconnection between the allergic mechanisms andthe development of the functional disorders is be-coming important as there numerous studies ongoingin the field.

*Jasna Volfand, dr. med.Diagnostični center Bled d.o.o., Pod skalo 4, 4260 BledE-pošta: [email protected]

Funkcionalne bolezni prebavil inprehranska preobčutljivost

Functional gastrointestinal disorders and foodhypersensitivity

Jasna Volfand*Diagnostični center BledGastroenterolog 2017; suplement 2: 75–79

Ključne besede: Funkcionalne bolezni prebavil,prehranska hipersenzitivnost

Keywords: Functional gastrointestinal disorders, foodhypersensitivity

FUNKCIONALNE BOLEZNI PREBAVIL

Funkcionalne bolezni prebavil (FBP) so odrazmotenj interakcij osi možgani-črevesje. Gre za sku-pino bolezni, ki jih opredelimo glede na simptomes strani prebavil in so povezani s spremenjeno moti-liteto, visceralno hipersenzitivnostjo, spremenjenoimunsko funkcijo in okrnjenim delovanjem sluz-nice ali spremenjeno sestavo črevesne mikrobiote.V zadnji izdaji kriterijev za prepoznavo FBP RomeIV je opisanih 33 odraslih in 20 pediatričnih oblikFBP. (1). Najpogosteje se srečujemo s sindromomrazdražljivega črevesja (IBS), ki ga definiramo kotFBP, pri kateri je ponavljajoča trebušna bolečinapovezana z motnjami odvajanja blata. Praviloma soprisotne motnje odvajanja (driska, zaprtje ali kom-binacija obeh) ter napenjanje. FBP predstavljajoeno najpogostejših težav, zaradi katerih bolnikobišče zdravnika, tako pri družinskih zdravnikihkot pri specialistih; npr. svetovno prevalenco IBSocenjujejo na 11,2 % (2). Večina bolnikov meni, datežave sproži hrana (3), znanstvena skupnost pa jebila doslej bolj usmerjena v raziskave spremembmotilitete in visceralne preobčutljivosti. V zadnjihletih pa so vendarle doživele svoj razcvet tudi razi-skave o vplivu prehrane na nastanek FBP.Uveljavljajo se različni dietni pristopi, ki lahko olaj-šajo težave bolnikom s FBP; najbolj proučevan jesindrom razdražljivega črevesja.

VPLIV PREHRANE NA PREBAVILA

Vpliv prehrane na delovanje prebavil je večplasten.Pri ocenjevanju vpliva prehrane na nastanek FBPmoramo upoštevati, da hrana posredno vpliva na vsapodročja, povezana z nastankom FBP po biopsiho-sociološkem modelu. Prehranjevanje je pomembendel socioloških interakcij z okoljem, tako kar se tičemožnosti izbire hrane kot tudi okolja, v katerem jozaužijemo. Enako je seveda pomembno upoštevatipsihološke dejavnike, ki vplivajo na vnos hrane, inobratno, nekatera živila lahko spreminjajo tudi delo-vanje živčevja, tako npr. razvoj depresije. Hranavpliva na sestavo in delovanje mikrobiote, lahko patudi direktno inducira hipersenzitivnost prebavil

in aktivira nekatere nevroendokrine mehanizme.Pomemben vpliv ima fiziološki odziv prebavil navnos hrane, ki pa ga lahko bolniki z IBS zaradi vis-ceralne preobčutljivosti dojamejo kot neprijetnosenzacijo. Tako npr. se po vnosu hrane zaradi izlivaprebavnih sokov v tanko črevesje možno povečavolumen le-tega, kar lahko pri bolnikih vzbudiobčutek neprijetne napetosti. Podobno tudi vnoslipidov upočasni gibanje zg. prebavil, kar pri bolni-kih s FBP s spremenjeno motiliteto lahko potenciratežave. Podobno npr. vnos večje količine osmotskoaktivnih malih molekul povzroči dodaten prilivtekočin v prebavila in lahko sproži napetost, preta-kanje in diarejo. (4)

SPLOŠNA DIETNA NAVODILA ZABOLNIKE Z IBS

Veliko dietnih nasvetov za bolnike z IBS temeljibolj na zdravi pameti in nasvetu ekspertov kot pana z dokazi podprtih ugotovitvah. Bolnikom svetu-jemo, naj skušajo uživati hrano v več manjšihobrokih, enakomerno razporejenih preko dneva.Poskrbijo naj za zadosten vnos tekočin. Sestavaprehrane naj bo čimbolj pestra, raznolika, in najustreza dnevnim potrebam. Poskrbijo naj za ustre-zno spodbudno okolje pri uživanju obrokov.Alkohol lahko sproži ali poslabša simptome IBS,zato naj se uživa le v zmernih količinah. Študije sosi nasprotujoče glede učinka kofeina, pa tudi gledepikantne hrane in maščob. Ocena vpliva kofeinanaj bo individualna – pri nekaterih lahko vpliva nasimptome in naj se količina zmanjša. Prav tako najse usmeri pozornost na uživanje pikantne hrane inče to povzroči simptome, naj se opusti. Vnos maš-čob naj bo v priporočanih mejah. Vnos vlaknin najbi za splošno populacijo znašal 30 g na dan, ni pajasno, ali lahko to velja tudi za bolnike z IBS. Nepriporoča se dodajanje otrobov, morda pa lahkobolnikom z IBS C koristijo lanena semena. V vsehprimerih je pomemben ustrezen izbor vlaknin, šte-vilne namreč sodijo med FODMAP, ki imajodokazan negativen učinek na IBS. (5)

76 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 77

DIETA Z OMEJITVIJO FODMAP

Okrajšava FODMAP označuje skupino Fermentabil-nih Oligo- Di- Monosaharidov in Poliolov. Vključujelaktozo, fruktozo, fruktooligosaharide (fruktani,FOS), galaktooligosaharidi (galaktani, GOS) terpoliole (sorbitol, manitol, ksilitol, maltitol, …).Skupno jim je, da se slabo absorbirajo v tankem čre-vesju, bodisi zaradi neobstoječih ali počasnihtransportnih mehanizmov čez epitelij (npr. fruk-toza, polioli) bodisi zaradi zmanjšane ali neobstoječeencimske aktivnosti v črevesju (npr. laktoza, fruk-tani, galaktani). Nekateri so majhne, osmotskoaktivne molekule, ki vežejo veliko tekočine in s temvplivajo na občutek napetosti in na gibanje črevesja.Večina jih – odvisno od sestave in funkcije črevesnemikrobiote – hitro fermentira in fermentacijski pro-dukti (plini, kratkoverižne maščobne kisline) lahkopovzročajo težave bolnikom z IBS z visceralnohipersenzitivnostjo in motilitetnimi motnjami.Obstaja pa tudi možnost, da nastale kratkoverižnemaščobne kisline vplivajo na visceralno hipersenzi-tivnost in nastajanje proinflamatornih citokinov. Vzadnjih letih je bilo izpeljanih več različno zasnova-nih študij glede vpliva FODMAP na simptome prirazličnih podvrstah IBS, vsaj dve večji dvojno slepištudiji sta potrdili koristen vpliv diete pri IBS. Slabaplat diete je, da je precej restriktivna, saj izključujevnos nekaterih žit, sadja, zelenjave, zato naj bi bilapo možnostih izpeljana pod nadzorom dietetika.Ker imajo nekateri FODMAP (fruktani, galaktani)prebiotično delovanje, lahko dieta negativno vplivana sestavo črevesne mikrobiote. Dieta ni mišljenadolgoročno, ampak se predvideva 3–6 tedenskastroga uvodna faza, nato pa postopno nadzorovanovračanje nekaterih izločenih sestavin, morda tudidodajanje FOS v majhnih količinah. Po možnostinaj bi jo uvajal strokovnjak s posebnim poznava-njem te diete. (6–9)

ALERGIJA NA HRANO IN FBP

Vloga alergijskih mehanizmov pri nastanku FBPše ni univerzalno sprejeta, obstajajo pa številnoposredni dokazi za vpliv alergije vsaj pri deležu

bolnikov s FBP. Iz različnih epidemioloških študijizhaja, da je med bolniki s FBP več bolnikov z ato-pijo kot pa v zdravi populaciji, in obratno, medbolniki z astmo in alergijskimi boleznimi so našlibistveno več bolnikov s FBP kot v drugih skupinahbolnikov (10). Študije z vedno več podrobnostmiprikazujejo pomen vnetja nizke stopnje pri razvojusimptomov FBP in pri tem igrajo osrednjo vlogoprav tiste celice, ki jih najpogosteje srečujemo tudipri alergijskih boleznih, namreč eozinofilci in akti-virani mastociti (11,12). Vpliv alergije so potrdilitudi z neposrednimi provokacijskimi testi v preba-vilih, kot npr. kolonoskopski provokacijski test(COLAP) in konfokalna endomikroskopija, ki jepokazala jasne sluznične spremembe po aplikacijidoločenih vrst hrane. Tudi pri zdravljenju FBP sekažejo prvi pozitivni rezultati z porabo klasičnihprotialergijskih zdravil, npr. ketotifena kot stabili-zatorja mastocitov, pa tudi najnovejših biološkihzdravil, npr. omalizumaba kot anti IgE protitelesa.Žal pa nimamo na voljo enostavnih diagnostičnihtestov za dokaz klinično pomembne alergijske pre-občutljivosti v prebavilih. Laboratorijsko določanjesIgE protiteles za prehranske alergene je dostikratmanj občutljivo kot pa kožni vbodni testi z nativ-nimi pripravki, v vsakem primeru pa nampozitivne vrednosti lahko služijo le za orientacijoin niso vedno povezane s klinično pomembnoreakcijo. Določanje IgG/IgG4 protiteles za t.i.»intoleranco za hrano« pa nima nobenih dokazov,da bi bilo povezano s kakršnokoli bolezensko sliko,in ga smernice jasno odsvetujejo (13, 14).

Diagnoza torej še vedno temelji predvsem naposkusnih eliminacijskih dietah in provokacijskemtestiranju, kar je časovno zamudno in predvsemtudi zahtevno za bolnika, od katerega je potrebnoveliko sodelovanja (15).

NECELIAKIJSKA PREOBČUTLJIVOSTZA GLUTEN/PŠENICO

Prvi opisi bolnikov z neželeno reakcijo na glutenneodvisno od alergije ali celiakije so bili v svetuobjavljeni že v 70. letih, pa tudi v Sloveniji imamo

78 GASTROENTEROLOG

s tem že dolgoletne izkušnje. Šele v zadnjem deset-letju se je za to motnjo uveljavil naziv neceliakijskaglutenska senzitivnost (NCGS): opisuje sindrom, kizajema intestinalne in ekstraintestinalne simptome,povezane z uživanjem hrane, ki vsebuje gluten, pritem mora biti izključena celiakija ali alergija za pše-nico. Značilnih biomarkerjev za to motnjo ni,diagnoza se postavi na osnovi izločitvene diete indvojnoslepega, s placebom kontroliranega provoka-cijskega testa. Novejše raziskave potrjujejo, da jeime NCGS neke vrste krovni termin za različnemotnje. Samo 16 % bolnikov, ki opisujejo izboljša-nje po opustitvi glutenske hrane, je namrečpozitivnih ob slepem preskusu z glutenom. Kaže,da so za nastanek težav lahko krive druge beljako-vine v žitih, npr. aglutinin ali inhibitorji amilaze intripsina (ATI), še pomembnejšo vlogo pa igra velikavsebnost FODMAP v pšenici in sorodnih žitih.Nekateri bolniki imajo morda lahko vseeno subkli-nično obliko celiakije še brez značilnih histološkihsprememb, pri drugih pa testi nakazujejo možnostne IgE posredovane alergijske reakcije (16–19). Kdiagnostiki NCGS je zato potrebno pristopiti celo-vito, najprej zanesljivo izključiti celiakijo in šelenato ev. poskušati s poskusno dieto.

ZAKLJUČEK

Hrana ima mnogotere vplive na delovanje prebavil,ki so lahko pomembni tudi pri razvoju simptomovFBP. Bolniki s FBP naj najprej upoštevajo splošnedietne ukrepe za zdravo prehranjevanje, vključno zizogibanjem maščobi, pikantnim jedem, mordaalkoholu in kofeinu. Kasneje se lahko razišče more-bitna laktozna intoleranca in (po možnosti podnadzorom dietetika) preskusi dieta z omejitvijoFODMAP in morda brezglutenska dieta. Predvsempri bolnikih z drugimi alergijskimi boleznimi pa selahko posvetimo tudi podrobnejšemu iskanju more-bitnih alergijskih reakcij na hrano.

Literatura1. Drossman DA. Functional Gastrointestinal Disorders:

History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV.Gastroenterology. Volume 150, Issue 6, Pages 1262–1279

2. Mearin F, Lacy BE, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, SimrenM, Spiller R. Bowel Disorders. Gastroenterology , Volume150 , Issue 6 , 1393 - 1407.

3. Böhn L, Störsrud S, Törnblom H, Bengtsson U, SimrénM. Self-reported food-related gastrointestinal symptomsin IBS are common and associated with more severesymptoms and reduced quality of life. Am JGastroenterol. 2013 May;108(5):634-41.

4. Gibson PR, Varney J, Malakar S, Muir JG. Food compo-nents and irritable bowel syndrome. Gastroenterology.2015 May;148(6):1158-74.

5. McKenzie YA, Bowyer RK, Leach H, Gulia P, Horobin J,O'Sullivan NA, Pettitt C, Reeves LB, Seamark L, WilliamsM, Thompson J, Lomer MC; (IBS Dietetic GuidelineReview Group on behalf of Gastroenterology SpecialistGroup of the British Dietetic Association).. BritishDietetic Association systematic review and evidence-based practice guidelines for the dietary management ofirritable bowel syndrome in adults (2016 update). J HumNutr Diet. 2016 Oct;29(5):549-75.

6. Gibson PR, Shepherd SJ. Evidence-based dietary manage-ment of functional gastrointestinal symptoms: the FODMAPapproach. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(2):252–258.

7. Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, Gibson PR, Muir JG.A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritablebowel syndrome. Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):67-75.

8. Böhn L, Störsrud S, Liljebo T, Collin L, Lindfors P,Törnblom H, Simrén M. Diet low in FODMAPs reducessymptoms of irritable bowel syndrome as well as tradi-tional dietary advice: a randomized controlled trial.Gastroenterology. 2015 Nov;149(6):1399-1407.

9. Hill P, Muir JG, Gibson PR. Controversies and RecentDevelopments of the Low-FODMAP Diet. Gastroenterology& Hepatology. 2017;13(1):36-45.

10. Shen TC, Lin CL, Wei CC, Chen CH, Tu CY, Hsia TC, ShihCM, Hsu WH, Sung FC,Kao CH. Bidirectional Associationbetween Asthma and irritable Bowel Syndrome: TwoPopulation-Based Retrospective Cohort Studies. PLoS One.2016 Apr 19;11(4).

11. Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, Santini D,Cogliandro RF, De Giorgio R, Stanghellini V, Corinaldesi R,Barbara G. Mucosal immune activation in irritable bowelsyndrome: gender-dependence and association with digestivesymptoms. Am J Gastroenterol. 2009;104:392–400.

GASTROENTEROLOG 79

12. Barbara G, Wang B, Stanghellini V, de Giorgio R,Cremon C, Di Nardo G, Trevisani M, Campi B, GeppettiP, Tonini M, et al. Mast cell-dependent excitation of vis-ceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syn-drome. Gastroenterology. 2007;132:26–37.

13. Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, RobertsG, Beyer K, Bindslev-Jensen C, Cardona V, Dubois A,duToit G, Eigenmann P, Fernandez Rivas M,Halken S,Hickstein L, Hřst A, Knol E, Lack G, Marchisotto MJ,Niggemann B, Nwaru BI, Papadopoulos NG, Poulsen LK,Santos AF, Skypala I, Schoepfer A, Van Ree R, Venter C,Worm M, Vlieg-Boerstra B, Panesar S, de Silva D, Soares-Weiser K, Sheikh A, Ballmer-Weber BK, Nilsson C, de JongNW, Akdis CA; EAACI Food Allergy and AnaphylaxisGuidelines Group.. EAACI food allergy and anaphylaxisguidelines:diagnosis and management of food allergy.Allergy. 2014 Aug;69(8):1008-25.

14. Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, Knol EF, Strobel S,Vieths S et al. Testing for IgG4 against foods is not recom-mended as a diagnostic tool: EAACI Task Force Report.Allergy 2008;63:793-796.

15. Barbara G, Feinle-Bisset C, Ghoshal UC, Quigley EM,Santos J, Vanner S, Vergnolle N, Zoetendal EG. TheIntestinal Microenvironment and Functional GastrointestinalDisorders. Gastroenterology. Volume 150, Issue 6, Pages1305-1318.

16. Volfand J, Furlan J. Odkrivanje celiakije in alergije zapšenico pri odraslih s funkcionalnimi boleznimi prebavil.In:Košnik M, Janša R, editors. Nutritivna alergija. Skupnistrokovni sestanek Alergološke in imunološke sekcije SZDin Gastroenterološke sekcije SZD; 2002 Jun ; Ljubljana.Ljubljana: Medicinska fakulteta, 2002; 27-8.

17. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, Bouma G, Calabrň A, CarroccioA, Castillejo G, Ciacci C, Cristofori F, Dolinsek J, FrancavillaR, Elli L, Green P, Holtmeier W, Koehler P, Koletzko S,Meinhold C, Sanders D, Schumann M, Schuppan D,Ullrich R, Vécsei A, Volta U, Zevallos V, Sapone A, FasanoA. Non-Celiac Gluten sensitivity:the new frontier of glutenrelated disorders. Nutrients. 2013 Sep 26;5(10):3839-53.

18. Catassi C, Elli L, Bonaz B, et al. Diagnosis of Non-CeliacGluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria.Nutrients. 2015;7(6):4966-4977. doi:10.3390/nu7064966.

19. Molina-Infante J, Carroccio A. Suspected Nonceliac GlutenSensitivity Confirmed in Few Patients After GlutenChallenge in Double-Blind,Placebo-Controlled Trials. ClinGastroenterol Hepatol. 2017 Mar;15(3):339-348.

80 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Prevalenca cist trebušne slinavke v splošni populacijiznaša 10–25 %. CT, MRI in/ali EUZ vodena biopsijaso glavne preiskave, s pomočjo katerih se odločimoza operacijo ciste trebušne slinavke. Odločitev okirurškem zdravljenju je včasih zelo težka in pred-stavlja izziv posebej v primerih, ko natančnediagnoze ne moremo postaviti. Ob odločitvi je potre-bno uravnotežiti na eni strani tveganje zapleta pokirurškem posegu, na drugi strani maligno alteracijooziroma progresijo bolezni, če bolnika ne operiramo.

Serozni cistadenom (SCA): Običajno lahko dia-gnozo postavimo s slikovnimi preiskavami. Pravilomagre za benigno obolenje, doslej je bilo v svetu opisa-nih samo 30 primerov maligne transformacije.Posledično se za kirurško zdravljenje odločamo samov primeru simptomatskega SCA, hitrorastočega SCAali marginalno resektabilnega tumorja.

Mucinozni cistadenom (MCN): Vsi MCN bodosčasoma alterirali v mucinozni cistadenokarcinom.

ABSTRACT

Introduction: The prevalence of pancreatic cysts is10–25% in general population. CT, MRI, and EUSguided FNA play crucial role in the selection of thepancreatic cysts requiring resection. Management ischallenging because it can involve decision-makingwith imperfect diagnostic information. Risk of sig-nificant surgical procedure must be balanced withthe risk of malignant progression.

Serous cystadenoma: Establishing a diagnosis byimaging is often possible. There have been only 30reports of malignant transformation worldwide.Only symptomatic SCA, rapid growth lesions, andmarginally resectable neoplasms should undergoresection.

Mucinous cystadenoma: Surgical treatment is rec-ommended for all fit patients because all MCNswill transform to malignancy if not resected. MCNis difficult to distinguish from BD-IPMN. However,MCN fluid amylase levels are low whereas IPMN

*Doc.dr.Aleš Tomažič, dr.med.Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Indikacije za kirurško zdravljenje cisttrebušne slinavke

Indications for surgical treatment of pancreaticcystic lesions

Aleš Tomažič*Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 80–89

Ključne besede: cista trebušne slinvake, serozni cistadenom,mucinozni cistadenom, intraduktalna papilarna mucinoznaneoplazija, kirurško zdravljenje

Keywords: pancreatic cyst, serous cystadenoma, mucinouscystadenoma, intraductal papillary mucinous neoplasm,surgery

GASTROENTEROLOG 81

Kirurško zdravljenje je zato priporočljivo za vse bol-nike, katerih splošno stanje to dopušča. MCN sslikovnimi preiskavami težko ločimo od BD-IPMN.Določitev amilaze v tekočini ciste je odločilna, sajje pri MCN nizka, pri BD-IPMN pa visoka. MCNvznikne unifokalno, resekcija tumorja, ki še nimaligno alteriral, pomeni ozdravitev bolnika. V pre-ostanku trebušne slinavke ni povišanega tveganjaza nastanek karcinoma, zato sledenje teh bolnikovni potrebno.

Intraduktalna papilarna mucinozna neoplazija(IPMN): Predstavja heterogeno skupino tumorjev,ki izločajo mucin in zajemajo glavni vod (MD-IPMN), stranski vod (BD-IPMN) ali oba (mešani tipIPMN). Glavni histopatološki podvrsti invazivneIPMN sta koloidni karcinom (vznikne v IPMNintestinalnega tipa) in tubularni karcinom (vzniknev IPMN pankreatobiliarnega tipa). Nevarnost zanastanek karcinoma je manjša pri BD-IPMN.Glede na smernice iz Fukuoke je resekcija indici-rana pri bolnikih z visoko-rizičnimi znaki, bolnikez zaskrbljujočimi znaki pa moramo dodatno pre-iskati. Kljub temu verjetno trenutno operiramopreveč bolnikov z BD-IPMN, saj je v večini resek-tatov prisotna displazija nizke stopnje. MD-IPMNmoramo praviloma zaradi visokega tveganja zanastanek karcinoma operirati. Multipli IPMN sepojavijo v do 25 %, bolnikova trebušna slinavkatako predstavlja polje karcinogeneze, kar je pomem-bno pri odločanju o vrsti operaije in sledenjubolnika po operaciji.

Zaključki: Bolniki s cistami, v katerih so premali-gne ali invazivne spremembe, predstavljajo skupinobolnikov, ki jim lahko s pravočasno operacijorešimo življenje. Izziv ostaja natančna predopera-tivna opredelitev potecialno-malignih sprememb.Molekularni markerji v prihodnosti obetajo boljšopredoperativno opredelitev cist, do njihove kliničneuporabnosti pa bomo odločitev o zdravljenju moralisprejeti glede na izvid CT/MRI in EUZ preiskave.

fluid amylase levels are high. Neoplasms are unifo-cal; resection is considered curative as the pancre-atic remnant has not been found to be at increasedrisk for the development of carcinoma.

Intraductal papillary mucinous neoplasm: Theyare heterogeneous group of mucin-producing neo-plasms involving main pancreatic duct (MD-IPMN),branch ducts (BD-IPMN) or both (Mixed type-IPMN). The two main histopathological subtypes ofinvasive IPMN are colloid carcinoma (arises in theintestinal type IPMN) and tubular carcinoma (arisesin pancreaticobiliary type IPMN). The rates ofmalignancy are lower for BD-IPMN. According tothe Fukuoka consensus guidelines, resection is justi-fied in patients with high-risk stigmata and patientswith worrisome features should be further investi-gated. Nevertheless, it is possible, that we are stillresecting too many patients with BD-IPMN duringsurveillance since majority of them have low-gradedysplasia. MD-IPMN should all be resected becauseof greater risk of malignancy. Multiple IPMN arereported in at least 25%, the patient with IPMNbeing affected by »field carcinogenesis.« This isimportant in decision-making about the type ofoperation and surveillance of the patient.

Conclusions: Patients with cysts harboring prema-lignant or invasive disease represent a rare subsetwith pancreatic malignancy that have excellentprognosis if resected. An evidence-based approachto their treatment is feasible nowadays but limitedwith bias associated with retrospective nature of thebulk of literature. Challenge remains to identifymalignancy accurately preoperatively. Combiningclinical data and an array of molecular markerspromises an improved preoperative identificationof malignant cysts in the future. Until that time,management of pancreatic cysts requires risk strati-fication for malignant potential based on presenceof high-risk stigmata or worrisome features onCT/MRI and EUS and based on results of EUSguided biopsy in selected cases.

82 GASTROENTEROLOG

UVOD

Uveljavitev računalniške tomografije (CT) konec1970ih je omogočila natančnejšo preoperativnoopredelitev cist trebušne slinavke in tudi razkrilanjihovo prevalenco1. Danes se naključno odkrijecista trebušne slinavke pri 3 % bolnikov, ki CTopravijo iz drugega razloga in pri 10–20 % bolni-kov, ki iz drugega razloga opravijo magnetnoresonanco (MR)2,3. Analiza avtopsij je pokazala, daje prevalenca cist trebušne slinavke v splošni popu-laciji celo 25 %, večina cist je manjših od 1 cm.4

Diagnostične preiskave CT, MR in endoskopskiultrazvok (EUZ) ter EUZ vodena tankoigelna biop-sija ciste igrajo odločilno vlogo pri odločanju zakirurško zdravljenje. Tankoigelno biopsijo lahkonaredimo pri cistah, ki so večje od 1,7 cm.5 Polegcitološkega pregleda v punktatu določimo vrednostkarcinoembrioničnega antigena (CEA) in amilaze.Pri vrednostih CEA nad 192 ng/dl je velika verjet-nost (senzitivnost 73 %, specifičnost 84 % innatančnost 79 %), da gre za mucinozno cisto, kar paše ne pomeni, da ima cista tudi maligni potencial.6

Odločitev o kirurškem zdravljenju je poseben izziv,

ker pogosto ne moremo postaviti natančne preope-rativne diagnoze. Pri odločitvi o kirurškemzdravljenju ali opazovanju tehtamo med tveganjem,ki ga prinaša operativni poseg in tveganjem, da sebo cistična sprememba med opazovanjem spreme-nila v maligen tumor. Kirurška odstranitev vseh cisttrebušne slinavke ni potrebna, saj je večina cistmajhnih (< 2cm) in benignih.1 V prispevku smo opi-sali indikacije za kirurško zdravljenje treh glavnihvrst cističnih tumorjev trebušne slinavke – seroz-nega cistadenoma (SCA), mucinoznega cistadenoma(MCN) in intraduktalne papilarne mucinozne neo-plazije (IPMN). Razdelitev cističnih tumorjevtrebušne slinavke glede na trenutno veljavno WHOklasifikacijo je prikazana v tabeli 1.7

SEROZNI CISTADENOM

Glede na morfološke značilnosti razdelimo SCA na4 tipe, najpogostejši je mikrocistični tip (okoli 50 %),ostali so še makrocistični, mešani in solidni tip.8

Diagnozo lahko postavimo z predoperativnimi sli-kovnimi preiskavami; karakteristične značilnosti sozvezdasta brazgotina, kalcifikacije in grozdje drob-nih cist v obliki satovja.9 v primeru dvoma se lahkoodločimo za tankoigelno biopsijo; v tekočini, ki jopridobimo s punkcijo so nizke vrednosti CEA inamilaze. Kljub temu je pomemben del bolnikovzaradi nejasne diagnoze operiran, čeprav to ne bibilo potrebno.8 Upajmo, da bo razvoj novih moleku-larnih markerjev v prihodnosti izboljšal natančnostpredoperativne diagnoze.10

SCA so počasi rastoči, načeloma benigni tumorji.Doslej je bilo v literaturi opisanih samo 30 prime-rov maligne transformacije tumorjev, najpogostejeso bile opisani lokalno invazivni tumorji in le redkiso bili opisi metastatske bolezni.11 Po postavitvidiagnoze je potrebno ponoviti MR ali CT čez 6mesecev, da potrdimo diagnozo in stabilnost bole-zni v smislu velikosti tumorja. Nadaljna kontrolnaslikanja je potrebno narediti vsaki 2 leti. Z opazo-vanjem skupine 145 bolnikov s SCA so ugotovili,da pogostejše kontrole niso potrebne.12

Tabela 1. WHO klasifikacija cističnih tumorjevtrebušne slinavke

Serozni mikrocistični adenom

Serozni oligocistični adenom

Serozni cistadenokarcinom

Mucinozni cistadenom (Mucinozna cističnaneoplazija)

Mucinozni cistični tumor – mejno maligen

Mucinozni cistadenokarcinom– neinvazivni– invazivni

Intraduktalna papilarni mucinozni adenom

Intraduktalna papilarna mucinozna neoplazija-mejno maligna

Intraduktalni papilarni mucinozni karcinom– ineinvazivni– invazivni

GASTROENTEROLOG 83

Ob prepričljivem izvidu slikovne preiskave in potrdi-tvi diagnoze SCA kirurško zdravljenje ni potrebno.Izjeme so simptomatski tumorji, hitrorastoči tumorjiin tumorji, ki so mejno resektabilni.13 Bolečina v tre-buhu, izguba telesne teže, bruhanje, slabost, iketrusin tipen tumor so najpogostejši simptomi in znaki,ki lahko spremljajo tumor. Pogostejši so pri večjihtumorjih. Večanje tumorja je pogostejše pri tumorjih,ki so večji od 4 cm in pri makrocističnem tiputumorja.12 Avtorji dolgoročne observacijske analizeso poročali o povečani hitrosti rasti tumorja po 7letih opazovanja.12 Za operacijo oziroma predčasnooperacijo se lahko odločimo pri tumorjih, ki ležijoblizu ali odrivajo velike žile. S tem se izognemomorebitni zahtevnejši operaciji v prihodnosti, kar ješe posebej pomembno pri mladih bolnikih.

Pri operaciji odstranimo področje trebušne sli-navke v katerem se nahaja cista. V eni od zadnjihobjavljenih večjih raziskav je bilo pogosteje potre-bno narediti distalno pankreatektomijo (54 %) kotpa Whipplovo resekcijo (29 %).8 Odločimo se lahkotudi za centralno pankreatektomijo, enukleacijo induodenum ohranjujočo resekcijo glave trebušneslinavke, odvisno od velikosti in lege ciste. Zaresekcijo se odločimo pri simptomatskih bolnikihin pri mejno resektabilnih cistah. Velikost ciste inhitrost rasti sta tudi pomembna dejavnika pri odlo-čitvi vendar trenutno ni natančnih mej in priporočilv tej zvezi. Pooperativno sledenje bolnikov nipotrebno, razen če ni bil v resektatu odkrit karci-nom. V tem primeru bolnike sledimo enako kotbolnike z karcinomom trebušne slinavke.

MUCINOZNA CISTIČNA NEOPLAZMA

Kirurško zdravljenje je priporočljivo za vse bolnike,katerih splošno stanje to dovoljuje.15 Razlog je v tem,ker se MCN transformira v karcinom, če ga neodstranimo.16 Običajno tumorji vzniknejo v trupu alirepu trebušne slinavke, najpogosteje pri ženskah vsrednjih letih. Radiološko tumorje težko ločimo obIPMN stranskih vodov. Obe vrsti cist imata visokevrednosti CEA vendar je za MCN značilno, da imanizko vrednost amilaze v punktatu, medtem ko je

vrednost amilaze v punktatu IPMN stranskega vodavisoka saj le-ta komunicira s pankreatičnim vodom.13

Značilnost patološke diagnoze je ovariju podobnastroma, ki obdaja epitelij ciste.15 V zgodaj objavljenihštudijah sta bila atipija ali karcinom prisotna v 80 %reseciranih cist vendar zadnje raziskave kažejo, da jestopnja malignosti precej nižja (5–20 %), saj je jevečina cist odkritih naključno. 17,18 Maligne spre-membe so pogostejše pri simptomatskih cistah,cistah večjih od 4 cm, če je v cisti prisoten muralnivključek (mural node angl.) ali če ima bolnik vserumu zvišan tumorski marker.15

Bolnika z MCN lahko tudi samo sledimo, če starostin pridružene bolezni omejujejo kirurško zdravljenjein posebej, če cista nima zaskrbljujočih značilnosti(velikost pod 4cm, brez solidne komponente). V lite-raturi najdemo podatke o opazovanju bolnikov ssumljivim MCN, vendar je bilo to v primeru nejasnediagnoze in ne moremo biti prepričani ali je v tehprimerih šlo za MCN ali IPMN stranskega voda.19

Najboljša diagnostična metoda za sledenje IPMN jeMR, saj je natančnost MR za odkritje cistadenokar-cinoma večja od 90 %. Karakteristike sumljive zakarcinom so velikost (> 7cm), debelina sept (> 3mm),debelina stene (> 3mm), število lobulusov (> 4),nodus, T1 hipersenzitivnost, invazija in prisotnostmetastaz.20 Ko s sledenjem potrdimo stabilnosttumorja glede velikosti, zadošča slikovna diagno-stika 1krat letno. Kljub naštetemu še vedno nemoremo predvideti ali identificirati MCN, ki boprogrediral in se iz neinvazivne spremenil v inva-zivno obliko. Zaradi tega je resekcija potrebna priveliki večini bolnikov. MCN so unifokalni tumorji,resekcija je posledično kurativna, saj ni nevarnosti,da bi se v ostanku trebušne slinavke tumor ponovil(za razliko od IPMN).

Operativni poseg, ki najpogosteje pride v poštev jedistalna pankreatektomija in limfadenektomija zali brez splenektomije. Parehnim ohranjujoča cen-tralna pankreatektomija je smiselna, če gre zaMCN brez invazivne komponente. Po centralnipnkreatektomiji pogosteje pride do pankreatičnefistule (44 % proti 25 %), vendar pa se redkeje raz-

84 GASTROENTEROLOG

vije endokrina in eksokrina insuficienca.21 To jeposebej pomembno, ker gre za bolnike pri 30ih in40ih letih. Enukleacija je tehnično izjemno redkomogoča, zdužena pa je z nižjo obolevnostjo, krajšimoperacijskim časom in nižjo incidenco endokrinein eksokrine insuficience.

Po resekciji neinvazivnega MCN ni nevarnosti za reci-div bolezni in ni povečane nevarnosti za nastanekraka v preostanku pankreasa. Posledično teh bolni-kov ni potrebno slediti. Če pa je bil v resektatuinvazivni karcinom, je potrebno bolnike slediti vskladu s rpiporočili iz leta 2012. CT je potrebno nare-diti vsakih 6 mesecev prvi 2 leti in nato 1krat letno.15

INTRADUKTALNA PAPILARNAMUCINOZNA NEOPLAZIJA

IPMN so heterogena skupina tumorjev, ki produci-rajo mucin in vzniknejo v pankreatičnih izvodilih.Zajemajo lahko glavni pankreatični vod (MD-IPMN), stranske pankreatične vode (BD-IPMN) alioboje (mešani tip IPMN). Kot ločena entiteta so biliprepoznani pred 20 leti in kasneje postali zanimivikot radiološko najpogosteje odkrita sprememba, kije predhodnik karcinoma pankreasa. Pot prehodaod IPMN z nizko displazijo, preko IPMN z visokodisplazijo v karcinom predstavlja približno 20 %vseh rakov pankreasa.22

Najpogostejša patološka tipa invazivnega IPMN stakoloidni karcinom, ki nastane iz intestinalnega tipaIPMN, in tubularni karcinom, ki nastane iz pankrea-tobiliranega tipa IPMN (dodatna tipa IPMN stagastrični tip in onkocitni tip). Trenutno pred resekcijone moremo ločiti obeh vrst karcinomov, zadnje štu-dije pa kažejo, da so GNAS mutacije povezane zkoloidnim karcinomomin KRAS mutacije s tubular-nim karcinomom.23 Razlikovanje med obemavrstama je pomembno, saj je 5-letno preživetje poresekciji koloidnega karcinoma 75 %, preživetje poresekciji tubularnega karcinoma pa je enako slabo kotpreživetje konvencionanega karcinoma pankreasa(10–20 %).24 Razliko je dobro prikazal Poultsides ssodelavci, boljša prognoza naj bi bila povezana z nižjostopnjo zasevkov v bezgavkah (slika 1).25 OdkritjeIPMN v preinvazivni ali zgodnji invazivni fazi jepomembno, ker lahko preprečimo nastanek raka tre-bušne slinavke oziroma le-tega pozdravimo.

Maligne spremembe se redkeje pojavijo v BD-IPMN(7–50 %) v primerjavi z MD-IPMN (70 %).15 Pri bol-niku z BD-IPMN je prvo vprašanje, ki si gazastavimo, kdaj bolnika operirati in kdaj opazovati.Ko se odločimo za operacijo, pridemo do drugegavprašanja, katera operacija je primerna. Bolnika, kiima MD-IPMN, je zaradi velike nevarnosti malignihsprememb načeloma potrebno operirati in je edinovprašanje, katera operacija je zanj najbolj primerna.

Slika 1. Rak pankreasa, ki je povezan z IPMN ima boljšo prognozo kot standardni adenokarcinom pankreasa. Toje še posebej značilno za koloidni tip karcinoma povezanega z IPMN

Odločitev o vrsti operacije je posebej težka zaradimogoče multifokalnosti bolezni in kasnejšega raz-voja IPMN ali karcinoma v preostalem pankreasu.

IPMN STRANSKEGA VODA (BD-IPMN)

BD-IPMN je definirana kot cista, ki komunicira zglavnim pankreatičnim vodom, ki pa ni razširjen. Zozirom na smernice iz Fukuoke objavljene leta 2012je potrebna resekcija cist z visoko-rizičnimi dejavniki:obstrukcijski ikterus, dilatacija pankreatičnega voda10 mm in več in prisotnost solidnega vključk v cisti.Ciste, ki imajo prisotne zaskrbljujoče značilnosti(pankreatitis, dilatacija pankreatičnega voda od 5 do9 mm, prisotnost muralnega nodusa, zadebeljenastena ciste, velikost ciste nad 3 cm in spremembapremera pankreatičnega voda z distalno atrofijo) jepotrebno natančneje opredeliti z EUZ. Resekcija je

potrebna, če EUZ potrdi prisotnost muralneganodusa, prizadetost glavnega pankreatičnega voda alicitološki izvid potrdi maligno obolenje. Bolnik, kinima ciste z zaskrbljujočimi dejavniki tveganja inima cisto manjšo od 1cm, mora opraviti CT/MR čez2–3 leta. Če takrat ni sprememb v velikosti ali ostalihsprememb nadaljne sledenje ni dorečeno in se odlo-čamo individualno. Ciste v velikosti 1–2 cm jepotrebno slediti v letnih intervalih, če ni spremmembv velikosti lahko opazovalni interval podaljšamo.Ciste, ki so velike 2–3 cm, je potrebno sledici v 3–6mesečnih intervalih izmenično z EUZ in MR. Primladih bolnikih moramo v teh primerih razmišljatitudi o operativnem zdravljenju (slika 2).15

Operacije izbire pri kirurškem zdravljenju BD-IPMNje segmentna pankreatektomija pri kateri odstra-nimo prizadeti del trebušne slinavke. Lezije so

GASTROENTEROLOG 85

Slika 2. Algoritem obravnave bolnikov z IPMN. apankreatitis je lahko indikacija za operacijo. bdiferencialnadiagnoza vljučuje mucin. Mucin se lahko premika s premikanjem bolnika in nima Dopplersko vidnega pretoka.Pravi tumorski nodus se ne premika in ima Dopplersko viden pretok. czadebeljena stena, mucin intraduktalno alimuralni nodus kažejo na prizadetost glavnega voda. dštudije iz Japonske kažejo na povečano incidencoduktalnega adenokarcinoma pankreasa, ki ni povezan z maligno transformacijo BD-IPMN

enakomerno razporejene po trebušni slinavki, mul-tifokalne so v okoli 25 %.26 Število cist ne korelira zinvazivnostjo bolezni. Totalna pankreatektomija biteoretično za vedno rešila problem ponovnitvebolezni in nastanka malignih sprememb, vendarse je pri zdravljenju izogibamo. Odločamo se zaodstranitev visoko-rizičnih cist, manj zaskrbljujočepa pooperativno sledimo. V analizi rezultatovtotalne pankreatektomije narejene pri bolnikih znemalignim IPMN je bilo namreč 5-letno preživetjebolnikov 74 %, 90-dnevna smrtnost pa kar 7 %.27

Za totalno pankreatektomijo se tako odločimo le,če gre za difuzno prisotnost cist z dejavniki viso-kega tveganja. Segmentna pankreatektomija vvečini primerov predstavlja standardno resekcijo(distalno pankreatektomijo ali Whipplovo resekcijo)z limfadenektomijo. V izbranih primerih cist brezdejavnikov visokega tveganja za nastanek raka selahko odločimo za centralno pankreatektomijo alienukleacijo.

Upoštevanje priporočil iz Fukuoke 2012 lahkopomeni, da kirurško zdravimo preveč bolnikov(overtreatment). Pred kratkim so bili objavljenirezultati retrospektivne multicentrične analize, kiso pokazali, da je bilo 5-letno preživetje bolnikov scistami, ki so imele prisotne zaskrbljujoče dejav-nike tveganja, kar 96 %. Če so tem bolnikomdodali še bolnike s cistami, v katerih so bili priso-tni dejavniki visokega tveganja, je bilo 5-letnopreživetje 86 %. Radiološki progres so opazili pri52 % bolnikov v 51 mesecih sledenja in samo 14 %bolnikov je bilo operiranih.28 Nevarnost nastankamalignih sprememb v BD-IPMN ostaja nejasna; vretrospektivnih analizah, ki so deloma neobjekti-vne zaradi velikega deleža reseciranih bolnikov,znaša okoli 25 %, v prospektivnih analizah neope-rativno zdravljenih bolnikov pa je ta delež 5 %.15,29

Verjetno se tekom sledenja še vedno prepogostoodločimo za resekcijo, saj je pri večini bolnikov vkončnem patološkem izvidu prisotna samo diapla-zija nizke stopnje.

IPMN GLAVNEGA VODA (MD-IPMN)

V približno 70 % MD-IPMN cist sta prisotna displa-zija visoke stopnje ali invazivni rak.30 Priporočilaglede kirurškega zdravljenja so posledično jasna innedvoumna; radiološko ali endoskopsko potrjenadiagnoza MD-IPMN je indikacija za kirurško zdra-vljenje. Izziv pa ostaja odločitev o vrsti operacije. Strenutno uporabnimi diagnostičnimi metodamismo omejeni glede natančne identifikacije mest zvisoko displazijo ali invazivno boleznijo. Priporočilaiz Fukuoke 2012 so znižala kriterij glede razširje-nosti pankreatičnega voda na 5mm in posledičnozvišala občutljivost postavitve diagnoze in ohranilaspecifičnost. Prisotnost segmentne dilatacije pan-kreatičnega voda ali radiološki znaki prisotnostidejavnikov tveganja vodijo kirurga k Whipploviresekciji ali distalni pankreatektomiji. Odločitev paje težka, če je pankreatično izvodilo difuzno dilati-rano. V tem primeru bi totalna pankreatektomijaodstranila prisotno bolezen v celoti, toda kljubtemu se večina pankreatičnih kirurgov odloči zasegmentno pankreatektomijo (Whipple ali distalnopankreatektomijo) in pregled resekcijske ploskvepankreasa z zmrzlim rezom.

V primeru prisotne displazije visoke stopnje ali kar-cinoma dodatno reseciramo trebušno slinavko, vča-sih je potrebno narediti tudi totalno pankreatekto-mijo.13 Problem lahko nastane v zvezi z zmrzlimrezom, saj je natančnost omejena; pozitivna napo-vedna vrednost znaša 50 % in negativna napovednavrednost 74 %.31 Zaradi tega se včasih lahko zgodi,da moramo intraoperativno sprejeto odločitev nak-nadno po prejemu dokončnega histološkega izvidaspremeniti. V raziskavi, ki je vključila 173 bolnikovz MD-IPMN, je bilo totalno pankreatektomijo po-trebno narediti pri 10 % bolnikov.32 Ostanek trebšneslinavke je potrebno slediti, v raziskavi skupine izMemorial Sloan Kettering Cancer centra so v času3-letnega pooperativnega sledenja zabeležili recidivpri 8 % bolnikov.31 Centralna pankreatektomija priteh bolnikih ni primerna zaradi velike verjetnostipozitivnih resekcijskih robov. Odstranjene bezgavkeso pozitivne v približno 10 % primerov. Prizadetost

86 GASTROENTEROLOG

bezgavk in število pozitivnih bezgavk negativno vpli-vata na preživetje bolnikov.32 Zaradi tega je limfa-denektomija del standardne resekcije pri MD-IPMN.

Bolniki, ki jim odstranimo neinvazivno obliko MD-IPMN naj ne bi bili v nevarnosti glede ponovitvebolezni, toda kljub temu poročajo o ponovitvi bolezniv 5–20 % bolnikov. Pred kratkim objavljena raziskavaJohn Hopkins Hospital je odkrila, da imajo ti bolniki25 % možnosti, da se pri njih bolezen pojavi na novov 5 letih po operaciji. Nevarnost nastanka raka je 7 %in 38 % po 5 in 10 letih. Zaradi naštetega je pripo-rorčljivo skrbno radiološko sledenje.33

DISKUSIJA IN ZAKLJUČKI

Značilnosti obravnave bolnikov s cistami pankreasaso vedno večje število bolnikov z odkritimi cistami,večinoma gre za asimptomatske bolnike in pogostoza starejše bolnike s pridruženimi boleznimi, ki somejno sposobni operativnega posega. Določitev, zakatero vrsto pankreatične ciste gre je ključnegapomena za nadaljno obravnavo. Kirurško zdravljenjeje nedvomno potrebno pri MCN, MD-IPMN in IPMNmešanega tipa, saj je nevarnost razvoja invazivnegakarcinoma prevelika. Edina izjema so slabo zmogljivi

bolniki s pridruženimi boleznimi. Za razliko od našte-tih je odločitev za operativno zdravljenje težka priBD-IPMN. Trenutno izgleda, da kirurško zdravlje-nje potrebuje le manjši delež bolnikov, predvsemsimptomatski bolniki in bolniki, ki imajo ciste zzaskrbljujočimi dejavniki tveganja za nastanek raka.Vse ostale bolnike z BD-IPMN, ki jih ne operiramo,je potrebno slediti, da pravočasno opazimo znakeagresivne bolezni (večanje ciste, razširitev pankreati-čnega voda). Čas potrebnega sledenja zaenkrat niomejen in ostaja neznan.

Trebušna slinavka pri bolniku z IPMN lahko v celotipredstavlja polje karcinogeneze, saj ugotavljamomultiple IPMN v 25 % bolnikov. Pri teh bolnikih jevišja incidenca displazije visoke stopnje in tudi kar-cinoma. Njih je potrebno slediti še posebej skrbno.

Razumevanje etiologije cist trebušne slinavke se jev zadnjih letih povečalo, spremenil se je tudi agre-sivni kirurški pristop. Danes se pogosteje odločamoza opazovanje in sledenje bolnikov s cistami. Kljubpriporočilom je potrebna previdnost, saj kljub moder-nim diagnostičnim preiskavam natančna diagnozain izključitev maligne bolezni nista vedno mogoči.Če ni prisotnih dejavnikov visokega tveganja za

GASTROENTEROLOG 87

Slika 3. Algoritem pristopa k bolniku z različnimi vrstami cističnih tumorjev

nastanek raka, zaskrbljujočih dejavnikov tveganjain v citološki analizi ni prisotne visoke displazije aliinvazije, potem lahko z 99 % verjetnostjo rečemo, daje cista benigna.

Rak trebušne slinavke je bolezen s slabo prognozo.Bolniki, ki imajo cisto pankreasa v kateri so pri-sotne premaligne spremembe ali invazivnespremembe, predstavljajo redko in majhno sku-pino bolnikov, ki pa imajo po resekciji odličnoprognozo. Izziv za prihodnost ostaja natančna pre-doperativna identifikacija malignih sprememb.Slika 3 prikazuje algoritem zdravljenja bolnikov scistami trebušne slinavke.13

Kombinacija kliničnih podatkov in novi moleku-larni markerji v prihodnosti obetajo boljšodetekcijo malignih sprememb v cistah. Do takratbomo morali maligni potencial ocenjevati s prisot-nostjo visoko-rizičnih in zaskrbljujočih sprememb,vidnih na CT, MR ali EUZ ter prisotnih v EUZvodeni biopsiji.

Literatura1. Gaujoux S, Brennan MF, Gonen M et al. Cystic lesions

of the pancreas: changes in the presentation and man-agement of 1424 patients at a single institution over a15-year period. J Am Coll Surg 2011; 212:590-600.

2. Laffan TA, Horton KM, Klein AP et al. Prevalence ofunsuspected pancreatic cysts on MDCT. Am JRoentgenol 2008; 191:802-807.

3. Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM et al. Prevalence of inci-dental pancreatic cysts in the adult population on MRimaging. Am J Roentgenol 2010; 105: 2079-84.

4. Kimura W, Nagai H, Kuroda A et al. Analysis of smallcystic lesions of the pancreas. Int J Pancreatol 1995; 18:197-206.

5. Walsh RM, Zuccaro G, Dumot JA et al. Predicting suc-cess of endoscopic aspiration for suspected pancreaticcyst neoplasm. J Pancreas 2008; 9:612-617.

6. Brugg WR, Lewandowski K, Lee-Lewandowski E et al.Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of thecooperative pancreatic cyst study. Gastroenterology2004; 126:1330-1336.

7. Basturk O, Coban I, Adsay NV et al. Pancreatic cystspathologic classification, differential diagnosis and clinicalimplications. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 423-437.

8. Jais B, Rebours V, Malleo G et al. Serous cysticneoplasm of the pancreas: a multinational study of2622 patients under the auspices of the InternationalAssociation of Pancreatology and European PancreaticClub (European Study Group on Cystic Tumors of thePancreas). Gut 2016; 65: 305-312.

9. Khurana B, Mortele KJ, Glickman J et al. Macrocysticserous adenoma of the pancreas: radiologic-pathologiccorrelation. Am J Roentgenol 2003; 181: 119-123.

10. Springer S, Wang Y, Dal Molin M et al. A combinationof molecular markers and clinical features improve theclassification of pancreatic cysts. Gastroenterology 2015;149: 1501-1510.

11. Robinson SM, Scott J, Oppong KW et al. What to do forthe incidental pancreatic cystic lesion? Surg Oncol2014; 23: 117-125.

12. Malleo G, Bassi C, Rossini R et al. Growth pattern ofserous cystic neoplasms of the pancreas: observationalstudy with long-term magnetic resonance surveillance andrecommendations for treatment. Gut 2012; 61: 746-751.

13. Gerry JM, Poultsides GA. Surgical Management ofPancreatic Cysts: A Shifting Paradigm Toward SelectiveResection. Dig Dis Sci 2017; DOI 10.1007/s10620-017-4570-6

14. Tseng JF, Warshaw AL, Sahani DV et al. Serous cystade-noma of the pancreas: tumor growth rates and recom-mendations for treatment. Ann Surg 2005; 242: 413-9.

15. Tanaka M, Fernandez-del Castillo C, Adsay V et al.International consensus guidelines 2012 for the man-agement of IPMN and MCN of the pancreas.Pancreatology 2012; 12: 183-97.

16. Fernandez-del Castillo C. Mucinous cystic neoplasm. JGastrointest Surg 2008; 12: 411-13.

88 GASTROENTEROLOG

17. Compagno J, Oertel JE. Mucinous cystic neoplasms of thepancreas with overt and latent malignancy (cystadenocarci-noma and cystadenoma). A clinicopathologic study of 41cases. Am J Clin Pathol 1978; 69: 573-80.

18. Crippa S, Fernandez-del Castillo C, Salvia R et al. Mucin-producing neoplasms of the pancreas: an analysis of distin-guishing clinical and epidemiologic characteristics. ClinGastroenterol Hepatol 2010; 8: 213-9.

19. Allen PJ, D'Angelica M, Gonen M et al. A selrctive approachto the cystic lesions of the pancreas: results from 539 con-secutive patients. Ann Surg 2006; 244: 572-582.

20. Di Paola V, Manfredi R, Mehrabi S et al. Pancreatic muci-nous cystadenomas and cystadenocarcinomas: differentildiagnosis by means of MRI. Br J Radiol 2016; 89:20150536.

21. Iacono C, Verlato G, Ruzzenente A et al. Systematic reviewof central pancreatectomy and meta-analysis of centralversus distal pancreatectomy. Br J Surg 2013; 100: 873-885.

22. Marchegiani G, Mino-Kenudson M, Sahora K et al. IPMNinvolving the main pancreatic duct: biology, epidemiologyand long-term outcomes following resection. Ann Surg2015; 261: 976-83.

23. Tan MC, Basturk O, Brannon AR et al. GNAS and KRASmutation define separate progression pathways in intraductalpapillary mucinous neoplasm-associated carcinoma. J AmColl Surg 2015; 220: 845-854.

24. Furukawa T, Kloppel G, Volkan Adsay N et al.Classification of types of intraductal papillar mucinousneoplasm of the pancreas: a consensus study. VirchowsArch 2005; 447: 794-9.

25. Poultsides GA, Reddy S, Cameron JL et al. Histopathologicbasis for the favourable survival after resection on intraductalpapillary mucinous neoplasm-associated invasive adenocar-cinoma of the pancreas. Ann Surg 2010; 251: 470-476.

26. Kim YI, Shin SH, Song KB et al. Branch duct intraductalpapillary mucinous neoplasm of the pancreas: singlecenter experience with 324 patients who underwent surgi-cal resection. Korean J Hepatobiliary Pancreat Surg 2015;19: 113-120.

27. Zakaria HM, Stauffer JA, Raimondo M et al. Total pan-createctomy: short and long-term outcomes at a high-vol-ume pancreas center. World J Gastrointest Surg 2016; 8:634-42.

28. Crippa S, Bassi C, Salvia R et al. Low progression ofintraductal papillary mucinous neoplasm with worrisomefeatures and high-risk stigmata undergoing non-operativemanagement: a mid-term follow-up analysis. Gut 2016;Epub ahead of print

29. Marchegiani G, Fernandez-del Castillo. Is it safe to followside branch IPMNs? Adv Surg 2014; 48: 13-25.

30. Hwang DW, Jang JY, Lee SE et al. Clinicopathologicanalysis of surgically proven intraductal papillary muci-nous neoplasm of the pancreas in SNUH: a 15-year expe-rience at a single academic institution. LangenbecksArch Surg 2012; 397:93-102.

31. White R, D'Angelica, Katabi N et al. Fate of the remnantpancreas after resection of noninvasive intraductal papil-lary mucinous neoplasm. J Am Coll Surg 2007; 204:987-993.

32. Marchegiani G, Mino-Kenudson M, Sahora K et al.IPMN involving main pancreatic duct: biology, epidemi-ology and long-term outcomes following resection. AnnSurg 2015; 261: 976-983.

33. He J, Cameron JL, Ahuja N et al. Is it necessary to followpatients after resection of a benign pancreatic intraductalpapillary mucinous neoplasm? J Am Coll Surg 2013;216: 657-65.

GASTROENTEROLOG 89

90 GASTROENTEROLOG

Pregledni članek/Review article

POVZETEK

Nevroendokrini tumorji (NET) prebavil vzniknejoiz regulatornih nevroendokrinih celic trebušne sli-navke ali sluznice prebavil in tvorijo raznolikoskupino bolezni z naraščujočo pojavnostjo. Klini-čna slika hormonsko aktivnih NET je posledicaizločanih hormonov (karcinoidni sindrom, gastri-nom, inzulinom). Najpomembnejša lastnost NET,ki določa napoved bolezni in možnosti zdravljenja,je proliferacijska aktivnost tumorskih celic. Mož-nosti zdravljenja napredovalih dobro in srednjediferenciranih NET obsegajo kirurško zdravljenje(citoredukcijo), ablacijo jetrnih zasevkov, zdravlje-nje z analogi somatostatina, tarčno zdravljenje ssunitinibom ali everolimusom in radionuklidnozdravljenje. Kemoterapija je učinkovita le pri NETtrebušne slinavke in slabo diferenciranih nevroen-dokrinih karcinomih.

ABSTRACT

Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors(NET) are diverse group of neoplasms, which arisefrom pancreatic or mucosal regulatory neuroen-docrine cells. Their incidence is increasing.Functional NET present with clinical picture thatmatches secreted hormones (carcinoid syndrome,gastrinoma, insulinoma). The most important char-acteristic of NET for both, their prognosis andselection of therapy is the proliferative activity oftumor cells. Treatment options in advanced welland moderately differentiated NET include partialsurgical resection, ablation of liver metastases,somatostatin analogue therapy, targeted treatmentwith sunitinib or everolimus, and radionuclidetherapy. Chemotherapy is only effective in pancre-atic NET and poorly differentiated neuroendocrinecarcinomas.

*asist. dr. Lojze Šmid, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna kinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2,1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Nevroendokrini tumorji prebavil

Neuroendocrine gastrointestinal tumors

Lojze Šmid*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 90–94

Ključne besede: nevroendokrini tumorji prebavil, oktreosken,kromogranin, kemoterapija, tarčno zdravljenje

Keywords: gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors,octreoscan, chromogranin, chemotherapy, targeted treatment

UVOD

Nevroendokrini tumorji (NET) vzniknejo iz regula-tornih nevroendokrinih celic številnih organov. Vprebavilih nevroendokrine celice sestavljajo Langer-hansove otočke trebušne slinavke, najdemo pa jihtudi v sluznici vzdolž celotne prebavne cevi. Lahkose pojavljajo sporadično ali v sklopu sindroma mul-tiple endokrine neoplazije (MEN) tipa I.

Pojavnost NET prebavil v zadnjih letih tako pri nas,kot tudi v svetu narašča in jo v Evropi ocenjujemo na5/100.000 letno (1). Ti tumorji najpogosteje vznik-nejo v področju ozkega črevesa in slepiča, trebušneslinavke ter želodca.

KLINIČNA SLIKA

Glede na klinično sliko delimo NET na hormonskoaktivne (funkcionalne), pri katerih je osrednji del kli-nične slike posledica v obtok izločenih hormonov, inneaktivne (nefunkcionalne), kjer do simptomov inznakov bolezni privede sama rast primarnega tumorjain zasevkov. Pri slednjih se klinična slika ne razlikujepomembno od tiste, ki jo srečamo pri drugih mali-gnih tumorjih.

Karcinoidni sindrom se kaže s sprva kratkotrajniminavali rdečice, bronhospazmi in hudo diarejo, vodi patudi v karcinoidno bolezen srca (prizadetost trikuspi-dalne zaklopke, ki jo je potrebno zdraviti z zamenjavozaklopke (2)). Povzročajo ga serotonin, histamin indrugi mediatorji, ki jih pogosto v sistemski krvniobtok izločajo jetrni zasevki NET ozkega črevesa. Medintenzivno palpacijo tumorja ali ob kirurški resekcijise lahko v kri nenadno sprosti večja količina media-torjev, ki povzročijo življenje ogrožujočo karcinoidnokrizo. V urinu bolnikov s karcinoidnim sindromom jepovišana koncetracija 5-hidroksi indol ocetne kisline(5-HIAA), ki nastaja pri razgradnji serotonina.

Gastrinom najpogosteje vznikne v trebušni slinavkiin steni dvanajsntika. Izloča gastrin in s tem povzročahipersekrecijo želodčega soka, kar vodi Zollinger-Elli-sonov sindrom. Zanj so značilne pogosto številne

peptične razjede želodca, dvanajstnika, tudi v distal-nem delu, kjer jih običajno ne najdemo. Spremlja jihdriska, ki izzveni po zdravljenju z zaviralci protonskečrpalke. Postavitev diagnoze je mogoča s pomočjodoločanja koncentracije gastrina v krvi, ki pa je lahkozvišana tudi zaradi drugih razlogov (denimo prav zdra-vljenja z zaviralci protonske črpalke). Normalnakoncentracija gastrina gastrinoma ne izključi, v temprimeru ga lahko potrdimo z merjenjem pH v želodcuali s provokacijskim testom s sekretinom (3).

Inzulinom je hormonsko aktiven NET trebušne sli-navke, ki povzroča spontane hipoglikemije zaradinenadzorovanega izločanja inzulina. Te redko povzro-čajo tipične adrenergične znake (potenje, palpitacije,tremor), zato je postavitev kliničnega suma zgolj napodlagi nespecifičnih nevroglikopeničnih simptomih(razdražljivost, apatija, zmedenost, motnje vida) težka.Vnos hrane težave prekine, zato imajo bolniki z inzu-linomom pogosto zvišano telesno težo. Postavitevdiagnoze temelji na stradalnem testu, s katerim doka-žemo nenadzorovano izočanje inzulina (in peptida C)neodvisno od vnosa hrane.

Glukagonom (ki se kaže z značilnim izpuščajem,nekrolitičnim migrirajočim eritemom), vipom (zakaterega so značilne hude driske) in somatostatiom(steatoreja, hujšanje) veljajo za silno redke NET .

POSTAVITEV DIAGNOZE INZAMEJITEV BOLEZNI

Hormonsko aktivni NET povzročajo jasno izraženoklinično sliko pri manjših velikostih, zato predstavljadoločanje njihove lokalizacije pogosto precejšen izziv.Osrednjo vlogo pri iskanju majhnih NET v trebušnislinavki in njeni okolici igra endoskopski ultrazvok,saj ima pri njihovem prikazu višjo občutljivost od dru-gih slikovnih preiskav. Po drugi strani nevroendokrinetumorje želodca in širokega črevesa lahko najdemonaključno ob rutinskih endoskopskih preiskavah.

Poleg običajnih slikovnih preiskav (CT trebuha inprsnega koša s kontrastnim sredstvom) izkoriščamopri zamejitvi NET prebavil somatostatinske recep-

GASTROENTEROLOG 91

92 GASTROENTEROLOG

torje, ki jih ti tumorji izražajo v 90 %. Radioaktivnooznačeni somatostatinski analogi (oktreotid) senamreč vežejo na primarni tumor in zasevke zvisoko specifičnostjo. Glede na vezan radioaktivniizotop omogočajo scintigrafski (111I, t.i. oktreosken)ali tomografski (68Ga, pozitronska emisijska tomo-grafija) prikaz razširjenosti tumorja (4).

Kromogranin je tumorski označevalec NET, a jepovišan tudi pri drugih stanjih, denimo ob zdra-vljenju z zaviralci protonske črpalke ali pri bolnikihz atrofičnim gastritisom, zato v diagnostičnempostopku nima nobene vloge. Naključno najdenepovišane koncentracije kromogranina vodijo vnepotrebne, dolgotrjne, stresne in drage dodatnepreiskave. Zato praviloma njegovo koncentracijodoločimo šele po postavitvi diagnoze (5).

Postavitev diagnoze temelji na histopatološkempregledu biopsije tumorja. Celice NET vsebujejosekretorne granule in izražajo kromogranin alisinaptofizin. Pomemben del izvida patologa jeporočilo o stopnji diferenciranosti in proliferacijskiaktivnosti tumorja, saj je ta ključna za odločitev opristopu k zdravljenju.

DELITEV NET PREBAVIL

Upoštevaje priporočila Svetovne zdravstvene orga-nizacije iz leta 2010 razvrščamo NET glede naproliferacijsko aktivnost tumorja v tri skupine.

Dobro diferencirani NET (gradus 1) imajo prolife-racijsko aktivnost, ki je nižja od treh odstotkov,srednje diferencirani NET (gradus 2) proliferacijskoaktivnost med 3 in 20 odstotki, za slabo diferenci-rane nevroendokrine karcinome (NEC, gradus 3),pa je značilna proliferacijska aktivnost nad 20 % (1).

ZDRAVLJENJE NET

Ozdravitev lahko omogoči le radikalno kirurškozdravljenje, kadar je bolezen resektabilna. Pristop kzdravljenju neresektabilnih NET je odvisen od gra-dusa bolezni in lokalizacije primarnega tumorja.

Nevroendokrini karcinom. Nevroendokrini kar-cinomi (gradus 3) so visoko maligni tumorji s slaboprognozo. Ob postavitvi diagnoze je bolezennavadno metastatska. Zdravljenje NEC prebavil jeenako ne glede na organ izvora, s citotoksičnokemoterapijo (cisplatinom in etopozidom). Odzivna zdravljenje je boljši pri bolnikih z zelo visokoproliferacijsko aktivnostjo (6).

Dobro in srednje diferencirani nevroendokrinitumorji prebavil. NET gradusa 2 in 3 so tumorjiz boljšo napovedjo. Poleg gradusa sta neodvisnanapovedna dejavnika bolezni še mesto primarnegatumorja in stadij bolezni glede na klasifikacijoTNM. Manjše NET želodca tipa I (ti so povezani zatrofičnim gastritisom) lahko le spremljamo ali jihodstranimo endoskopsko (1), slednje kot edini pri-stop k zdravljenju zadošča tudi pri majhnih dobrodiferenciranih NET rektuma (7).

Pristop k zdravljenju neresektabilnih NET je odvisenod njihove hormonske aktivnosti in organa izvora.Pri hormonsko aktivnih tumorjih je v pomoč priobvladovanju simptomov bodisi kirurška citoreduk-cija, bodisi ablacija jetrnih zasevkov (embolizacija,radiofrekvenčna ablacija). Karcinoidni sindrom zdra-vimo z dolgodelujočimi somatostatisnimi analogi(oktreotid LAR ali lanreotid). Ti zdravili imata tudiantiproliferativni učinek in zato predstavljata zdravlje-nje prvega reda metastatskih dobro diferenciranihNET (8). Pri zdravljenju slednjih uporabljamo tuditarčna zdravila, everolimus (ki je dokazano učinkovitpri vseh dobro in srednje diferenciranih NET preba-vil) in sunitinib (za zdravljenje NET pankreasa), kipomembno podaljšata čas do napredovanja bolezniin preživetje bolnikov (9, 10). Kemoterapija (s strep-totozocinom ali kapecitabinom in temozolamidom)je učinkovita le pri NET trebušne slinavke. Pri zeloredkih bolnikih je mogoče, kadar je primarni tumorodstranjen, metastaze pa omejena le na jetra, zdravlje-nje s presaditvijo jeter.

Radioaktive somatostatinske analoge je moč uporabititudi za zdravljenje metastaskih NET. Radionuklidnozdravljenje omogoči tarčno obsevanje primarnega

GASTROENTEROLOG 93

tumorja in zasevkov in pomembno zmanjša bremebolezni, zmanjša simptome in podaljša preživetje (11).

Literatura1. Fave GD, O’’Toole D, Sundin A, Taal B, Ferolla P, Ramage

JK, in dr. ENETS Consensus Guidelines Update forGastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms.Neuroendocrinology. 2016; 103:119–24.

2. Davar J, Connolly HM, Caplin ME, Pavel M, Zacks J,Bhattacharyya S, in dr. Diagnosing and ManagingCarcinoid Heart Disease in Patients With NeuroendocrineTumors: An Expert Statement. J Am Coll Cardiol. 2017;69:1288–304.

3. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, Bartsch DK, Capdevila J,Caplin M, in dr. ENETS Consensus Guidelines Update forthe Management of Patients with Functional PancreaticNeuroendocrine Tumors and Non-Functional PancreaticNeuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103:153–71.

4. Deppen SA, Blume J, Bobbey AJ, Shah C, Graham MM,Lee P, in dr. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonaryand Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: ASystematic Review and Meta-Analysis. J Nucl Med. 2016;57:872–8.

5. Gut P, Czarnywojtek A, Fischbach J, Bączyk M, ZiemnickaK, Wrotkowska E, in dr. Chromogranin A – unspecific neu-roendocrine marker. Clinical utility and potential diagnosticpitfalls. Arch Med Sci AMS. 2016; 12:1.

6. Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E, Raymond E,Wiedenmann B, Niederle B, in dr. ENETS ConsensusGuidelines for High-Grade GastroenteropancreaticNeuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas.Neuroendocrinology. 2016; 103:186–94.

7. Ramage JK, Herder WWD, Fave GD, Ferolla P, Ferone D,Ito T, in dr. ENETS Consensus Guidelines Update forColorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology.2016; 103:139–43.

8. Pavel M, O’’Toole D, Costa F, Capdevila J, Gross D,Kianmanesh R, in dr. ENETS Consensus GuidelinesUpdate for the Management of Distant Metastatic Diseaseof Intestinal, Pancreatic, Bronchial NeuroendocrineNeoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site.Neuroendocrinology. 2016; 103:172–85.

9. Raymond E, Dahan L, Raoul J-L, Bang Y-J, Borbath I,Lombard-Bohas C, in dr. Sunitinib Malate for the Treatmentof Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med.2011; 364:501–13.

10. Yao JC, Fazio N, Singh S, Buzzoni R, Carnaghi C, Wolin E,in dr. Everolimus for the treatment of advanced, non-func-tional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointesti-nal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled,phase 3 study. The Lancet. 2016; 387:968–77.

11. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, Hendifar A, Yao J,Chasen B, in dr. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for MidgutNeuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017; 376:125–35.

94 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Kronična vnetna črevesna bolezen KVČB je kroni-čno vnetje prebavne cevi, ki ne poteka le intervalnov obliki akutnih zagonov, ampak progresivno vodiv ireverzibilno okvaro in odpoved prebavnegatrakta. KVČB vključuje Crohnovo bolezen in ulce-rozni kolitis, ki se razlikujeta glede na razširjenostv prebavni cevi, makroskopske in patohistološkeznačilnosti. Diagnoza KVČB temelji na kliničnisliki, laboratorijskih, endoskopskih in slikovnihpreiskavah ter histološkem pregledu biopsij priza-dete sluznice. Zgodnje zdravljenje kronične vnetnečrevesne bolezni je bistvenega pomena za obvlado-vanje vnetnega procesa v steni prebavil, saj se letako lahko izognemo dolgoročnim zapletom bole-zni. Sodobni cilj zdravljenja KVČB je globokaremisija (popolna odsotnost simptomov z normali-zacijo vnetnih kazalcev in zacelitvijo sluznice). Skonvencionalno terapijo (aminosalicilati, tiopurini,metotreksat, kortikosteroidi) smo uspešni pri bla-gih do zmernih oblikah KVČB. Biološka zdravila

ABSTRACT

Inflammatory bowel disease (IBD) is characterizedby recurrent, destructive inflammation of the gas-trointestinal tract. Two major phenotypes, Crohn’sdisease and ulcerative colitis, differ in terms ofdistribution in the gastrointestinal tract and intheir macroscopic and histological features. Thediagnosis of IBD is based on clinical, endoscopic,radiologic and histological criteria. It is now clearthat only early treatment of IBD with completesuppression of inflammation in the gut wall canprevent permanent gut damage and thus preventcomplications and intestinal failure. Current treat-ment endpoint is deep remission, defined as com-plete absence of signs and symptoms of IBD, nor-malization of inflammatory parameters and longterm mucosal healing. Mild and moderate diseasecan be treated with conventional drugs (aminos-alicilates, thiopurines, methotrexate, corticos-teroids); however, severe phenotypes necessitatebiological therapy such as TNF-α inhibitors and

*Jan Drnovšek, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

David Drobne1,2, Jan Drnovšek*1

1Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2017; suplement 2: 94–105

Sodobno zdravljenje kronične vnetnečrevesne bolezni

Modern management of inflammatory boweldisease

Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen,Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis, biološka terapija,zaviralci TNF-alfa, vedolizumab

Keywords: Inflammatory bowel disease, Crohn’s disease,Ulcerative colitis, Biological therapy, TNF-alpha inhibitors,vedolizumab

iz skupine zaviralcev tumor nekrotizirajočega fak-torja alfa (TNF-α) in anti-integrinske molekuleomogočajo zdravljenje tudi težjih oblik bolezni. Bol-niku prilagojeno zdravljenje vključuje določanjegenotipa presnovnih encimov in metabolitov azatio-prina ter določanje koncentracij zaviralcev TNF-α.

anti-integrin molecules to suppress inflammation.Personalized medicine in IBD includes genotypingof thiopurine metabolizing enzymes and therapeu-tic drug monitoring of thipurines and TNF-α in-hibitors.

GASTROENTEROLOG 95

UVOD

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) se razvijepri bolnikih z dedno nagnjenostjo zaradi neustrez-nega imunskega odziva na luminalne antigene.Okvarjena regulacija imunskega sistema v prebavilihvodi v kronično vnetje (1, 3, 5, 6). Sprožilni dejavnikiob genetski predispoziciji so številni, a ne v celotipojasnjeni. Pomembno vlogo igrajo dejavniki okolja,okužbe prebavnega trakta in kajenje. Na KVČB posu-mimo pri bolniku s kronično drisko, ki je lahkokrvava, s pridruženimi bolečinami v trebuhu, ane-mijo in malabsorbcijo. Za postavitev diagnoze jepotreben endoskopski pregled prebavil, pri kateremodvzamemo biopsije za histološko preiskavo, dodatnosi pomagamo z slikovnimi in laboratorijskimi preiska-vami. KVČB ima dva poglavitna fenotipa, Crohnovobolezen (CB) in ulcerozni kolitis (UK), ki se razliku-jeta glede na razširjenost v prebavni cevi termakroskopskih in histoloških značilnostih.

Crohnova bolezen

Ta oblika KVČB segmentno prizadene katerikoli delprebavnega trakta od ust do anusa, kaže pa se tudi sštevilnimi zunajčrevesnimi znaki, saj lahko prizadeneštevilne druge organe, zlati kožo, jetra, sklepe oči,redkeje pljuča in srce (2). Bolezen prizadene v pribli-žno eni tretjini tanko črevo, v eni tretjini debeločrevo, v eni tretjini pa tanko in debelo črevo. O CBzgornjih prebavil govorimo kadar je prizadeto črevoproksimalno od terminalnega ileuma; pojavi se pri od5 % do 25 % bolnikov (2). Prizadetost želodca in dva-najstnika se kaže z ulkusi, v ustih pa najdemo afte.Požiralnik je redko prizadet. Ločimo tri osnovne feno-tipe bolezni: vnetni, stenozantni in penetrantnifenotip, predvsem slednji kaže najbolj agresiven

potek bolezni s širjenjem vnetja preko čez črevesnestene v okolico v obliki fistul in abscesov. Histološkaslika prizadete sluznice prikazuje transmuralno vne-tje z nastankom kazeoznih granulomov in vključkiepiteloidnih histiocitov, ki se vzdolž prebavne celipojavlja segmentno, vmes najdemo zdravo, nepriza-deto sluznico. Prisotnost granulomov ni nujna zapostavitev diagnoze, granulomi so prisotni namreč lepri polovici bolnikov s CB (3).

Ulcerozni kolitis

Za UK je značilno vnetje sluznice prebavil, ki se pri-čne v predelu rektuma in se zvezno širiproksimalno v različno dolgih odsekih. Glede naobseg bolezni ločimo proktitis, proktosigmoidits,levostranski colitis, v kolikor vnetje presega lie-nalno fleksuro govorimo o ulceroznem pankolitisu.Pri pomembnem deležu bolnikov z UK rektum niprizadet (‘’rectal-sparing’’ UK), kjer pri bolniku zUK ugotavljamo mikro - in makroskopsko nor-malno sluznico rektuma, zato je pomembno, da seob sumu na UK opravi celotna kolonoskopija in nele rektoskopija. Pri 20 % bolnikov z ulceroznimpankolitisom ugotavljamo za UK značilne makro-skopske in histološke spremembe terminalnegaileuma, kar imenujemo ‘’backwash ileitis’’, tukaj jetežavna diferencialna diagnoza s CB (4). Za UK jeznačilno tudi vneto področje ob slepiču (ang.“cecalpatch”), kar lahko dodatno zavede endoskopista, dagre za CB (13). Histološka slika biopsij prizadetesluznice prikaže z nevtrofilci povzročeno poškodbosluznice do globine muscularis mucosae. Nevtro-filci lahko infiltrirajo kripte (kriptitis), se kopičijo vkriptah kot abscesi ali pa difuzno infiltrirajo sluz-nico. Nezdravljena bolezen vodi v razvoj fibroze,motenj motilitete in razvoj kolorektalnega karci-

96 GASTROENTEROLOG

noma. Pri 10 % bolnikov s kolitisom se na osnoviendoskopske slike, kliničnega poteka in patohisto-loških značilnosti biopsij, bolezni ne da uvrstitimed CB ali UK. V takem primeru gre za posebnoentiteto, ki se imenuje indeterminiran kolitis. Dia-gnozo indeterminiran kolitis lahko postavimo šelepo kolektomiji, pred kolektomijo pa se taka oblikaKVČB imenuje neklasificiran kolitis. (angl. Infla-matory bowel diesease unclassified - IBDU), saj sevelikokrat šele po kolektomiji (ko ima patolog navoljo celoten preparat) lahko postavi diagnozabodisi UK ali CB. Če patolog tudi po pregledu celot-nega preparata ne more postaviti diagnoze CB aliUK, govorimo o indeterminiranemu kolitisu.

EPIDEMIOLOGIJA

UK se najpogosteje pojavlja med 20. in 30. letom,CB pa 5 do 10 let prej kot UK. V svetu je število bol-nikov s KVČB različno glede na razvitost ingeografsko lego. V zahodni Evropi je incidenca razli-čna, za UK 3 do 15, za CB pa 1 do 10 bolnikov na

100.000 prebivalcev. Na severu Evrope je incidencaza 80 % večja kot na jugu (12). V nedavni epidemio-loški študiji zdravnikov družinske medicine vSloveniji, je bil ugotovljen dodaten velik porast vincidenci KVČB v zadnjem desetletju med odraslopopulacijo, saj je bilo ugotovljeno, da je incidencaCB 7,4 na 100 000, UK pa 8,9 na 100 000, kar nasuvršča med države z največjo incidenco (17).

SPREMLJANJE BOLEZNI

Aktivnost KVČB spremljamo s klinično sliko, endo-skopskimi in radiološkimi preiskavami (MRenterografija, CT, UZ) ter laboratorijskimi kazalcivnetja. Poleg standardnih krvnih parametrov kot sokrvna slika, C-reaktivni protein (CRP) in sedimen-tacija, uporabljamo še novejši parameter, fekalnikalprotektin. Gre za protein, ki se nahaja v nevtro-filnih granulocitih in se iz vnete črevesne sluznicesprošča v lumen prebavne cevi. Je občutljiv biološkioznačevalec vnetja črevesne sluznice in že uvelja-vljen presejalni test za razlikovanje med organskimi

Tabela 1. Mayo endoskopski točkovnik za oceno aktivnosti UK

Stopnja Sluznica

0 Zaceljena sluznica, jasno prosevajočasubmukozna žilna risba.

1 Pordela sluznica, zabrisana žilna risba,blago vulnerabilna sluznica.

2 Močno pordela sluznica, odsotna žilnarisba, erozije.

3 Spontane krvavitve sluznice, ulkusi.

MAYO 0, 1 - REMISIJA BOLEZNI

MAYO 2, 3 - AKTIVNA BOLEZEN

Tabela 2. SES- CD točkovnik za endoskopsko oceno aktivnosti CD. Ocenjujemo vsak segment kolona ločeno (ileum,desni kolon, transverzum, levi kolon, rektum), končna ocena je vsota točk za vsak segment. Remisija je definirana z2 ali manj točkama

0 1 2 3

Velikost ulkusov Ni ulkusov Aftozni ulkus (Ø 0,1–0,5 cm)

Velik ulkus(Ø 0,5–2 cm)

Zelo veliki ulkusi (Ø> 2 cm)

Obseg ulceracij Nič < 10 % 10–30 % > 30 %

Obseg bolezni Neprizadet segment < 50 % 50–75 % > 75 %

Prisotnost stenoz Ni stenoz 1, prehodna Številne, prehodne Neprehodne stenoze

GASTROENTEROLOG 97

in funkcionalnimi vzroki črevesne simptomatike.Koncentracija kalprotektina v blatu dobro koreliraz endoskopsko aktivnostjo bolezni pri CB in UK.Določanje kalprotektina omogoča spremljanje aktiv-nosti KVČB, ocenjevanje odgovora na zdravljenje,predvidevanje pooperativne ponovitve CB po ileo-cekalni resekciji, oceno tveganja za zagon boleznipo ukinitvi bioloških zdravil ter ugotavljanje subkli-ničnega vnetja pri bolnikih v klinični remisiji. Priendoskopskem pregledu ocenjujemo stopnjo vnetjasluznice po validiranih točkovnikih. Za UK najpo-gosteje uporabljamo Mayo endoskopski točkovnik,za CB pa SES-CD (ang. Simple Endoscopic Score forCrohn’s Disease) in Rutgeerts-ov točkovnik za ocenoponovitve bolezni po kirurški resekciji (11).

MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA

Etiologija nastanka KVČB ni povsem pojasnjena,zato tudi neposredno vzročno zdravljenje ni možno.Medikamentozno zdravljenje je usmerjeno v in-dukcijo remisije in njeno vzdrževanje. Operativnozdravljenje je indicirano pri življensko ogrožujočihzapletih kot je toksični kolitis ali perforacija črevesjater pri lokalnih zapletih kot so zožitve lumna čre-vesa, fistule in abscesi.

5-aminosalicilati (mesalazin, sulfasalazin)

Zdravila iz skupine 5-aminolsalicilatov so terapijaizbora za UK, njihov učinek je vprašljiv pri CB(zagotovo ni učinkovit pri CB tankega črevesa,

morda je učinkovit pri Crohnovem kolitisu). Gledena razširjenost UK, jih pri proktitisu ali rektosigmoi-ditisu uporabljamo v obliki lokalnih preparatov(klizme in svečke). V kolikor bolezen doseže tudiproksimalnejše segmente, jih predpisujemo v oblikiperoralnih pripravkov (granule ali tablete). 5-amino-salicinati so primerni za zdravljenje blagega dozmernega zagona bolezni in vzdrževanje remisije.Polni učinek zdravila se izrazi v 2–4 tednih. Stran-ski učinki zdravila so redki, vendar moramo nanjepomisliti pri bolniku s pljučno prizadetostjo, inter-sticijskim nefritisom in neplodnostjo pri moških(zmanjša mobilnost spermijev). Tuje metaanalizeugotavljajo, da so 5-aminosaliciliati učinkoviti privzdrževanju remisije pri polovici bolnikov z UK (14).

Lokalni glukokortikoidi

Iz te skupine zdravil uporabljamo budezonid in rek-talne hidrokortizonske svečke. Njihovo delovanje jeomejeno na prebavno cev, ekstraintestinalni učinekpa je minimalen. Rektalno peno z budenozidom inhidrokortizonske svečke uporabljamo za zdravljenjaproktitisa in proktosigmoiditisa. Peroralni budezo-nid obstaja v dveh oblikah: Budenofalk® se sproščav tankem črevesu in je indiciran za CB terminal-nega ileuma in desnega hemikolona, BudezonidFerring® se sprošča v kolonu in je indiciran zaCrohnov kolitis in UK, nima pa učinka na tankočrevo. S peroralnim budezonidom zdravimo do naj-več 4 mesece.

Tabela 3. Rutgeerts-ov točkovnik za oceno relapsa CB po kirurški resekciji

Stopnja Izgled neoterminalnega ileuma

i 0 Brez lezij

i 1 < 5 aftoznih lezij

i 2> 5 aftoznih lezij z normalno sluznicomed lezijami ali posamezne večje lezije ali lezije, omejene na ileokoloanastomozo

i 3 Difuzni aftozni ileitis z difuzno vnetosluznico

i 4 Difuzno vnetje z večjimi ulkusi, noduliin/ali zožitvami

Endoskopska remisija: i0, i1

Relaps bolezni: i2, i3, i4

Sistemski kortikosteroidi (KS)

Metilprednizolon uporabljamo v peroralni aliparenteralni obliki ob akutnem zagonu bolezni. Poindukciji zdravljenja kmalu preidemo na stopenjskozniževanje odmerka. V kolikor ob zdravljenju s KSne pride do remisije bolezni govorimo o boleznirezistentni na KS. Če ob zniževanju odmerka KSali znotraj 3 mesecev po ukinitvi pride do ponov-nega zagona bolezni govorimo o kolitisu, odvisnemod KS. KS ne vzdržujejo remisije bolezni, dolgotraj-nega zdravljenja z njimi se izogibamo tudi zaradištevilnih stranskih učinkov. KS ne povzročajo zace-litve sluznice, ampak samo zmanjšajo simptomebolezni; vedno kadar uvedemo sistemski steroid je

potrebno razmisliti o uvedbi drugega zdravila, kilahko zaceli sluznico (mesalazin, imunomodula-torji, zaviralci TNF-α, vedolizumab), KS le »kupijo«čas, da nastopi polni učinek zdravil, ki lahko zace-lijo sluznico (npr. 2–4 mesece za imunomodulatorjeali 2 meseca za vedolizumab).

Imunomodulatorji

Med imunomodulatorje štejemo tiopurine in meto-treksat.

Tiopurini, med katere uvrščamo azatioprin in njegovmetabolno aktiven derivat 6-metil-merkaptopurin(6-MMP), se v organizmu po kompleksni poti presno-

98 GASTROENTEROLOG

Tabela 4. 5-aminosalicilati (indikacije, odmerek, stranski učinki)

zdravilo UK CB Indukcijaremisije

Vzdrževanjeremisije

odmerek Stranski učinki

5-aminosalicilati(mesalazin, sul-fasalazin)

Da CB tankegačrevesa ne;izolirankolitismorda?

Da, priblagem insrednjehudemzagonu UK

Da Indukcija:Prokto- inrektosigmoiditi:klizma 1x dnevno +3–4 g p.o Vzdr. Remisije:1g supp + 2–3 g p.o

Intersticijskinefritis, zmanjšanamobilnostspermijev, pljučnaprizadetost,slabost,paradoksna driska,hepatopatija prisulfasalazinu

Tabela 5. Budezonid (farmacevtske oblike, indikacije, odmerek, stranski učinki)



odmerek Stranskiučinki

BudezonidFerring 9 mgtablete spodaljšanimsproščanjem®

Da Da, pri kolitisu;ne pa pri ileitisu

Da Ne 9 mg p.o, 2do 4 mesece(individualnoglede napotek)

Sistemskiučinkiredki,zdraviloomejeno nalumen GIT

Budenofalk 3 mg trdegastrorezistentnekapsule® aliBudenofalk 9 mggastrorezistentnazrnca®

Ne Da, terminalniileitis indesnostranskikolitis

Da Ne 3x3 mg p.oali 9 mg p.o,največ 4mesece

Sistemskiučinkiredki,zdraviloomejeno nalumen GIT

Budenofalk 2 mg/odmerekrektalna pena®

proktosigmoiditis proktosigmoiditis Da Ne 1x dnevnorektalno

/

vijo v aktivne metabolite, 6-tiogvaninske nukleotide(6-TGN), ki delujejo imunosupresivno in se zatouporabljajo za številne avtoimunske, mieloprolife-rativne bolezni in kot imunosupresivno zdravljenjepo presaditvi organov za preprečevanje zavrnitveorgana (2). Osrednji encim v metabolizmu tiopuri-nov je tiopurin-S-metiltransferaza (TPMT), ki določarazmerje 6-TGN in 6-MMP. Na aktivnost encimaTPMT vpliva genetska variabilnost med posamez-niki in tudi druga zdravila (npr aminosalicinati inzaviralci TNF-α). Učinek terapije se izrazi čez 2–4mesece, ob tem pa moramo skrbno slediti bolnikezaradi možnih neželenih stranskih učinkov terapije,predvsem ob uvajanju le-te, pa tudi kasneje ves časzdravljenja. Varnost in učinkovitost tiopurinov pove-čamo, če pred uvajanjem določimo genotip TPMTin kmalu po uvedbi določimo še koncentracije 6-TGN in 6-MMP (določanje genotipa in koncentracijetiopurinov je na voljo v Sloveniji). 90 % bolnikovima normalno genetsko varianto encima TPMT(*1/*1), okoli 10 % bolnikov pa ima alelne oblike,ki povzročijo znatno nižjo aktivnost encima – posle-dično lahko pri teh bolnikih pride do hudemielotoksičnosti zaradi kopičenja aktivnih metabo-litov, če se zdravilo uvede v polnem odmerku.Posledično je potrebno v primeru, ko potrebujemohitro delovanje zdravila zaradi zelo aktivne boleznipred uvedbo določiti genotip; v kolikor genotipa nedoločimo, pa je potrebno zdravilo postopno uvajati,tako da se vsake 2–4 tedne dvigne odmerek za 50 mgdo polnega učinka. Koncentracija 6-TGN je pove-zana s terapevtskim odgovorom in potencialnomielotoksičnostjo. Glede na raziskave so ciljne vred-nosti 6-TGN med 235 in 450 pmol/8x108 RBC.Tuje metaanalize so dokazale, da bolniki z ustreznoserumsko koncentracijo 6-TGN trikrat pogosteje

dosežejo remisijo kot bolniki, pri katerih je koncen-tracija omenjenega metabolita nižja. Pri bolnikih,katerih serumske koncentracije 6-TGN presegajozgornjo referenčno vrednost, pa je mielotoksičnostzaradi zdravila pogostejša. Podobno lahko sprem-ljamo serumske koncentracije 6-MMP. Referenčnevrednosti naj ne bi presegle 5700 pmol/8x108

RBC, saj s tem pomembno naraste tveganje zahepatotoksičnost. Nekateri bolniki metabolizirajoazatioprin predominatno v smeri 6-MMP in ne vsmeri 6-TGN, pri teh bolnikih (t.i. »shunterji«), jerazmerje 6-MMP/6-TGN > 11. Pri »shunterjih« zdra-vilo azatioprin navadno ni učinkovito in povzročahepatotoksičnost, zato ga ne uporabljamo; v izbra-nih primerih in samo v specializiranih centrih semetabolizem lahko preusmeri s sočasno uvedbo alo-purinola, ob tem pa je potrebno zmanjšati odmerekazatioprina na 25 %, saj se sicer pojavi huda mielo-toksičnost (v splošnem sicer velja, da je sočasnodajanje alopurinola z azatioprinom kontraindiciranozaradi prav te interakcije). Določanje metabolitovazatioprina ima tudi pomembno mesto pri ugotavlja-nju nekompliance z jemanjem zdravila, saj so takratmetaboliti nedoločljivi, to pa opazujemo pri kar do20 % bolnikov. Uvajanje azatioprina po določitvigenotipa in spremljanje koncentracij njegovihmetabolitov je varnejše in hitrejše, a ne nadomestirednih kontrol hemograma, diferencialne krvneslike in hepatograma. Kljub ridigidnejšim priporo-čilom proizvajalca (ki so v praksi skoraj neizvedljivazaradi pogostih kontrol), v klinični praksi po hišnempravilu Kliničnega oddelka za gastroenterologijo vLjubljani zaradi dobrih izkušenj s tem pristopomto storimo pred pričetkom uvajanja, naslednjič po2 tednih, nato 1x mesečno v prvih treh mesecih,kasneje pa enkrat na tri mesece. Večina neželenih

GASTROENTEROLOG 99

Tabela 6. Sistemski kortikosteroidi (indikacije, odmerek, stranski učinki)




Sistemskikortikosteroidi

Da Da Da, vendar neveč kot 2xletno, ne dljekot 2-3 mesece

Ne 40-60 mg p.o.ali 0.5-1 mg/ kgTT i.v., ob temkalcij in vit. Dza zaščito kosti

Osteoporoza,steroidni diabetes,insuficiencanadledvičnice, GITkrvavitve, katarakta

stranskih učinkov se pojavi v prvih treh mesecih,predvsem ob nenadni bolečini v trebuhu po drugemtednu prejemanja terapije moramo pomisliti na zazatioprinom povzročen akutni pankreatitis. V pri-meru hepatopatije, nevtropenije, limfopenije alipankreatitisa z uvajanjem zdravila takoj prekinemo.

Metotreksat zavira dihidrofolatno reduktazo in se stem vpleta v sintezo purinskih in pirimidinskih pre-kurzorjev za DNA in RNA in s tem zavira aktivacijoin proliferacijo T limfocitov, njegov protivnetni uči-nek pa je tudi posledica zaviranja ekspresijenekaterih adhezijskim molekul in moduliranjasekrecije citokinov monocitov in makrofagov (2).Zdravilo je uspešno za indukcijo in vzdrževanjeremisije CB, ni pa učinkovit pri UK.

BIOLOŠKA ZDRAVILA

Biološka zdravila so trenutno najbolj učinkovitazdravila za zdravljenje KVČB. So izjemno učinkovitaza indukcijo remisije in vzdrževanje remisije. Po pra-vilni optimizaciji lahko pri bolnikih z zgodnjo oblikoKVČB zacelijo sluznico pri do 80 % bolnikov. Pro-

blem teh zdravil je visoka cena, saj stane zdravljenjemed 10.000 do 20.000 EUR letno.

Zaviralci TNF-α

Za zdravljenje CB sta v Evropi registrirana dvazaviralca TNF-α, infliksimab in adalimumab, zazdravljenje UK pa poleg infliksimaba in adalimu-maba še golimumab. Zaviralci TNF-α se vežejo sfragmentom Fab na topni TNF-α in membranskovezani TNF-α, ki je izražen na številnih imunskihcelicah. Z vezavo topnega TNF-α direktno zavirajoprovnetno delovanje TNF-α na številne imunskecelice, z vezavo na membransko vezani TNF-α papovzročajo apoptozo imunskih celic, spodbujajo skomplementom in protitelesi posredovano citotoksi-čnost ter zavirajo izločanje citokinov po mehanizmureverzne signalizacije. Bolniki, ki ne odgovorijo naindukcijsko zdravljenje s TNF-α (govorimo o t.i. pri-marni rezistenci, ki jo opažamo pri 10 % bolnikov),imajo slabo prognozo, saj je večinoma potreben boljali manj obsežen kirurški poseg. Še večji problemkot primarna rezistenca je sekundarna odpovedzaviralcev TNF-α. Gre za izgubo učinka zdravila po

100 GASTROENTEROLOG

Tabela 7. Tiopurini in metotreksat (indikacije, odmerek, stranski učinki)

Zdravilo UK CB Indukcijaremisije



Azatioprin(Imuran ®,Azafalk®)

Da Da Ne Da 2-2.5 mg/ kg/ TT.Med uvajanjemzdravila kontrolahemograma, DKS,hepatogramaZačetni odmerekglede na genotipTPMT,prilagajanjeodmerka glede na razmerje 6-TGN/ 6-MMP

mielotoksičnost,hepatopatija,pankreatitis po 2-4tednih terapije

6-merkaptopurin(Puri-Nethol®)

velja enako 1-1,5mg/ kg /tt Enako

Metotreksat Ne Da Da Da 25 mg s.c 2-3mesece, nato 15 mg sc. 1 dan po aplikacijibolnik prejmefolno kislino 5 mg

Hepatotoksičnost,teratogenost priobeh spolih

tem, ko so bolniki sprva odgovorili na indukcijskozdravljenje. To v končni fazi privede do potrebe podvigu odmerka pri vsakem drugem bolniku, vsakčetrti bolnik pa dokončno izgubi odgovor na zdra-vljenje in je potrebno zdravilo ukiniti, saj ni večučinkovito (2). Med faktorji, ki vplivajo na nezado-sten učinek zaviralcev TNF-α, so najpomembnejšinizke serumske koncentracije zdravila in prisot-nost protiteles proti zaviralcem TNF-α, ki soposledica imunskega odgovora. Protitelesa sevežejo na zdravilo (t.j. protitelo proti zaviralcuTNF-α) in zmanjšajo njegovo učinkovitost. S prila-gajanjem odmerkov zaviralcev TNF-α na osnoviizmerjenih koncentracij močno povečamo učinko-vitost zdravljenja in zmanjšamo ceno. Zaradivisoke cene teh zdravil in stranskih učinkov sezaviralec TNF-α v Sloveniji in večini držav po svetulahko uvede v zdravljenje samo po dokazani neu-činkovitosti in/ali neprenašanju tiopurinov alimetotreksata ali kadar bolnik klinično ne odgovorina ustrezne odmerke sistemskih kortikosteroidov(2). Številne tuje raziskave so dokazale, da je kom-

binirana terapija z zaviralci TNF-α v kombinaciji zimunomodulatorji (tiopurin ali metotreksat) tre-nutno najuspešnejša metoda zdravljenja KVČB (6).

Zaviralci integrinov

Od leta 2016 je v Sloveniji na voljo novo biološkozdravilo, vedolizumab, ki je humanizirano IgG1monoklonsko protitelo, ki se veže na humani inte-grin α4β7 in s tem preprečuje vstop vnetnimcelicam na mesto vnetja. Učinkovito je tako pri CBkot tudi pri UC, in pri približno polovici bolnikovprivede do zacelitve sluznice. Posebnost tega zdra-vila je, da se veže izključno na integrine v črevesuin zato nima stranskih učinkov izven črevesa. Zarazliko od zaviralcev TNF-α po dosedanjih podatkihne poveča bistveno možnosti za okužbe, zato imaprednost pred zaviralci TNF-α pri starejših bolnikihin bolnikih, ki so imeli resne okužbe z zaviralciTNF-α. (18, 19). Gre za zelo novo zdravilo, zato sebo njegovo mesto pri KVČB še spreminjalo v pri-hodnjih letih.

GASTROENTEROLOG 101

Tabela 8. V Sloveniji dostopna biološka zdravila iz skupine zaviralcev TNF- α (indikacije, odmerek, stranski učinki)

*odmerki infliksimaba in adalimumaba se lahko v specializiranih centrih prilagajo glede na učinek in glede nanivoje bioloških zdravil



Odmerek Stranski učinki

infliksimab(Ramicade®,Remsima®)

Da Da Da Da 5 mg/kg/ TT ivIndukcija: dan 0,2. teden, 6. tedenVzdrževanje:vsakih 8 tednov

Okužbe,tuberkuloza, kožnistranski učinki,reaktivacija HBV

adalimumab(Humira®)

Da Da Da Da Indukcija: Dan 0 160 mg sc, 2. teden 80 mg sc.,4. teden 40 mg sc.Vzdrževanje: 40 mg sc. vsaka 2 tedna

isto

golimumab(Simponi®)

Da Ne Da Da Indukcija: Dan 0: 200 mg sc,2. teden 100 mg sc,nato 100 mg scvsakih 28 dni pri bolnikih sTT>80 mg oz. 50 mg pri bolnikihs TT <80 mg

isto

Nosečnost in dojenje

KVČB v večini prizadene posameznike v rodnemobdobju, zato so dileme glede zanositve, nosečnostiin dojenja pogoste. Zaenkrat ni podatkov, da bi bole-zen v remisiji negativno vplivala na plodnost.Aktivna CB pri ženskah pa lahko zaradi vnetja, kizajame jajcevode, disparevnije ali operativnih pose-gov posredno vpliva na plodnost. Mesalazin inazatioprin povzročata pri moških reverzibilno oligo-spermijo in zmanjšano mobilnost spermijev, vendarnjun učinek izzveni v nekaj mesecih po prenehanjujemanja. Podoben učinek ima tudi metotreksat, kije zaradi teratogenosti kontraindiciran pri obeh spo-lih. Z izjemo metotreksata, ki je v času zanositve,nosečnosti in dojenja kontraindiciran, je standardnaterapija KVČB med nosečnostjo varna, izpostavlje-nost zarodka njej pa ocenjena kot nizka. Bolnice, kiprejemajo zaviralec TNF-α, imajo navadno aktivnobolezen in je ukinjanje zdravila povezano z večjomožnostjo zagona bolezni, ki ima lahko negativneposledice na izid nosečnosti. Prenos TNF-α zavi-ralca preko placente narašča z gestacijsko starostjo,predvsem v drugem in tretjem tromesečju. Pri novo-rojenčkih in otrocih do 12. meseca starosti najdemo

pomembne serumske koncentracije zaviralcev TNF-α, zato je v tem obdobju kontraindicirano cepljenjez živimi cepivi. Zdravljenje z zaviralci TNF-α mednosečnostjo je odvisno od aktivnosti materine bole-zni in gestacijske starosti. V kolikor ima bolnicadolgotrajno in stabilno remisijo KVČB, lahko zavi-ralec TNF-α ukinemo okoli 20. tedna nosečnosti. Vkolikor je remisija bolezni kratka in nestabilna, paje indicirano zdravljenje z zaviralcem TNF-α celonosečnost in tudi po porodu in med dojenjem, ven-dar naj bo interval med zadnjo aplikacijo zdravila inpredvidenim porodom čim daljši. Incidenca sponta-nih splavov in prirojenih malformacij je pri bolnicahna konvencionalni terapiji ocenjena na 1 % in s temprimerljiva z zdravo populacijo. Na drugi strani paje aktivna bolezen med nosečnostjo vzrok več pred-časnih porodov in nizke obporodne težo. Podobniizsledki so za zaviralce TNF-α. Za inhibitorje inte-grinov so podatki zaenkrat skopi. Spočetje naj bo vobdobju remisije bolezni. V primeru akutnegazagona v času nosečnosti pa so terapija izbora 5-ami-nosalicilati, kortikosteroidi in zaviralci TNF-α, ne patudi tiopurini, saj imajo odložen učinek in lahkopovzročijo akutni pankreatitis, ki močno zakompli-cira nosečnost (20).

102 GASTROENTEROLOG

Tabela 9. V Sloveniji dostopno biološko zdravilo iz skupine zaviralcev integrinov. (indikacije, odmerek, stranski učinki)

*Pri slabem učinku se lahko pri CB aplicira dodatno infuzijo zdravila 10. teden




vedolizumab(Entyvio®)

Da Da Da Da 300 mg iv dan 0, 2. teden, 6. teden,nato vsakih 8 tednov*

redki

Tabela 10. Varnost posameznih zdravil med nosečnostjo. Povzeto po ECCO smernicah Nov. 2014 (10)

Varno Verjetno varno Kontraindicirano

Oralni 5-aminosalicilati infliksimab metotreksat

Topikalni 5-aminosalicilati adalimumab

Sulfasalazin budezonid

Kortikosteroidi

Azatioprin

6-merkaptopurin

SODOBNI PRINCIPI ZDRAVLJENJAKVČB

Cilj sodobnega zdravljenja KVČB zajema polegsamega nadzora in lajšanja simptomov tudi načelozdravljenja do cilja (ang.’’Treat to target’’), ki vklju-čuje trajen nadzor vnetja, ki ga lahko objektivnomerimo z endoskopskimi, radiološkimi in laborato-rijskimi preiskavami. Glavni cilj zdravljenja dandanesje zaceljena sluznica črevesja, saj lahko le tako spre-menimo naraven potek bolezni. Zmanjša se številoponovitev bolezni, operacij, izboljša prognoza inzmanjša tveganje za razvoj kolorektalnega raka.Odločitev o izbiri ustreznega zdravljenja temelji naobjektivnih kazalcih aktivnosti bolezni, t.j. endo-skopskih, slikovnih in laboratorijskih parametrih.Spodnja tabela prikazuje napovedne dejavnike zaagresivno potekajočo bolezen.

Princip zdravljenja do cilja uporabljamo pri vsehKVČB bolnikih.

Pri bolnikih v zgodnji fazi bolezni, (definirana kottrajanje bolezni manj kot 18 mesecev, odsotnostzapletov kot so stenoze, fistule in abscesi in naivnostna imunomodulatorje in biološka zdravila), je ciljzdravljenja globoka remisija, kar pomeni odsotnostznakov in simptomov bolezni, normalni kazalci vne-tja (CRP, kalprotektin) ter zacelitev sluznice črevesa.Cilj sodobnega zdravljenja KVČB je zgodaj uvestiimunomodulator ali biološko zdravilo, saj je le takomožno preprečiti ireverzibilne zaplete bolezni (kon-cept »window of opportunity«). Pri bolnikih zdolgoletno boleznijo (trajanje več kot 18 mesecev alizapleti ali predhodno zdravljenje z imunomodulatorjiali biološkimi zdravili) je cilj zdravljenja preprečeva-nje progresa bolezni, saj večinoma globoka remisijani več možna zaradi predhodne destrukcije tkiva zvnetjem in fibroze, ki zdravilom onemogoča delova-nje. Glede na trajanje bolezni se razlikuje tudi uspehzdravljenja. Pri bolnikih z dolgotrajno KVČB, pred-vsem tisti, ki so zaradi zapletov bolezni žepotrebovali kirurško zdravljenje, morda ne bomodosegli popolne regresije simptomov, saj so ti posle-

GASTROENTEROLOG 103

Tabela 11. Varnost posameznih zdravil med dojenjem. Povzeto po ECCO smernicah Nov. 2014 (10)

Tabela 12. Napovedni dejavniki za agresivno potekajočo KVČB (5)

Varno Verjetno varno Ni podatkov Kontraindicirano

Oralni 5-amiosalicilati infliksimab metotreksat

Topikalni 5-aminosalicilati adalimumab

Sulfasalazin budezonid

Kortikosteroidi ( zadnji odmerek 4 ure pred dojenjem) azatioprin

6-merkaptopurin

Crohnova bolezen Ulcerozni kolitis

• starost manj kot 40 let ob postavitvi diagnoze• perianalne lezije (fistule, abscesi)• zgodnja stenozantna /penetrantna oblika• uda prizadetost tankega črevesa ali zgornjih prebavil• potreba po zgodnjem zdravljenju s sistemskimi

glukokortikoidi• močno izražene endoskopske lezije (globoki ulkusi)

• nizka starost bolnika• obseg bolezni (pankolitis)• pridružen primarni sklerozantni holangitis• potreba po zgodnji hospitalizaciji in

parenteralnem zdravljenju s glukokortikoidi • povišan CRP in SR

dica operativnega posega in ireverzibilne okvare čre-vesja zaradi dolgoletne bolezni. V nasprotju s tem pabolnike z novoodkrito KVČB zdravimo agresivno vizogib zapletom, ki potrebujejo kirurško zdravljenjein dolgoročno vplivajo na kvaliteto življenja.

Zgodnje intenzivno zdravljenje (koncept »top down«)obeta boljši odgovor na izbrano terapijo, prinaša pavečje tveganje za z zdravilom povezane resne okužbein višje stroške, a zagotavlja tudi višjo učinkovitostzdravljenja, s tem pa nižjo stopnjo z boleznijo pove-zanih zapletov, višjo stopnjo celjenja sluznice termanj kirurških posegov ter hospitalizacij in invalid-skih upokojitev (5, 6).

Zdravljenje ostaja dinamičen proces, ki poleg sprem-ljanja objektivnih kazalcev vnetja in s tem aktivnostibolezni, s prihodom bioloških terapij vključuje tudimerjenje serumskih nivojev bioloških zdravil in nji-hovih protiteles (6).

ZAKLJUČEK

Cilj sodobnega zdravljenja KVČB zajema polegnadzora in lajšanja simptomov tudi načelo zdravlje-nja do cilja (ang. Treat to target), ki vključuje trajennadzor vnetja, ki ga lahko objektivno merimo zendoskopskimi, radiološkimi in laboratorijskimipreiskavami. Težimo torej k globoki remisiji bole-zni, to je odsotnost kliničnih znakov, normalenendoskopski izgled sluznice prebavil in normalnikazalci vnetja (CRP in kalprotektin). Le tako lahkospremenimo naraven potek bolezni, s tem pa pre-prečimo dolgoročne zaplete bolezni in ugodnovplivamo na kakovost življenja bolnikov. Terapijaz biološkimi zdravili v kombinaciji z imunomodu-latorji obeta boljšo učinkovitost kot konvencionalnozdravljenje. Pristop zdravljenja do cilja so nam olaj-šali razvoji algoritmov, ki temeljijo na zgodnjiprepoznavi bolezni, pravilno zastavljenih terapevt-skih ciljih, pogostem spremljanju bolnikov innenehnem prilagajanju izbrane terapije. Pri večinibolnikov začnemo z imunomodulatornimi zdraviliin ob neučinkovitosti dodamo biološka zdravila.Pomembna izjema so bolniki z več dejavniki tvega-

nja za agresivno bolezen (tabela 4), pri teh bolni-kih začnemo neposredno s kombinirano terapijo zimunomodulatorjem in biološkim zdravilom. Sod-obno imunosupresivno in biološko zdravljenjevključuje določanje genotipa presnovnih encimovin metabolitov azatioprina ter določanje koncen-tracij zaviralcev TNF-α (22, 23, 24).

104 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Ferkolj I. Cilji zdravljenja pri kronični vnetni črevesni

bolezni, Treat-to-target in IBD. Gastroenterolog 2014; 18:Suppl 1: 39–44.

2. Drobne D. Vpliv azatioprina in metotreksata na far-makokinetiko in učinkovitost infliksimaba pri zdravljenjuCrohnove bolezni. Doktorsko delo. Ljubljana: Medicinskafakulteta Univerze v Ljubljani, 2016. p. 4-12.

3. Mara R, Mamoun Y, Upton MP, Swanson PE. CrohnDisease Pathology. Dosegljivo dne 19.10.2016 na URL:http://emedicine.medscape.com/article/1986158-overview.

4. Dignass A, Eliakim R, Magro F, Maaser C, Chowers Y,Geboes K, et al. Second European evidence-based con-sensus on the diagnosis and management of ulcerativecolitis part 1: defnitions and diagnosis. J Crohns Colitis2012; 6:965-90.

5. Sandborn WJ, Hanauer S, Van Assche G, Panés J, Wilson S,Petersson J, et al. Treating beyond symptoms with a view toimproving patient outcomes in inflammatory bowel diseases.J Crohns Colitis 2014; 8:927-35.

6. Colombel JF. Decade in review-IBD: IBD-genes, bacteriaand new therapeutic strategies. Nat Rev GastroenterolHepatol 2014; 11: 652–4.

7. Bouguen G, Levesque BG, Feagan B, Kavanaugh A, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF, et al. Treat To Target: A proposednew paradigm for the management of Crohn’s Disease. ClinGastroenterol Hepatol 2015; 13:1042-50.

8. Cellier C, Sahmoud T, Froguel E, Adenis A, Belaiche J,Bretagne JF, et al. Correlations between clinical activity,endoscopic severity, and biological parameters in colonic orileocolonic Crohn’s disease. A prospective multicentre studyof 121 cases. The Groupe d’Etudes Therapeutiques desAfections Inflammatoires Digestives. Gut 1994; 35: 231-5.

9. Sandborn WJ, Feagan BG. Review article: mild to moderateCrohn’s disease – defning the basis for a new treatmentalgorithm. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 263-77.

10. European Crohn’s and Colitis Organisation. InflammatoryBowel Diseases. Published ECCO Guidelines. Dosegljivo20.9.2016 na URL: https://www.ecco-ibd.eu/index.php/pub-lications/ecco-guidelines-science/published-ecco-guidelines.html.

11. Buchner AM, Lichtenstein G. How to Assess and DocumentEndoscopies in IBD Patients by Including Standard ScoringSystems. Inflamm Bowel Dis 2016; 22:1010–9.

12. Duricova D, Burisch J, Jess T, Gower-Rousseau C, LakatosPL; on Behalf of ECCO-EpiCom. Age-related differences inpresentation and course of inflammatory bowel disease: anupdate on the population-based literature. J Crohns Colitis2014; 8:1351 61.

13. Jeruc J. Slepič, vnetje slepiča in kronična vnetna črevesnabolezen. Gastroenterolog 2014; 18: Suppl 1: 96-101.

14. Ham M, Moss AC. Mesalamine in the treatment and main-tenance of remission of ulcerative colitis. Expert Rev ClinPharmacol 2012; 5:113–23.

15. Orel R, Kamhi T, Vidmar G, Mamula P. Epidemiology ofpediatric chronic inflammatory bowel disease in central andwestern Slovenia, 1994-2005. J Pediatr Gastroenterol Nutr2009; 48: 579–86.

16. Urlep D, Trop TK, Blagus R, Orel R. Incidence and pheno-typic characteristics of pediatric IBD in northeasternSlovenia, 2002-2010. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 58:325–32.

17. Baraga D, Cvetko T, Ferkolj I. Epidemiologija bolnikov skronično vnetno črevesno boleznijo v družinski medicini.Gastroenterolog 2014; 18: Suppl 1:10-7.

18. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, ColombelJC, Sandborn WJ, et al, for the Study Group GEMINI 1.Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy forUlcerative Colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699-710.

19. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, ColombelJC, Sandborn WJ, et al. Study Group for the GEMINI 2.Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy forCrohn’s Disease. N Engl J Med 2013;369: 711-721.

20. Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, Fiorino G, Fraser G,Katsanos K, et al. The Second European Evidenced- BasedConsensus on Reproduction and Pregnancy in InflammatoryBowel Disease, ECCO guidelines 2014. Dostopno dne20.10.2016 na URL: http://ecco-jcc.oxfordjournals.org/con-tent/9/2/107.

21. Novak G, Drobne D, Šmid l. Pomen farmakogenetike indoločanja koncentracij bioloških zdravil pri zdravljenju zzaviralci TNF- pri kronični vnetni črevesni bolezni. In:Skitek M in Černe D, eds. 7. Jesenovčevi dnevi. Ljubljana:Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo,Univerzitetni klinični center Ljubljana, 2015. p. 30-41.

22. Drobne D, Kurent T, Rajar P, Slak M, Kozelj M, Novak G, etal. High infliximab trough levels are associated with bettercontrol of inflammation in IBD. J Crohns Colitis 2016; 10:Suppl 1: 249-250.

23. Drobne D, Bossuyt P, Breynaert C, Cattaert T, VandeCasteele N, Compernolle G, et al. Withdrawal ofimmunomodulators after co-treatment does not reducetrough level of infliximab in patients with Crohn’s disease.Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13:514–21.

24. Baert F, Drobne D, Gils A, Casteele NV, Hauenstein S,Singh S, et al. Early Trough Levels and Antibodies toInfliximab Predict Safety and Success of Re-initiation ofInfliximab Therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12:1474-81.

GASTROENTEROLOG 105

106 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Izhodišča. Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen staglavni obliki kronične vnetne črevesne bolezni. Kirur-ško zdravljenje ulceroznega kolitisa je dokončno,Crohnove bolezni pa začasno. Kirurško zdravljenjeulceroznega kolitisa. Kirurško zdravljenje je potrebnopri približno 1/3 bolnikov z ulceroznim kolitisom.Urgentna operacija je potrebna pri bolnikih s ful-minantnim kolitisom, hudo krvavitvijo, toksičnimmegakolonom ter perforacijo. Pri teh bolnikih jepotrebno pri operaciji odstraniti celotno debeločrevo (kolektomija) ter narediti končno ileostomo.Zlati standard za bolnike, ki jih operiramo elekti-vno, je odstranitev tako debelega črevesa in kotdanke z ileo-pouch analno anastomozo (restorativnaproktokolektomija z IPAA). Kirurško zdravljenjeCrohnove bolezni. Približno 80 % bolnikov s Croh-novo boleznijo potrebuje kirurško zdravljenje v roku10 let od postavitve diagnoze. Operiramo le bolnikez zapleti te bolezni. Večinoma se poslužujemo resekcijčrevesa in strikturoplastik, izjemno redko naredimokirurške obvode.

ABSTRACT

Background. Ulcerative colitis and Crohn’s diseaseare main forms of inflammatory bowel disease.Despite many new drugs, that have been developedfor the treatment of inflammatory bowel disease inthe recent years, surgery still remains an importanttreatment modality. Surgical treatment of ulcerativecolitis is definitive, while in Crohn’s disease it is onlytemporary, aimed at preserving intestinal length andslowing the progression to clinical recurrence.

Surgical treatment of ulcerative colitis. Ulcerativecolitis requires surgical therapy in about 1/3 of patients.Urgent surgery is indicated in patients with fulmi-nant colitis, severe bleeding, toxic megacolon and per-foration. A staged colectomy with end ileostomy shouldbe done in such acute setting, while a restorative proc-tocolectomy with ileal-pouch anal anastomosis is thecurrent gold standard in the elective setting.

Surgical treatment of Crohn’s disease. Despite theadvances in pharmacological therapy, approximately

*Asist. dr. Jan Grosek, dr. med.Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Kirurško zdravljenje kronične vnetnečrevesne bolezni

Surgical management of inflammatory boweldisease

Jan Grosek*, Aleš TomažičKlinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 106–111

Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen,Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis, kirurško zdravljenje

Keywords: Inflammatory bowel disease, Crohn’s disease,ulcerative colitis, surgical treatment

UVOD

Ulcerozni kolitis (UK) in Crohnova bolezen (CB) staglavni pojavni obliki kronične vnetne črevesne bole-zni, za katero ne poznamo jasnega vzroka. Zaenkratkaže, da imajo genetsko dovzetni posamezniki okvar-jen imunski odziv v črevesni sluznici na komenzalnofloro prebavne cevi. Končni rezultat je nenadzoro-vano vnetje črevesne sluznice. Pri približno enitretjini bolnikov s KVČB se pojavijo t.i. zunajčrevesnisimptomi, ki so posledica prizadetosti kože, oči, ske-pov, jeter, srca, pljuč ali krvotvornih organov.Prizadetost drugih organov se lahko pojavi hkrati zzagonom KVČB ali neodvisno od le-tega (1, 2). ZaCB je značilno transmuralno granulomatozno vnetje,ki lahko prizadane kateri koli del prebavne cevi odustne votline do anusa, čeprav sta najpogosteje pri-zadeta terminalni ileum in cekum. Bolniki s CBtožijo predvsem zaradi bolečine v trebuhu in driske.Lahko pa je v ospredju le utrujenost zaradi kroni-čnega vnetja in anemije. Posebej pri otrocih moramobiti pozorni na malabsorbcijo s hujšanjem. Redkejese CB začne z lokalnimi zapleti v obliki fisur, fistulali abscesov (2, 3). UK praviloma prizadane le debeločrevo. Vedno je prizadeta danka, od koder se vnetje,ki je omejeno le na sluznico, lahko razširi na pre-ostali del debelega črevesa. Ločimo ulcerozniproktitis, levostranski kolitis (vnetje sega do vrani-

čnega zavoja debelega črevesa) ter razširjeni kolitis(pankolitis). Bolezen se kaže s krvavimi driskami,lažnimi pozivi na blato ter tenezmi. Bolniki so pogo-sto utrujeni in slabokrvni (2, 4).

KIRURŠKO ZDRAVLJENJEULCEROZNEGA KOLITISA

Približno ena tretjina bolnikov z UK potrebujekirurško zdravljenje, ki ga lahko razdelimo vurgentne in elektivne posege (5). Urgentna operacijaje potrebna pri življenjsko ogrožujočem akutnemkolitisu (fulminantni kolitis, neodziven na medika-mentozno zdravljenje, ki lahko vodi do toksičnegamegakolona, predrtja črevesa in redko tudi do neu-stavljive krvavitve) kot tudi pri akutnem UK,neodzivnem na intenzivno bolnišnično zdravljenje(6). Po podatkih iz literature pride pri približno 10 %bolnikov z UK do akutnega kolitisa, pri tretjini tehbolnikov je takšno stanje celo prvi pokazatelj bole-zni. Po smernicah ECCO (European Crohns andColitis Organisation) imajo akutno oboleli bolniki zUK, ki imajo več kot šest krvavo-gnojnih stolic dne-vno ob prisotnem enem ali več znakov sistemskeprizadetosti (pospešen pulz > 90/minuto, povišanatelesna temperatura nad 37.8 stopinj C, sedimenta-cija > 30 mm/h, hemoglobin < 10.5 g/dL) hudopotekajoč akutni kolitis in potrebujejo intenzivno

GASTROENTEROLOG 107

Zaključek. Kirurško zdravljenje je pomemben načinzdravljenja ulceroznega kolitisa. Restorativna prok-tokolektomija, večstopenjske operacije in minimalnoinvazivne operacije so najpomembnejši načini zdra-vljenja. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo se največ-krat odločamo za varčne resekcije črevesa in striktu-roplastike. Če je prizadeto debelo črevo, naredimobodisi le segmentno resekcijo obolelega predela alitotalno kolektomijo z ileorektoanastomozo. Sočasnaprizadetost danke narekuje odstranitev tudi le-te(proktektomija) ter formacijo končne ileostome.

80% of patients with Crohn’s disease requires surgicalintervention within 10 years of diagnosis. Only compli-cations of Crohn’s disease are surgically treated.Surgical techniques include mainly limited resectionsand stricturoplasties, rarelly bypass procedures.

Conclusions. Restorative proctocolectomy, severalstage procedures and minimally invasive surgery arepart of modern surgical treatment of ulcerative colitis.Limited resections and stricturoplasties are main sur-gical techniques in the treatment of Crohn’s disease.Segmental colonic resection or total colectomy withileorectoanastomosis is performed in Crohn’s colitis,additionaly proctectomy with terminal ileostomy mustbe done if rectum is involved as well.

bolnišnično zdravljenje (7). Smrtnost po hudemakutnem zagonu UK je v zadnjem desetletju padlapod 1 %, kljub temu pa je pretirano odlaganje nuj-nega kirurškega posega tvegano in povezano z višjoincidenco pooperativnih zapletov in smrtnostjo (8).

Medikamentozno zdravljenje temelji na steroidniterapiji in je uspešno pri približno 2/3 bolnikov.Načeloma se moramo najkasneje tri dni (v primeruslabšanja stanja tudi prej) od začetka terapije s steroidiv tesnem sodelovanju z gastroenterologi odločiti, alilahko konzervativno zdravljenje nadaljujemo, ali paje potrebno razmišljati o t.i. rešilnem zdravljenju ozi-roma o operaciji. Za urgentno operacijo se odločimotakoj po neuspehu steroidnega zdravljenja, če bolezniv predhodni kronični obliki nismo uspešno zdravili stiopurini in infliksimabom. V tem primeru namrečpo ukinitvi zdravljenja z inhibitorji kalcinevrinavzdrževalno zdravljenje ne bi bilo uspešno. Sekven-čna terapija z inhibitorji kalcinevrina in kasneje zinfliksimabom je lahko uspešna v 25–40 %, vendarje povezana s pomembno povečano obolevnostjo insmrtnostjo. Mnogo avtorjev zaradi tega priporoča pra-vočasno odločitev za operacijo po neupehu ene odrešilnih možnosti, t.j. pred drugim poizkusom (9,10).Pri akutni obliki bolezni je osnovni cilj kirurškegazdravljenja odstranitev večine vzroka za akutno sta-nje- vnetega debelega črevesa. Resekcija le- tega(kolektomija) z začasno končno ileostomo ter ohranit-vijo krna danke je v teh primerih osnovni principkirurškega zdravljenja, saj je tveganje za pooperativnokrvavitev iz krna danke minimalno. Odstranitvidanke (proktektomiji) in konstrukciji ilealnega rezer-voarja se izognemo zaradi prevelike nevarnostikrvavitve v mali medenici, sepse in poškodbe živ-čevja, predvsem hipogastričnega pleteža. Tonaredimo kasneje, ko si bolnik povsem opomore.Poleg tega pa lahko šele histološki pregled odstranje-nega črevesa dokočno potrdi diagnozo UK, sajposebej v akutni fazi bolezni vedno ne moremo zago-tovo ločiti med UK ter CB. Elektivne indikacije so rakdebelega črevesa in danke, tveganje za razvoj raka(displazije), strikture, neodzivnost na medikamento-zno zdravljenje oziroma hudi stranski učinki le-tegakot tudi huda izvenčrevesna simptomatika, prav tako

neodzivna na terapijo z zdravili. Pri otrocih je indika-cija za operacijo tudi zastoj v rasti. Zlati standard zabolnike, ki jih operiramo elektivno, je restorativnaproktokolektomija z anastomozo med ilealnim rezer-voarjem in anusom (IPAA). Naredimo jo lahko v eni(brez začasne ileostome) ali dveh fazah (z začasnoileostomo). Večinoma se odločimo za operacijo v dvehfazah, saj s tem zmanjšamo nevarnost pelvičneokužbe. Z razvojem laparoskopske kirurgije se vednopogosteje v izbranih centrih odločamo za laparoskop-sko proktokolektomijo zaradi boljšega estetskegarezultata, predvsem pa zaradi hitrejšega okrevanja.Hkrati pa objavljeni podatki v literaturi potrjujejo, daimajo bolnice, operirane na minimalno invazivennačin, v primerjavi s klasičnim, pomembno višjo stop-njo zanositve (11). Pri bolnikih, ki si ne želijokontinuitetne operacije ali za njo niso primerni (ana-tomske razmere, pridružene bolezni, slaba funkcijamišice zapiralke), pa preostanek danke s perinealnimaktom operacije izrežemo in napravimo stalno, kon-čno ileostomo (t.i. Brookova ileostoma). Izjemoma selahko pri skrbno izbrani skupini bolnikov (danka, kise ob insuflaciji dobro razpira in katere sluznica jeneprizadeta, brez displastičnih sprememb, kompe-tentna mišica zapiralka) odločimo za totalnokolektomijo z ileorektoanastomozo. V tem primeruje potrebno skrbno spremljati sluznico danke zaradizvišanega tveganja za nastanek raka (12,13).

KIRURŠKO ZDRAVLJENJECROHNOVE BOLEZNI

Približno 80 % bolnikov s Crohnovo boleznijopotrebuje kirurško zdravljenje v roku 10 let odpostavitve diagnoze. Več kot polovica teh bolnikovlahko pričakuje, da bo operiranih več kot enkrat(14,15). Z razširjeno uporabo medikamentnegazdravljenja se je močno povečal delež elektivnihoperacij, hkrati pa tak konzervativen pristop višadelež hudih preoperativnih zapletov. Multidiscipli-narni pristop z zgodnjo vključitvijo kirurga jepomemben v izogib predolgemu odlašanju z ope-rativnim posegom (16). Indikacije za kirurškozdravljenje bolnikov s CB so akutni ali kroničnizapleti bolezni kot tudi neuspešno medikamentno

108 GASTROENTEROLOG

zdravljenje. Večina kirurških posegov je elektivnih,bolnike s toksičnim kolitisom z ali brez megako-lona, hudo krvavitvijo ali perforacijo črevesa speritonitisom pa moramo operirati urgentno. Veči-noma se odločamo za varčne resekcije črevesa z alibrez anastomoze ter strikturoplastike, izjemnoredko se poslužujemo kirurških obvodov (17).

Resekcija črevesa in strikturoplastika

Bolnike z zapleti CB najpogosteje zdravimo zresekcijo. Bistven je konzervativen pristop, saj jedokazano, da široki varnostni robovi niso smiselni,saj ne preprečujejo ponovitve bolezni, temveč lepovečujejo tveganje za razvoj sindroma kratkegačrevesa (19). Pri operaciji odstranimo le tisti delobolelega črevesa, ki bolniku povzroča težave. Ana-stomozo lahko naredimo na več načinov, saj se vrandomiziranih kontroliranih raziskavah in metaa-nalizah nobeden od načinov ni izkazal za boljšegaod drugih načinov (20). Pri ileokoličnih resekcijahECCO smernice kljub temu priporočajo široko ana-stomozo stran s stranjo (funkcionalno konec skoncem), narejeno bodisi ročno ali s pomočnomehanskega spenjalnika (21,22). Če je prizadetodebelo črevo, naredimo bodisi le segmentno resek-cijo obolelega predela ali totalno kolektomijo zileorektoanastomozo. Sočasna prizadetost dankenarekuje odstranitev tudi le-te (proktektomija) terformacijo končne ileostome, kontinuitetna opera-cija z IPAA se namreč odsvetuje zaradi visokegadeleža pooperativnih zapletov ter slabega funkcio-nalnega izhoda. V primeru, da sta prizadeta obakonca debelega črevesa, se nekateri strokovnjakinagibajo k dvema segmentnima resekcijama, drugipa h kolektomiji z ileorektoanastomozo (23).

S strikturoplastiko se izognemo resekciji črevesa, stem ohranimo njegovo dolžino in preprečujemo ver-jetnost razvoja sindroma kratkega črevesa. Obustreznih indikacijah in korektni kirurški tehniki sotako dolgoročni kot kratkoročni rezultati povsem pri-merljivi z resekcijskim zdravljenjem. Kontraindikacijeza strikturoplastiko so rigidna in zadebeljena stenačrevesa, perforacija, fistula, absces, hemoragična

striktura, pogoste strikture na krajšem segmentu čre-vesa, podhranjenost in sum na karcinom. Opisanihje več različnih tipov strikturoplastik, med najboljpogosto uporabljene sodita Heineke-Mikuliczeva terFinneyeva. Prvo uporabimo pri kratkih, do 10 cmdolgih stenozah, zadnjo pa pri do 25 cm dolgih ste-nozah. Kljub pomanjkanju podatkov v literaturi sestrikturoplastika odsvetuje za strikture na debelemčrevesu (16).

Kirurški obvodi

Resekcijsko zdravljenja CB končnega ileuma jebilo sprva povezano z visoko morbiditeto in mor-taliteto. Zaradi tega se je tehtnica začasno nagnilana stran neresekcijskega zdravljenja, ko so mnogobolnikom naredili bodisi enostavni bodisi eksluzij-ski (izločitveni) kirurški obvod. Pri prvem gre zaanastomozo stran s stranjo, pri zadnjem pa za ileo-količno anastomozo konec s stranjo s povsemizločenim obolelim delom črevesa. Vendar pa sobili rezultati takšnega zdravljenja slabi (24). Perzi-stirajoča črevesna fistula, visok delež ponovitev,metabolni zapleti predvsem pa tveganje za vznikraka v delu črevesa, ki ga obidemo, so pripeljali dotega, da se razen pri gastroduodenalni CB za kirur-ški obvod odločimo redko oziroma nikoli (25).

ZAKLJUČEK

Kirurško zdravljenje je pomemben način zdravljenjaUK. Restorativna proktokolektomija, večstopenjskeoperacije in minimalno invazivni pristop so najpo-membnejši načini zdravljenja. Skrbno izbrani inmotivirani skupini bolnikov lahko ponudimo mož-nost totalne kolektomije z ileorektoanastomozo. Zodstranitvijo debelega črevesa in danke dokončnopozdravimo UK, simptomi bolezni izginejo, dolgo-trajno zdravljenje z zdravili ni več potrebno inizognemo se tveganju za nastanek kolorektalnegaraka. Na drugi strani je kirurško zdravljenje kljubminimalni mortaliteti še vedno povezano s precejvisoko zgodnjo in kasno morbiditeto. Najresnejšizgodnji zaplet je pelvična okužba, do kateri pridev do 20 % in je glavni vzrok za odstranitev rezer-

GASTROENTEROLOG 109

voarja oziroma njegovo nedelovanje. Pogosto pridetudi do pooperativnega ileusa ter vnetja rane, redkejedo težav z ileostomo ali krvavitve. Med nekirurškimizgodnjimi zapleti k morbiditeti svoj delež prispevajopljučnica pa tudi trombembolični zapleti s pljučnoembolijo. Pomembni kasni zapleti so ileus, stenozaanastomoze, vnetje rezervoarja, spolna disfunkcija,neplodnost in okvara oziroma posledična odstranitevrezervoarja. Kakovost življenja bolnikov lahko krnitudi dnevna in nočna inkontinenca za blato, ki sepojavita pri 7–10 % ter 12–24 % bolnikov. (18, 26,27). Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo se največkratodločamo za varčne resekcije črevesa in strikturo-plastike, zelo redko naredimo kirurški obvod. Če jeprizadeto debelo črevo, naredimo bodisi le seg-mentno resekcijo obolelega predela ali totalnokolektomijo z ileorektoanastomozo. Sočasna priza-detost danke narekuje odstranitev tudi le-te(proktektomija) ter formacijo končne ileostome.Večino bolnikov zaradi napredka v medikament-nem zdravljenju sicer operiramo elektivno, vendarpa takšna poznejša napotitev na operacijo pogostovodi v višjo pooperativno morbiditeto. Posledičnovelja poudariti, da je koncept konzervativnega zdra-vljenja »za vsako ceno« potencialno nevaren. Zaradimanjših bolečin, hitrejšega okrevanja in nenazad-nje kozmetičnega učinka se je laparoskopskakirurgija uveljavila tudi pri zdravljenju bolnikov sCB, predvsem za primarne ileokolične resekcije.Podatki v literaturi potrjujejo, da je minimalno inva-zivna kirurgija varna in primerljiva z odprtokirurško tehniko (28).

Literatura1. Novak G, Drobne D, Ferkolj I, Štabuc B. Etiopatogeneza

kronične vnetne črevesne bolezni. Gastroenterolog 2014;suplement 1:4-9.

2. Smrekar N. Kronična vnetna črevesna bolezen. MedRazgl 2010;49:511-16.

3. Schlussel AT, Steele SR, Alavi K. Current challenges inthe surgical management of Crohn s disease: a systematicreview. Am J Surg 2015;212(2):345-51.

4. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an inte-grated clinical, molecular and serological classification ofinflammatory bowel disease: Report of a Working Partyof the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology.Can J Gastroenterol 2005; 19 (suppl A): 5 – 26.

5. Bennis M, Tiret E. Surgical management of ulcerativecolitis. Langenbecks Arch Surg 2013; 397: 11 – 7.

6. Bohl JL, Sobba K. Indications and options for surgery inulcerative colitis. Surg Clin N Am 2015; 95: 1211 – 32.

7. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, et al. Second Europeanevidence-based consensus on the diagnosis and manage-ment of ulcerative colitis Part 2: Current management. JCrohns Colitis 2012; 6: 991 - 1030.

8. Turner D, Walsh AJ, Protic MN, et al. Response to cortis-teroids in severe ulcerative colitis: a systematic review ofthe literature and a meta-regression. Clin GastroenterolHepatol 2007; 5: 103 - 10.

9. Randall J, Singh B, Warren BF, Travis SP, Mortensen NJ,George BD. Delayed surgery for acute severe colitis isassociated with increased risk of postoperative complica-tions. Br J Surg 2010; 97: 404 - 9.

10. Dayan B, Turner D. Role of surgery in severe ulcerativecolitis in the era of medical rescue therapy. World JGastroenterol 2012; 18 (29): 3833 - 38.

11. Fajardo AD, Dharmarajan S, George V et al. Laparoscopicversus open 2-stage ileal pouch: laparoscopic approachallows for faster restoration of intestinal continuity. J AmColl Surg 2010;235:200-6.

12. Devroede G. Risk of cancer in inflammatory disease. In:Winawer SJ, Schotenfeld D, Sherlock P, eds. ColorectalCancer: Prevention, Epidemiology and Screening. NewYork: Raven Press, 1980: 325 - 34.

13. Oresland T, Bemelman WA, Sampietro GM, et al.European evidence based consensus on surgery for ulcer-ative colitis. J Crohns Colitis 2015: 4 - 25.

14. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up ofpatients with Crohns disease. Relationship between theclinical pattern and prognosis. Gastroenterology1985;88:1818-25.

15. Bernell O, Lapidus A, Hellers G. Risk factors for surgeryand postoperative recurrence in Crohns disease. AnnSurg 2000;231:38-45.

110 GASTROENTEROLOG

16. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lemann M,Soederholm J, Colombel JF, et al. The second Europeanevidence-based Consensus on the diagnosis and manage-ment of Crohn s disease: Current management. J CrohnsColitis 2010;4: 28-62.

17. Strong SA. Surgery for Crohn s disease. In: Wolff BG,Fleshman JW, Beck DE, Pemberton JH, Wexner SD. TheASCRS textbook of colon and rectal surgery, New York:Springer, 2007:584-600.

18. Tomažič A. Kirurško zdravljenje kronične vnetne črevesnebolezni. Gastroenterolog 2014; suplement 1: 89-95.

19. Heuman R, Boeryd B, Bolin T, Sjodahl R. The influenceof disease at he margin of resection on the outcome ofCrohn s disease. Br J Surg 1983;70:519-21.

20. McLeod RS, Wolff BG, Ross S et al. Recurrence ofCrohn s disease after ileocolic resections is not affectedby anastomotic type: results of a multicenter, randomized,controlled trial. Dis Colon Rectum 2009;52:919-27.

21. Simillis C, Purkayastha S, Yamamoto T et al. A meta-analysis comparing conventional end-to-end anastomosisvs. other anastomotic configurationes after resection inCrohn s disease. Dis Col Rectum 2007;50:1674-87.

22. Scarpa M, Angriman I, Barollo M, Polese L, Ruffolo C,Bertin M, et al. Role of stapled and hand-sewn anasto-moseos in recurrence in Crohn s disease.Hepatogastroenterology 2004;51(58):1053-7.

23. Andersson P, Olaison G, Hallbook O, Sjodahl R.Segmental resection or or subtotal colectomy in Crohn scolitis? Dis Colon Rectum 2002;45:47-53.

24. Keighley MRB, Williams NS. Surgery of the small bowelCrohn s disease. In: Keighley MRB, Williams NS, eds.Surgery of the anus, rectum & colon, 3rd ed. Philadelphia:Saunders Elsevier, 2008: 1881-1943.

25. Homan WP, Dineen P. Comparison of the results of resec-tion, bypass, and bypass with exclusion for ileocoecalCrohn s disease. Ann Surg 1978;187:530-5.

26. Nivatvongs S. Ulcerative colitis. In: Gordon PH,Nivatvongs S, eds. Principles and practice of surgery forthe colon, rectum and anus, 3rd ed. New York, London:Informa Healhcare, 2007: 755 - 818.

27. Markel TA, Lou DC, Pfeffekorn M, et al. Steroids andpoor nutrition are associated with infectious wound com-plications in children undergoing first stage proceduresfor ulcerative colitis. Surgery 2008; 144: 540 - 45.

28. Eshuis EJ, Polle SW, Slors JF, Cuesta MA, Pierik EG,Gouma DJ, et al. Long-term surgical recurrence, morbid-ity, quality of life, and body image of laparoscopic-assistedvs. open ileocolic resection for Crohn s disease: a compar-ative study. Dis Colon Rectum 2008;51(6):858-67.

GASTROENTEROLOG 111

112 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Rak debelega črevesja in danke (DČD) je za rakomkože drugi najpogostejši rak v Sloveniji in prav takotudi drugi razlog umrljivosti zaradi raka, za rakompluč. Z letom 2009 se je pričel izvajati Nacionalniprogram preprečevanja in zgodnjega odkrivanjaraka DČD SVIT v katerega vabimo vse prebivalceSlovenije stare od 50–69 let. Ta starostna meja se jez letom 2015 podaljšala do 74 leta starosti. V dvolet-nem obdobju povabimo v program preko 530 000prebivalcev, od leta 2015 pa 600 000 prebivalcev.Odzivnost prebivalcev na povabilo za vključitev v

ABSTRACT

Colorectal cancer (CRC) is second most commoncancer after skin cancer in Slovenia and the secondcause of cancer related death after lung cancer.National CRC screening programe SVIT was imple-mented in the year 2009. All Slovenian residentsage 50 to 69 years were invated to participate in theprogram. Upper age limit was changed to 74 in theyear 2015. One screening round takes two years andmore than 530 000 residents are invated and fromthe year 2015 more than 600 000 residents areinvated per screening round. Uptake rate in first


Nacionalni program presejanja inzgodnjega odkrivanja predrakavihsprememb in raka debelega črevesja indanke SVIT - rezultati prvih šestih let

National program for colorectal cancer and earlyprecancerous lesion screening SVIT - the resultsof the first six years

Bojan Tepeš*1, Dominika Novak Mlakar2, Matej Bračko3, Milan Stefanovič4, Borut Štabuc5, Snježana Frkovič Grazio3, Jožica Maučec Zakotnik2

1Abakus Medico d.o.o., DC Rogaška2Nacionalni inštitut za javno zdravje, Center za upravljanje programov preventive in krepitve zdravja3Laboratorij za patologijo, SPS Ginekološka klinika, UKC Ljubljana4Diagnostični center Bled d.o.o.5Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 112–116

Ključne besede: Nacionalni program presejanja in zgodnjegaodkrivanja raka debelega črevesja in danke SVIT, rakdebelega črevesja in danke, sodelovanje v programu,predrakave spremembe

Keywords: National colorectal screening program SVIT,colorectal cancer, participation rate, premalignant changes

UVOD

Rak debelega črevesja in danke (DČD) je v Slovenijidrugi najpogostejši rak za rakom kože in tudi druginajpogostejši rak po številu smrti zaradi raka, takojza rakom pljuč. V letu 2010 je bila incidence rakaDČD 101.5/100 000 za moške in 69.4/100 000 zaženske, petletno preživetje je bilo 53.7 %. Preduvedbo Nacionalnega programa za presejanje inzgodnje odkrivanje raka DČD SVIT je bilo le okrog16,5 % bolnikov z rakom DČD odkritih v stadijulokalne zamejitve bolezni (N negativen). Vemo pa,da je petletno preživetje bolnikov odvisno najboljravno od stadija bolezni ob postavitvi diagnoze (1).Zaradi tega smo po 4 letih priprav leta 2009 začeliz nacionalnim programom presejanja in zgodnjegaodkrivanja predrakavih sprememb in raka na debe-lem črevesu in danki – SVIT. Pri tem smoupoštevali priporočila Evropskega sveta in Evrop-skih smernic za zagotavljanje kakovosti (2, 3). V letu2015 smo pripravili tudi slovenske smernice zagota-vljanja kakovosti presejanja raka debelega črevesa indanke, objavljene na www.program-svit.si (4).

ORGANIZACIJSKI OKVIR PROGRAMASVIT

Izvajalci Programa Svit so:Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ) je–nosilec organizacijske/centralne enote Programa

Svit, ki koordinira, organizira in upravlja celotenprogram, centralni informacijsko-komunikacijskisistem, bazo podatkov, vabi ter testira ciljnopopulacijo, zagotavlja, spremlja in evalvira kako-vost celotnega programa;osebni izbrani zdravniki pripravljajo bolnike na–kolonoskopijo, aktivno skrbijo za vključevanjeopredeljenih pacientov v program;zdravstveni delavci v osnovnem zdravstvenem–varstvu, ki preko Svitovih kontaktnih točk, patro-nažne dejavnosti in drugih nalog sodelujejo pripromociji in povečevanju odzivnosti v program;na osnovi izpolnjevanja določenih kriterije kako-–vosti dela izbrani pooblaščeni kolonoskopski inhistopatološki centri. Zagotovljena je kontrolakvalitete dela posameznih izvajalcev in rednaletna izobraževanja.bolnišnice, kjer se izvaja nadaljnja diagnostika–in zdravljenje v primeru odkritega raka.

REZULTATI PRESEJANJA

S pomočjo vseh izvajalcev, medijsko podporo in pod-poro ambasadorjev programa nam je uspelozagotoviti veliko presejanost prebivaltva, ki sepostopno še dviguje. V letu 2016 smo starostnoobdobje vabljene populacije iz 50–69 let razširili naobdobje 50 do 74 let. V prvih 6 letih programa jecentralna enota SVIT poslala vabila za sodelovanjev programu preko 530 000 prebivalcem Slovenije,

GASTROENTEROLOG 113

program je bilo v prvih treh dvoletnih ciklusih 56,9 %;57,8 % in 59,9 %. Delež dejansko presejanih zdvema FIT testoma za odkrivanje prikrite krvavitvepa 49,9 %, 52,8 % in 55,7 %. V prvih sedmih letihje bilo narejenih 50.452 kolonoskopij pri 48.820bolnikih. Biopsije oz elektroresekcije so bile nare-jene pri 63,9 % vseh kolonoskopij. Napredovaliadenomi so bili odstranjeni pri 15.075 bolnikih.Rak DČD pa je bil odkrit pri 1.886 bolnikih (3.9 %;še ni končna številka). Procent bolnikov z lokalnozamejenim stadijem raka DČD se je iz 16,5 % predzačetkom presejanja dvignil do več kot 70 %, pri bol-nikih, ki so vstopili v program SVIT.

three rounds were 56,9%; 57,8% in 59,9%. The per-centage of residents that have been screened withtwo FIT tests were 49,9%, 52,8% and 55,7%. In thefirst seven years 50 452 colonoscopies have beenperformed in 48.820 patients. During colonoscopiesbiopsies / resections have been performed in 63.9%of investigations. Advanced adenomas have beenfound and resected in 15 075 patients. CRC havebeen found in 1 886 patients (3.9%; not final num-ber). Cancer stage have been changed from 16,5%(N negative) before the implementation of the pro-gram to more than 70% after implementation ofSVIT in those patients included in the program.

od leta 2015 pa 600 000 prebivalcem po posamez-nem presejalnem obdobju (Tabela 1). Posameznoobdobje presejanja traja dve leti. Odzivnost prebival-stva za vključitev v program je bila po posameznihpresejalnih obdobjih 56,9 %; 57,8 % in 59,7 %. Pre-iskovanci, ki so bili že v programih endoskopskega

sledenja (operacija raka DČD, resekcija polipovDČD, KVČB, kolonoskopija v obdobju zadnjih trehlet) so bili iz programa izključeni. V presejalni pro-gram z odvzemom dveh vzorcev blata za fekalniimunski test (FIT) je bilo vključenih 49,9 %; 52,8 %in v tretjem obdobju 55,5 % vseh vabljenih prebival-

cev Slovenije. Odzivje bil statistično zna-čilno boljši priženskah. (p< 0,05).

FIT test je bil poziti-ven pri 6,2 %; 6,0 %in 6,0 % preiskovan-cev. Več pozitivnihtestov je bilo pristarejših in moških(p< 0,05). Pri večkot 90 % vseh pozi-tivnih preiskovanevje bila opravljenakolnoskopija. Kolo-

114 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Podatki o vabljenju in odzivnost preiskovancev Slovenije po posameznih presejalnih obdobjih

1. presejalni krog 2. presejalni krog 3. presejalni krog

število delež število delež število delež

Poslana prva vabila 536.709 95,4 % 502.488 95,3 % 501.300 95,6 %

Vročena prva vabila 533.040 99,3 % 500.516 99,6 % 499.279 99,6 %

Odzivnost (oseba je vrnila podpisanoizjava o sodelovanju v programu) 303.343 56,9 % 289.070 57,8 % 298.291 59,7 %

Oseba ima izključitveni kriterij 38.017 12,5 % 22.425 7,7 % 16.316 5,5 %

Oseba ne želi sodelovati 1.354 0,3 % 1.457 0,3 % 676 0,2 %

Osebe, ki so jim bili poslani kompletitesterjev 265.319 87,5 % 266.649 92,3 % 281.971 94,2 %

Presejane osebe 246.916 49,9 % 252.653 52,8 % 268.183 55,5 %

- oseba je vrnila komplete testerjevprimerne za analizo 245.714 99,5 % 251.948 99,7 % 267.679 99,8 %

• pozitiven test 15.310 6,2 % 15.147 6,0 % 16.024 6,0 %

• negativen test 230.404 93,8 % 236.801 94,0 % 251.655 94,0 %

- oseba je vrnila samo komplete testerjevneprimerne za analizo 1.202 0,5 % 705 0,3 % 505 0,2 %

Število oseb z opravljeno kolonoskopijo 13.919 90,9 % 13.969 92,2 % 14.883 92,8 %

Slika 1. Presejanost v Program Svit po spolu in starostnih skupinah ter presejalnih krogih

skopije so opravili endoskopisti v 22–24 akrediti-ranih centrih z znanjem operativne endoskopijevsaj 3 nivoja (4).

Bolniki so se na kolonoskopijo pripravili s pitjem 2litrov Donat Mg mineralne vode dan pred preiskavoin z pitjem 2 litroma Moviprepa po principu deljenega

odmerka. V kolikorje bila preiskava vdopoldanskem časuje bolnik popil 1 literMoviprepa zvečer indrugi liter 5 ur predpreiskavo. V kolikorpa je bila kolono-skopija popoldan paje bolnik popil obalitra dopoldan predpreiskavo. Čistostbolnikov je bila odli-čna v 82,6 % pre-iskav in zelo dobra(vidne vse spre-membe večje kot 5mm) v 13,6 % bol-nikov (5–8).

V prvem presejalnem obdobju je bilo pri 55,5 % vsehkolonoskopij najden vsaj eden adenom, napredovaliadenom ali rak DČD. Od skupaj 908 rakov, ki so biliodkriti po pozitivnem testu na prikrito krvavitev vblatu v Svitu v prvem presejalnem krogu, je bil poda-tek o stadiju uspešno pridobljen za 893 primerov.Kar 21 % rakov je bilo zdravljenih le z endoskopsko

odstranitvijo.

V prvih sedmih letihje bilo narejenih50.452 kolonoskopijpri 48.820 bolnikih.Biopsije oz elektro-resekcije spremembv DČD so bile nare-jene pri 63,9 % vsekkolonoskopij. Napre-dovali adenomi sobili odstranjeni pri15.075 bolnikih.Rak DČD pa je bilodkrit pri 1.886 bol-nikih (3,9 %; še nikončna številka).

GASTROENTEROLOG 115

Tabela 2. Raki DČD po stadijih v prvem in drugem presejalnem obdobju

Stadij1. presejalni krog 2. presejalni krog

število delež število delež

I. stadij T1Nx (T1 Nx Mx) * 196 21,9 % 117 23,4 %

I. stadij (T1/2 N0 M0) 238 26,7 % 140 27,9 %

II. stadij (T3/4 N0 M0) 191 21,4 % 99 19,8 %

III. stadij (katerikoli T N1/2 M0) 211 23,6 % 105 21,0 %

IV. stadij (katerikoli T N1/2 M1) 57 6,4 % 40 8,0 %

Skupaj stadiji 893 100,0 % 501 100,0 %

Ni podatka 15

SKUPAJ RAKI 908 501

Slika 2. Stopnja incidence in umrljivosti zaradi raka debelega črevesa in danke v Sloveniji

Kolonoskopije do cekuma je bila opravljena v 97,81% vseh preiskav. V 70 % primerov so bili raki DČDodkriti v zgodnji fazi (stadij I. in II), ko bolniki do-datnega onkološkega zdravljenja niso potrebovali.Kaže se očitna razlika v stadiju rakov DČD odkritihv programu presejanja v primerjavi z obdobjem, kopresejanja še ni bilo (16,5 % , register raka 2009, 1).Zelo podobni rezultati so tudi za drugo presejalnoobdobje, kjer je bilo 71,1 % vseh rakov lokalno za-mejenih (N 0 stadij; tabela 2). Od leta 2014 imamotudi redne multidisciplinarne konzilije kjer obrav-navamo vse bolnike s T1 raki, ki so bili odstranjeniz endoskopsko polipektomijo in tudi vse bolnike znapredovalimi adenoma pri katerih so možnosti en-doskopskega zdravljenja mejne.

ZAKLJUČEK

Zelo pomembno je, da imamo sprejete Nacionalnesmernice presejanja raka DČD (4) in da rednospremljamo izvajanje posameznih delov programa.Vsak izmed vključenih endoskopistov pozna kvali-teto svojega dela in se lahko primerja s povprečjemrezultatov programa. Vsak center je najmanjenkrat na dve leti predmet zunanjega nadzora sstrani programskega sveta SVIT določenih nadzor-nih gastroenterologov. Patologi, ki so vključeni vprogram pa so se vključili v angleški sistem nad-zora kvalitete dela. Nacionalni inštitut za javnozdravje s pomočjo predavanj, aktivnosti na terenu(napihljiv balon črevesja), ambasadorji programain mediji skrbi za čimboljšo odzivnost prebivalcevSlovenije. V ostalih državah Evropeje odzivnostmed 47,1 % in 67,2 % (9–15), tako da smo lahko zlastnimi podatki zadovoljni. Naš cilj pa še vednoostja vsaj 65 % odzivnost, ki jo bomo lahko doseglile s skupnimi prizadevanji vseh izvajalcev pro-grama. Z rezultati, ki jih dosegamo se je trendincidence raka DČD po letu 2011 v Sloveniji prvičobrnil navzdol (Graf 1). Razlog za to sprememboje tudi v tem, da v programu SVIT ne odkrivamole rak DČD v zgodnji fazi bolezni, ampak z endo-skopskim odstranjevanjem predrakavih spremembzmanjšujemo tudi možnost nastanka raka DČD priteh bolnikih v prihodnje.

Literatura1. Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak.

Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitutLjubljana. Dostopno na: www.slora.si (30.8.2016).

2. Segnan N, Patnick J, von Karsa L, eds. EuropeanGuidelines for Quality Assurance in Colorectal CancerScreening and Diagnosis. First Edition. EuropeanCommission. Luxembourg, Publications Office of theEuropeanUnion; 2010.

3. Program Svit. Nacionalni inštitut za javno zdravje.Dostopno na: http://www.program-svit.si (30.8.2016).

4. Tepeš B, Kasesnik K, Novak Mlakar D., ured. Slovenskesmernice zagotavljanja kakovosti presejanja raka debelegačrevesja in danke. NIJZ, Ljubljana ; 2015: 1-204; ISBN978-961-6911-79-5.

5. Tepeš B, Stefanovič M, , Bračko M, Frković Gracio S,Maučec Zakotnik J, Novak Mlakar D, Štabuc B. Rezultatipilotne faze presejalnega programa SVIT. Zdrav Vestn2010; 5: 403-411.

6. Tepeš B, Štabuc B, Stefanović M, Bracko M, FrkovićGrazio S, Novak Mlakar D, Zakotnik Maučec J. Faecalimmunochemical test-based colorectal cancer screeningprogramme SVIT in Slovenia: pilot phase. Eur J CancerPrev 2014 Jul; 23(4): 235-9.

7. Tepeš B, Bracko M, Novak Mlakar D,Stefanovic M, StabucB, Frkovic Grazio S, Zakotnik Maucec J. Results of theFIT-based National Colorectal Cancer Screening Programin Slovenia. J Clin Gastroenterol 2016 Aug 22. [Epubahead of print].

8. Tepeš B, Mlakar DN, Metličar T. Bowel preparation forcolonoscopy with magnesium sulphate and low-volumepolyethylene glycol. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014Jun; 26(6): 616-

9. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MHE, et al.Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screeningfor colorectal cancer. Lancet. 1996;348:1472–1477.

10. Kronborg O, Fenger C, Olsen J, et al. Randomised studyof screening for colorectal cancer with faecal-occult blood.Lancet. 1996;348:1467–1471.

11. Denis B, Ruetsch M, Strentz P, et al. Short term outcomesof the first round of a pilot colorectal cancer screeningprogram with guaiac based fecal occult blood test. BMJ.2004;329:133–135.

12. Zorzi M, Barca A, Falcini F, et al. Screening for colorectalcancer in Italy: 2005 survey. Epidemiol Prev.2007;31(suppl 2):49–60.

13. Scholefield JH, Moss SM, Mangham CM, et al. Nottinghamtrial of fecal occult blood testing for colorectal cancer: a20- year follow-up. Gut. 2012;61:1036–1040.

14. Logan RF, Patnick J, Nickerson C, et al. Outcomes oftheBowel Cancer Screening Program (BCSP) in Englandafter the first 1 million tests. Gut. 2012;61:1439–1446.

15. McNamara D, Leen R, Seng-Lee C, et al. Sustained partic-ipation, colonoscopy uptake and adenoma detection ratesover two rounds of the Tallaght-Trinity College colorectalcancer screening programme with the faecal immunologi-cal test. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014;26:1415–1421.

116 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 117


IZVLEČEK

Zgodnje odkrivanje raka na debelem črevesu indanki (RDČD) je področje kjer ima družinski zdrav-nik zelo pomembno in pogosto kritično vlogo. Pritem morajo biti odločitev in kriteriji na osnovi kate-rih se odločamo kdaj opraviti kolonoskopijo prisimptomatskih pacientih in kdaj v presejalne namenepri asimptomatski osebi, jasni. Osebni zdravnik imavlogo pri dvigovanju ravni ozaveščanost glede simp-tomov in pomena presejanja za preprečevanje inzgodnje ugotavljanje RDČD. Vsekakor si želimo tudiboljšo in natančnejšo družinsko anamnezo s katerolahko ugotovimo pomembno večje tveganje za posa-meznika, ki zato potrebuje kolonoskopijo veliko prejkot oseba s povprečnim tveganjem za nastanekRDČD. Tveganje za nastanek raka med splošnimprebivalstvom je 5 %, pri osebah z osebno anamnezoneoplazme debelega črevesa, 15–20 %, pri hamar-tomskem polipoznem sindromu 15–40 %, prihereditarnem nepolipoznem kolorektalnem karci-nomu (HNPKK) 70–80 % in > 95 % pri familiarnemadenomatoznem sindromu (FAP). Z napredkom na

ABSTRACT

Role of the family doctor in early detection of thecolorectal cancer is very important. Family doctoralso play an important role in screening programawareness. We need to look for important informa-tion in family history that could indicate hereditarycancer. The risk for colorectal cancer in generalpopulation is 5%, in patients with positive familyhistory 15–20%, in hamartoma polyposis syndrome15–40%, in Lynch syndrome 70–80% and in familyadenomatous polyposis > 95%. Colonoscopy hasevolved from diagnostic to a therapeutic procedure.With the technological improvements more precan-cerous lesions and early stage cancers can beremoved endoscopically.

*Milan Stefanovič, dr. med.Diagnostični center Bled d.o.o., Pod skalo 4, 4260 BledE-pošta: [email protected]

Diagnostika raka debelega črevesa in dankein možnosti endoskopskega zdravljenja

Diagnosis and and endoscopic treatment of thecolorectal cancer

Milan Stefanovič*Diagnostični center Bled d.o.o.Gastroenterolog 2017; suplement 2: 117–125

Ključne besede: rak debelega črevesa in danke, dednaobremenitev, kolonoskopija, indikacije, priprava, zapleti,kontrole

Keywords: colorectal cancer, colonoscopy, hereditarycancer, indications, preparation, complications, controls

UVOD

V Sloveniji je rak debelega črevesa in danke (RDČD)najpogostejši rak. Povprečno število novih primerovv enem letu v obdobju med leti 2009 in 2013 je bilo1.569 (939 pri moških in 630 pri ženskah). V temobdobju je za RDČD v povprečju letno umrlo 781(49,8 %) oseb (448 moških in 333 žensk) (1). Pri 2/3bolnikov pride do nastanka RDČD sporadično, pripreostalih 1/3 pa gre za bolnike s povečanim tvega-njem za nastanek RDČD. V Sloveniji smo s pričetkomdelovanja nacionalnega programa za zgodnje ugota-vljanje in preprečevanje raka na debelem črevesu indanki (SVIT) dosegli da RDČD pri udeležencih pro-grama odkrijemo bistveno bolj zgodaj. Pri udeležencihprograma je le ta omejen na črevo kar pri 70 %, medtem ko je to bil prej slučaj le pri 15 %. Za leto 2011prvič opažamo upad incidence raka debelega črevesain danke v Sloveniji (2).

RAZPRAVA

Vzroki za napotitev na kolonoskopijo so lahko razli-čni. Kot pravilo naj velja, da simptomatski bolniki,pri katerih na osnovi anamnestičnih podatkov, kli-ničnega pregleda in izvidov opravljenih preiskavdomnevamo, da bi lahko šlo za RDČD, nujno potre-bujejo kolonoskopijo. Najpogostejši razlogi napotitvena preiskavo so: anemija zaradi pomanjkanja železa,krvavitev iz spodnjih prebavil, kronične driske inbolečine v spodnjem delu trebuha, s spremenjenim

ritmom odvajanja stolic, kjer prevladuje zaprtje.Poleg značilnih in nekoliko manj značilnih simpto-mov ima pomembno vlogo pri napotitvi tudibolnikova starost (3,4). Pri tem se je pomembno zave-dati, da če so prisotni simptomi alarma te ne nikakorne smemo pripisati benignim vzrokom, samo zatoker je pacient mlajši od 50, 40 ali celo 30 let. Zato najkot pravilo velja, da mora biti vsak pacient z znakialarma, ki bi lahko bili posledice raka, napoten nakolonoskopijo. Pomemben delež kolonoskopij danesvključuje asimptomatske preiskovance s povečanimtveganjem za nastanek RDČD oziroma družinskoobremenitvijo. Dedni sindromi, ki so v povezavi znastankom RDČD so: FAP (familiarna adenomato-zna polipoza), HNPKK (hereditarni nepolipoidnikolorektalni karcinom) oz. Lynch sindrom, hamar-tomski polipoidni sindromi (Peutz-Jaeghers sindromin Juvenilni polipozni sindrom), dedni rak trebušneslinavke, dedni rak želodca in raki na prebavilih vsklopu drugih dednih sindromov (5,6). Pozitivna dru-žinska anamneza raka na debelem črevesu in danki(RDČD) pri sorodnikih prvega reda (starši, sorojenciin otroci) je že dolgo poznan dejavnik tveganja zanastanek RDČD. Približno 5–10 % prebivalstva imavsaj enega od sorodnikov v prvem kolenu, ki je zbolelza RDČD (6). Obstaja upravičena bojazen, da bi lahkozamudili priložnost, ko bi lahko preprečili nastanekbolezni ali smrti zaradi RDČD. Natančna in aktualnadružinska anamneza je kritična za ustrezno kliničnopresojo glede pričetka presejanja in načina izvajanjasledenja teh pacientov in članov njihovih družin.

118 GASTROENTEROLOG

področju tehnologije je endoskopska diagnostika interapija sprememb na debelem črevesu in danki zelonapredovala. Danes je terapija izbora za večino beni-gnih in zgodnjih malignih sprememb endoskopskaterapija in ima prednost pred kirurško terapijo. Tre-nutno veljavna priporočila za sledenje po odstranitvipremalignih sprememb na debelem črevesu in dankiso sprejeta na osnovi sedanjega razumevanja indostopnih podatkov o naravnem poteku bolezni. Pri-poročila so dinamična in sledijo napredku na področjuendoskopske tehnologije in vedno novim spoznanjemo nastanku in razvoju kancerogeneze.

Ko pri diagnostični in/ali presejalni kolonoskopijiugotovimo ≥ 10 polipov, moramo zaradi variacij kla-sičnega fenotipa, pomisliti na genetsko predispozicijoza nastanek RDČD. Vemo da pri atenuirani FAP,zarodna mutacija nastane na novo v kar do 30 % pri-merov. Presejanje za RDČD je usmerjena na natančnodružinsko anamnezo, ki je še vedno najboljše orodjeza presejanje družinskih rakov. Danes se še vedno vseprepogosto dogaja da je zaradi časovne stiske zdravni-kov ali zaradi nezanesljivih podatkov podanih s stranipacienta, družinska anamneza neustrezna za ocenotveganja za nastanek RDČD. Družinsko anamnezomoramo ocenjevati in vrednotiti s sistematiziranimpristopom. Zaradi tveganja za nastanek in možnisopojav drugih malignomov je pri nekaterih dednihpolipoznih sindromih vedno potrebno izključiti tudidruge intestinalne in ekstraintestinalne malignome.Prav tako je potrebno sledenje teh bolezni. Pri obrav-navi pacientov z dedno obliko RDČD je vednopotrebno vključiti in ustrezno dokumentirati pripo-ročila tudi za njihove družinske člane (7, 8, 9). Neglede na vse zgoraj naštete vzroke za napotitev nakolonoskopijo, predstavlja danes največji delež kolo-noskopij presejanje RDČD pri asimptomatskihpreiskovancih s povprečnim tveganjem za nastanekRDČD. V to skupino spada velika večina (približno70 %) novo odkritih RDČD (4). Kolonoskopija je vtem primeru zgolj ena od metod, vsekakor pa ima ssvojo visoko občutljivostjo in značilnostjo prednostpred drugimi presejalnimi metodami. Zadnje čase vZDA opažajo zanimive epidemiološke trende zaRDČD, katere pa si v celoti in samo z organiziranimpresejanjem populacije ne moremo razložiti. Tre-nutno je v ZDA ena tretjina oseb, ki zboli za rakomdanke mlajša od 55 let. Pri tistih, ki so v ZDA bilirojeni okrog 1990 leta, se je tveganje za nastanekRDČ podvojilo (IRR = 2.40, 95 % CI = 1.11 do 5.19),za nastanek raka danke pa početverilo (IRR = 4.32,95 % CI = 2.19 do 8.51). Zato tam že razmišljajo, dabi starostno mejo za presejanje za RDČD pod 50 let(10). V Sloveniji teh starostno specifičnih trendovzaenkrat ne zaznavamo (1).

Ocena tveganja, pojasnilna dolžnost in pacientovasvobodna in zavestna privolitev na preiskavo

Pred napotitvijo na kolonoskopijo je potrebno žepred tem oceniti tveganje in preiskovanca ustreznopripraviti, kar je poleg same izvedbe preiskaveprav tako pomembno, za varno in kakovostnoizvedbo kolonoskopije. Tudi tem delu je vlogasplošnega zdravnika nepogrešljiva in prav takozelo pomembna. Pred endoskopijo je potrebnooceniti tveganje posega in v primeru sedacije tuditveganje le te. Veliko bolnikov je polimorbidnihkar je dodatni dejavnik tveganja pri endoskopiji.To je potrebno pred posegom dodatno v celotiopredeliti. Če je le mogoče, se je potrebno izogniti,da bi zaradi morebitnega slabega zdravstvenegastanja pacient utrpel škodo (11). Vsakega bolnikaje potrebno že pred napotitvijo na kolonoskopijoseznaniti s potekom preiskave in možnimi zapleti.Le dovolj dobro seznanjen bolnik bo vedel, kakšnasta namen in načrt preiskave in tudi, kaj se bodogajalo pred, med in po preiskavi. Seznanjen boz možnimi pozitivnimi in tudi negativnimi učinkiposega, saj vsi endoskopski posegi ne predstavljajoenake stopnje tveganja za zaplete. Preiskovancu jepomembno pojasniti, da ni mogoče v celoti zago-toviti, da v določenem daljšem časovnem obdobjupo opravljeni kolonoskopiji ne bo zbolel za rakomna debelem črevesu in mu predstaviti prednostioz. pomanjkljivosti posamezne presejalne metodeza raka na debelem črevesu in danki. Bolnik naj bišele po natančni razlagi s svojim podpisom potrdilseznanitev in ozaveščeni pristanek na endoskopskiposeg (13, 14). Bolj kot zadostiti pravnim zahtevamje bolnikov ozaveščen pristanek pomemben pred-vsem zato, da s pogovorom o zdravstvenem stanju,možnostih ustreznega zdravljenja in posledičnemtveganju ustvarimo priložnost za optimalen odnosmed bolnikom in zdravnikom. Potrebno je ustva-riti pogoje, da se bo bolnik imel možnost odločitio načinu zdravljenja in bo končna odločitevskupna. Seznanjen bolnik bo bolj verjetno razumelin ustrezno vrednotil možnost zapleta pri posegu.Ozaveščen pristanek mora biti v pisni obliki, pod-pisan v navzočnosti bolnika in zdravnika (14).

GASTROENTEROLOG 119

Priprava na kolonoskopijo

Preglednost mora biti dobra in predstavlja pomem-ben dejavnik pri odločitvi glede napotitve nakontrolno kolonoskopijo. Slaba priprava ima zaposledico podaljšanje uvajanja kolonoskopa, podalj-šanje časa pregledovanja ob izvleku in nižji odstotekugotavljanja majhnih in velikih polipov. Vsak 1 %dviga ADR pomeni 3 % znižanje tveganja za RDČD(HR 0,97; 0,96–0,98) (15). Deljeni odmerek pri-pravka za levažo in odmerek na isti dan sta boljučinkovita, kot enkratni odmerek zaužit na večerpred preiskavo. Vsaj deset različnih randomiziranihkontroliranih študij je primerjalo deljeni odmerek stradicionalno (večer pred kol.) pripravo, in vsehdeset je pokazalo večjo učinkovitost z deljenimodmerkom, predvsem v desni polovici d.č.! Polegtega je korist takšnega načina priprave boljše prena-šanje in sprejemljivost s strani preiskovancev(16–18).Hrana brez vlaknin in z nizkim ostankom pred kolo-noskopijo ne škoduje in celo lahko izboljša kakovostpri določenih pacientih (19). Črevesna priprava jeneustrezna in nezadostna takrat, ko je kolonoskopijopotrebno ponoviti prej kot bi to, glede na indikacijobilo potrebno! Trenutno veljavna priporočila gledečasovnih intervalov spremljanja bolnikov po kolono-skopiji namreč upoštevajo optimalno črevesnopripravo. V primeru slabše preglednosti je kontrolotreba opraviti prej, kdaj, pa je prepuščeno indivi-dualni odločitvi posameznega endoskopista (17,18).Da bi se temu izognili in da ne bi po nepotrebnemdvigovali stroške zdravstvene oskrbe, ogrožali zdravjepacientov in zasedali tako prezasedene endoskopskekapacitete je ustrezni ukrep in tu je vloga oseb-nega/družinskega zdravnika zelo pomembna. Pravikorak je poleg identifikacije tistih, ki so pripravljeniupoštevati navodila in se pripraviti na preiskavo,identificirati tiste z nizko aktivacijo. Pri tem se tonanaša na stopnjo do katere posameznik lahko pri-dobi, predela in razume osnovne zdravstveneinformacije in postopke, ki jih potrebujejo zato, dase ustrezno odloči, glede zadev, ki se nanašajo na nje-govo zdravje. Na ta način zajeti osebe, ki zahtevajododatno svetovanje in podporo. To lahko dosežemoz dodatnim izobraževanjem, poenostavitvijo tiska-

nega materiala (navodila). Tisti z nizko motivacijopotrebujejo kratek posvet in svetovanje, ki se nanašana pomen ustrezne priprave, koristnost kolonosko-pije in ustrezno razlago o dodatnih omejitvah intveganjih, če kolonoskopist ne more ustrezno opravitipregled zaradi slabe kakovosti priprave. Z predhodnooceno zdravstvenega stanja preko pacientove zdrav-stvene kartoteke glede prisotnosti kroničnega zaprtje,uporaba opioidov, ledvična insuficienca, gastropa-reza… lahko indentificiramo osebe, ki zahtevajododatne napore in ukrepe za zadostno črevesno pri-pravo. Napovedniki slabše priprave so starejši pacienti,spremljajoče bolezni, nevrološke bolezni, od prejznane težave s pripravo, samske osebe, tujci … (20). Vokviru programa SVIT redno spremljamo tudi čistostčrevesja pred koloskopijo kot enega od pomembnihkazalnikov kakovosti programa. Pri analizi 7.485kolonoskopij v letu 2010 smo ugotovili odličnočistost ob pripravi bolnikov z Moviprepom v 81,55 %primerov, dobro čistost (možnost ugotovitve polipa< 5 mm) pri 14,52 % bolnikov. Slabo čistost bolnikov(potrebna ponovitev kolonoskopije) pa le pri 0,53 %bolnikov (13).Take dobre rezultate smo ugotavljalitudi v nadaljevanju delovanja SVIT programa, ko jepreglednost s strani endoskopistov bila ocenjena kotdobra v prvem ciklusu (14287 kolonoskopij) 96,2 %,drugem (14.256 kolonoskopij) 96,9 % in tretjem(15.746 kolonoskopij) 96,8 % opravljenih presejalnihkolonoskopij (skupno število opravljenih presejalnihkolonoskopij v šestletnem obdobju 44.289).

Ugotavljanje in zdravljenje spremembpredrakastih in zgodnjih rakastih spremembdebelega črevesa in danke

Kolonoskopija se danes na široko uporablja v diagno-stiki in zdravljenju bolezni debelega črevesa. Nasplošno je varna, natančna, učinkovita in večina bol-nikov jo dobro prenaša. Tako diagnostična kotterapevtska kolonoskopija zahteva timski pristop inustrezno opremljenost endoskopske enote (12, 13).Visoko kakovostna endoskopija pomeni uporaboendoskopov novejše generacije, z možnostjo digitalnekromoendoskopije in je predpogoj za natančno dia-gnozo povrhnjih sprememb v votlih delih prebavil

120 GASTROENTEROLOG

(21–23). Upravičenost in koristnost od odstranitvenekaterih pred rakastih in vseh rakastih sprememb jenedvomno dokazana. Velika večina polipov (> 90 %),ki jih ugotovimo in odstranimo pri kolonoskopiji jemanjša od 10 mm in z nizko stopnjo displazije. Polipedebelega črevesa in danke delimo na hiperplastične inadenomatozne. Znotraj skupine hiperplastičnih obsta-jajo še serirane spremembe. Te spremembe se odpreostalih polipov ločijo po značilni endoskopski inhistološki sliki, po kateri so dobili svoje ime. Upošte-vajoč WHO kriterije serirane polipe delimo nahiperplastične polipe (HP), sesine serirane ade-nome/polipe (SSA/P) z ali brez citološke displazije intradicionalne serirane adenome (TSA). Serirane spre-membe so verjetno prekanceroza za kar do enetretjine vseh rakov debelega črevesa in danke. Vseugotovljene serirane spremembe proksimalno od sig-moidnega dela debelega črevesa je potrebnoodstraniti v celoti, prav tako vse take spremembevečje od 5 mm, ki jih ugotovimo v levem hemikolonu.Zaradi tega, ker se težje odkrijejo v primerjavi z ade-nomatoznimi polipi, je pri njihovi detekciji potrebnaše posebna skrb in dodatno teoretično in praktičnoizobraževanje tako endoskopistov kot patologov. Gledena opravljene študije in najnovejša evropska priporo-čila je dopustno z zanko brez elektroresekcijeodstraniti spremembe, ki jih makroskopsko ocenimoza nenevarne do največ 9 mm v premeru in v enemkosu. Te spremembe imajo nizek maligni potencial inse jih lahko dokaj enostavno odstrani večinoma pri-marno z »mrzlo« zanko in z malo zapletov. Zaradipresejalnih programov za zgodnje odkrivanje in pre-prečevanje predrakastih in rakastih sprememb (vSloveniji je to od leta 2009, Program SVIT) ugotovimorelativno vedno več sesilnih sprememb in LST (lateralspreading tumor) večjih > 20 mm (1–2 % vse spre-memb), ki so zaradi tega za endoskopsko terapijo boljzahtevne (13). CARE študija je nazorno pokazala, daje nepopolna endoskopska odstranitev dokaj pogosta,tudi takrat, ko endoskopista opazuje zunanji opazo-valec (24). Večje spremembe je potrebno odstraniti zrazširjeno endoskopsko mukozno resekcijo (R-EMR)ali ESD. Natančna endoskopska ocena pred pose-gom je nujno potrebna in odločilna za izbor tehnike(24–26). V te namene je najbolje uprabiti pariško mor-

fološko klasifikacijo (21) in NICE (Narrow-band Ima-ging International Colorectal Endoscopic) klasifikacijo(22). Na osnovi tega lahko endoskopist sklepa in dokajnatančno oceni ali je že prisotna submukozna invazija.V tem primeru je potrebno opraviti »en-bloc« resek-cijo (ESD) ali premisliti o kirurški onkološki terapiji(26–28). Poleg ustreznega znanja in izkušenj, moraimeti endoskopist na voljo dovolj časa. Natančna pre-iskava je še posebej pomembna za prepoznavanjepovrhnjih neoplastičnih sprememb, ki imajo zelonizko tveganje za metastaziranje v lokalne bezgavke.Le tako bo mogel oceniti stopnjo spremembe, se odlo-čiti za ustrezno endoskopsko terapijo in če je toizvedljivo, tudi ustrezno opravili. Resekcija po delihponavadi omogoči le oceno vertikalne invazije, nemore pa podati oceno horizontalne meje (R1 resekcijahorizontalne meje). Zato je vsekakor bolje, če z endo-skopsko terapijo dosežemo “en bloc” resekcijo, karomogoči histološko potrditev tako vertikalne kot hori-zontalne meje rezanja v zdravo (“R0 resekcija”) (27).Nujno je vložiti več napora, da ne bi zaradi površnosti,časovne stiske, neustrezne opreme ali neizkušenostiendoskopistov prihajalo, po neustrezno opravljenemendoskopskem posegu, do pojava intervalnih ali rezi-dualnih lezij. Zunanji nadzor endoskopskega dela inocena rezultatov izbrane terapije je nujno potrebna(13). Endoskopska terapija zgodnjega raka je lokalnozdravljenje in ga zato lahko opravljamo le pri bolnikihz nizko verjetnostjo metastaziranja v lokalne bezgavke.Diagnoza in ocena stadija nam omogoča uporabaendoskopov nove generacije z visoko ločljivostjo, pove-čavo in virtualno kromoendoskopijo (NBI, BLI, LCI,iSCAN) (22, 23, 27, 29). Vsak zgodnji rak je potrebnoodrezati v enem kosu (»en bloc«), ker samo tako lahkopatolog pove ali je bila resekcija opravljena v zdravo.Ko primerjamo EMR in ESD moramo upoštevati kon-čne rezultate endoskopskih posegov, predvsemstopnjo endoskopske in histološke celovitosti odstra-nitve kot tudi stopnjo recidiva po posameznem načinuendoskopske terapije. Tehnika endoskopske submu-kozne disekcije ESD, »en-bloc« resekcije, je terapijaizbora ker nam omogoča resekcijo tudi velikih mukoz-nih sprememb (27). Problem vedno predstavljanepopolna resekcija z ostanki tumorja znotraj resek-cijskih robov. Takrat ko je tumor odstranjen le delno

GASTROENTEROLOG 121

ali pa je prisotna globoka submukozna invazija morabiti na voljo alternativno onkološko kirurško zdravlje-nje z resekcijo prizadetega organa in bezgavk (21–23).

Tveganje pri izvajanju kolonoskopije jevečplastno in na to vpliva več dejavnikov

Dejavnik tveganja je lahko zdravnik endoskopist,endoskopski tim kot celota ali njegov del in opremav endoskopski enoti, ki je na voljo v danem trenutku.Ne nazadnje je lahko dejavnik tveganja tudi bolnikpri katerem se izvaja poseg. Možni zapleti med endo-skopskimi posegih in po njih so postpolipektomijskisindrom (lokalni in prehodni pojav bolečine vpodročju ELR polipa, meterorizem, dvig telesne tem-perature in podobno), krvavitev, perforacija, laceracijavranice, eksplozija plinov (neustrezna očiščenost)…Zaplete je pomembno spoznati pravočasno. Vsakzaplet je potrebno ustrezno dokumentirati, da bi se nata način ohranila skrb za kakovost endoskopije ter dabi se le-ta tudi izboljšala. Pri tem je zelo pomembnavloga osebnega zdravnika. Kot pravilo naj velja, da jevsakega pacienta, ki se zglasi v ambulanti družin-skega zdravnika s težavami, ki so nastopile pokolonoskopiji, obravnavamo kot potencialni zaplet inga je potrebno natančno obdelati in po potrebi napo-titi v najbližji bolnišnico, v kateri so usposobljeni zareševanje teh zapletov. Če je to le možno, naj se toopravi v sodelovanju z endoskopistom, ki je posegopravil. Večina perforacij sledi terapevtskemu poseguin nekatere polipektomije nosijo večje tveganje kotdruge. Predvsem pri večjih, širokobaznih spremem-bah, ali pri spremembah, ki se nahajajo v desnipolovici d. č., je tveganje za perforacijo večje. V pri-meru takoj spoznane mikroperforacije, ki jo lahkorešimo z namestitvijo sponk in antibiotične terapije,ni nevarnosti za večjo škodo za bolnikovo zdravje(30). Zato naj bi bile v register zapletov zajete samoperforacije, ki so zahtevale kirurško posredovanje.ESGE (Evropsko združenje za gastrointestinalnoendoskopijo) je predlagalo kakovostni prag za tovrstnizaplet < 1: 1000 presejalnih kolonoskopij. Krvavitev,ki nastane takoj po polipektomije še v času kolonosko-pije, navadno nima večjega pomena, kajti ob današnjitehnologiji in izurjenosti endoskopistov večina takih

krvavitev ni problematična. Po drugi strani moramonadaljnje ukrepanje zaradi krvavitve, kot je nenačr-tovani sprejem v bolnišnico, zabeležiti kot neželenzaplet. Za postpolipektomijsko krvavitev znotraj 2tednov po opravljenem posegu se šteje očitna izgubakrvi, če je potrebna transfuzija in nadaljnjo endo-skopsko ali kirurško zdravljenje (31,32). To izključujemanjše krvavitve, do katerih pride pri večini bolni-kov, pri katerih so bile odstranjene večje spremembe.Statistični podatki glede krvavitev so zaradi neenotnedefinicije zelo težko primerljivi. ESGE je postavilo zakakovostni prag manj kot 1 : 1000 takojšnjih ali poz-nih krvavitev, ki zahteva kirurški poseg. V vsehprimerih naj bi pred kirurškim posegom hemostazopoizkušali doseči po endoskopski poti. Zapleti so ned-vomno povezani z izkušnjami. Tveganje za zaplet popolipektomiji je 3-krat večje pri manj izkušenemendoskopistu (33). Meta analiza 21 študij, ki so izpol-njevale vključitvene kriterije in so bile opravljene vletih od 2001 do 2015 je pokazala, da je stopnja per-foracij bila 0,5/1000 perforacij (95 % intervalzaupanja (CI) 0,4–0,7), krvavitev 2,6/1000 (95 %interval zaupanja 1,7–3,7) in mortaliteta 2,9/100.000(95 % CI 1.1–5.5) kolonoskopij. Stopnja teh zapletovpri kolonoskopijah s polipektomijo je bila za perfora-cije 0,8 / 1000 (95 % CI 0.6–1.0) in za krvavitve popolipektomiji 9,8 / 1000 (95 % CI 7.7–12.1). Stopnjazapletov je bila primerjalno nižja za presejalne in kon-trolne kolonoskopije, kot za diagnostične preiskave.Časovna analiza in trendi govorijo za znižanje po kolo-noskopskih krvavitev, ki se je znižala s 6,4 na1,0/1000 kolonoskopij, medtem ko je stopnja perfo-racije in umrljivosti od leta 2001 do leta 2015 ostalanespremenjena (34). V svetovnem merilu, ugota-vljamo, da se stopnja zapletov ne spreminja oziromase je v zadnjih 15 letih celo zmanjšala. Te ugotovitveso vzpodbudne in potrjujejo potrebo po nadalnji skrbiza kakovost in varnost izvajanja kolonoskopij v praksi.V programu SVIT je v treh presejalnih ciklusih (6letno obdobje) programa bilo registriranih 58 resnej-ših zapletov na 44.289 opravljenih presejalnihkolonoskopij (0,13 %). Od tega krvavitev 38 (0,8 %)in perforacij 20 (0,045 %). Hudih zapletov, ko je pozapletu bila potrebna operacija je bilo 21 (0,047 %).Operiranih je bilo 19 oseb zaradi perforacije in dve

122 GASTROENTEROLOG

zaradi krvavitve po polipektomiji. Ena oseba jezaradi zapleta po operaciji, umrla (0,002 %).

Sledenje po kolonoskopiji in odstranitvi polipov

Priporočila za sledenje: pri osebah, ki imajo nekogaod sorodnikov v prvem kolenu, ki je zbolel za RDČDpred 50. letom starosti naj bi upoštevali možnost, dagre za enega izmed dednih sindromov. Pri njih jepotrebno s poizvedovanjem pridobiti informacije zacelotno družinsko drevo. Pri sorodnikih je nato potre-bno intenzivno spremljanje s kolonoskopijo. Otrokeoseb z FAP naj bi pričeli slediti že v otroštvu, tiste zLynch sindromom pa po dopolnjenem 20. letu staro-sti. Pri osebah s povprečnim tveganjem za nastanekRDČD in normalnim izvidom opravimo ponovnokolonoskopijo po 10 letih. Drobne hiperplastičnepolipe, ki jih najdemo samo v rektosigmi in rektumulahko smatramo za normalno najdbo oz. normalniizvid. V obdobju 5 let po negativni kolonoskopiji testana prikrito krvavitev iz prebavil ni niti potrebno nitismiselno opravljati.

Po endoskopski odstranitvi 1 do 2 majhnih tubulnihadenomov nizke stopnje displazije je kontrolna kolo-noskopija potrebna čez 5 do10 let. Točna določitevčasa naslednje kontrole je odvisna od dodatnih klini-čnih dejavnikov (izvid predhodne kolonoskopije,družinska obremenitev s KDČ, želje bolnika inocene endoskopista). Po endoskopski odstranitvi 3do 10 adenomov, adenoma velikosti ≥ 10 mm ali pri-sotnosti vilozne komponente in/ali hude stopnjedisplazije, pri kateremkoli odstranjenem polipu, jekontrolna kolonoskopija potrebna čez 3 leta. Pri temje potrebno upoštevati, da so adenomi odstranjeni vceloti. Če je kontrolna kolonoskopija normalna aliugotovimo le 1 do 2 drobna tubulna adenoma nizkestopnje displazije naj bi ponovno kontrolo opravilipo 5 letih. Po endoskopski odstranitvi več kot 10 ade-nomatoznih polipov, pri eni preiskavi, je kontrolapotrebna pred pretekom 3 let. Potrebno je upoštevatimožnost, da gre za familiarni sindrom. Po endoskop-ski odstranitvi večjega sesilnega ali plazečega polipapo delih (»peace meal« metoda), je za potrditev kom-pletne odstranitve potrebna endoskopska kontrola

čez 3–6 mesecev. Ko se s kontrolo potrdi kompletnaodstranitev, se naslednja kontrola določi glede naoceno endoskopista. Kompletnost odstranitve morabiti potrjena s strani endoskopista in patologa. Poendoskopski odstranitvi nazobčanega adenoma brezdisplazije ravnamo enako kot pri adenomih; prvakontrola pri ugotovitvi ≤ 3 polipov se izvede po 5letih in pri ugotovitvi > 3 polipov, po 3 letih. Če je vteh polipih prisotna displazija, je kontrola potrebnaže čez 1 leto, saj je nujno potrebno izključiti hitrorast morebitnega reziduuma ali spregledanih neod-stranjenih polipov; če teh ne ugotovimo, ponovnokontrolo opravimo čez 5 let. Bolnike, ki so bili ope-rirani zaradi malignoma debelega črevesa in dankeponovno endoskopsko kontroliramo 1 leto po kura-tivni resekciji, pod pogojem, da so imeli predoperacijo opravljeno totalno kolonoskopijo, s kateroso bile izključene sinhrone lezije. V nasprotnem pri-meru je kontrola potrebna čez 3 do 6 mesecev. Če jekontrolna kolonoskopija eno leto po kirurškemposegu normalna, bo naslednja kontrola opravljenačez 3 leta. Ko je tudi po treh letih kontrolna kolono-skopija normalna, je naslednja kontrola potrebna čez5 let. V primeru, da so ob kontroli po enem letu ugo-tovljeni polipi ali je prisotna domneva, da gre zaHNPKK (hereditarni nepolipozni kolorektalni kar-cinom), so kontrole potrebne prej in pogosteje. Ponizki sprednji resekciji malignoma rektuma se prva2–3 leta priporočajo lokalne endoskopske kontrolena 3–6 mesecev (13, 36).

ZAKLJUČKI

Odločitve in ukrepanje, ki zadevajo obdobje pred inpo kolonoskopiji so zelo pomembne in tega se je potre-bno zavedati. Pri tem je vloga osebnega-družinskegazdravnika mnogokrat odlučujoča. Po drugi straniendoskopist mora imeti tehnično znanje in ustreznosposobnost presoje pri ugotavljanju in odstranjevanjubolezenskih sprememb debelega črevesa in danke. Pritem gre za timsko delo. Kolonoskopija mora biti hitra,varna in čim manj neprijetna, z ustreznim časom zapregledovanje in varno odstranitev in izvlek odstranje-nih sprememb. Le ustrezno in dovolj kakovostnoopravljanje kolonoskopij lahko zmanjša mortaliteto in

GASTROENTEROLOG 123

hkrati prepreči nastanek RDČD. Določeni posegi solahko bolj zahtevni in zahtevajo obravnavo v endo-skopskih enotah, ki so zato ustrezno opremljene inkadrovsko usposobljene. Endoskopska terapija zgod-njega raka je lokalno zdravljenje in ga zato lahkoopravljamo le pri bolnikih z nizko verjetnostjo meta-staziranja v lokalne bezgavke. V tem primeru imaendoskopska terapija prednost pred kirurško terapijo.Opazen je trend upadanja zapletov med in po kolono-skopiji, kar je posledica napredka na področjutehnologije in večje verziranosti endoskopistov. Teugotovitve so vzpodbudne in potrjujejo potrebo ponadalnji skrbi za kakovost in varnost izvajanja kolono-skopij v praksi. Glede nato, da je že danes z dostopnotehnologijo mogoče določiti in vivo histološko dia-gnozo, se bo vloga patologov v prihodnosti spremenilain po vsej verjetnosti omejila na histološko opredelitevsamo večjih oz. napredovalih lezij. Danes veljavna pri-poročila za sledenje premalignih sprememb naprebavilih so sprejeta na osnovi trenutnega razumeva-nja in dostopnih podatkov o naravnem poteku tehbolezni. Priporočila so dinamična in sledijo napredkuna področju endoskopske tehnologije in vedno novimspoznanjem o nastanku in razvoju kancerogeneze. Vprihodnosti bo idealen individualen pristop, na osnovimolekularnega profila posameznika, iz katerega bomogoče sklepati o možni kancerogenezi. Endoskopijabo verjetno rezervirana le za bolnike s spremembami,ki zahtevajo biopsijo ali endoskopsko odstranitev.

Literatura1. Zadnik V, Bračko M, Hočevar M, Jarm K, Pompe-Kirn V,

Primic - Žakelj M et al. Rak v Sloveniji 2013. Ljubljana:Onkološki inštitut, register raka za Slovenijo, 2016.

2. Zadnik V, Primic Zakelj M, Lokar K, Jarm K, Ivanus U,Zagar T. Cancer burden in Slovenia with the time trendsanalysis. Radiol Oncol 2017; 51(1): 47–55. doi:10.1515/raon-2017–0008 (http://www.slora.si/c/document_library/)

3. Vader J, Burnand B, Froelich F, Dubois R, Bochud M,Gonvers J, eds. The European Panel on Appropriatenessof Gastrointestinal Endoscopy (EPAGE). Endoscopy1999;31(8):571–696.

4. Appropriateness of colonoscopy in Europe (EPAGEII) Junij2008. Institute for Social and Preventive Medecine - Divisionof gastroenterology & Hepatology Copyright(©) 2008IUMSP/CHUV, Lausanne, Switzerland - last update:04.06.2008: Dosegljivo na: http://www.epage.ch/

5. Pokrajac T, Gorenšek M, Stefanovič M, Juteršek A, PeganV, Drenovec M, et al. Dedne adenomatozne polipoze.Endosk Rev 2001; 6: 147–57.

6. Burt R. Colon Cancer Screening. Gastroenterol1996;119(3):837–853. doi: http://dx.doi.org/10.1053/gast.2000.16508

7. Syngal S , Randall E. Brand B , Church J , Giardiello F,Hampel H, Burt R. ACG Clinical Guideline: GeneticTesting and Management of Hereditary GastrointestinalCancer Syndromes. Am J Gastroenterol 2015; 110:223–262; doi: 10.1038/ajg.2014.435; published online 3February 2015.

8. Vasen HF, Tomlinson I, Castells A. Clinical managementof hereditary colorectal cancer syndromes. Nat RevGastroenterol Hepatol. 2015 Feb;12(2):88–97. doi:10.1038/nrgastro.2014.229. Epub 2015 Jan 13.

9. Schoen RE, Razzak A, Yu KJ, Berndt SI, Firl K, RileyTL, Pinsky PF. Incidence and mortality of colorectalcancer in individuals with a family history of colorectalcancer. Gastroenterology. 2015 Nov;149(6):1438–1445.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.055. Epub 2015 Aug 5.

10. Siegel RL, Fedewa SA, Anderson WF, Miller KD, Ma J, etal. Colorectal Cancer Incidence Patterns in the UnitedStates, 1974–2013. J Natl Cancer Inst. 2017 Aug 1;109(8).doi: 10.1093/jnci/djw322.

11. Štern B, Tepeš B, Stefanovič M, Novak Mlakar D, MaučecZakotnik J, Zaletel Vrtovec J, Medvešček M. ProgramSVIT: slovenski program presejanja in zgodnjega odkrivanjapredrakavih sprememb in raka na debelem črevesu indanki: priročnik za družinske/osebne zdravnike. Ljubljana:Zdravstveni dom, Enota preventive CINDI,2008.

12. Stefanovič M. Vloga in zagotavljanje kakovosti kolonoskopijev državnem programu presejanja in zgodnjega odkrivanjaraka na debelem črevesu in danki. Gastroenterolog2007;11:22–31.

13. Stefanovič M, Tepeš B. Zagotavljanje kakovostiendoskopije v državnem programu presejanja in zgod-njega odkrivanja predrakavih sprememb in raka debelegačrevesa in danke. Tepeš B et al, eds. Smernice programaSVIT. 1 izdaja NIJZ, Ljubljana 2016;52–96.

124 GASTROENTEROLOG

14. Stefanovič M. Kakovost na področju gastrointestinalneendoskopije – Nadzor in ukrepi za izboljšanje kakovosti(zapleti, učna krivulja, mediko legalna vprašanja).Strokovni sestanek SZD, Združenje internistov. Zbornikpredavanj, Ljubljana 2008; V tisku.

15. Corley D , Jensen C, Marks A, Zhao W, Lee J, Doubeni Cet al. Adenoma Detection Rate and Risk of ColorectalCancer and Death. N Engl J Med 2014; 370:1298–1306.April 3, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1309086

16. A consensus document on bowel preparation beforecolonoscopy: Prepared by a Task Force From The AmericanSociety of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS), the AmericanSociety for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE), and theSociety of American Gastrointestinal and EndoscopicSurgeons (SAGES). Gastrointest Endosc 2006; 63: 894–908.

17. Froehlich F, Wietlisbach V, Gonvers J, Burnand B, Vader J.Impact of colonic cleansing on quality and diagnostic yieldof colonoscopy: the European Panel of Appropriateness ofGastrointestinal Endoscopy European multicenter study.Gastrointest Endosc. 2005; 61: 378–84.

18. Lebwohl B, Kastrinos F, Glick M, Rosenbaum A, Wang T,Neugut A. The impact of suboptimal bowel preparationon adenoma miss rates and the factors associated withearly repeat colonoscopy. Gastrointestinal Endoscopy 2011;6: 1207–14.

19. Butt J, Bunn C, Paul E, Gibson P, Brown G. The WhiteDiet is preferred, better tolerated, and non-inferior to aclear-fluid diet for bowel preparation: A randomized con-trolled trial. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Feb;31(2):355–63. doi: 10.1111/jgh.13078.

20. Serper M, Gawron AJ, Smith SG, Pandit AA, DahlkeAR, Bojarski EA, Keswani RN, Wolf MS. Patient factorsthat affect quality of colonoscopy preparation. ClinGastroenterol Hepatol. 2014 Mar;12(3):451–7. doi:10.1016/j.cgh.2013.07.036. Epub 2013 Aug 15.

21. The Paris endoscopic classification of suprficial neoplasticlesions: esophagus, stomach and colon. Paris workshop,Nov. 30–Dec. 1, 2002. Gastrointestinal Endoscopy 2003;vol 56 No 6 (Suppl).

22. Kamiński M, Hassan C, Bisschops R, Pohl J, Pellisé M,Dekker E, et al. Advanced imaging for detection and dif-ferentiation of colorectal neoplasia: European Society ofGastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy2014;46(5):435–49.

23. Sharma P, Bergman JJ, Goda K, Kato M, MessmannH, Alsop BR et al. Development and Validation of aClassification System to Identify High-Grade Dysplasiaand Esophageal Adenocarcinoma in Barrett’s EsophagusUsing Narrow-Band Imaging. Gastroenterology. 2016Mar;150(3):591–8.

24. Pohl H, Srivastava A, Bensen SP, Anderson P, RothsteinRI, Gordon SR, et al. Incomplete polyp resection duringcolonoscopy-results of the complete adenoma resection(CARE) study. Gastroenterology. 2013 Jan;144(1):74–80.

25. Ferlitsch M, Moss A, Hassan C, Bhandari P, DumonceauJ, Paspatis G, et al. Colorectal polypectomy and endo-scopic mucosal resection (EMR): European Society ofGastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy2017;19:270–97.

26. Backes Y, Moons LMG, van Bergeijk JD, Berk L, ter BorgF, ter Borg PCJ, et al. Endoscopic mucosal resection(EMR) versus endoscopic submucosal dissection (ESD) forresection of large distal non-pedunculated colorectal ade-nomas (MATILDA-trial): rationale and design of a multi-center randomized clinical trial. BMC GastroenterologyBMC series – open, inclusive and trusted 2016.

27. Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Ponchon T, Repici A,Vieth M, De Ceglie A, et al. Endoscopic SubmucosalDissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy(ESGE) Guideline. Endoscopy. 2015;47(9):829–54.

28. Le Roy F, Manfredi S, Hamoni S, Piette C, Bouguen G,Riou F et al. Frequency of and risk factors for the surgi-cal resection of non-malignant colorectal polyps: A pop-ulation-based study. Endoscopy 2016;48:263–70.

29. Choi J, Kim SG, Im JP, Kim JS, Jung HC, Song IS.Endoscopic prediction of tumor invasion depth in earlygastric cancer. Gastrointest Endosc. 2011;73(5):917–27.

30. Magdeburg R, Collet P, Post S, Kaehler G. Endoclippingof iatrogenic colonic perforation to avoid surgery. SurgEndosc. 2008; 22(6): 1500–4.

31. Wong Kee Song L, Baron T. Endoscopic Management ofAcute Lower Gastrointestinal Bleeding. Am J Gastroenterol2008; 103: 1881–7.

32. Strate L, Ayanian J, Kotler G, e tal. Risk factors for mortal-ity in lower intestinal bleeding. Clin Gastroenterol Hepatol2008; 6: 1004–10.

33. Rabeneck L, Paszat L, Hilsden R, et al. Bleeding and per-foration after outpatient colonoscopy and their risk factorsin usual clinical practice. Gastroenterology. 2008; 135(6):1899–1906.

34. Reumkens A, Rondagh EJ, Bakker CM, WinkensB, Masclee AA, Sanduleanu S. Post-ColonoscopyComplications: A Systematic Review, Time Trends, andMeta-Analysis of Population-Based Studies. Am JGastroenterol. 2016 Aug;111(8):1092–101. doi:10.1038/ajg.2016.234. Epub 2016 Jun 14.

35. Hassan C, Quintero E, Dumonceau J-M, Regula J, BrandăoC, Chaussade S et al. Post-polypectomy colonoscopy sur-veillance: European Society of Gastrointestinal Endoscopy(ESGE) Guideline. Endoscopy 2013; 45: 842–851.

GASTROENTEROLOG 125

126 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Cilj kirurškega zdravljenja raka debelega črevesain danke je radikalna resekcija (R0), ki edina nudimožnost ozdravitve. Obseg resekcije debelega čre-vesa zaradi raka je odvisen od stadija tumorja,lokalizacije tumorja in vaskularne anatomije.Limfna drenaža poteka ob žilah v eni, dveh ali trehsmereh kamor rak lahko zaseva. Pri operacijimoramo doseči zadosten varnostni rob proksi-malno in distalno od tumorja in odstranitipotencialno prizadete področne bezgavke. Namenkirurškega zdravljenja raka danke je zagotovitilokalni nadzor nad rakom in tako izboljšati preži-vetje ter ohranitev analnega sfinktra, mikcijske inseksualne funkcije in tako ohraniti oziroma izbolj-šati kakovost bolnikovega življenja. Za odločitev onačinu zdravljenja so ključni predoperativnipodatki o lokalizaciji in višini tumorja, globinivraščanja tumorja v steno danke, prizadetostibezgavk in prisotnosti oddaljenih zasevkov. Natan-čna predoperativna zamejitev (staging) rakaomogoča stadiju raka primeren način zdravljenja.

ABSTRACT

Radical resection with central ligation of the vesselsand radical lymphadenectomy is the surgical stan-dard for treating colon cancer. Lymphatic drainageof the colon follows the same pattern as thevascular supply. Removal of primary cancer and allmacroscopic disease is necessary to achieve cure.This involves removing the involved colon, its lym-phatic basin, and any adjacent structures that aredirectly invaded by the tumor (R0 resection). Maingoal in surgical treatment of rectal cancer is toensure a local tumor control and long term survivalas well as preservation of anal sphincter function,micturition and sexual function what enablesimproved quality of life after treatment. Key factorsthat determine the modality of treatment are local-isation of tumor, depth of tumor invasion, locallymph node involvement and distant spread. Exactpreoperative staging is crucial for stage appropriatemethod of treatment.

*Dr. Mirko Omejc, dr. med.Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Kirurško zdravljenje raka debelegačrevesa in danke

Surgical therapy for the colon and rectal cancer

Mirko Omejc*Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 126–132

Ključne besede: debelo črevo, danka, kirurško zdravljenje Keywords: colon, rectum, surgical treatment

UVOD

Debelo črevo sega od ileocekalne zaklopke incekuma do zadnjika. Meja med sigmoidnim debe-lim črevesom in danko ni jasno definirana. Gledena definicijo UICC TNM predstavljajo rak debe-lega črevesa tisti tumorji, ki so lokalizirani več kot16 cm od anokutane linije oziroma več kot 12 cmod zobate linije, merjeno z rigidnim rektoskopom(1, 2). Kadar je tumor lokaliziran pod tem nivojem,predstavlja rak danke. Natančna definicija lokali-zacije tumorja je posebno pomembna priinterpretaciji rezultatov kirurškega in onkološkegazdravljenja.

KIRURŠKO ZDRAVLJENJE RAKADEBELEGA ČREVESA

Obseg resekcije in limfna drenaža

Resekcije debelega črevesa zaradi raka temeljijo naanatomskih osnovah prekrvitve in limfne drenažeposameznih delov debelega črevesa. Rak debelegačrevesa se začne kot sprememba na sluznici, ki senato širi intramuralno in transmuralno, limfogeno,hematogeno, vrašča v sosednje organe, lahko papride do razsoja po peritoneju. Intramuralno širjenje

zelo redko presega 2 cm vstran od makroskopskovidnega primarnega tumorja. Limfna drenaža po-teka vzdolž arterij, ki oskrbujejo kolon. Ascendentnidel debelega črevesa, jetrni zavoj in prečno debeločrevo prehranjuje zgornja mezenterična arterijapreko ileokolične, desne količne arterije, kadar jele ta prisotna (10–15 %) in srednje količne arterije.Levi del debelega črevesa prehranjuje spodnja me-zenterična arterija preko leve količne, sigmoidnein zgornje rektalne arterije. Oba arterijska sistemasta povezana z Riolanovim lokom. Prve skupinebezgavk so na sami steni debelega črevesa (epikoli-čne bezgavke), druga vzdolž Drummond-ove arkade(parakolične bezgavke), tretja skupina so interme-diarne bezgavke (ob imenovanih žilah za kolon) inčetrta centralne bezgavke (ob izstopiščih arterij)(slika 1.) (3).

Tumorji cekuma zasevajo enosmerno vzdolž ileo-količne arterije. Podobno tumorji descendentnegakolona zasevajo skoraj izključno v področje limfnedrenaže ob levi količni arteriji. Tumorji ascendent-nega kolona in jetrnega zavoja pa lahko zasevajo vdveh smereh; v limfno področje ob desni arterijikoliki in srednji količni arteriji. Možna pa je še tre-tja smer širjenja v področje bezgavk ob desnigastroepiploični arkadi. Podobno tumorji vrani-čnega zavoja lahko zasevajo v področje bezgavk oblevi količni arteriji in srednji količni arteriji. Raksigme pa poleg področja sigmoidnih bezgavk lahkozaseva še v področje ob levi količni arteriji in zgor-nji rektalni arteriji (4).

Približno 50 % bolnikov z rakom debelega črevesaima v času zdravljenja že zasevke v bezgavkah. Pri-bližno polovica v peritumoralnih bezgavkah, tretjinaše v intermediarnih bezgavkah za debelo črevo in vpribližno 10 % so prisotni zasevki v centralnih be-zgavkah (5). Zato je potrebna za ustrezno limfade-nektomijo odstranitev teh bezgavk s centralno liga-turo arterij. Namen limfadenektomije je diagnostičen;določitev tumorskega stadija (TNM) na osnovi od-stranjenih bezgavk za odločitev o adjuvantnem on-kološkem zdravljenju in terapevtski za preprečitevlokalnega recidiva in nadaljnega zasevanja iz neod-

GASTROENTEROLOG 127

Slika 1. 1 epikolične, 2 parakolične, 3 intermediarne,4 centralne bezgavke.

stranjenih zasevkov v bezgavkah. Najpomembnejšicilj kirurgije raka debelega črevesa je dolgoročnopreživetje brez tumorja, kar pomeni ozdravitev. Ob-seg resekcije določa lokalizacija tumorja, vaskularnaoskrba in limfna drenaža kolona ter ev. preraščanjena sosednje organe. Varnostni rob na črevesu naj bodolg vsaj 5 do 10 cm. Resektabilnost raka debelegačrevesa je prek 95 %. Tudi pri stadiju IV bolezni zoddaljenimi zasevki, poskušamo narediti lokalno ra-dikalen poseg in se izogniti lokalnemu recidivu, sajje kljub oddaljenim zasevkom ob sodobnem onkolo-škem zdravljenju možno dolgoročno preživetje. Prioperaciji moramo odstraniti tumor z zadostnim var-nostnim robom proksimalno in distalno od tumorjav zdravo, odstraniti področne bezgavke z morebitnimizasevki in vzpostaviti kontinuiteto prebavne cevi. Tolahko naredimo s klasično odprto operacijo, z lapa-roskopskim pristopom ali pri napredovalih tumorjihz zasevki v regionalnih bezgavkah z bolj razširjenooperacijo, popolno ekscizijo mezokolona (ang. com-plete mesocolic excision, CME), podobno kot prioperaciji danke popolna ekscizija danke (slika 2.)(ang. total mesorectal excision, TME).

Laparoskopski pristop, ki se uporablja pri mnogihposegih v trebuhu in omogoča hitrejšo povrnitevdelovanja črevesa po operaciji, boljši imunski odgo-

vor in splošno hitrejše okrevanje bolnika, še vednopredstavlja predmet razprave na področju kirurgijerakavih obolenj. Pri bolnikih z rakom ostajajoodprta vprašanja o vplivu laparoskopske kirurgijena imunski sistem, o radikalnosti operacije, stan-dardizaciji laparoskopskih operacij, verjetnostiponovitve bolezni in o vplivu na preživetje. Lapa-roskopska kirurgija raka debelega črevesa v rokahizkušenega kirurga je enakovredna klasični kirur-giji, ima pa tudi dokazane kratkoročne prednosti.Tako lahko izkušen kirurg bolniku upravičeno pred-laga laparoskopsko operativno tehniko, še vedno paje povsem na mestu klasična kirurgija (6, 7). Kirur-ški princip popolne ekscizije mezokolona pomeniostro ločitev nepoškodovane visceralne fascijemezokolona od parietalne fascije peritoneja inpopolna mobilizacija mezokolona do izstopiščakoloničnih žil. Obseg resekcije je odvisen od loka-lizacije tumorja. V primeru tumorja na desnemkolonu (cekum, ascendens) to vključuje mobiliza-cijo dvanajstnika in glave trebušne slinavke(Kocherjev manever) in s tem dostop do zgornjemezenterične vene in arterije kjer je izstopišče žilin centralne bezgavke ter odstranitev teh bezgavk.Pri tumorjih levega kolona je potrebna mobiliza-cija sigme, descendensa od parietalnega peritoneja,ločitev od ureterja, testikularnih oz. ovarijskih žilter maščobnega tkiva okrog ledvic, mobilizacijavraničnega zavoja in ločitev od spodnjega roba pan-kreasa. V primeru povečanih bezgavk v hilusuvranice je na mestu splenektomija in resekcija repatrebušne slinavke skupaj z bezgavkami. S takimobsegom resekcije in odstranitve bezgavk jemogoče izboljšati 5-letno preživetje bolnikov zzasevki v regionalnih bezgavkah za 10–15 % (8, 9).

STANDARDNE OPERACIJE PRI RAKUDEBELEGA ČREVESA

Rak cekuma in ascendentnega kolona

Desna hemikolektomija: s centralno ligaturo ileo-količne, desne količne arterije (če je prisotna),desne veje srednje količne arterije in odstranitvijobezgavk ob teh žilah.Slika 2. Obseg resekcije

128 GASTROENTEROLOG

Rak jetrnega zavoja in proksimalnega delaprečnega kolona

Razširjena desna hemikolektomija: centralna liga-tura ileokolične, desne količne arterije (če je prisotna),centralna ligatura srednje količne arterije na odce-pišču iz zgornje mezenterične arterije, odstranitevomentum majusa in bezgavk ob desnih gastroepi-ploičnih žilah, kar pomeni skeletiranje velike krivineželodca v predelu korpusa in antruma želodca terodstranitev bezgavk ob gastroepiploični arkadi. Di-stalni rob resekcije je ob vraničnem zavoju.

Rak prečnega debelega črevesa

Resekcija transverzuma: centralna ligatura sred-nje količne arterije, odstranitev omentum majusa,gastroepiploičnega ligamenta in gastroepiploičnearkade z bezgavkami pri tumorjih v srednjem delutransverzuma, Pri tumorjih v bližini jetrnega oz.vra-ničnega zavoja je potrebna razširjena desna oz.leva hemikolektomija.

Rak vraničnega zavoja

Razširjena leva hemikolektomija: odstranitev be-zgavk s centralno ligaturo srednje količne arterije inspodnje mezenterične arterije. Alternativa je ligaturaleve količne arterije, ohranitev arterije mezenterikeinferior, odstranitev bezgavk ob tej arteriji in ohra-nitev zgornjega hipogastričnega pleteža. S tem do-bimo boljšo prekrvljenost anastomoze na distalnisigmi in boljši funkcionalni rezultat. Potrebna je mo-bilizacija desnega kolona in anastomoza med ascen-dentnim kolonom in sigmo oz. rektumom.

Rak descendentnega kolona

Leva hemikolektomija: radikularna ligatura spodnjemezenterične arterije. Distalna meja resekcije je zgor-nja tretjina rektuma. V resekcijo je vključen vraničnizavoj in kontinuiteta vzpostavljena s transverzorektoanastomozo. Če ni mogoča anastomoza brez nape-tosti je potrebna ligatura srednje količne arterije inrazširitev resekcije do jetrnega zavoja kolona.

Rak sigme

Resekcija sigme: centralna (visoka) ligatura spodnjemezenterične arterije ali (nizka) pod odcepiščemleve količne arterije. Dokazane prednosti visoke li-gature ni. Proksimalni rob resekcije je descendentnikolon, distalni zgornja tretjina rektuma.

Približno 5 % bolnikov rakom debelega črevesaima v času operacije sinhrone tumorje. Zdravljenjeje odvisno od lokalizacije tumorjev, stadija, limfnedrenaže in vaskularizacije. Prednost imajo resekcijez eno anastomozo (subtotalna kolektomija). V pri-bližno 15 % najdemo pri operaciji preraščanje nasosednje organe. V polovici primerov gre za vnetnoinfiltracijo, v drugi polovici pa za dejansko preraš-čanje tumorja. Kirurg pri operaciji ne more zane-sljivo ločiti med vnetno infiltracijo in tumorjem,zato je potrebna »en-bloc« resekcija sosednjih or-ganov. S tem se izognemo mogoči perforaciji tu-morja in iatrogenemu razsoju, ki močno poslabšataprognozo.

KIRURŠKO ZDRAVLJENJE RAKADANKE

Kirurške odstranitve raka danke lahko delimo vdve skupini. V prvo skupino sodijo operacije, kiohranjajo mišico zapiralko in s tem možnost kon-tinence za blato, v drugo pa tiste, ki kontinencene ohranijo. Kontinenco ohranimo z lokalnim iz-rezom tumorja, ki ga kot kurativno operacijo upo-rabljamo pri dobro diferenciranih (G1/G2) manjšihtumorjih (T1) brez prizadetih bezgavk (N0). Tolahko naredimo s transanalnim izrezom ali pa sposebno tehniko in z instrumentom (ang. Transa-nal endoscopic microsurgery, TEM). Kadar tumorže vrašča v muskularis proprio (T2) je potrebnaradikalna kirurška resekcija. V primerih, ko tumorže prerašča steno danke ali so prisotni zasevki vpodročnih bezgavkah (T3/T4 in/ali N+) brez od-daljenih zasevkov je potrebno predoperativno(neoadjuvantno) zdravljenje, radio- in kemoterapija,da bi zmanjšali velikost tumorja (angl. downsizing)in razširjenost bolezni (angl. downstaging), čemur

GASTROENTEROLOG 129

sledi radikalna resekcija po načelih totalne ekscizijemezorektuma (TME). To omogoča manj mutilantnooperacijsko zdravljenje, ki ima tudi manjše številolokalnih ponovitev. Lahko pride tudi do popolnegaizginotja tumorja (complete pathologic response,yT0, yN0). Pri tistih s popolnim izginotjem pri-marnega tumorja (yT0) pa so kljub temu lahko pri-sotni zasevki v področnih bezgavkah (yN+). Medoperacijami, s katerimi ohranimo delovanje zapi-ralke, sta najpogostejši sprednja oz. visoka sprednjaresekcija, kadar po odstranitvi danke naredimoanastomozo med kolonom in intraperitonealnimdelom danke, in njena različica, tj. nizka sprednjaresekcija, pri kateri naredimo anastomozo na ek-straperitonealni del dankeali pri koloanalni anasto-mozi krožno na analni ka-nal (10, 11). Abdominope-rinealna ekscizija danke jeoperacija, ki ne omogočaohranitve zapiralke in kon-tinence za blato, saj pri tejoperaciji odstranimo dankoin zadnjik z mišico zapi-ralko vred, črevo pa spe-ljemo skozi trebušno stenoin tako naredimo trajno ko-lostomo (12). V zadnjih de-setletjih so se indikacije zaabdominoperinealno eksci-zijo spremenile in vednoveč je operacij, s katerimiohranimo kontinenco tudi pri zelo nizko ležečihtumorjih. Abdominoperinealna ekscizija pa je ševedno potrebna, ko tumor vrašča v mišico zapiralkoin ko z drugimi operacijami ni mogoče odstranititumorja v celoti z zadostnim varnostnim robom inz drenažnimi bezgavkami. Za to operacijo se odlo-čimo tudi, kadar je mišica zapiralka že pred opera-cijo neučinkovita. Pri operaciji moramo zagotovitizadosten oralni, aboralni in lateralni varnostni robv zdravo okoli tumorja. Oralni varnostni rob določaprekrvitev kolona. Sodobna kirurgija karcinomadanke predvideva podvezo spodnje mezenteričnearterije tik za odcepiščem arterije iz aorte in spod-

nje mezenterične vene ob spodnjem robu trebušneslinavke. Nova spoznanja o anatomiji in fiziologijidanke in poteh širjenja karcinoma danke so pripe-ljala do razvoja kirurške tehnike, ki omogoča za-dosten varnostni rob lateralno in distalno. To jepopolni izrez mezorektuma do mišic medeničnegadna (angl. total mesorectal excision, TME) pri kar-cinomih spodnje in srednje tretjine danke ter delniizrez mezorektuma (angl. partial mesorectal exci-sion, PME) pri karcinomih zgornje tretjine danke,ko lahko dosežemo varnostni rob vsaj 5 cm podtumorjem. Zaradi majhnega odstotka lokalnih po-novitev bolezni je TME kmalu postal standardnakirurška tehnika. Slika 3.

Mezorektum je kirurška in ne anatomska danost,saj fascij, ki ga omejujejo, na fiksiranih truplih nemoremo prikazati tako, kot to lahko naredimomed operacijo. V maščevju mezorektuma ležijožile, limfne žile in bezgavke, v katere lahko rak naj-prej zaseva, torej strukture, ki jih želimo priradikalni operaciji odstraniti. Zunaj mezorektumapa ležijo organi in živci, pomembni za urinsko kon-tinenco in spolno funkcijo – hipogastrični živci,spodnji in zgornji hipogastrični pleksus, semenjakin obsečnica. Razen v primeru zelo napredovalegatumorja rak danke pri širjenju upošteva embriolo-ško opredeljene strukture in meje proti drugim

130 GASTROENTEROLOG

Slika 3. A – danka s tumorjem; B – nepopolni izrez mezorektuma, C – popolniizrez mezorektuma.

organom. TME naredimo z operiranjem v pretežnoavaskularni plasti veziva, ki ga v literaturi veliko-krat imenujejo »holy plane«. Ta loči strukture vmezorektumu od struktur zunaj njega. Tako jeizguba krvi minimalna, hkrati pa ohranimopomembne strukture v neposredni bližini (avto-nomi živci, sečevod). S popolnim, ostrim izrezommezorektuma pod neposredno kontrolo očesadosežemo radikalnost operacije, obenem pa ohra-nimo delovanje urogenitalnega trakta. Slika 4.

S tem zmanjšamo odstotek lokalnih ponovitev namanj kot 10 % v primerjavi z nepopolnim izrezommezorektuma, kjer je odstotek lokalnih ponovitevmnogo višji (15–45 %).

Tumor moramo odstraniti v zdravo, hkrati pa že-limo ohraniti kontinenco za blato. Pri nizko ležečihtumorjih je pomembno, kako blizu aboralnega robatumorja naredimo anastomozo, da bomo z dovoljveliko verjetnostjo dosegli, da rob izreza mikro-skopsko ne bo prizadet. Potrebno je zagotoviti vsaj2 cm makroskopsko neprizadete stene črevesa podtumorjem. Novejše raziskave so pokazale, da tudipri bolnikih, pri katerih je bila danka izrezanamanj kot 2 cm pod aboralnim robom tumorja, nibilo večje umrljivosti oz. večjega števila lokalnihponovitev v primerih, ko je bil tumor predopera-cijsko že zdravljen z radiokemoterapijo. Pri tehoperacijah lahko po odstranitvi danke pride dofunkcionalnih motenj v odvajanju blata (angl. an-

terior resection syndrom), ki so najpogostejše prianastomozi »konec s koncem«. Zmanjšamo oziromapreprečimo jih lahko z več načini rekon strukcijedanke. Z oblikovanjem rezervoarja »J pouch « izkončnega dela kolona, ki ga zavihamo v obliki črkeJ, naj bi težave z odvajanjem zmanjšali v največjimeri. Možni rekonstrukciji sta še anastomoza»stran s koncem« in prečna koloplastika, ki je so-rodna piloroplastiki s prečnim zaprtjem vzdolžnegareza debelega črevesa (10, 11). Če varnostnega robani mogoče doseči, je potrebna Milesova abdomi-noperinealna ekscizija danke. V primeru abdo - minoperinealne ekscizije prekinemo arterijo me-zenteriko inf. pod odcepiščem leve količne veje.Proksimalni del sigme uporabimo za oblikovanjestome. TME se ne razlikuje od operacije, pri kateriohranimo kontinenco, le da pri abdominoperi-nealni eksciziji distalnega dela danke ne zapremo.Med perinealno fazo operacije izrežemo predel is-hiorektalne fose in lateralno prekinemo levatorskemišice. Z ekstralevatorno cilindrično abdomino-perinealno ekscizijo (ELAPE) odstranimo več tkivaokoli tumorja, s čimer zmanjšamo možnost priza-detosti oziroma povečamo radialni kirurški rob inzmanjšamo možnost intaoperativne perforacije tu-morja, kar prispeva k zmanjšanju lokalne ponovitveraka. Pomembno načelo v sodobnem kirurškemzdravljenju karcinoma danke je tudi t.i. »en bloc«izrez tumorja in organov, v katere tumor vrašča. Stem se izognemo razsoju tumorskih celic, kar po-slabša napoved izida bolezni. Slika 5.

GASTROENTEROLOG 131

Slika 4. Popolni izrez mezorektuma (TME)

LAPAROSKOPSKA KIRURGIJAKARCINOMA DANKE

Glavne prednosti laparoskopskih operacij, kot sozmanjšanje bolečine po operaciji, skrajšanje ležalnedobe, boljši lepotni rezultati itd., so v onkološkikirurgiji, kjer sta poglavitni radikalnost operacijein dolgoročno preživetje, manj pomembne. Vlogalaparoskopske tehnike v kirurškem zdravljenju kar-cinoma danke še ni dokončno opredeljena (13, 14).Predvsem bo v prihodnje treba določiti merila zaizbiro bolnikov in vlogo adjuvantnega in neoadju-vantnega zdravljenja pri laparoskopskem pristopu.

ZAKLJUČEK

Eden najpomembnejših prognostičnih dejavnikovpri zdravljenju raka debelega črevesa in danke jekirurg. Glede na izobraževanje, izkušnje in številooperacij se preživetje bolnikov s rakom debelegačrevesa med posameznimi kirurgi, po domnevnokurativni resekciji, zelo razlikuje, 5 letno preživetjese giblje od 53 % do 85 % (15).

Literatura1. Sobin LH, Wittekind C, eds. UICC TNM classification

of malignant tumours, 6th ed. John Wiley & Sons, NewYork. 2003.

2. Junginger T, Hermanek P. Probleme bei der Therapie desoberen Rektumkarzinoms. Chirurg 2008; 79:327–339.

3. Maurer CA. Colon cancer: resection standards TechColoproctol 2004;8:29–32.

4. Weber K, Göhl J, Lux P, Merkel S, Hohenberger W.Prinzip und Technik der Lymphknotendissektion beimkolorektalen Karzinom. Chirurg 2012; 83:487–500.

5. Koch M, Weitz J. Chirurgie des Kolonkarzinoms.Onkologe 2009; 15:1206–1214.

6. Awad ZT. Minimally Invasive Surgery for Colon CancerNortheast Florida Medicine 2009; 60:10–14.

7. Feng B, Sun J, Ling TL et al. Laparoscopic completemesocolic excision (CME) with medial access for right-hemi colon cancer: feasibility and technical strategies.Surg Endosc. DOI 10.1007/s00464–012–2435–9.

8. Hohenberger W, Weber K, Matzel K, Papadopoulos T,Merkel S. Standardized surgery for colonic cancer: completemesocolic excision and central ligation – technical notesand outcome. Colorectal Disease, 2008; 11:354–365.

9. West NP, Hohenberger W, Weber K, Perrakis A, Finan,PJ, Quirke Ph. Complete mesocolic excision with centralvascular ligation produces an oncologically superiorspecimen compared with standard surgery for carcinomaof the colon. J Clin Oncol 2010; 28:272–78.

10. Fürst A. Kontinuitätswiederherstellung nach tiefer ante-riorer Rektumresektion. Urban und Vogel.Coloproctology 2010;32:227–235.

11. Hüttner FJ, Tenckhoff S, Jensen K, et al.: Meta-analysisof reconstruction techniques after low anterior resectionfor rectal cancer. BJS 2015;102:735–745.

12. Fazio VW, Zutshi M, Remzi FH, Parc Y et al.: A random-ized multicenter trial to compare long-term functionaloutcome, quality of life, and complications of surgicalprocedures for low rectal cancers. Ann Surg2007:246;481–490.

13. Fleshman J, Branda M, Sargent DJ, et al. Effect ofLaparoscopic-Assisted Resection vs Open Resection ofStage II or III Rectal Cancer on Pathologic OutcomesThe ACOSOG Z6051 Randomized Clinical Trial JAMA.2015;314(13):1346–1355.

14. Tou S, Bergamaschi R: Laparoscopic rectal cancerresection: inferior to open or not? Colorectal Dis2016;18:233.

15. McArdle CS, Hole DJ. Influence of volume and special-ization on survival following surgery for colorectal can-cer. Br J Surg 2004;91:610–17.

132 GASTROENTEROLOG

Slika 5. Ekstralevatorna abdominoperinealna ekscizija(ELAPE) rektuma »en bloc«.

GASTROENTEROLOG 133


POVZETEK

Najpogostejše neinvazivne radiološke slikovno pre-iskovalne metode za opredelitev tumorjev prebavilso ultrazvok, računalniška tomografija, magnetno-resonančno slikanje in magnetnoresonančna ho-langiopankreatikografija. Natančnost preiskav sepoveča ob uporabi kontrastnega sredstva in razli-čnega načina aplikacije kontrastnega sredstva. Zmetodami ocenjujemo strukturo in morfologijo tre-bušnih organov, eventuelne anatomske variante,razširjenost bolezni, operabilnost sprememb inkontroliramo učinek zdravljenja. V preglednemprispevku avtorja predstavita osnove slikovno pre-iskovalnih metod ter prednosti in pomankljivostipreiskav, indikacije in kontraindikacije za preiskaveter vlogo slikovno preiskovalnih metod najpogo-stejših tumorjev v poteku hepatobiliarnega traktain prebavnega trakta.

ABSTRACT

Ultrasound, computed tomography, magnetic reso-nance imaging and magnetic resosoance cholan-giopancreatography are the most commonly usedimaging modalities for abdominal tumor character-ization. The accuracy of imaging techniques isincreased by aplication of contrast agents and vari-ous techniques of its application. Imaging modali-ties are used to determine the structure and mor-phology of abdominal organs and potentialanatomic variants, as well as for disease stagingand assessment of resectability and treatmentresponse. In this review article, the authors showbasics of imaging modalities with its advantagesand disadvantages, indications and contraindica-tions for imaging and the role of imaging modalitiesin most common tumors of the hepatobilliary andgastrointestinal tract.

*doc.dr. Peter Popovič, dr.medKlinični Inštitut za Radiologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Slikovne preiskave in opredelitevtumorjev trebuha

Role of radiology in diagnosis of intra-abdominal tumors

Popovič Peter*, Garbajs MancaKlinični inštitut za radiologijo, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 133–141

Ključne besede: ultrazvok, računalniška tomografija,magnetna resonanca, kontrastna sredstva, trebuh, tumorji

Keywords: ultrasound, computed tomography, magneticresonance imaging, contrast agent, abdomen, tumors

UVOD

Slikovno preiskovalne metode nam dajo številneinformacije, ki nam pomagajo v postavitvi dia-gnoze ter oceni razširjenosti tumorjev v trebuhu.Neinvazivne slikovno preiskovalne metode za ugo-tavljanje sprememb v trebuhu so ultrazvok (UZ),računalniška tomografija (CT) z angiografijo(CTA), magnetna resonanca (MR) z angiografijo(MRA) in magnetnoresonančna holangiopankrea-tikografija (MRCP) (1, 2). S slikovno diagnostičnoobdelavo bolnikov s tumorji v trebuhu načrtujemozdravljenje in vrednotimo njegovo uspešnost. Sli-kovna diagnostika ima v onkologiji, kjer zdravlje-nje bolnikov postaja vedno bolj kompleksno,dvojno vlogo. V prvi vrsti pomaga lečečemu onko-logu pri odločitvi o izbiri zdravljenja, na drugistrani pa imajo slikovne metode veliko vlogo tudiv kliničnih raziska-vah novih zdravil,v katerih je na-vadno končni ciljpreživetje bolni-kov. UZ je najboljrazširjena neinva-zivna me to da, prikateri veči noma nitreba uporabljatikontrastnih sred-stev, pa tudi škod-ljivega delovanjana organizem, kiga imajo rentgen-ski žarki, pri UZne poznamo. CT jenajpogostejša upo-rabljena metoda.Natančnost preiskave CT se poveča ob uporabikontrastnega sredstva (KS). Preiskava MR je ponavadi rezervirana za primere, ko z UZ in CT pre-iskavo ne rešimo diagnostičnega problema in vprimeru kontraindikacij za CT preiskavo. MRCPje preiskava, s katero je možen natančen prikazin diagnostika pankreatičnega in žolčnega sistemavodov (3).

ULTRAZVOK

UZ je nabolj razširjena neinvazivna metoda, prikateri večinoma ni potrebno uporabljati kontras-tnih sredstev, pa tudi škodljivega delovanja naorganizem, ki ga imajo rentgenski žarki, pri ultraz-voku ne poznamo. Pomankljivost metode je nizkaobčutljivost in specifičnost metode. Občutljivost inspecifičnost metode za karakterizacijo lezij pove-čamo z uporamo ultrazvočnega kontrastnegasredstva (UZKS) (slika 1). UZKS temelji na odbo-jih, ki nastanejo pod vplivom delovanja UZ valovna mehurčke plina v kontrastnem sredstvu. Spre-memebe v volumnu plina, ki nastanejo zaradimehaničnega učinka ultrazvočnega snopa (meha-nični indeks) na mehurčke plina v KS povzročijoojačitev signala in tako še dodatno povečujejo loč-ljivost med strukturami (4).

RAČUNALNIŠKA TOMOGRAFIJA

Pri CT in tudi MR trebuha kontrastno sredstvo(KS) intravenozno (i.v) apliciramo v bolusu ali prekočrpalke. Preiskavo lahko naredimo v eni (arterij-ska), dveh (arterijska in venska) ali treh (arterijska,venska in zapoznela) fazah, kar je odvisno od indi-vidualne indikacije za preiskavo. Po aplikaciji KS

134 GASTROENTEROLOG

Slika 1. Hepatocelični karcinom. Ultrazvok s KS. a) Na nativnem UZ je v jetrih vidnadobro omejenna hipoehogena lezija (puščica). Po aplikaciji KS (b) je v arterijski fazi vidnoizrazito homogeno obarvanje lezije z vidno arterijo, ki prehranjuje lezijo (puščico).

se v prvih 20–30 sekundah prikaže arterijska faza,v kateri se bolezenski procesi različno obarvajo(odvisno od vaskularizacije) v primerjavi z normal-nim parenhimom, ki ostane neobarvan. Arterijskafaza je kratka, traja le 11–13 sekund. Sledi izrazitoobarvanje parenhima trebušnih organov prekosplenoportalnega sistema. Venska faza nastopi 60–70sekund po aplikaciji KS in se kaže z zmanjšanimobarvanjem aorte in njenih vej ter z močnim, enako-mernim obarvanjem parenhima trebušnih organovin trebušnih ven.

Posebna pazljivost je potrebna pri bolnikih s po slab -šano ledvično funkcijo (eGRF< 60ml/min/1.73m2

ali povišan serumski kreatinin), pri dehidriranihbolnikih, pri starejših od 70 let, pri bolnikih ssrčnim popuščanjem in putiko ter pri sočasnemjemanju nefrotoksičnih zdravil (npr. nesteroidniantirevmatiki). Pri takih bolnikih lahko ob uporabiioniziranih KS pride do s KS povzročene nefropatije.Pri sladkornih bolnikih, ki jemljejo metformin, palahko uporaba KS privede do laktične acidoze.Pred elektivno CT preiskavo je tako potrebno bol-nikom kontrolirati serumski kreatinin (ali eGRF) inv primeru povišanih vrednosti razmisliti o preiskavibrez uporabe ioniziranih KS oziroma bolnikaustrezno pripraviti (ukinitev nefrotoksičnih zdravilin diuretikov 24 ur pred preiskavo in ustreznahidracija bolnika pred in po preiskavi) (6).

CT KOLONOGRAFIJA

CT kolonografija je radiološka slikovno preisko-valna metoda za preiskovanje debelega črevesa indanke. Zasnovana je bila z namenom čim boljnatančnega odkrivanja polipov in zgodnjega rakadebelega črevesa in danke. Danes CT kolonografijapredstavlja minimalno invazivno alternativo dia-gnostični optični kolonoskopiji. Njene prednostipred optično kolonoskopijo so manjša invazivnost,prijaznost do bolnika, omogoča pogled kolona vobeh smereh (tudi predeli za haustrami) ter omo-goča prikaz dodatnih sprememb izven debelegačrevesa. Slabost je sevalna obremenitev ter dejstvo,da polipektomija ali odvzem vzorca nista mogoča.

Za uspešnost preiskave je zelo pomembna pravilnapriprava bolnika (očiščenost kolona), dobra razpe-tost debelega črevesa ter izkušenost radiologa priinterpretaciji slik. Neposredno pred preiskavo sepriporoča intravenozna uporaba spazmolitika zaumiritev peristaltike debelega črevesa. Preko rek-talne cevke se razpne črevo. Navadno vpihnemo2–3 litre zraka, in se pri tem ravnamo po bolniko-vem občutku napetosti oz. bolečine v trebuhu.Kontraindikacije za CT kolonografijo so: akutnavnetna stanja v abdomnu, kot so akutni kolitis,akutni divertikulitis, akutni appendicitis, akutnadriska (min. 6–8 tednov pred preiskavo); popolnaobstrukcija debelega črevesa, toksični megakolon;znana simptomatska trebušna kila, v kateri ležijovijuge debelega črevesa; nedavna operacija (min.2–3 mesece pred preiskavo) ali biopsija/polipekto-mija debelega črevesa (min. 2–4 tedne pred pre iskavo)(7). CT kolonografija ni primerna metoda za: diagno-sticiranje in sledenje kroničnih vnetnih črevesnihbolezni; sledenje družinske adenomatozne polipozein družinskega nepolipoznega tipa raka debelegačrevesa in pregledovanje nosečnic (7, 8).

MAGNETNA RESONANCA

MR preiskava je ponavadi rezervirana za primere,ko z UZ in CT preiskavo ne rešimo diagnostičnegaproblema. Občutljivost preiskave povečamo z upo-rabo različnih kontrastnih sredstev, ki se medseboj razlikujejo glede na biodistribucijo. Poznamoklasična paramagnetna izvencelična kontrastnasredstva, ki prehajajo v intersticijski prostor inkontrastna sredstva, ki so usmerjena na hepatocitein se izločajo v žolč (slika 2). Funkcionalni pre-iskavi za karakterizacijo lezij in oceno učinkazdravljenja sta MR difuzijsko slikanje in MR per-fuzija. MR holangiopankreatografija je neinvazivnain varna preiskava, s katero je možen natančen pri-kaz in diagnostika pankreatobiliarnega sistemavodov (slika 4). Temelj MRCP preiskave je pridobi-tev T2w posnetkov z različno hitrimi spin-echo(SE) sekvencami. Za celotno preiskavo so potrebnitudi T1w posnetki in dinamično slikanje ob admi-nistraciji kontrastnega sredstva. Diagnostični

GASTROENTEROLOG 135

domet MRCP preiskave se je s sočasno uporabosekretina močno povečal pri ugotavljanju struktur-nih anomalij pankreatičnih vodov ter pri diagnoziin kontroli cističnih pankreatičnih neoplazm.Izboljšave v MRCP metodi in njena vse večja klini-čna vrednost so pripeljale do splošnega sprejetjaMRCP kot neinvazivno radiološko metodo zaoceno pankreatobiliarnega sistema vodov in cisti-čnih pankreatičnih lezij (9, 10).

VLOGA SLIKOVNO PREISKOVALNIHMETOD PRI POSAMEZNIHNAPOTNIH DIAGNOZAH

Hepatocelični Karcinom

Hepatocelični karcinom (HCC) je najpogostejši pri-marni rak jeter. Določanje stadija bolezni omogočanatačnejšo napoved poteka in je v pomoč pri načr-tovanju zdravljenja. Vloga slikovno preiskovalnihmetod je, da natančno oceni lego, število in odnoslezij do žilnega in biliarnega sistema, prehoddnostportalne vene, ekstrahepatično širjenje bolezni,stadij bolezni in kontrolira učinek zdravljenja.

Metode izbora za odkrivanje in sledenje HCC-ja soUZ, UZ z uporabo KS, CT in MR. Občutljivost pre-iskav je odvisna od velikosti lezij in stopnje jetrne

okvare. Diagnostični problem so predvsem lezijemanjše od 2 cm. Z načrtnim spremljanjem bolnikovz veliko verjetnostjo razvoja HCC (bolniki z jetrnocirozo, okužbo z virusom hepatitisa B in C) z red-nimi UZ preiskavami na šest mesecev odkrijemoHCC v zgodnejšem obdobju bolezni (11). Če v časusledenja najdemo novo nastalo lezijo, ki je manjšaod 1 cm, pri pacientu opravljamo kontrolne UZ pre-glede na tri do štiri mesece. Če v naslednjih 24 me-secih ne pride do povečanja lezije, ponovno opra-vljamo sledenje na šest mesecev. Kombinacijaslikovne diagnostike in določanja serumske vredno-sti - fetoproteina se ne izvaja več (11). V primerupovečanja lezije nad 1 cm se priporočata CT ali MRIjeter. Spiralni CT s kontrastnim sredstvom (KS) vštirih fazah ali MRI s KS sta metodi izbora za ka-rakterizacijo lezij in oceno stopnje razširjenosti bo-lezni. Tipičen vzorec obarvanja za hepatocelični kar-cinom je hipervaskularna lezija v arterijski fazipreiskave in izplavljanje kontrasta v venski fazi pre-iskave (slika 2). Priporočila Evropskega (angl. Euro-pean Association for the Study of the Liver, EASL)in Ameriškega združenja za preučevanje boleznijeter (angl. American Association for the Study ofLiver Diseases, AASLD) navajajo, da lahko histološkodiagnozo HCC postavimo s slikovnimi metodami,če je lezija velika nad 1 cm, se nahaja v cirotičnospremenjenih jetrih in ena slikovna preiskovalna

metoda (CT ali MRI)prikaže tipičen vzo-rec obarvanja (11,12). Približno 85 %bolnikov s HCC imatipičen vzorec obar-vanja, pri preostalihbolnikih pa je po-trebna ocena zdrugo slikovno pre-iskovalno metodoali pa biopsija lezije(11, 12, 13). Biopsi-jam se izogibamo,zaradi možnosti raz-soja bolezni, mož-nosti krvavitve in

136 GASTROENTEROLOG

Slika 2. Hepatocelični karcinom v zgodnjem stadiju bolezni. 56 let star moški s Child Acirozo jeter in 2 cm velikim tumorjem. a) Na transverzalnih rezih na MR preiskavi jeter shepatosfecifičnim KS je vidna hipervaskularna lezija v arterijski fazi (puščica) z izplavljanjemkontrasta v (b) venski fazi preiskave (puščica) in (c) odsotnosti funkcionalnih hepatocitovv tumorju (puščica) v hepatospecifični fazi preiskave.

pogostega lažno negativnega izvida pri lezijah manj-ših od 2 cm (ni prisotne stromalne invazije). V našemokolju so vse odločitve glede vodenja in zdravljenjabolnikov s HCC sprejete na multi dis ciplinarnemtedenskem jetrnem konziliju (držimo se priporočilAASLD in EASL). Priporočila AASLD in EASLizključujejo CEUS kot metodo za oceno razširej-nosti bolezni, lahko pa se uporablja za karakteri-zacijo jetrnih lezij v visoko usposobljenih, terciar-nih centrih (11).

Jakost signala HCC je na MR T1 in T2-poudarjenihslikah različna, odvisna od prekrvavljenosti tumorja,regresivnih sprememb, vsebnosti glikogena v celi-cah in maščobne infiltracije. Najbolj pogostakombinacija, prisotna v 54 % vseh primerov, je hipo-intenzivna lezija na T1- in hiperintenzivna lezija naT2-poudarjeni sliki. Občutljivost MR preiskave pove-čamo z uporabo hepatospecifičneka kontrastnegasredstva (Gd-EOB-DTPA), ki se kopiči v hepatocitihin se izloča v žolč. Značilno je, da so vse HCC-lezijehipointenzivne v hepatobiliarni fazi pri uporabiGd-EOB-DTPA. Vzrok je odsotnost organskegaanionskega prenašalca (OATP), ki se nahaja na sinu-soidalni strani funkcionalnih hepatocitov, ki so priHCC odsotni. V primerjavi s CT, z MR lahko ocenju-jemo celično sestavo lezije (predkontrasne T2 in T1sekvence, difuzija in hepatobiliarna faza pri uporabihepatospecifičnega KS) in ne samo prekrvavljenost(dinamično slikanje) lezije.

Holangiokarcinom

CT s kontrastnim sredstvom je metoda izbora zaneinvazivno ugotavljanje razširjenosti tumorja,nivoja obstrukcije, atrofije prizadetega jetrnega seg-menta, prisotnosti metastaz, infiltracije žilnihstruktur in s tem oceno operabilnosti tumorja. Zuporabo UZ in CT lahko določimo mesto pristopaza perkutane posege.

Duktalni adenokarcinom trebušne slinavke

Duktalni adenokarcinom trebušne slinavke pred-stavlja velik diagnostični izziv, zlasti v kronično

spremenjenem pankreasu, saj je razlikovanje manj-ših tumorjev od fibroznih sprememb izrednozahtevno S slikovnimi preiskavami postavimo dia-gnozo raka trebušne slinavke in ocenimorazširjenost bolezni. Prepoznati moramo bolnike,ki še nimajo razširjene oblike in so kandidati zaoperativno odstranite.

Osnovna diagnostična preiskava, zlati pri bolnikihz zlatenico, je običajno UZ. Z UZ lahko ocenimo sta-nje žolčevodov, prisotnost ascitesa in jetrnihzasevkov ter pogosto tudi primarni tumor v trebušnislinavki. Tu je tumorska formacija običajno lokalizi-rana v glavi pankreasa, je hipoehogena glede nanormalen parenhim. CT s KS je najpogosteje upo-rabljana preiskava za natančno zamejitev tumorja.MRI je preiskava s podobno občutljivostjo in speci-fičnostjo kot CT, vendar se manj uporablja zaradicene in dostopnosti. Diagnozi sledi ocena razširje-nosti bolezni, ki jo ocenimo na podlagi TNMsistema. V oceni lokalne napredovalosti se ocenjujemorfološke lastnosti tumorja ter njegovo preraščanjesosednjih organov in večjih žil ob pankreasu. Vodsotnosti metastatske bolezni po NCCN smernicah(National Comprehensive Cancer Network) glede nalokacijo tumorja v trebušni slinavki in oceno vraš-čanja v žilje karcinome trebušne slinavke delimo naresektabilne, mejno resektabilne in neresektabilne(slika 3). Neresektabilni so tumorji, ki vraščajo vaorto in/ali okludirajo portalno veno oz. vraščajo vzgornjo mezenterično veno, tako da rekonstrukcijani možna in/ali (glede na lokacijo tumorja) vraščajov določeno peripankreatično žilje (2, 14). Pri mor-foloških lastnostih tumorja opisujemo lokacijo,velikost in izgled v pankreatični fazi, podati moramotudi morebitno razširitev pankreatičnega in/ali žol-čnih vodov (2, 14, 15).

CT kriteriji vraščanja v žilje so bili določeni tako, daso visoko specifični in malo senzitivni, s čimer kurati-vno resekcijo omogočimo čim večjemu številu bolnikovVraščanje v peripankreatično žilje (trunkus celiakus,zgornja mezenterična arterija, skupna hepatična arte-rija, aorta, portalna vena in zgornja mezenteričnavena) ocenjujemo na transverzalnih rezih, pomagamo

GASTROENTEROLOG 137

si tudi z multiplanar-nimi rekonstrukci-jami. Verjetnost vraš-čanja v žilo je velika,če je tumor v več kotpolovici oboda vstiku z žilo, če sokonture žil neravneoz. je prisotna t.i. de-formacija v oblikisolze in/ali je žila zo-žena (14, 15).

Pomembno je opisati direktno vraščanje v okolnestrukture, kot je želodec, tanko črevo ali kolon oz.mezokolon, ledvici, nadledvični žlezi ali vranica,saj je s kirurškim posegom možno odstraniti tumorin prizadeti organ.

Vloga slikovnih preiskav v oceni prizadetostibezgavk je pomembna, saj prisotnost oddaljenihbezgavk (npr. retroperitonealnih) pomeni metastat-sko bolezen in s tem vpliva na resektabilnost.Patološke bezgavke na CT-ju so večje od 1 cm pokrajši osi, okrogle oblike, heterogenega signalain/ali imajo centralno prisotno nekrozo.

V oceni metastatske bolezni gledamo predvsemjetrne zasevke in zasevke po peritoneju. Jetrnizasevki se kažejo kot dobro omejene mase z niz-kimi atenuacijskimi vrednostmi v portalno-venskifazi. V primeru večjih lezij je diagnoza enostavna,težje pa je zaznati prisotnost zasevkov, manjših od1 cm. Zasevke po peritoneju (peritonealne depo-zite) lahko vidimo neposredno kot mesta lokalnezadebelitve, posredno pa lahko o njih sklepamo obprisotnosti ascitesa. Zaradi majhne velikosti je pre-poznavanje peritonealnih depozitov pogostotežavno (14, 15).

Cistične spremembe trebušne slinavke

Vloga slikovno preiskovalnih metod je v odkrivanjuin pravilni opredelitvi cističnih lezij z oceno radio-loških znakov malignosti. Za opredelitev cist je

priporočena preiskava MRCP, ker nam boljše prikaženotranjo strukturo cist in prisotnost komunikacije zglavnim pankreatičnim vodom. S CT lahko sicerlažje odkrijemo kalcinacije, vendar ne moremozanesljivo opredeliti komunikacije z glavnim pan-kreatičnim vodom. Najbolj pogosta cističnaneoplazma je intraduktalna papilarna mucinoznaneoplazma (IPMN) s 36 %, sledijo mucinozne cisti-čne neoplazme z 20 %, serozni cistadenomi z12 %, psevdociste se pojavljajo v 14 % (15, 16).Redkejši vzroki cist so solidni psevdopapilarnitumor trebušne slinavke, ciste v okviru policističnebolezni ledvic ali cistična degeneracija solidnihtumorjev. IPMN so mucinozne cistične neoplazme,ki se nahajajo bodisi v glavnem, bodisi v stranskihpankreatičnih vodih (slika 4). IPMN glavnih vodovprepoznamo, kadar je glavni vod širši od 5 mm in

138 GASTROENTEROLOG

Slika 4. Intraduktalna Papilarna Mucinozna Neoplazma(IPMN) a) MR holangiopankreatografija (MRCP) pokažeIPMN stranskega voda (puščica).

Slika 3. Adenokarcinom trebušne slinavke.a) Na transverzalnih rezih CT trebuha je videnresektabilen tumor v glavi trebušne slinavke (puščica). b) Posledična dilatacijapankreatičnega voda (tanjša puščica) in žolčnihvodov (debela puščica).

smo izključili druge vzroke razširitve. Izgled IPMNstranskih vodov je tipično opisovan kot ‘grozd napeclju’; sestavlja ga več manjših cist, ki so v pove-zavi z glavnim duktusom (slika 4). IPMN sopremaligne oz. maligne spremembe. IPMN glav-nega voda in mešani tip sta maligna v 60 %, IPMNstranskih vodov pa v 25 % (16). Pri starejših bolni-kih, ki so slabši kandidati za operacijo, se lahkoodločimo za spremljanje IPMN stranskih vodov, kine kaže radioloških znakov malignosti.

Radiološki znaki premalignih IPMN so velikostnad 3 cm, zadebeljena stena in/ali solidni nodu-larni vključki v cisti, ki se bravajo po KS,limfadenopatija, razširitev glavnega pankreati-čnega voda med 5 in 9 mm ter nenadne zožitvepankreatičnega voda s pridruženo atrofijo pankrea-tičnega parenhima. Visoko rizični znaki, ki kažejov smer malignosti IPMN, so razširitev glavnegavoda nad 10 mm, prisotnost solidne komponentein pridružena obstrukcijska zlatenica (16).

Serozne cistične neoplazme oziroma SCN so tudipogostejše pri ženskah (75 %), največ med 50. in70 letom. Nahajajo se lahko v celotnem poteku tre-bušne slinavke in ne komunicirajo z glavnimvodom. Klasično je ta sprememba mikrocistična,kar pomeni, da je sestavljena iz ogromnega številazelo majhnih cist. V središču se lahko nahaja kal-cinirana brazgotina (15, 16).

Rak želodca in debelaga črevesja

CT trebuha s kontrastnim sredstvom v treh fazahje metoda izbora pri (1) začetnem določanju stadija(stagingu) tumorjev ćelodca in širokega črevesja(razen rektuma), (2) oceni odgovora tumorjev pre-bavnega trakta na zdravljenje, (3) odkrivanju inponovnem dolačanje stadija v primeru relapsatumorjev prebavnega trakta po operacijah, (4)opredeljevanju možnih vzrokov odrinjenja organovprebavnega trakta in pritiskov od zunaj, ugotovlje-nih na rentgenskih preiskavah prebavnega traktaz barijevim sulfatom in (5) opredeljevanju tipnihabdominalnih mas (17).

Pri oceni razširjenosti tumorja tako lahko oprede-limo, ali gre za: (1) intraluminalno maso brezzadebeljene stene, (2) zadebeljeno steno (fokalnoali difuzno) brez ekstramuralnega razraščanjatumorja, (3) invazijo tumorja v okolna mezenhim-ska tkiva, (4) zajetost regionalnih bezgavk in (5)metastaziranje v oddaljene organe, bezgavke alidruge strukture. CT trebuha je uporaben tudi priplaniranju in vodenju obsevanja in kemoterapije(17).

CT kolonografija je radiološka slikovno preisko-valna metoda za preiskovanje debelega črevesa indanke. Glavne indikacije za CT kolonografijo so:bolniki pri katerih kolonoskopija ni bila popolna(bolečina, močno zavit kolon); bolniki pri katerihkolonoskopija ni izvedljiva (potrebna sedacija, bol-niki na antikoagulantnem zdravljenju); simptomatskibolniki (kri na blatu, hujšanje, anemija s pomanj-kanjem železa); divertikuloza; bolniki, ki zavračajokolonoskopijo (7, 8). CT kolonografija po evrop-skih smernicah trenutno ni metoda izbora zapresejanje populacije za rakom debelega črevesa indanke, se pa lahko ponudi kot dodatna presejalnametoda, v kolikor za to obstaja katera od zgorajnaštetih indikacij (7).

Rak danke

Pri bolnikih s histološko potrjenim rakom dankemora biti opravljena MR preiskava medenice zalokalno zamejitev bolezni. Pri morfoloških lastno-stih tumorja opisujemo lokacijo, odaljenosttumorja in bezgavk od mezorektalne fascije (MRF),odaljenosti tumorja od ano-kutane črte, oceno glo-bine invazije tumorja (razlikovanju T3 od T4stadija), kraniokavdalno zamejitev bolezni ter pri-kaz bezgavk v perirektalnem maščevju in bezgavkizven MRF (18). Pri oceni prizadetosti bezgavkupoštevamo velikost bezgavk, njihovo razmejitevod okolice, intenziteto signala znotraj bezgavke(pomembna uporaba MR difuzije). CT nima mestapri lokalni oceni stadija karcinoma danke. Zaoceno razširjenosti mora biti opravljena CT pre-iskava prsnega koša in trebuha z medenico.

GASTROENTEROLOG 139

Naključne lezije nadledvične žleze

V slikovni diagnostiki incidentalomov oz. naklju-čnih lezij nadledvične žleze (NNL) se najpogostejeuporabljajo UZ, CT in MR. Strukturne lastnostivečine NNL niso dovolj specifične, da bi jih lahkokarakterizirali samo s UZ-jem, predvsem zato kerje večina lezij ob odkritju majhnih (1–3 cm), nji-hova UZ slika pa je ista, ne glede na njihovehistološke značilnosti. Pri vseh NNL je potrebnonarediti CT, ki je metoda izbora za karakterizacijo.

Testi s slikanjem, občutljivim za lipide, izkoriščajodejstvo, da 70 % nadledvičnih adenomov vsebujeveliko znotrajcelične maščobe (večinoma holeste-rola, maščobnih kislin in nevtralne maščobe),medtem ko jih skoraj vse maligne lezije ne vsebu-jejo (19). Dokazali so, da sta tehniki slikanja,občutljivega za lipide, nativni CT (brez kontrast-nega sredstva) zelo učinkoviti za karakterizacijo tepodskupine lezij. Prag 10 HE se uporablja kot stan-dardna referenčna točka na slikah CT-ja brez KS,pri kateri se lahko adenomi, bogati z lipidi, ločijood drugih nadledvičnih lezij. Pri bolnikih, ki imajona nativnem CT > 10 HE je potrebna aplikacijakontrastnega sredstva (19).

CT s kontrastnim sredstvom je najbolj uporabnametoda za ločevanje adenomatoznih od neadeno-matoznih lezij. Metoda temelji na tem, da seintravensko KS veliko hitreje (včasih že v 3 minutah)izplavi iz adenomatoznih kot neadenomatoznihlezij in da se vrednosti atenuacije CT-ja začnejo pri-bliževati njihovi vrednosti brez KS. Preiskavonaredimo v štirih fazah- nativni, arterijski, venskiin zapozneli fazi po 15 minutah. V vsaki fazi pre-iskave izmerimo povprečje atenuacijskih vrednostilezij. Če upoštevamo slike brez KS (nativna fazapreiskave), se lahko izračuna vrednost APW (odsto-tek absolutnega izplavljanja). Če slike brez KS nisona razpolago, se je v klinični praksi pokazal zaenako uporabnega izračun vrednosti RPW (odsto-tek relativnega izplavljanja). Katera koli lezija, prikateri je vrednost RPW > 40 % (ali APW > 60 %),kaže na adenom, pri čemer sta občutljivost in spe-

cifičnost metode blizu 100 %. Lezije z vrednostjoRPW < 40 % (ali APW < 60 %) pri slikanju z zami-kom 15 minut so skoraj vedno maligne (19).

Verjetno najkoristnejše načelo, ki lahko pomagapri karakterizaciji NNL, je ocena katerih koli pred-hodnih rezultatov ustreznih testov s slikanjem. Kotsplošno pravilo se lahko vsaka nadledvična lezija,katere velikost se poveča na zaporednih slikah(navadno opravljenih v razmiku šestih mesecev),obravnava kot maligna. Previdnost je potrebna prinekaterih benignih lezijah (adenomih in mieloli-pomih), katerih velikost se lahko v redkihprimerih sčasoma zelo malo poveča. Travmatskaali spontana (kot pri mielolipomih) krvavitev vnadledvično žlezo bo prav tako povzročilanenadno povečanje nadledvičnice. V praksi pa sekatero koli povečanje navadno obravnava kot mali-gno, dokler se ne dokaže drugače, medtem kostabilnost lezije kaže na benignost. Verjetnost, dabo nezdravljena maligna lezija na slikah v šestme-sečnem sledenju stabilna, je zelo majhna.

ZAKLJUČEK

Radiološka slikovna diagnostika tumorjev trebuhase je v zadnjih letih močno spremenila. Ob nativ-nem rentgenogramu, ki ima omejeno diagnostičnovrednost, danes večinoma uporabljamo UZ, MRin CT. S slikovno diagnostično obdelavo bolnikovs tumorji v trebuhu načrtujemo zdravljenje in vred-notimo njegovo uspešnost. Zaradi širjenja indikacijza CT preiskave in vse lažje dostopnosti pa čedaljevečjo skrb zbuja tudi prejeta doza sevanja. Dobrosodelovanje med napotnim zdravnikom in radiolo-gom je ključnega pomena za hitro, varno, naj pri -mernejšo in zanesljivo diagnostiko.

140 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Fenchel S, Fleiter TR, Merkle EM. Multislice helical CT

of the abdomen. Eur Radiol 2002;12 (Suppl. 2):S5–10.2. Tirkes T, Menias CO, Sandrasegaran K. MR imag¬ing

techniques for pancreas. Radiol Clin North Am2012;50(3):379–393.

3. Popovič P, Garbajs M, Štabuc B. Računalniška tomo-grafija (CT) trebuha. Zbornik prispevkov. V Ljubljani:Medicinska fakulteta, Katedra za interno medicino,2011, str. 309–316.

4. Yong Eun Chung, Ki Whang Kim. Contrast-enhancedultrasonography: advance and current status in abdomi-nal imaging. Ultrasonography 2015; 34(1): 3–18

5. Sagara Y, Hara AK, Pavlicek W, Slva AC, Paden RG.Abdominal CT: Comparison of Low-Dose CT WithAdaptive Statistical Iterative Reconstruction andRoutine-Dose CT With Filtered Back Projection in 53Patients. Am. J. Roentgenol. September 1, 2010195:713–719.

6. ESUR Guidelines on Contrast media, dostopno na:http://www.esur.org/Contrast-media.51.0.html#c267.

7. Mulhall BP, Veerappan GR, Jackson JL. Meta-analysis:computed tomographic colonography. Ann Intern Med2005;142:635–50.

8. Kavčič P, Rus Gadžijev B, Popovič P. CT kolonografija =CT colonography. Gastroenterolog 2015;19: 25–31.

9. Tirkes T, Sandrasegaran K, Sanyal R, Sherman S,Schmidt CM, Cote GA, Akisik F. Secretin-enhanced MRCholangiopancreatography: Spectrum of Findings.Radiographics 2013;33:1899–1906.

10. Tirkes T, Menias CO, Sandrasegaran K. MR imag¬ingtechniques for pancreas. Radiol Clin North Am2012;50(3):379–393.

11. European Association for the Study of the Liver,European Organisation for Research and Treatment ofCancer. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines:management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol.2012; 56 (4): 908–43.

12. Popovič P. Vloga radiologije v diagnostiki in zdravljenjujetrnoceličnega karcinoma.Medicisnki razgledi2016;55(4):467–74.

13. Popovič P, Štabuc B, Janša R, Garbajs M. Survival ofpatients with intermediate stage hepatocellular carci-noma treated with superselective transarterial chemoem-bolization using doxorubicin-loaded DC Bead undercone beam computed tomographz control. Radiologyand oncology 2016;50:418–426.

14. Rao SX, Zeng MS, Cheng WZ, Yao XZ, Jin DY, JiY.Small solid tumors (< or = 2 cm) of the pancreas: rela-tive accuracy and differentiation of CT and MR imaging.Hepatogastroenterology. 2011 May–Jun;58(107–108):996–1001.

15. Košutič I, Garbajs M, Popovič P. Pomen radiološkihpreiskav v najpogostejših boleznih trebušne slinavke.Gastroenterolog 2017; 21:78–87.

16. Tanaka MA Fernández-del Castillo CB , Adsay VC et al.International consensus guidelines 2012 for the man-agement of IPMN and MCN of the pancreas.Pancreatology 201;12: 183–197.

17. Kim HJ, Kim AY, Oh ST, et al. Gastric cancer staging atmulti–detector row CT gastrography: comparison oftransverse and volumetric CT scanning. Radiology2005;236(3):879–885

18. Nougaret, S., C. Reinhold, H. W. Mikhael, P. Rouanet,F. Bibeau and G. Brown. "The Use of MR Imaging inTreatment Planning for Patients with Rectal Carcinoma:Have You Checked the “DISTANCE”?" Radiology20013; 268(2): 330–344.

19. Song JH, Chaudhry FS, Mayo-Smith WW.The incidentaladrenal mass on CT: prevalence of adrenal disease in1,049 consecutive adrenal masses in patients with noknown malignancy. AJR Am J Roentgenol2008;190(5):1163–1168

GASTROENTEROLOG 141

142 GASTROENTEROLOG

Strokovni članek / Professional article

POVZETEK

Fokalne lezije v jetrih so pogost vzrok za napotitevv gastroenterološko ambulanto. Odkrijemo jih pribolnikih s hepatomegalijo, patološkimi jetrnimitesti, bolečino v trebuhu in hujšanjem. Vse bolj raz-širjene in dostopne slikovne diagnostične metodenam pogosto prikažejo asimptomatske lezije – inci-dentalome. Diferencialne diagnoze fokalnih jetrnihlezij so številne in vključujejo maligne solidne lezije(hepatocelični rak, holangiokarcinom in zasevki),benigne solidne lezije (adenom, hemangiom,fokalna nodularna hiperplazija), cistične lezije(biliarne ciste, hidatitne ciste in cistadenom) in abs-cese. Diagnostični postopki pri bolniku s fokalnolezijo v jetrih vključujejo natančno anamnezo, kli-nični pregled, laboratorijske preiskave in dodatnoslikovno diagnostiko. Z razvojem natančnejših sli-kovnih diagnostičnih metod je velikokrat mogočezanesljivo postaviti diagnozo brez biopsije fokalnelezije. Le ta pride v poštev, kadar s slikovnimi inlaboratorijskimi preiskavami diagnoze ne potr-dimo. Redko kljub biopsiji in slikovni diagnostikidiagnoze ne postavimo, v teh primerih je indici-rana diagnostična kirurška resekcija. Potrjena

ABSTRACT

Focal liver lesions are a common reason for referralof the patient to gastroenterologist. They are oftendiscovered in patients with hepatomegaly, abnormalliver function tests, abdominal pain and weightloss. Modern and accessible imaging diagnosticenables us to incidentally diagnose asymptomaticlesions – incidentalomas. Differential diagnosis offocal liver lesions are numerous and include malig-nant solid lesions (hepatocellular cancer, cholan-giocarcinoma and liver metastases), benign solidlesions (adenoma, hemangioma, focal nodularhyperplasia), cystic lesions (biliary cysts, hydatidcysts and cistadenomas) and abscesses. Diagnosticworkup of patients with focal lesions of the liverincludes patient’s history, clinical examination, lab-oratory tests and additional diagnostic imaging.Accurate imaging diagnostic methods are often suf-ficient to diagnose a focal lesion accurately, inuncertain cases either a biopsy or surgical resectionis indicated. When the diagnosis is confirmed, dif-ferent follow up options and treatment is consid-ered. Some benign lesions are completely harmlessand do not require any follow up, while other

*Samo Plut, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Benigne in maligne lezije jeter

Focal liver lesions

Samo Plut*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 142–150

Ključne besede: fokalne lezije jeter, solidni tumorji jeter,cistične lezije jeter, jetrni absces, diagnostika, zdravljenje

Keywords: focal liver lesions, solid liver tumors, cystic liverlesions, liver abscess, diagnostic, treatment

UVOD

Fokalne lezije v jetrih so pogost vzrok za napotitevv gastroenterološko ambulanto. Sodobne in natan-čne slikovne diagnostične metode, ki so tudi vsebolj razširjene in dostopne, nam pogosto prikažejolezije, ki kliničnih simptomov (še) ne povzročajo injih najdemo naključno – incidentalomi (1). Popodatkih iz ZDA se je med 1996 in 2010 številoopravljenih preiskav z ultrazvokom (UZ) podvojilo(iz 134/1000 bolnikov v letu 1996 na 230/1000bolnikov v letu 2010, 3,9 % letna rast), število pre-iskav z računalniško tomografijo (CT) potrojilo (iz52/1000 bolnikov v 1996 na 149/1000 bolnikov,7.8 % letna rast), število preiskav z magnetno reso-nanco (MR) pa početverilo (iz 17/1000 bolnikov na65/1000 bolnikov, 10 % letna rast) (2). Incidenta-lome v jetrih najdemo v do 33 % slikovnihdiagnostičnih preiskav in v kar do 50 % obdukcij(3). Fokalne lezije v jetrih pa so lahko tudi simpto-matske, pogosto jih odkrijemo ob diagnostičniobdelavi bolnika z hepatomegalijo, patološkimijetrnimi testi, bolečino v trebuhu in hujšanjem.Diferencialne diagnoze fokalnih jetrnih lezij so šte-vilne in vključujejo maligne solidne lezije, benignesolidne lezije ter cistične lezije in abscese. Diagno-stična obdelava bolnika z fokalno lezijo v jetrihvključuje natančno anamnezo (osnovna malignabolezen, jemanje oralne kontracepcije, kroničnajetrna bolezen, okužba s virusom hepatitisa B aliC,), klinični pregled, laboratorijske preiskave indodatno slikovno diagnostiko (1). Z laboratorij-skimi preiskavami ocenimo splošno stanje bolnika(kompletna krvna slika, ocena ledvične funkcije,opredelitev morebitnega vnetja) in ocenimo stanjejeter (jetrni testi, testi sintetske funkcije jeter –določitev serumskega albumina in protrombin-

skega časa) ter ga opredelimo po Child-Pughlestvici. Serumski tumorski markerji so nam vpomoč pri bolnikih ki so preboleli maligno bole-zen ali pri katerih sumimo na maligno etiologijojetrne lezije (karcinoembrionalni antigen CEA,alfafetoprotein AFP ali karcinomski antigen 19-9in drugi). UZ jeter je varna, cenovno ugodna innavadno najdostopnejša diagnostična metoda, zatojo navadno napravimo najprej, z uporabo kontrastain elastografije pa jo še izboljšamo. CT preiskavanam omogoča prikaz celotnih jeter, za diagnostikofokalnih lezij v jetrih je potrebno napraviti trifazniCT s KS (pozna arterijska faza, portalna faza inpozna arterijska faza). V primeru maligne lezijelahko s CT opredelimo stadij bolezni. Bolnika obCT preiskavi obsevamo, ob injekciji kontrastnegasredstva pa lahko pride do alergijske reakcije aliposlabšanja okvare ledvične funkcije (kontrastnanefropatija). Z MR preiskavo se izognemo sevanju,bolj natančno kot s CT s KS ločimo med malignimiin benignimi lezijami.MR je bolj specifična za dia-gnozo fokalne nodularne hiperplazije (FNH) infokalne eozinofilne infiltracije, specifičnost zahemagiome in jetrnocelični rak (HCC) pa je enaka(3). Z razvojem natančnejših slikovnih diagnosti-čnih metod, je velikokrat možno zanesljivopostaviti diagnozo brez biopsije fokalne lezije. Leta pride v poštev, ko s slikovnimi in laboratorij-skimi preiskavami diagnoze ne potrdimo. Redkokljub biopsiji in slikovni diagnostiki diagnoze nepostavimo, v teh primerih je indicirana kirurškadiagnostična resekcija.

Potrjena diagnoza omogoča nadaljno obravnavobolnika. Klasifikacija benignih fokalnih lezij vjetrih je opisana v tabeli 1. Nekatere benigne lezijeso povsem nenevarne in ne terjajo nadaljnega zdra-

GASTROENTEROLOG 143

diagnoza omogoča nadaljno obravnavo bolnika.Nekatere benigne lezije so povsem nenevarne in neterjajo nadaljnega zdravljenja, pri drugih jepotrebna nadaljna diagnostika in zdravljenje. Primalignih fokalnih lezijah jeter pa je pomembnatakojšnja obravnava.

require further diagnosis and treatment. Malignantfocal liver lesions merit immediate treatment.

vljenja, pri drugih je potrebna nadaljna diagnostikain zdravljenje. Pri malignih fokalnih lezijah jeterpa je pomembna takojšnja obravnava (tabela 2).

SOLIDNE BENIGNE LEZIJE JETER

Hemangiom

Je najpogostejša benigna fokalna lezija jeter, po podat-kih avtopsijskih študij so hemagiomi prisotni pri 20% vseh ljudi (4). Večinoma so asimptomatski, preva-lenca klinično pomembnih hemagiomov je okoli 1.5% (1). Pogosteje se pojavljajo pri ženskah (1,5–5:1), v30 % so v jetrnih prisotni multipli hemangiomi.Imajo tipični izgled na UZ (ostro omejena homogenahiperehogena lezija), v primeru atipičnega izgleda jev pomoč UZ preiskava s kontrastom in magnetnoresonančna preiskava (MRI) jeter, ki je najboljša dia-

144 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Klasifikacija benignih fokalnih lezij v jetrih(povzeto po (5))

BENIGNI SOLIDNI TUMORJI

EPITELIJSKI TUMORJI–HEPATOCELIČNI: nodularna•transformacija, fokalna nodularnahiperplazija, hepatocelični adenomHOLANGIOCELIČNI:•holangiocelični adenom, biliarnicistadenom

MEZENHIMSKI TUMORJI–TUMORJI MAŠČOBNIH CELIC:•lipom, mielolipom, angiomiolipomMIŠIČNI TUMORJI: leiomiom•ŽILNI TUMORJI: infantilni•hemagioendoteliom, kavernoznihemangiom, peliosis hepatisTUMORJI MEZOTELIJSKIH•CELIC: benigni mezoteliom

MEŠANI MEZENHIMSKI IN–EPITELIJSKI TUMORJI: mezenhimskihamartom, benigni teratom

DRUGI REDKI TUMORJI: heterotopija–pankreasa, vnetni pseudotumor,ektopični tumor nadledvičnice (angl.adrenal rest tumor)

ABSCESIpiogeni absces–amebni absces–

CISTEenostavne ciste–hidatidne ciste–policistična bolezen jeter–cistadenom–

Tabela 2. Fokalne lezije v jetrih in nadaljna obravnava

BENIGNE LEZIJE, KI NE POTREBUJEJONADALJNEGA ZDRAVLJENJA

Hemangiom–Fokalna nodularna hiperpazija–Enostavne biliarne ciste–Fokalne maščobne lezije–Leiomiom–Lipom–

BENIGNE LEZIJE, KI POTREBUJEJONADALJNO DIAGNOSTIKO INZDRAVLJENJE

Adenom, adenomatoza–Biliarni cistadenom–Absces (piogeni ali amebni)–Ehinokokna cista–Granulomatozamo vnetje–Vnetni psevdotumor–

MALIGNE LEZIJE, KJER JE POTREBNATAKOJŠNJA OBRAVNAVA

Metastaze–Hepatocelični rak–Holangiokarcinom–Biliarni cistadenokarcinom–Limfom–Hepatični angiosarkom–

gnostična metoda za opredelitev hemangiomov s spe-cifičnostjo in občutljivostjo preko 90 % (4). V redkihprimerih, ko slikovna diagnostika ni nedvoumna je vpomoč UZ vodena biopsije lezije, če pa le ta leži tikob jetrni kapsuli je indicirana laparoskopska biopsija.Navadno dosežejo velikost do 4 cm, lahko pa zrastejotudi do 20 cm. Tudi zelo veliki hemangiomi so dosti-krat povsem asimptomatski. Redno spremljanje oz.kontrole tipičnih asimptomatskih hemangiomov nipotrebno, malignega potenciala hemangiomi nimajo.V 15 % pa povzročajo simptome zaradi pritiska nasosednje strukture, rupturirajo ali trombozirajo.Veliki hemangiomi so lahko vzrok za zelo redek Kasa-bach-Meritt sindrom (trombocitopenija, porabnakoagulopatija, purpura), ki je življenje ogrožujoče sta-nje in terja čimprejšnje zdravljenje hemangioma.Možne metode zdravljenja so transareterijska embo-lizacija hemangioma ali kirurška resekcija. V primeruvelikih ali neresektabilnih simtomatski hemangio-mov je indicirana presaditev jeter.

Fokalna nodularna hiperplazija (FNH)

Je drugi najpogostejši benigni tumor jeter s preva-lenco 0,4–3 %. Prevalenca klinično pomembnihFNH je bistveno manjša, 0,03 % (4). Najpogosteje (vskoraj 90 %) najdemo FNH pri ženskah v rodnidobi, gre ponavadi za solitarne lezije manjše od 5cm. V 20–30 % najdemo multiple lezije, v 20 % sopri bolnikih ob FNH prisotnih še hemangiomi. Etio-loško gre za hiperplastično rekacijo na arterijskotransformacijo. Ni dokazane povezave med FNH innosečnostjo ali uporabo hormonske kontracepcije.Slikovne preiskave prikažejo dobro omejeno okro-glo lezijo brez kapsule s centralno fibroznobrazgotino (distrofične arterijske žile) in značilnokolesasto strukturo. MRI je najnatančnejša diagno-stična metoda, dodatno občutljivos pridobimo zaplikacijo kontrastnega sredstva (občutljivost 92–97%, specifičnost 91–100 %). Za boljšo opredelitevlezije manjše od 3 cm se priporoča UZ s kontrastom.Redko je (v primeru atipične slikovne diagnostike)potrebna jetrna biopsija. FNH maligno ne alterira,redno spremnjanje ni potrebno, zdravljenje je potre-bno le v zelo redkih simptomatskih primerih.

Hepatocelični adenom (HCA)

Redkejši benigni tumor, pogostnost je 10x manjšaod FNH. Pogostejši je pri ženskah med 35 in 40letom. Je dokazano povezan z jemanjem oralnekontracepcije pri ženskah (30–40 krat večja inci-denca) in uporabo anabolnih steroidov pri moških.Pogostejši je pri debelih z metabolnim sindromom,bolnikih s hormonskimi motnjami (sindrom poli-cističnih ovarijev, Klinefelterjev sindrom), bolnikihz glikogenozami, motnjami presnove železa in dia-betesom. Prenehanje uporabe hormonske kontra-cepcije ali optimizacija metabolnega sindroma jepovezamo z regresijo bolezni (zmanjšanje velikostin števila lezij) (4). Navadno so lezije solitarne, v12–30 % so prisotni multipli tumorji. Če je le tehveč kot 10 gre za jetrno adenomatozo (5). Mikro-skopsko gre za proliferacijo drobro diferenciranihhepatocitov brez žolčevodov in klasične jetrne por-talen strukture. V veliki večini gre za asimptomat-ske lezije, lahko pa povzročijo simtome pritiska alibolečine, pri lezijah večih od 5 cm lahko pride dospontane rupture in krvavitve. Maligna transfor-macija je relativno redka (4–10 %) Po Bordojskiklasifikaciji (8) delimo jetrne adenoma na 4 pod-tipe: H-HCA (inaktiviran HNF-1a, 30–40 % vsehHCA) z namanjšim malignim potencialom, I-HCA(vnetni podtip, 40–55 % HCA), b-HCA z največjihmalignim potencialom (aktivirana mutacija - ka-tenina, 10–20 % HCA) ter neopredeljeni HCA(brez mutacij ali značilne slike). Vsak molekularnipodtip ima svoje značilnosti na slikovnih preiska-vah (UZ, CT in MRI s KS), najustreznejša metodaza diagnostiko je MRI s KS. Indikacije za kirurškozdravljenje so HCA večji kot 5 cm (zaradi tveganjaza rupturo, krvavitev in maligno transformacijo),zaradi višjega malignega potenciala so indiciraneresekcije HCA pri moških (večji delež b-HCA).Nujno je prenehanje hormonske terapije, kontrolametabolnega sindroma (redukcija oz, normalizacijatelesne teže) ter redno vsaj letno spremljanje s sli-kovnimi metodami. Biopsija lezije ali resekcijamanjših lezij je indicirana v primeru diagnostičnegadvoma. Pri nosečnicah z HCA je tumor potrebnointenzivno slediti (na 6–12 tednov), v primeru rasti

GASTROENTEROLOG 145

tumorja je indicirana embolizacija, pred 24. tednigestacije pa v izogib sevanju ob embolizaciji kirur-ška resekcija.

Nodularna regenerativna hiperplazija (NRH)

Benigna proliferacija hepatocitov, ki je povezana sštevilnimi boleznim in stanji (limfoproliferativnaobolenja, revmatološke bolezni, po presaditvi orga-nov ali po kemoterapiji). Normalno strukturo jeterzamenjajo regenerativni vozliči. Prevalenca je 2 %.Bolniki so večinoma asimptomatski, lahko papride do portalne hipertenzije, hepatomegalije alipovišnih vrednostih jetrnih testov. Zdravljenje jekonzervativno in simptomatsko. Pri jetrni odpo-vedi pride v poštev presaditev jeter.

JETRNI ABSCESI

Najpogostejši vzrok oz. origo piogenih jetrnih abs-cesov so bolezni biliarnega trakta – holangiogenirazsoj - holedoholitijaza, holangitis, maligna biliarnaobstrukcija. Hematogeni origo je lahko divertikuli-tis, pankreatitis ali appendicitis. V 10–20 % so abs-cesi v jetrih hematogenega izvora ob bakterijskemendokarditisu, urosepsi, osteomielitisu ali pljučnici.Značilna klinična slika je vročina, bolečina v tre-buhu, mrzlica. V laboratorijskih izidih so povišanivnetni parametri (CRP, L). Slikovna diagnostika(UZ in CT s KS) sta značilni. Zdravimo jih če se leda usmerjeno z antibiotiki in drenažo (perkutanaaspiracija ali drenaža). V primeru holangiogenihabscesov je potrebna enoskopska retrogradna pan-kreatiko holangiografija (ERCP) ali perkutanatranshepatična biliarna drenaža (PTBD). Redko jepotrebno kirurško zdravljenje.

Okužba s Entamebo histolitico je lahko vzrok zajetrni absces, ti so navadno lokaliziraniv desnihjetrih. Diagnostični metodi sta UZ in CT s KS,amebo potrdimo s serološkim testom krvi. Ame-boide abscese zdravimo z antibiotiki (metronidazol).Drenaža ali operativno zdravljenje sta incirani le priredkih bolnikih, pri katerih ob konzervativni tera-piji ni izboljšanja(4, 5).

BENIGNE CISTIČNE LEZIJE JETER

Hidatidna cista (ehinokokna cista)

Posledica okužbe s Echinococcus granulosus ali mul-tilocularis. Parazit živi na živalih (psi, ovce, koze).Človek se okuži nehote z zaužitjem jajčec. Hidatidneciste so lahko unilocularne ali multilokularne inimajo značilen izgled na slikovnih diagnostičnih pre-iskavah, serološka preiskave potrdi diagnozo. Zaradimožnosti anafilaksije in diseminacije je takojšnja per-kutana aspiracija oz. drenaža kontraindicirana,zdravimo medikamentozno (albendazol), nato pacisto bodisi dreniramo ali kirurško operiramo (4, 5).

Enostavna biliarna cista

Prirojene malformacije aberantnih žolčnih vodov, kine komunicirajo z biliarnim drevesom. Prevalencaje 15–18 % (1). Lahko so velike do 20 cm premera,vsebujejo serozno žolčno tekočino. Pogostejše so priženskah in starejših od 50 let. Večinoma so asimpto-matske. Nekateri bolniki občutijo bolečino ali imajotežava zaradi pritiskanja ciste na sosednje organe.Zapleti so redki (ruptura, krvavitev v cisto, okužba).Morfološko jih opredelimo z UZ preiskavo, v primerunejasne diagnoze pride v poštev CT s KS. Velikesimptomatske ciste zdravimo kirurško (domektomija),s perkutano aspiracijo in sklerozacijo (4, 5).

Policistična bolezen jeter

Avtosomno dominantna bolezen. Lahko so ciste jeterprisotne v sklopu policistične bolezni ledvic, lahkogre le za policistično bolezen jeter. Za bolezen so zna-čilne štecilne ciste, ki lahko praktično kompletnoprerastejo parenhim jeter. Etiološko in morfološkogre za enostavne biliarne ciste. Podobna je tudi kli-nični slika in nadajne vodenje. Pri obsežni boleznipride v poštev tudi presaditev jeter (4, 5).

Cistadenom

Redke, solitarne, multilokularne lezije. Najpogo-steje jih najdemo pri ženskah v srednjih letih,

146 GASTROENTEROLOG

navadno kot incidentalome. Diagnozo postavimo sUZ ali CT s KS. Imajo visok maligni potencial (30%) in alterirajo v cisadenokarcinom, zato jih zdra-vimo s kirurško resekcijo (5).

MALIGNE LEZIJE JETER

Jetra so pogosta tarča rakave bolezni, v njih vznik-nejo primarni tumorji (najpogosteje jetrnoceličnirak in holangiokarcinom) ali pa gre za sekundarnetumorje – zasevke oz. oddaljene metastaze (najpo-gosteje gre za zasevke kolorektalnega raka inadenokarcinoma trebušne slinavke, pa tudi števil-nih drugih rakov).

Hepatocelični karcinom (HCC)

HCC je najpogostejši primarni rak jeter, obolev-nost za njim pa zadnja desetletja narašča. Petletnopreživetje je kljub zdravljenju slabo in znaša 8 %.Incidenca v Sloveniji je 5/100.000 prebivalcev.Vznik HCC je najpogosteje povezan s kroničnim

virusnim hepatitisom B (za HCC jih zboli 3–8 %letno) ali C (3–5 % letno) in napredovalo primarnobiliarno cirozo (3–5 % letno); le nekoliko manj soogroženi bolniki s cirozo drugih etiologij. Redkejšivzroki za nastanek HCC so avtoimunski hepatitis,primarna biliarna ciroza in nealkoholni steatohe-patits (NASH) (9). Skoraj 90 % bolnikov s HCCima cirozo jeter, le pri bolnikih s kroničnim virus-nim hepatitisom B se HCC pojavi pred nastopomjetrne ciroze.

Ker je klinična slika neznačilna bolezen pogostoodkrijemo pozno. Redni ultrazvočni pregledi tre-buha (opravljeni vsakih 6 mesecev) pri bolnikih zvisokim tveganjem za nastanek HCC omogočajozgodnjo prepoznavo bolezni in zato dokazano vpli-vajo na uspešnost zdravljenja in preživetjebolnikov. Bolnikov, katerim specifičnega zdravlje-nja HCC zaradi napredovalosti jetrne ciroze nemoremo nuditi (Child-Pough C, ki niso morebitnikandidati za presaditev jeter) v program zgodnjegaodkrivanja ne vključujemo (10). Določanje serum-

Diagram 1. Diagnostika hepatoceličnega karcinoma.

GASTROENTEROLOG 147

ske koncentracije alfa-fetoproteina (AFP) se zaradinezadostne diagnostične vrednosti ni izkazalo zakoristno v presejanju za HCC. Diagnostična obrav-nava lezije v jetrih sumljive za HCC je odvisna odnjene velikosti (Diagram 1). Radiološke diagnosti-čne metode za diagnostiko HCC so UZ, CT in MRIs kontrastnim sredstvom. Imajo visoko specifičnostin nekoliko nižjo občutljivost, kar še posebno veljaza manjše lezije. Biopsija jetrne lezije je indiciranapri tistih v necirotičnih jetrih in tistih, kjer posta-vitev diagnoze HCC ni mogoča z uporabokombinacije slikovnih preiskav. Za izbiro načinazdravljenja so ključni razširjenost tumorja, splošnozdravstveno stanje bolnika in stopnja jetrneokvare. Te kriterije vključuje razvrstitev Barcelona

Clinic Liver Cancer (BCLC), ki določi stadij bole-zni in tako opredeli začetni pristop k zdravljenju(Diagram 2). Child-Pughova shema točkovanja, kizajema tako klinične, kot laboratorijske kazalcejetrnega delovanja, omogoča razvrstitev bolnikov skronično jetrno okvaro v tri prognostične razrede(A, B in C). (10)

Kirurška resekcija omogoča kurativno zdravljenjeHCC pri bolnikih z ohranjeno funkcijo (Child-PughA) z visokim 70 % preživetjem, vendar veliko ver-jetnostjo ponovitve oz ponovnega vznika HCC (večkot 70 % v 5 letih). Presaditev jeter omogoči odstra-nitev tako zaznanih, kot tudi drobnih, nezaznanihtumorjev in hkrati predstavlja najboljše zdravljenje

148 GASTROENTEROLOG

Diagram 2. Stadij in zdravljenje jetrnoceličnega raka (Barcelona clinic liver cancer - BCLC) PEI - alkoholna sklerozacijatumorja, RFA – radiofrekvenčna ablacija, TACE – transarterijska kemoembolizacija.

jetrne ciroze. Indicirana je pri bolnikih, ki ustrezajomilanskim kriterijem (en sam tumor velikosti do 5cm ali tri tumorje velikosti 3 cm ali manj), ki zaradislabše jetrne funkcije niso kandidati za resekcijo(Child-Pugh B ali C). Lokalno zdravljenje (radiofre-kvenčna ablacija (RFA), in transarterijskakemoembolizacija (TACE)) povzroči usmerjeni pro-pad tumorskih celic in je namenjeno bolnikom, prikaterih resekcija ali transplantacija nista mogoči.TACE ima svoje mesto tudi v premostitvenem zdra-vljenju bolnikov s HCC, ki čakajo na presaditevjeter. Sistemsko zdravljenje s sorafenibom (inhibi-tor proteinskih kinaz) je priporočeno za zdravljenjebolnikov z ohranjeno jetrno funkcijo (Child-PughA ali B) in metastatsko boleznijo (6, 10).

Holangiokarcinom (CHC)

Je rak žolčnih izvodil, drugi najpogostejši primarnijetrni tumor. Dejavniki tveganja za CHC so primarnisklerozantni holangitis (PSC), kronični holangitis inkronična vnetna črevesna bolezen. Poglavitni klini-čni znaki so posledica biliarne obstrukcije (ikterus,aholično blato, temen urin in pruritus) in sistemskiznaki maligne bolezni (utrujenost, slabost, hujša-nje). Ob postavitvi diagnoze je navadno bolezen žev napredovali fazi. Tumorski marker CA19-9 je povi-šan pri 85 % bolnikov z napredovalim CHC,občutljivost (40–70 %) in specifičnost (50–80 %) starelativno nizki. Pogosto je povišan ob biliarniobstrukciji, zato ga moramo določiti k je le ta razre-šena. Za presejanje določanje tumorskega markerjani indicirano. Prva diagnostična metoda je UZ tre-buha, ki lahko prikaže tumor in posledično biliarnoobstrukcijo. Za potrditev diagnoze in oceno lokalnerazširjenosti (predvsem glede na vaskularne struk-ture) napravimo CT s kontrastom ali MRI, s katerimopredelimo tumor in morebitne zasevke. Z Bismut-hovo klasifikacijo opredelimo anatomsko legotumorja. Holangiografija ali, bolje, MRCP imatapomembno vlogo v predoperativni pripravi, sajomogočato lokalno zamejitev tumorja glede napotek žolčevodov, in omogočata načrtovanje kirur-ške resekcije, ki je edino kurativno zdravljenje.Kirurška resekcija je možna pri manj kot tretjini bol-

nikov, kljub resekciji je prognoza slaba s petletnimpreživetjem med 20–40 %. ERCP nam omogočacitološko krtačenje in/ali biopsijo in s tem histolo-ško potrditev maligne bolezni pred paliativnimkemoterapevtskim zdravljenjem. V paliativni obrav-navi ima pomembno mesto vzpostavitev biliarnedrenaže, ki jo napravimo endoskopsko ob ERCP zvstavitvijo samoraztezne opornice, ali s perkutanotranshepatično biliarno drenažo (PTBD), ki namomogoča vstavitev zunanje in/ali notranje drenažeter samorazteze opornice. Presejanje za CHC je smi-selno le pri bolnikih s primarnim sklerozantnimholangitisom z rednimi laboratorijskimi kontrolamijetrnih testov, tumorskega markerja CA19-9 in UZali MRCP na 6–12 mesecev. Prevencija CHC z urso-deoksiholno kislino se ni izkazala za učinkovito inse ne priporoča (6, 11).

Jetrni zasevki

So najpogostejši jetrni tumor. Najpogosteje je pri-marni tumor v debelem črevesu in danki, v 50 %so jetrni zasevki posledica primarnih tumorjev pre-bavil, v jetra pa zasevajo tudi rak dojke, jajčnikov,pljuč in ledvic. Navadno najdemo jetrne zasevke zUZ preiskavo, ki je tudi najbolj dostopna. CT skontrastom bolje opredeli jetrne zasevke z občut-ljivostjo 93 % in specifičnostjo skoraj 100 % (11).Pristop k zdravljenju jetrnih zasevkov je odvisenod primarnega tumorja.

GASTROENTEROLOG 149

Literatura1. Marrero JA, Ahn J, Rajander Reddy K at al. ACG Clinical

guideline: The Diagnosis and Manegement of Focal liverlesions. Am J Gastroenterol 2014; 109:1328–1347.

2. Smith-Bindman R, Miglioretti DL, Johnson E et al. Useof diagnostic imaging studies and associated radiationexposure for patients enrolled in large integrated healthcare systems, 1996–2010. JAMA 2012;307:2400–9.

3. Algarni AA, Alshuhri AH, Majed MA et al. Focal liverlesions found incidentally. World J Hepatol 2016 March28; 8(9): 446–451.

4. EASL Clinical Practice Guidelines on the managementof benign liver tumours. J Hepatol (2016).

5. Skouras C, Mole DJ. Benign liver lesions. Surgery(Oxford) 2014:32(12): 648–654.

6. Hughes M, Harrison EM. Malignant liver tumors.Surgery (Oxford) 2014:32(12): 655–660.

7. Cassinotto C et al. Diagnosis of hepatocellular carcinoma:An update on international guidelines. Diagn IntervImaging 2017.98:379–391.

8. Zucman-Rossi J, Jeannot E, Nhieu JT, Scoazec JY,Guettier C, Rebouissou S, et al. Genotype-phenotype cor-relation in hepatocellular adenoma: new classification andrelationship with HCC. Hepatology 2006;43:515–524.

9. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F.Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and riskfactors. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S35–S50.

10. EASL-EORTC clinical practice guidelines: managementof hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer. 2012Mar;48(5):599–641.

11. Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, et al Guidelines forthe diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: anupdate Gut 2012;61:1657–1669.

12. Chezmar JL, Rumancik WM, Megibow AJ, Hulnick DH,Nelson RC, Bernardino ME. Liver and abdominalscreening in patients with cancer: CT versus MR imag-ing. Radiology. 1988;168:43–7.

150 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 151


IZVLEČEK

Resekcija jeter je vodilna metoda zdravljenja priizbranih bolnikih s primarnimi in sekundarnimitumorji jeter. Uvedba sodobnih kirurških tehnikin napredek anesteziološkega nadzora so pripomo-gle k večji varnosti operacij. Vendar kirurgovopoznavanje temeljnih načel operacije jeter ostajanajbolj pomemben dejavnik, ki vpliva na ugodenizid zdravljenja. Zaplete in smrtnost po operacijilahko znižamo s pravilno izbiro bolnikov, z upošte-vanjem anatomije in izmerjene prostornine jeterter z optimalnim pristopom in tehnično izvedboresekcije. Danes je v vodilnih centrih delež 90-dne-vne smrtnosti po resekciji jeter manj kot 5 % inpopolna resekcija z negativnimi varnostnim robomse bliža visokim 90 %. Malo verjetno je, da bomotakšne odlične dosežke bistveno popravili, kajtimeje kirurškega zdravljenja neprestano premi-kamo navzgor. Zato sta nova cilja kirurgije jeterzmanjšanje števila zapletov in pospešeno okreva-nje. V prispevku so prikazana splošna načelavarnega in popolnega kirurškega zdravljenjatumorjev jeter.

ABSTRACT

Liver resection is the first-line treatment in selec-ted patients with primary or metastatic hepatictumors. In recent decades, refinements in surgicaltechniques and in perioperative patient care haveimproved the safety of liver resection. However,the most important factor influencing outcomesafter liver resection is the surgeon’s knowledge ofthe basic surgical principles pertaining to the pro-cedure. Postoperative morbidity and mortalityrates can be reduced by proper patient selection,attention to liver anatomy and volumetry, and useof the optimal approach and technique for resec-tion. At large-volume centers, the 90-day mortalityrates after liver resection are now less than 5 %,and the rate of complete resections with negativemargins is approaching 90 %. These rates are notlikely to be substantially further improved, espe-cially as the limits of resectability are continuallybeing pushed; therefore, low morbidity rates andearly recovery will have to be considered as thenew primary endpoints. In this article the generalprinciples pertaining to the safe and completeresection of liver tumors are reported.

*Doc. dr. Arpad Ivanecz, dr.med.,Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 MariborE-pošta: [email protected]

Kirurško zdravljenje tumorjev jeter

Surgical treatment of liver tumors

Arpad Ivanecz*, Stojan PotrčOddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC MariborGastroenterolog 2017; suplement 2: 151–161

Ključne besede: resekcija jeter, tumorji jeter, zapleti,smrtnost, preživetje

Keywords: liver resection, hepatic tumors, morbidity,mortality, survival

UVOD

Tumorje jeter delimo na benigne in maligne. Malignitumorji so lahko primarni ali sekundarni (zasevki).Benigne jetrne tumorje operiramo le izjemoma.Kirurško zdravljenje je edina terapija, ki pri številnihmalignih tumorjih jeter nudi trajno možnost ozdra-vitve (1). Namen prispevka je opisati najpogostejšetumorje jeter, predstaviti indikacije za operacijo inpripravo bolnika na poseg, opisati vrste resekcij inprikazati lastne rezultate.

BENIGNI TUMORJI JETER

Najpogostejši benigni tumorji jeter so hemangiomi,adenomi in fokalna nodularna hiperplazija (FNH).Pojavljajo se neodvisno od kroničnih jetrnih bolezni.Običajno ne povzročajo simptomov. Ob razmahu ul-trazvočne diagnostike jih odkrijemo pogosteje. Ve-čino takšnih sprememb v jetrih odkrijemo naključnopri diagnostiki in zamejitvi drugih bolezni. Npr. pa-cient ima visok pritisk in ga v sklopu obravnave za-radi tega pošljemo na ultrazvočno preiskavo trebuha,pri kateri ugotovimo tumorske spremembe v jetrih.Npr. pacient ima dokazan rak prostate in slikovnepreiskave, ki jih naredimo zaradi zamejitve boleznipokažejo benigni tumor jeter. Včasih predstavljajodiferencialno diagnostični problem, kajti ločiti jihje treba od malignih tumorjev. Moderna slikovnadiagnostika v večini primerov omogoča potrditevdiagnoze po neinvazivni poti. Biopsija jeter je red-kokdaj potrebna in je v primeru hemangioma zaradinevarnosti krvavitve tudi kontraindicirana.

Hemangiomi

Hemangiomi so žilni tumorji, ki so kapilarni innavadno majhni ter številni, ali kavernozni, ki solahko zelo veliki. Indikacija za operacijo je tako velikhemangiom, da povzroča simptome. Vrsta jetrneresekcije je odvisna od velikosti in lokacije heman-gioma. Zadostuje enukleacija, ker gre za benignitumor, ki ima psevdokapsulo, včasih pa naredimotipično anatomsko odstranitev dela jeter. Večinopacientov le spremljamo in jih ni potrebno operirati.

Adenomi

Adenomi so benigni jetrni tumorji, ki so dobroprekrvljeni in pogosto povezani s hormonskimdelovanjem. Sicer redko, vendar imajo malignipotencial. Običajno se pojavljajo v mlajši starostnidobi in pogosteje pri ženskah. Znana je vzročnapovezava z jemanjem hormonskih preparatov: kon-tracepcijskih tablet in steroidnih anabolikov. Vtakšnih primerih je v diferencialni diagnozi tumormanj sumljiv za karcinom in po prenehanju jema-nja hormonskih tablet pogosto spontano izginejo.Kadar ne izginejo jih operiramo. Operiramo jihtudi, ko jih odkrijemo in dokažemo da rastejo.Majhne spremembe (3cm) lahko v začetku sprem-ljamo, kajti možnost pojava zapletov je majhna. Pritumorjih, ki so večji od 4cm se lahko pojavijozapleti, ki so: krvavitev in preobrazba v karcinom.Najbolje je opraviti anatomsko segmentno usmer-jeno odstranitev jeter.

Fokalna nodularna hiperplazija

Fokalna nodularna hiperplazija (FNH) je benignasprememba, za katero sta značilna fibrozno zvezda-sto jedro in spremenjena razporeditev sicer normal-nih jetrnih celic. Spremembo je celo bolj smiselnoopredeliti kot regenerativni proces kot jetrni tumor.Ni dokazov o povezavi z jemanjem hormonskih pre-paratov. Nima malignega potenciala. Praviloma sepojavi pri ženskah. Ne glede na velikost in številosprememb, če lezije ne povzročajo simptomov in jediagnozo z gotovostjo potrjena ni nobene indikacijeza operacijo. Operiramo le izjemoma, v primerusimptomov ali nejasne diagnoze (2).

MALIGNI TUMORJI JETER

Maligni tumorji jeter so primarni ali sekundarni(zasevki). Primarni maligni tumorji jeter se razvijejoiz celičnih elementov jeter, najpogosteje kot hepa-tocelični karcinom (HCC), redkeje kot holangioce-lularni karcinom (CHC). Zelo redki so primarnimezenhimski tumorji jeter (3).

152 GASTROENTEROLOG

Hepatocelični karcinom

HCC največkrat zraste iz jetrnih celic v kroničnobolezensko spremenjenih jetrih (kronični hepatitisali ciroza). Hitro vrašča v portalne vene in se širi pojetrih prek satelitskih portalnih malignih trombov.Tumor lahko vznikne tudi v več žariščih hkrati (mul-tifokalni vznik, ker je ciroza jeter predrakavo stanje).Kirurško zdravljenje (resekcija ali transplantacijajeter) je edina možnost ozdravitve in dolgoročnegapreživetja. Indikacija za operacijo je odstranljivtumor ob primernem stanju jetrnega tkiva, kajti pooperaciji mora ostati dovolj funkcionalno sposobnihjeter. HCC je treba zaradi širjenja po portalnemsistemu odstraniti z anatomsko segmentno usmer-jeno resekcijo jeter. Kadar gre za napredovalo cirozopride v poštev presaditev jeter. Če operacijsko zdra-vljenje ne pride v poštev so možne druge obliketerapije: razne ablacijske metode uničenja tumorja(npr. radiofrekvenčna ablacija), kemoembolizacija insistemska terapija z biološkim zdravilom. Petletnopreživetje po resekciji je več kot 50 %, po presaditvipa celo do 80 %.

Holangiokarcinom

Holangiokarcinom je redkejši od HCC, običajnozraste v bolezensko nespremenjenih jetrih brezciroze in je zelo maligen. Pri histološkem pregleduga včasih težko ločimo od zasevkov drugih adeno-karcinomov prebavne cevi. Poznamo tudi mešaneoblike CHC in HCC. Edina možnost ozdravitve jeresekcija, petletno preživetje je do 30 %.

Zasevki

Zasevki v jetrih so v Sloveniji, tako kot v ostaliEvropi najpogostejši tumorji jeter. Iz kirurškegavidika ločimo med tremi skupinami: zasevki rakadebelega črevesa in danke (RDČD), zasevki nevroen-dokrinih tumorjev (NET) in zasevki ostalih tumorjev.Najpogosteje operiramo bolnike z jetrnimi zasevkiRDČD. Okrog 50 % bolnikov z RDČD ima zasevkev jetrih, od tega so v 25 % prisotni že ob postavitvidiagnoze primarnega tumorja (sinhroni zasevki),

pri ostalih 25 % pa se pojavijo kasneje (metahronizasevki). Kirurško zdravljenje običajno kombini-ramo s sistemsko terapijo (kemoterapija in biološkazdravila). Zdravljenje načrtujemo na konzilijih napodlagi skupnega dogovora posameznih speciali-stov (jetrni kirurg, onkolog, internist gastroenterologrentgenolog in patolog). Le popolna odstranitevtumorja (R0 resekcija) ponuja možnost ozdravitve indolgoročnega preživetja. Rezultati zdravljenja sobistveno boljši, če jih opravimo v terciarnih centrih,kjer je dovolj izkušenj in možnosti za celostno diagno-stično in terapevtsko obravnavo takšnih bolnikov. Pribolnikih z jetrnimi zasevki NET so indicirane tudipaliativne, ne-radikalne (R2) resekcije, ki imajonamen zmanjšati tumor. Pri takšnih tumorjih zmanj-šanje malignih tumorskih celic prispeva k izboljšanjusimptomov in podaljša preživetje. Zasevki ostalihmalignih tumorjev so sicer pogosti (npr. rak želodca,trebušne slinavke, malignega melanoma, itd.) vendarjih operiramo le redko in izjemoma.

PRIPRAVA BOLNIKA, NAČRTOVANJEIN NAČINI OPERACIJE JETER

Kirurško zdravljenje jetrnih tumorjev temelji napravilni odločitvi glede indikacije za operacijo. Klju-čna je pravilna izbira bolnikov, kajti nesmiselno jebolnika po nepotrebnem izpostavljati potencialnimzapletom jetrne operacije. Kriteriji, po katerih seodločamo za resekcijo jeter so povezani s splošnimstanjem bolnika, lastnostmi tumorja in stanjem pre-ostalega jetrnega tkiva.

Bolnik: brez pridruženih bolezni, ki bi onemo-–gočala resekcijo jeter;Tumor: pravilna diagnoza in natančna zameji-–tev (ni sistemskega razsoja maligne bolezni, prikaterem potencialno kurativna resekcija R0 nebi bila možna; sicer skupno število tumorjev vjetrih, njihova velikost, lokalizacija in prisotnostmalignih tumorjev zunaj jeter ne predstavljajoabsolutne kontraindikacije za resekcijo);Jetrno tkivo, ki ostane po resekciji, t. i. rezi-–dualni volumen (RV) je lahko zdravo ali ne-zdravo. Nezdravo jetrno tkivo je bolezenskospremenjeno zaradi maščobne degeneracije

GASTROENTEROLOG 153

(steatoze), fibroze ali ciroze. Jetrno tkivo lahkookvarijo različni toksini ali bolezni kot so: de-belost, kemoterapija, alkohol, virusi hepatitisaitd. Funkcionalna sposobnost spremenjenegaparenhima je lahko močno okrnjena, kar sekaže z zmanjšano sposobnostjo jeter za sintezo,moteno pa je tudi izločevalno in razstruplje-valno delovanje. Spremeni se tudi krvni pretokin seveda tudi obnovitvena sposobnost jeter.Funkcionalna rezerva jeter je sicer velika inob normalnih fizioloških razmerah za nor-malno delovanje jeter zadostuje 20 % zdravegajetrnega tkiva. Pri načrtovanju resekcije jetermoramo nujno upoštevati stanje jetrnega tkiva,kajti v odvisnosti od tega moramo ohranitivsaj 20–40 % jeter. Bolezensko spremenjenajetra nam lahko preprečijo izvedbo operacije.

Pogoj za operacijo jeter je splošna sposobnost bol-nika za večji operacijski poseg, ki jo ocenimo napodlagi njegove zmogljivosti. Vzpodbujamo ga, dase na operacijo pripravi in izboljša svojo telesnopripravljenost. Če je bolnik sposoben za operacijojeter, potem postavimo pravilno indikacijo za tak-šen poseg. Tumor pravilno diagnosticiramo in na-redimo natančno zamejitev. To storimo s slikovnimipreiskavami: ultrazvok, računalniška tomografija(CT) ali/in magnetna resonanca (MRI). Sistemskirazsoj bolezni ocenjujemo s pozitronsko emisijskotomografijo v kombinaciji s CT preiskavo (PET-CT). Za nazornejši prostorski prikaz mesta tumorjain njegovega odnosa do jetrnih žilnih struktur upo-rabljamo tridimenzionalni prikaz ob CT ali MRI,ki pomembno prispeva k ustreznim kirurškim odlo-čitvam. Resektabilnost jetrnih tumorjev določamoiz dveh perspektiv, onkološke in tehnične (4). Izonkološke perspektive je cilj resekcije odstranitevvseh malignih tumorjev. Paliativne resekcije, kotso zmanjšanje tumorja, pridejo v poštev le izje-moma (npr. NET). Definicija tehnične resektabil-nosti pomeni, da odstranimo vse maligne tumorjev zdravo (z negativnim varnostnim robom), pri če-mer moramo pustiti najmanj dva sosednja jetrnasegmenta z zadostnim dotokom in odtokom krviin hkrati s primerno drenažo žolča. Pri tem je po-

membno oceniti in upoštevati RV jetrnega tkiva.Zdrav jetrni parenhim bo dopuščal zmanjšanje jetr-nega tkiva do 20 %. Po stranskih učinkih kemotera-pije potrebujemo ˃ 30 % RV, v primeru kompenziraneciroze pa ˃ 40 % RV (5). RV ocenjujemo morfološkoali funkcijsko. Morfološko oceno RV podamo s CT-volumetrijo. Funkcijsko oceno RV lahko podamoenostavno, z rutinskimi laboratorijskimi preiskavami(bilirubina, protrombinski čas, albumin). Cirozazmanjšuje funkcijo jeter, ki jo enostavno ocenju-jemo po Childs-Pughu: v stadiju ciroze A je resek-cija možna, vendar mora po odstranitvi ostati vsajše 40 % jeter; pri stadiju B je možna odstranitev lemajhnega dela jeter; v stadiju C operacija ni možna.Naštete metode so sicer enostavne vendar ne dovoljnatančne. Pri načrtovanju večjih resekcij moramovsekakor podati natančnejšo oceno funkcije jeterin RV, kar objektivno izmerimo z metodo izločanjabarvila indocianin zelenilo. Očistek tega barvila vdoločenem času (15 minut) dovolj natančno opre-deli funkcijsko sposobnost jeter (6). Če ocenimo,da bi po resekciji ostalo premalo RV (kar lahkovodi v odpoved jeter in smrt), pred načrtovano ope-racijo opravimo selektivno embolizacijo portalnevene (PVE). Na ta način dosežemo atrofijo emboli-zirane strani jeter (kjer so zasevki) in nadomestnohipertrofijo druge, zdrave strani (7). Z vidika ki-rurške strategije je mogoče resekcijo opraviti v eniali dveh stopnjah. Če je tumor majhen in na ana-tomsko ugodnem mestu, opravimo resekcijo jeterv eni stopnji. Nasprotno, če gre za velik volumentumorja, ki zajema obe strani jeter, resekcijo obi-čajno opravimo v dveh stopnjah (8). V prvi stopnjiodstranimo tumorje na eni strani jeter (običajnona levi), nato pa opravimo PVE na kontralateralnistrani (običajno na desni). Po zadostni hipertrofijisledi resekcija embolizirane strani jeter (običajnodesna). Perkutana PVE ima boljši učinek kot ki-rurška ligatura portalne vene (4, 7–8). V zadnjemčasu se je kot alternativa že uveljavljenim dvosto-penjskim posegom na jetrih pojavila nova metodaresekcije pri bolnikih z nezadostnim ostankom je-ter. Sočasna delitev parenhima jeter in ligaturaportalne vene zaradi dvostopenjske resekcije jeterse imenuje ALPPS (angl. associating liver partition

154 GASTROENTEROLOG

and portal vein ligation for staged hepatectomy).Pri prvem posegu naredimo resekcijo jetrnega tkiva(brez tega da bi ga odstranili) z ligaturo portalnevene in ohranitvijo arterije in žolčnih vodov. Kopo potrditvi s CT preiskavo pride do zadostne hi-pertrofije bodočega preostanka jeter, sledi dokon-čna odstranitev s tumorjem prizadetega dela jeter(9). Naštete metode temeljijo na dejstvu, da so jetrasposobna obnavljanja. Obseg obnovitve je soraz-meren z velikostjo odstranjenih jeter. Tudi po dvo-tretjinski odstranitvi dosežejo svojo normalno težoin funkcionalno sposobnost v obdobju do sedmihmesecev, pri čemer pa se ne povrne njihova prejšnjaoblika. Poveča se preostali del jeter in z operacijoodstranjeni segmenti ne zrastejo na novo (3).

Varnostni rob

Širina varnostnega robu je predmet številnih raz-prav. Jasno je, da si kirurgi želimo odstraniti tumorv zdravo z zadostnim, čim širšim varnostnimrobom. Vendar to ni vedno mogoče. Na širino var-nostnega robu vplivajo številni pomembni dejavniki,kot so: lega tumorja (centralno ali periferno, na robujeter), njegov odnos do pomembnih žil in žolčevo-dov, stanje jetrnega tkiva, velikost bodočegapreostanka jeter itd. Kirurška taktika se razlikuje inje odvisna tudi od vrste tumorja (primarni ali zase-vek). Zaradi razlik v širjenju tumorja je primarnitumor smiselno odstraniti z anatomsko, zasevek paz ne-anatomsko resekcijo jeter. Razen redkih izjem,velja načelo radikalno (odstraniti maligni tumor)vendar konzervativno (ohraniti čim večjo prostor-nino bodočega preostanka jeter). Pred uvedboučinkovite sistemske terapije so resektabilnost jetr-nih zasevkov pogojevali z varnostnim robom širine1 cm. Kasneje so dokazali, da širina varnostnegarobu ne vpliva na preživetje, če v resekcijskem robuni mikroskopsko vidnih tumorskih celic. Poleg učin-kovite sistemske terapije je lahko razlog za takšenpreobrat tudi uvedba modernih kirurških tehnik, skaterimi prekinjamo jetrno tkivo. Nekateri celopredlagajo, da bi v dobi moderne sistemske terapijezabrisali mejo med resekcijo R0 in R1 (mikroskop-sko pozitivni robovi) (10).

VRSTE JETRNIH RESEKCIJ

Operacije na jetrih so anatomske (tipične) ali ne-ana-tomske (atipične) delne odstranitve jeter. Anatomskeresekcije jeter so tiste, ki tečejo po meji anatomskihjetrnih enot in z njimi odstranimo anatomski deljeter (segment ali več segmentov ter sekcijo ali večsekcij). Smiselne so zato, ker jih spremlja manj krva-vitev, manj ishemičnega tkiva in nekroz, in ker seprimarni maligni tumorji širijo znotraj anatomskeenote. Takšne operacije so definirane na podlaginove Terminologije anatomije in resekcije jeter (11).Ponosni smo lahko, da je bil med utemeljitelji novenomenklature tudi pionir slovenske jetrne kirurgije,profesor EM Gadžijev. Ne-anatomske resekcije soodstranitve dela jeter, pri katerih ne upoštevamo nji-hove notranje zgradbe.

Odprta ali laparoskopska operacija jeter?

Jetrne operacije so lahko odprte ali laparoskopske.Pri odprtem posegu naredimo veliki rez na trebu-šni steni, zaradi česar ima pacient več bolečin,njegovo okrevanje je počasnejše, čas bivanja v bol-nici daljši, estetski učinek slabši (velika brazgotina)itd. Laparoskopska kirurgija si je utrla pot na razli-čna področja in njene številne prednosti so splošnoznane. Prve laparoskopske resekcije jeter (LRJ) sonaredili v devetdesetih letih prejšnjega stoletja.Sprva je bila namenjena le tistim bolnikom, ki soimeli težave zaradi benignih jetrnih tumorjev,nakar so začeli operirati tudi bolnike z rakom. Vse-kakor so pionirski časi laparoskopskih operacijmimo, kajti minimalno invazivna kirurgija jeter seje že uveljavila in zaseda pomembno mesto vmodernih kirurških centrih (12–13). Slovenskiavtorji so prvo večjo analizo o laparoskopski kirur-giji jeter objavili leta 2001. Sojar s sodelavci jenatančno opisal serijo 25 bolnikov, pri katerih soLRJ naredili zaradi simptomatskih benignih jetr-nih tumorjev (14). To je bila velika serija za tističas, kajti tudi v svetovnem merilu si je LRJ takratšele utirala pot. V današnjem času LRJ v obeh slo-venskih kliničnih centrih predstavlja rutinskiposeg in delež takšnih operacij se iz leta v leto viša.

GASTROENTEROLOG 155

BOLNIKI IN METODE

Opravili smo retrospektivni pregled prospektivnovodene, računalniško podprte jetrne datotekeOddelka za abdominalno in splošno kirurgijo UKCMaribor. Naredili smo analizo kirurškega zdravljenjavseh tumorjev jeter na našem oddelku v zadnjempetletnem obdobju (2012–2016). Cilj analize je bilopis števila jetrnih resekcij, indikacij za operacijo terprikaz pooperativne smrtnosti. Rezultati te analizepredstavljamo prvič. Dodatno smo pregledali še kli-nične in znanstveno raziskovalne prispevke okirurškem zdravljenju tumorjev jeter, ki smo jih obja-vili v zadnjih desetih letih.

REZULTATI

Rezultati kirurškega zdravljenja bolnikov s tumorjijeter v UKC Maribor v zadnjem petletnem obdobjuso prikazani v Tabeli 1. Prve analize kirurškegazdravljenja bolnikov z jetrnimi zasevki raka debe-lega črevesa in danke smo objavili leta 2007(15–16). Zapleti po operaciji so se pojavili pri 23,8 %bolnikih, pooperativna smrtnost je bila 2,8 %.Skupno 5-letno preživetje bolnikov z R0 resekcijo jebilo 42 % z medianim preživetjem 32,3 mesece.Nadaljevali smo z raziskavo kliničnih dejavnikov tve-ganja, ki vplivajo na izid zdravljenja takšnih

bolnikov (17). Raziskovali smo napovedno vrednostkliničnega točkovnega sistema tveganja. Ta točkovnisistem se imenuje CRS (angl. Clinical Risk Score).Dejavniki, ki določajo CRS, so: 1) pozitivne bezgavkeprimarnega tumorja, 2) pojav jetrnih zasevkov < 12mesecev, 3) število jetrnih zasevkov > 1, 4) vrednosttumorskega označevalca CEA pred operacijo jetrnihzasevkov RDČD > 200 ng/mL, 5) velikost največ-jega zasevka v jetrih > 5 cm. Za vsak našteti dejavnikse dodeli po ena točka, tako da je možen CRS odnajmanj 0 do največ 5. Nižji CRS pomeni boljšonapoved izida zdravljenja in obratno, z višjo vred-nostjo CRS se prognoza bolezni slabša (18). Leta2009 smo analizirali izid zdravljenja pri 169 bolni-kih po prvi operaciji jeter zaradi jetrnih zasevkovRDČD in potrdili napovedno vrednost CRS (19).Delež potencialno kurativnih R0 resekcij je bil viso-kih 82 %. Pomembno je bilo, da smo zmanjšalidelež zapletov in smrtnost po tako zahtevnih opera-cijah. Zapleti po operaciji so se pojavili pri 19 %bolnikih, smrtnost po operaciji pa je bila 1,8 %. Naj-pomembnejša ugotovitev te raziskave je bila, da jedolgoročno 5-letno preživetje bolnikov z najugodnej-šimi kliničnimi dejavniki tveganja celo 85,7 %!Nadaljevali smo z analizo različnih točkovnih siste-mov tveganja in leta 2013 naredili zunanjo ocenodveh predlaganih ocenjevalnih sistemov. Ugotovilismo, da ustrezno napovedujeta izid zdravljenja tudi

156 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Rezultati kirurškega zdravljenja vseh bolnikov s tumorji jeter v UKC Maribor v zadnjem petletnem obdobju(2012-2016)

Benigni ne tumor: ciste, parazitne ciste (Ehinokok jeter), policistična bolezen jeter, Carolijeva bolezen, poškodba;FNH: fokalna nodularna hiperplazija.

Leto Število vsehresekcij jeter

Maligni tumor Benigni tumor(vrsta)

Benigni netumor

Mortaliteta

2012 60 59 1 (adenom) 0 0

2013 66 62 1 (hemangiom) 3 3

2014 65 55 2 (hemangiom in FNH)

8 0

2015 84 76 1 (FNH) 7 3

2016 62 50 4 (hemangiomiin enkrat FNH)

8 2

Število skupaj (%)2012-2016

337 (100%) 302 (90%) 9 (2%) 26 (8%) 8/337 = 2,3%

na naši seriji bolnikov (20–21). V nadaljnjih raziska-vah smo opozorili na dejstvo, da je diagnostičnabiopsija jeter pri dokazovanju jetrnih zasevkovRDČD nepotrebna in celo nevarna (22). Potem, kosmo dokazali pomen kliničnih dejavnikov tveganja,smo se lotili raziskav bioloških označevalcev. Izraža-nje p53, Ki-67 in timidilat sintaze smo določali zimunohistokemijo na tkivnih mrežah. Rezultatesmo objavili leta 2014. Razkrili smo korelacijo medprekomernim izraženim p53 in visokim CRS. Naj-pomembnejša ugotovitev tega raziskovalnega dela jebila identifikacija prekomernega izražanja Ki-67 kotugodnega napovednega dejavnika aktualnega preži-vetja po radikalni resekciji jetrnih zasevkov RDČD(23). Dolgoročni rezultati kirurškega zdravljenja bol-nikov z jetrnimi zasevki RDČD v UKC Maribor sopredstavljeni na Grafikonu 1. Ne moremo mimo

dejstva, da se pri nekaterih bolnikih z jetrnimizasevki RDČD kljub potencialno kurativni R0resekciji, bolezen ponovi. Delež ponovitve boleznije v naši analizi 73 %, kar je enako, kot v poročilihdrugih avtorjev, kjer je 75 % (23). Če je le mogoče,te bolnike ponovno operiramo. Pomen ponovnihoperacije jeter pri recidivu zasevkov RDČD smopredstavili v klinični študiji (24). Število ponovnihoperacij jeter zaradi te bolezni je v zadnjem obdobjunaraščalo (Diagram 1). Leta 2014 smo objavili prvoraziskavo o zdravljenju bolnikov z malignim primar-nim tumorjem jeter. Dokazali smo, da je resekcijajeter zaradi HCC pri skrbno izbranih bolnikih v ter-ciarni ustanovi varna metoda zdravljenja. Deležzapletov je bil 47 %, vendar ni bilo statističnih razlikv primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni brezresekcije, kajti tudi pri tej skupini je bila morbiditeta

33 %. Skupini se nista statističnorazlikovali niti glede pooperati-vne smrtnosti: 5,7 % (resekcija)in 3,8 % (brez resekcije). Najpo-membnejša ugotovitev te študijepa je bila, da je preživetje bolni-kov z resekcijo jeter bistvenoboljše kot tistih, ki so bili zdra-vljeni z drugimi metodami(Grafikon 2). Tako smo dokazali,da je resekcija jeter pri izbranihbolnikih primerna tudi zunajstrogih okvirov, ki jih določajosmernice (25). V UKC Mariborsmo z LRJ začeli leta 2008 inprve izkušnje z anatomsko resek-cijo jeter zaradi maligne bolezniobjavili leta 2011 (26). Edenizmed pristopov k LRJ in postavi-tev troakarjev je prikazan na Sliki1. Na 13. kongresu endoskopskekirurgije Slovenije leta 2015 smopredstavili izkušnje z LRJ zaradirazličnih benignih in malignihjetrnih tumorjev (27). Leta 2017smo objavili rezultate zdravljenjaLRJ zaradi jetrnih zasevkovRDČD (28). Število in delež LRJ

GASTROENTEROLOG 157

Grafikon 1. Dolgoročni rezultati kirurškega zdravljenja bolnikov z jetrnimizasevki raka debelega črevesa in danke v UKC Maribor. Zaradi primernodolgega časa spremljanja bolnikov (najmanj pet let) analiza preživetjatemelji na aktualnih podatkih, v nasprotju z ocenami, ki jih običajnouporabljajo za izračune pričakovanih preživetij. Petletno aktualnopreživetje (AP) je bilo 34,5 %, desetletno pričakovano preživetje pa 24,3 %z medianim preživetjem 36 mesecev.

v UKC Maribor strmonaraščata, sedaj nare-dimo 25 % vseh jetrnihoperacij laparoskopsko(Diagram 2).

RAZPRAVA

Izbrane bolnike z jetr-nimi tumorji zdravimokirurško. Večina indika-cij za resekcijo jeter jezaradi malignih tumorjev(1–2, 13). V petletnemobdobju smo resekcijojeter pri 90 % bolnikovnaredili zaradi malignebolezni. V dobi mini-malno invazivne kirurgijeje laparoskopska kirur-gija jeter metoda izbora.Vendar je pomembo, dazaradi znanja in možno-sti ne širimo indikacijza operacijo benignihtumorjev jeter. Iz našeanalize je razvidno, daje kljub izrazitemuporastu LRJ v zadnjemobdobju, delež operacijzaradi benignih tumorjevostal pomembno maj-hen. Delež LRJ zaradibenignih bolezni smoomejili zgolj na simpto-matske spremembe jeter,kar je v skladu s poročilidrugih avtorjev (13, 27).

V UKC Maribor smo zLRJ začeli leta 2008. Vskladu s priporočili kon-ference v Lousvillu, kije bila istega leta, smona začetku odstranjevali

158 GASTROENTEROLOG

Diagram 1. Število operacij in delež ponovnih operacij jeter zaradi recidivazasevkov raka debelega črevesa in danke (RDČD) v UKC Maribor v obdobju od1996 do 2011 (siva barva: prve operacije jeter zaradi zasevkov RDČD; črna barva:ponovne operacije jeter zaradi recidiva zasevkov RDČD). Indikacije ob ponovnioperaciji jeter so enake kot pri prvi. Resekcija jeter je edina terapija, ki nudi trajnomožnost ozdravitve pri tej bolezni.

0

20

40

60

80

100

120

1996-97 1998-99 2000-01 2002-03 2004-05 2006-07 2008-09 2010-11

Ponovna op. jeterPrva op. jeter

Grafikon 2. Rezultati zdravljenja hepatoceličnega raka (HCC) v UKC Maribor.Preživetje je bilo značilno boljše pri bolnikih, ki so imeli resekcijo jeter (nepretrgana črta)v primerjavi s tistimi, ki so imeli drugo obliko invazivne terapije (pikčasta črta), kot jeembolizacija ali radiofrekvenčna ablacija. Statistična razlika je izpovedna: P 0,001.

manjše robne, pretežno benigne tumorje, ki so se na-hajali v lažje dostopnih segmentih jeter (12). S prido-bivanjem izkušenj smo postopoma začeli odstranjevativečje in tudi rakaste tumorje jeter. Sledile so formalne

anatomske resekcije kakor tudi laparoskopske hkratne(simultane) operacije jeter in debelega črevesa indanke. Pomembno je, da nismo ogrozili temeljnihnačel onkološke kirurgije: v vseh primerih smo dosegliR0 resekcijo z zadostnim varnostnim robom (28). Žeod samega začetka smo delali izključno popolne LRJbrez asistence kirurgove roke in tudi t. i. mešane teh-nike (prvi del operacije naredijo laparoskopsko, sledipreklop v odprto metodo) nismo uporabljali (26–27).S pravilno izbiro bolnikov smo se skušali izogniti ne-potrebnim zapletom jetrne operacije. Tudi malignebolezni jeter lahko zdravimo laparoskopsko. Dokazalismo, da je LRJ varna in učinkovita metoda zdravlje-nja zasevkov RDČD (28). LRJ se je že uveljavila inzaseda pomembno mesto v modernih kirurških cen-trih (12–13). Z uvedbo minimalno invazivne kirurgijesledimo novim ciljem kirurgije jeter, ki sta zmanjšanještevila zapletov in pospešeno okrevanje (1). Posebnaprednost takšnega pristopa je pri operaciji HCC, kajtis tem da ne odpremo trebušne stene hkrati ne preki-nemo porto-sistemskih povezav, ki so sicer prisotnepri cirozi jeter (26). Pomembno, se je izogniti nepo-trebnim operacijam zaradi benignih tumorjev, vendarne moremo mimo dejstva, da je kirurško zdravljenjeedina oblika terapije, ki pri številnih malignih tu-

morjih jeter nudi trajnomožnost ozdravitve. Za-radi tega meje kirurškegazdravljenja neprestanopremikamo navzgor.Dvostopenjski posegi zali brez embolizacije por-talne vene so skrajni do-sežek jetrne kirurgije:bolj obsežno ni mogoče,kajti primanjkuje jetr-nega parenhima. Kljubtakšnim skrajnim opera-cijam je v modernih cen-trih 90-dnevna smrtnostipo resekciji jeter manj kot5 %, delež potencialnokurativnih R0 resekcij znegativnimi varnostnimrobom pa se bliža viso-

GASTROENTEROLOG 159

Slika 1. Postavitev troakarjev za laparoskopsko resekcijojeter, ko operiramo na levi strani jeter. Za resekcijosegmentov 4ab in levo hemihepatektomijo (na sliki vsikrogi) ali levo lateralno sekcionektomijo (na sliki praznikrogi in trikotnik) običajno uporabljamo štiri troakarje.Po potrebi je bil uveden še dodaten troakar, premera 5mm. Pristop na desna jetra je drugačen.

Diagram 2. Število in delež opravljenih laparoskopskih resekcij jeter v primerjavi zodprtimi operacijami jeter v UKC Maribor v obdobju osmih let, med aprilom 2008 indecembrom 2016. V zadnjem letu smo 25% jetrnih operacij naredili laparoskopsko.

0

5

10

15

20

25

30

0

5

10

15

20

25

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Odst

otek

lapa

rosk

opsk

ih je

trni

h re

sekc

ij gl

ede

na v

se re

sekc

ije je

ter (

%)

Štev

ilo la

paro

skop

skih

jetr

nih

rese

kcij

LetoŠtevilo laparoskopskih jetrnih resekcijOdstotek laparoskopskih jetrnih resekcij glede na vse resekcije jeter (%)

kim 90 % (1, 4). V naši analizi je smrtnost po vsehoperacijah jeter (v petletnem obdobju smo operirali337 bolnikov) 2,3 %. Vseh osem bolnikov, ki so umrlipo operaciji je bilo operiranih zaradi malignih tu-morjev jeter in niso imeli drugačne možnosti zdra-vljenja. Vzroki smrti so bili: jetrna odpoved (trije bol-niki), sepsa (dva bolnika), srčno popuščanje obakutnem miokardnem infarktu (dva bolnika) in trom-boza vene porte. Delež potencialnih kurativnih R0resekcij pri zdravljenju vseh bolnikov z jetrnimi za-sevki RDČD je v naši analizi znašal 82 % (19). V pri-meru bolnikov z najugodnejšimi dejavniki tveganjapa je delež R0 resekcij popoln: 100 % (28). Zapleti sožal nujno zlo tako zahtevnih operacij. Pomembno je,da smo delež zapletov zmanjšali. V naših analizah jebila morbiditeta po vseh operacijah zaradi jetrnih za-sevkov RDČD 19 % (19, 23), pri bolnikih operiranihzaradi HCC pa 47 %. Višji delež zapletov po operacijahzaradi HCC je posledica slabše funkcije jeter, kajti ve-čina teh bolnikov ima cirozo. Vendar je tudi ne-ope-racijsko zdravljenje HCC povezano z zapleti (33 %).Pomembna ugotovitev naših kliničnih raziskav je do-kaz, da je preživetje bolnikov z resekcijo jeter bistvenoboljše od tistih, ki so bili zdravljeni z drugimi meto-dami. Menimo, da so strogo začrtane smernice zazdravljenje HCC okorele in potrebujejo prenovo, kajtikirurško zdravljenje te bolezni je indicirano tudi priizbrranih bolnikih v bolj napredovalih stadijih (25).Predvsem, pomembno je vse bolnike predstaviti nainterdisciplinarnem konziliju. Skrbna izbira indikacijin selekcija bolnikov je temelj uspešnega zdravljenja.Tudi v sklopu diagnostične obravnave se je treba izo-gniti nepotrebnim invazivnim postopkom (22). Zakajje invazivna biopsija jeter največkrat nepotrebna incelo nevarna metoda? Zato, ker je diagnoza običajnojasna na podlagi sodobnih kliničnih in slikovnih pre-iskav in ker lahko biopsija povzroči razsoj raka prekovbodnega kanala. V novejših priporočilih, v katerihse na dolgo in široko razpravlja o najprimernejših ne-invazivnih slikovnih preiskavah, invazivna diagnosti-čna biopsija jeter sploh ni več omenjena (4). Izbirabolnikov, pri katerih je smiselno narediti resekcijo je-ter zaradi zasevkov RDČD temelji na kliničnih dejav-nikih tveganja. Napovedna vrednost CRS je bila veli-kokrat potrjena (18–19, 23). Tudi drugi, manj znani

ocenjevalni sistemi so uporabni (20–21). Predvsemje pomembno vedeti, da je lahko dolgoročno 5-letnopreživetje bolnikov z najugodnejšimi kliničnimi de-javniki tveganja zelo visoko, celo blizu 100 %. Pesi-mizem, ki je lahko prisoten po potrditvi malignegatumorja jeter je tako velikokrat odveč. Dejstvo je sicer,da se maligna bolezen lahko kljub uspešnemu prvemuzdravljenju ponovi. Ponovi se lahko na jetrih, izvenjeter ali na več organih hkrati. Vendar ni nujno, daponovitev bolezni preprečuje ponovno kirurško zdra-vljenje. Nasprotno, bolnike velikokrat tudi drugič ope-riramo, nekatere celo večkrat, kar še posebej velja zajetrne zasevke RDČD. Indikacije ob ponovni operacijijeter so enake kot pri prvi (24). Nadaljujejo se priza-devanja, da bi temeljna dognanja o biologiji malignihtumorjev prenesli v vsakdanjo klinično prakso. Last-nost rakastih celic je sprememba v njihovem prolife-rativnem deležu. Biološki označevalec Ki-67 je pove-zan z delitvijo celic. V znanstveno raziskovalnem delusmo dokazali, da je prekomerno izražanje Ki-67ugodni napovedni dejavnik dolgoročnega preživetjapo radikalni resekciji jetrnih zasevkov RDČD (23).Ugotovitev je bila nepričakovana, kajti Ki-67 je prištevilnih drugih malignih tumorjih povezan s slabšimizidom zdravljenja. O kliničnem pomenu tega dogna-nja je sicer preuranjeno govoriti, kajti rezultate je po-trebno potrditi z nadaljnjimi raziskavami. Eden redkihbioloških označevalcev, ki se je pri malignih jetrnihtumorjih uveljavil v klinični uporabi je npr. KRAS. Zdoločanjem mutacij na genu KRAS je mogoče določitiskupino bolnikov, ki bo z zdravljenjem s tarčnimzdravilom (cetuksimab) pridobila največ – to so bol-niki z nemutirano obliko KRAS. Biološke označevalceraziskujemo tudi na področju minimalno invazivnekirurgije. Poleg splošno znanih prednosti laparosko-pije poskušamo dokazati njen ugoden vpliv na potekonkogeneze, ki naj bi bil povezan z manjšim stresnimodgovorom organizma (28).

ZAKLJUČEK

Resekcija jeter je varna in učinkovita metoda zdra-vljenja skrbno izbranih bolnikov z jetrnimi tumorjivendar le pod pogojem, da jo naredi izkušeni kirurgv sodobnem terciarnem centru.

160 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Vauthey JN, Shindoh J. Hepatic resection: general consider-

ations. In: Lillemoe K, Jarnagin W ed. Hepatobiliary andpancreatic surgery. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins 2013; p.227-39.

2. Que FG, Sawyer MD. Enucleation of hepatic lesions. In:Lillemoe K, Jarnagin W ed. Hepatobiliary and pancreaticsurgery. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins2013; p.323-29.

3. Gadžijev E, Potrč S, Stanisavljević D. Jetra. In: Smrkolj V ed.Kirurgija. Celje: Grafika Gracer 2014: 953-67.

4. Adams RB, Aloia TA, Loyer E, Pawlik TM, Taouli B,Vauthey JN. Selection for hepatic resection of colorectalliver metastases: expert consensus statement. HPB (Oxford)2013; 15:91-103.

5. Vauthey JN, Pawlik TM, Abdalla EK, Arens JF, Nemr RA,Wei SH et al. Is extended hepatectomy for hepatobiliarymalignancy justified? Ann Surg 2004; 239:722-30.

6. Imamura H, Sano K, Sugawara Y, Kokudo N, MakuuchiM. Assessment of hepatic reserve for indication of hepaticresection: decision tree incorporating indocyanine greentest. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005; 12:16-22.

7. Wicherts DA, de Haas RJ, Andreani P, Sotirov D, SalloumC, Castaing D et al. Impact of portal vein embolization onlong-term survival of patients with primarily unresectablecolorectal liver metastases. Br J Surg 2010; 97:240-50.

8. Brouquet A, Abdalla EK, Kopetz S, Garrett CR, OvermanMJ, Eng C et al. High survival rate after two-stage resectionof advanced colorectal liver metastases: response-basedselection and complete resection define outcome. J ClinOncol 2011; 29:1083-90.

9. Sojar V, Petrič M, Đokić M, Stanisavljević D. Predstavitevmetode resekcije jeter ALPPS s prikazom primera. ZdravVestn 2016; 85:491-98.

10. de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E, Azoulay D, CastaingD, Adam R. R1 resection by necessity for colorectal livermetastases: is it still a contraindication to surgery? AnnSurg 2008; 248:626-37.

11. Strasberg SM, Belghiti J, Clavien P-A, Gadzijev E, GardenOJ, Lau WY, et al. IHPBA Brisbane 2000 Terminologyof Liver Anatomy & Resections. HPB (Oxford) 2000;2:333–339.

12. Buell JF, Cherqui D, Geller DA, O’Rourke N, Iannitti D,Dagher I et al. The international position on laparoscopicliver surgery: The Louisville Statement, 2008. Ann Surg2009; 250:825-30.

13. Wakabayashi G, Cherqui D, Geller DA, Buell JF, KanekoH, Han HS et al. Recommendations for laparoscopic liverresection: a report from the second international consensusconference held in Morioka. Ann Surg 2015; 261:619-29.

14. Sojar Lap liver Sojar V, Stanisavljević D. Laparoskopskakirurgija jeter: trenutne možnosti in perspektive. Endosk.Rev 2001; 15:139-145.

15. Ivanecz A, Potrč S, Horvat M, Gadžijev E. Zdravljenje bol-nikov z jetrnimi zasevki raka debelega črevesa in dankena Oddelku za abdominalno kirurgijo Splošne bolnišniceMaribor. Zdrav Vestn 2007; 76:237-43.

16. Ivanecz A, Potrč S, Horvat M, Gadžijev E. Kakšne somožnosti ozdravitve bolnika z jetrnimi zasevki raka debel-ega črvesa in danke? Med meseč 2007; 3:132-40.

17. Ivanecz A, Potrč S, Horvat M, Gadžijev E. Ocenjevalni sis-temi pri bolnikih z jetrnimi zasevki raka debelega črevesain danke: kaj nudijo? In: Potrč S editor. 13. kongresendoskopske kirurgije Slovenije. Zbornik predavanj;Maribor, Slovenia. Maribor: Oddelek za abdominalno insplošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC; 2008. p. 291-99.

18. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH.Clinical score for predicting recurrence after hepatic resec-tion for metastatic colorectal cancer. Analysis of 1001 con-secutive cases. Ann Surg 1999; 230:309-21.

19. Ivanecz A, Potrč S, Horvat M, Jagrič T, Gadžijev E. Thevalidity of clinical risk score for patients undergoing liverresection for colorectal metastases. Hepato-Gastroenterology2009; 56:1452-8.

20. Ivanecz A, Sremec M, Palfy M, Golc J, Zakelšek J, Jagrič Tet al. The preoperative prognostic score based on inflamatoryresponse to tumor for colorectal liver metastases. In: 10thCongress of the European-African Hepato Pancreato BilliaryAssociation, 29th-31st May, Belgrade, Serbia, 2013.

21. Ivanecz A, Golc J, Zakelšek J, Sremec M, Palfy M, Jagrič Tet al. Prognostic score for colorectal liver metastases: theexternal validation of the “Basingstoke Predictive Index”.In: 10th Congress of the European-African Hepato PancreatoBilliary Association, 29th-31st May, Belgrade, Serbia, 2013.

22. Ivanecz A, Sremec M, Šauperl A, Golc J, Zakelšek J, PotrčS. Biopsija resektabilnih jetrnih zasevkov raka debelegačrevesa in danke – nepotrebna in nevarna metoda.Onkologija 2013; 1:52-3.

23. Ivanecz A, Kavalar R, Palfy M, Pivec V, Sremec M, HorvatM, Potrč S. Can we improve the clinical risk score? Theprognostic value of p53, Ki-67 and thymidylate synthase inpatients undergoing radical resection of colorectal livermetastases. HPB (Oxford) 2014; 16:235-42.

24. Ivanecz A, Golc J, Zakelšek J, Sremec M, Potrč S. Ponovneoperacije jeter pri recidivu zasevkov raka debelega črevesain danke. Onkologija 2013; 1:66-9.

25. Ivanecz A, Sremec M, Jagrič T, Potrč S. Hepatocelični rak– možnost resekcije jeter. Onkologija 2014; 2:92-6.

26. Ivanecz A, Horvat M, Jagrič T, Hlebič G, Potrč S.Laparoskopska anatomska resekcija jeter pri bolniku shepatocelularnim karcinomom in cirozo. In: Omejc M,Veselko M, Mlinarič V, editors. Endoskopska revija. Izvlečki11. kongresa endoskopske kirurgije Slovenije; 2011 Mar23-25; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Slovensko zdravniškodruštvo; 2011. p. 67.

27. Ivanecz A, Sremec M, Jagrič T, Horvat M, Potrč S.Laparoscopic liver surgery – from wedge resections to majorhepatectomy. In: Ivanecz A, Krebs B, editors. 13. kongresendoskopske kirurgije Slovenije. Zbornik predavanj; 2015Apr 16-18; Maribor, Slovenia. Maribor: Slovensko združenjeza gastroeneterologijo in hepatologijo; 2015. p. 86-91.

28. Ivanecz A, Pivec V, Plahuta I, Krebs B, Jagrič T, Potrč S.Laparoskopska resekcija jeter zaradi zasevkov raka debel-ega črevesa in danke – rezultati zdravljenja. Zdrav Vestn2017; 86:87-94.

GASTROENTEROLOG 161

162 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Z zdravili povzročene jetrne okvare so zahteven dia-gnostični problem, še zlasti pri starostnikih, ki upo-rabljajo več zdravil. Za klinične farmacevte ali regu-latorne agencije, kot sta FDA (Food and DrugAdministration) in EMA (European MedicinesAgency), so podatki o potrjeni jetrni okvari po-membni, saj lahko vplivajo na umaknitev zdravilaali učinkovine s tržišča, za lečečega zdravnika pazaradi pojasnitve vzročne povezanosti, opredelitvenarave in stopnje jetrne okvare, nujne prekinitvezdravljenja z učinkovino in s tem zmanjšanja verjet-nosti nastanka kronične okvare. Po podatkih v med-narodni literaturi je z zdravili povzročena jetrnaokvara najpomembnejši vzrok hepatitisa med sta-rostniki, ki prejemajo sočasno več zdravil. Raziskave,ki so jih opravili v usmerjenih enotah za zdravljenjejetrnih obolenj, ocenjujejo pogostost tega zapletapri 2–5 % bolnikov sprejetih zaradi zlatenice in pri10-tih % zaradi hepatitisa. V prispevku avtor pred-stavi najpomembnejše vrste jetrne okvare povzro-čene z zdravili in mehanizme tega zapleta.

ABSTRACT

Drug–induced liver injury (DILI) remains a majordiagnostic challenge, especially for elderly patientstaking different drugs. For clinical pharmacists or re-gulatory agencies, such as FDA (Food and Drug Ad-ministration) or EMA (European Medicines Agency),data on liver lesions are important because they canaffect the withdrawal of the drug or substance fromthe market, and for the attending physician due toclarification of the causal relationship, nature anddegree of liver lesion, immediate discontinuation oftreatment with the substance and thereby reducingthe likelihood of developing chronic failure.

DILI is according to the literature the main causeof hepatitis in elderly patients receiving many drugs.Surveys conducted among patients admitted to liverunits have given proportions between 2–5% of casesof jaundice and about 10% of cases of hepatitis.

In the article, the author presents the most impor-tant drug–induced liver injuries and mechanism ofthis complication.

*prof. dr. Pavel Skok, dr.med, spec. internistKlinika za interno medicino, UKC Maribor, Ljubljanska ul. 5, 2000 MariborMedicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ul. 8, 2000 MariborE-pošta: [email protected]

Z zdravili povzročene lezije jeter

Drug – induced liver lesions

Pavel Skok*Klinika za interno medicino, UKC MariborGastroenterolog 2017; suplement 2: 162–168

Ključne besede: jetra, biotransformacija zdravil, poškodba,mehanizmi

Keywords: liver, drug biotransformation, injury, mechanism

UVOD

Zdravljenje s kombinacijami zdravil je v sodobnimedicini zaradi sinergističnih učinkov pogosto. Natržišču in v klinični uporabi je vse več zdravil, ko vv enem preparatu združujejo različne učinke z name-nom povečati adherenco bolnikov do zdravljenja.Tudi delež starostnikov, ki uporabljajo več kot 8 zdra-vil sočasno, kar pomembno poveča delež interakcij,je vse večji (1). Ti bolniki imajo zaradi medsebojnegavpliva na biotransformacijo, porazdelitev učinkovinepo organizmu, kopičenja ali motenega izločanja iztelesa, različne neželene učinke (2). Žal so nekateriučinki lahko usodni, pa čeprav so zdravila predpi-sana v pravilnem odmerku in ustrezni indikaciji (3).Pri tem ne smemo pozabiti, da del bolnikov samoi-niciativno uporablja tudi prehranske dodatke alizelišča, ki imajo raznolike učinke, saj so informacijeo zdravju koristnih učinkih teh dodatkov dostopnina »vsakem koraku« (4). Zaradi biotransformaciještevilnih zdravil v jetrih sta akutna ali kroničnaokvara pogosti. V mednarodni literaturi je zato vseveč prispevkov o DILI (Drug Induced Liver Injury)in HILI (Herbal Induced Liver Injury) ter pojasnitvivzročne povezanosti s stopnjo in naravo prizadetostijeter (5,6). Pojasnitev takšne okvare je za lečečegazdravnika, tudi specialista usmerjenega v hepatolo-gijo, praviloma zelo zahtevna naloga in diagnostičnipostopek dolgotrajen. V prispevku avtor predstaviosnove biotransformacije zdravil v jetrih, najpogo-stejše oblike jetrne okvare zaradi neželenih učinkovzdravil in mehanizme, ki so pri nastanku zapletaudeleženi, ter nekatere klasifikacijske sisteme, kiomogočajo opredelitev vzročnosti.

BIOTRANSFORMACIJA ZDRAVIL VJETRIH

Presnova zdravil v hepatocitih poteka v treh stop-njah, v prvi je ključen encimski sistem citokromaP–450 (7–11). Razumevanje delovanja tega encim-skega sistema in pomena pri presnovi ksenobiotikov,organizmu tujih molekul, se je preteklosti bistvenoizboljšalo, o čemer poročajo številni raziskovalni pri-spevki s tega področja v mednarodni literaturi. Aktiv-

nost in učinkovitost tega sistema je sicer genetskodoločena, vendar številne snovi vplivajo na indukcijoali zavoro delovanja. S starostjo učinkovitost sistemaupada, fiziološko pa se spremenijo tudi druge last-nosti organizma, kot so učinkovitost in porazdelitevzdravila, upočasnjeno izločanje in kopičenja zdravilv nekaterih organih. Pri biotransformaciji zdravil ssistemom citokroma P–450 lahko nastanejo reakti-vni presnovki, ki sprožijo neposredno hepatotoksi-čnost (citotoksičnost), posredni mehanizem pa po-vezuje presnovo zdravila in aktivacijo imunskegasistema, ki povzroči okvaro ali uničenje hepatocitov.V drugi stopnji presnove zdravil v jetrih se vrši ko-njugacija z glutationom (GSH), sulfatom ali gluku-ronidom in tvorba vodotopnih sestavin, ki jih lahkoizločimo s sečem ali žolčem. Tretjo stopnjo biotrans-formacije v jetrih predstavlja izločanje presnovka.Na ta del odločilno vpliva dejavnost mehanizmovizločanja v kanalikularnem in sinusoidalnem delumembrane hepatocita. Z zdravili povzročena jetrnaokvara je lahko izražena le s prehodnim porastomaktivnosti jetrnih transaminaz (ALT – alanin ami-notransferaza, AST – aspartat aminostransferaza,gama GT – gama glutamilna transferaza, AP – al-kalna fosfataza), lahko pa vodi v napredujočo okvaroin odpoved žleze. Žal natančnih podatkov o pogo-stosti tega zapleta ni, ocene v mednarodni literaturiso v razponu 0,1 do 14/100000 (2, 6). Po ocenahpridobljenih iz obravnave bolnikov s fulminantnimhepatitisom v usmerjenih enotah za zdravljenje je-trnih obolenj, naj bi 10–15 % teh bolnikov zdravilizaradi jetrne okvare povzročene z zdravili (8, 9). Tadelež je bistveno višji v Veliki Britaniji, kjer često vsamomorilne namene uporabljajo paracetamol. ZaZDA velja, da je jetrna okvara zaradi zdravil najpo-gostejši vzrok akutne jetrne odpovedi in najpomemb-nejši vzrok za umaknitev zdravila s tržišča.

VRSTE IN MEHANIZMI JETRNEOKVARE POVZROČENE Z ZDRAVILI

Jetra so osrednji organ v biotransformaciji zdravil,večina se jih v organu inaktivira, nekatera šele »pri-dobijo svoj učinek«, nekatere pa presnova spremeniv toksične snovi (12). Po zaključeni presnovi se kon-

GASTROENTEROLOG 163

čni proizvod, vezan na beljakovine, izloči v plazmoali žolč. Zdravilo ali presnovek lahko v jetrih delujetaneposredno kot hepatotoksičen dejavnik ali pa spro-žita preobčutljivostno reakcijo (po mehanizmu idio-sinkrazije) in alergični hepatitis. Ob vezavi na belja-kovine hepatocita nastane tujek, antigen (Ag), kisproži imunski odgovor. Značilnost alergičnega he-patitisa je porast telesne temperature, kožni izpuščaj,včasih tudi zlatenica in porast eozinofilcev v krvi.Preobčutljivostne reakcije so redke, prizadenejo le0,01–1 % bolnikov izpostavljenih določenemu zdra-vilu, najpogostejša oblika z zdravili povzročene jetrneokvare je akutni hepatitis. Okvara je lahko holesta-tična, ko so zlasti prizadeta žolčna izvodila in so vospredju motnje odtoka žolča, citotoksična, pri katerije v ospredju propad jetrnih celic ali mešane oblike,kjer sta izraženi obe obliki okvare (2, 7, 10). Hole-statsko jetrno okvara lahko sicer v skladu s patohi-stološkim izvidom opredelimo kot hepatokanaliku-larno, kanalikularno, duktopenično in oblikosklerozirajočega holangitisa (3). Kronična jetrnaokvara zaradi zdravil je po poteku in izsledkih labo-ratorijskih preiskav podobna drugim vzrokom kro-nične poškodbe, tako ločimo prizadetost jeter pod-obno kroničnemu hepatitisu, avtoimunskemu brezprisotnosti označevalcev ter virusnemu hepatitisu(2, 12, 13). Četrto obliko, ki je redka, predstavljakronični hepatitis brez znakov nekroze ali vnetja.

DIAGNOSTIKA

Časovno obdobje med začetkom uporabe zdravilain nastankom jetrne okvare je različno dolgo, saj zavečino učinkovin ni znano obdobje, ko le-ta še ne

sproži toksične okvare. Včasih se lahko pojavi že ponekaj urah, za nekatere je znano, da se jetrna okvaraz zlatenico pojavi nekaj tednov po zaključenem zdra-vljenju (primer je amoksicilin s klavulansko kislino,iproniazid), druge učinkovine pa se kopičijo v jetrih(amiodaron, vitamin A) in povzročijo nastanek kro-nične okvare, še dolgo obdobje potem, ko smo zzdravljenjem že prenehali (14, 15). Za dokončno po-trditev narave in stopnje okvare je jetrna biopsija si-cer najnatančnejša diagnostične metoda, vendar joopravijo le redko (16). V jetrnem tkivu se patohisto-loško potrdi vnetni odgovor, s kopičenjem mononu-klearnih celic, prisotni so lahko tudi eozinofilci inneutrofilne celice, le redko pa ugotovimo granulome.Vnetju, ki je izraženo vsaj v portalnih poljih, je čestopridružena nekroza celic (apoptoza, citoliza), lahkoholestaza, včasih so izražene obe spremembe, red-keje pa najdemo prizadete tudi drobne interlobu-larne žolčne vode, holangiolitis s holangitisom. Obsumu na jetrno okvaro povzročeno z zdravili, v dia-gnostičnem postopku običajno s slikovnimi meto-dami (sonografsko preiskavo, UZ jeter in doplerskopreiskavo pretokov v jetrnem ožilju, računalniškotomografijo, CT trebuha, magnetno-resonančnimslikanjem žolčnih izvodil, MRI, endoskopsko-retro-gradno holangiopankreatografijo, ERCP-jem, endo-skopskim ultrazvokom - EUZ) ter laboratorijskimi,serološkimi (označevalci različnih oblik hepatitisa…)in imunološkimi preiskavami izključimo pogostejševzroke jetrne bolezni (2, 6, 16, 17). Ker pri vsehbolnikih in v vseh okoljih ne moremo opraviti na-štetih diagnostičnih postopkov, so za pojasnitev vzro-čne povezanosti med uporabo določenega zdravilain jetrno okvaro v preteklosti razvili različne točko-

164 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Aktivnost jetrnih transaminaz pri okvarah povzročenih z zdravili (povzeto po 2)

Legenda: AP - alkalna fosfataza, ALT - alanin aminotransferaza, N - zgornja vrednost normalnega razpona aktivnosti,odvisna od uporabljene metode v laboratoriju

Holestatska okvara povišana aktivnost AP (>2N) ali povišana aktivnost ALT in AP in razmerje aktivnosti ALT/AP=2 ali manj

»Mešana okvara« povišana aktivnost ALT in APrazmerje aktivnosti ALT/AP med 2-5

Jetrnocelična okvara povišana aktivnost ALT (>2N) alipovišana aktivnost ALT/AP z razmerjem >5

vne sisteme. Mednje sodi tudi CIOMS lestvica(“Council for International Organizations of MedialSciences”), ki so jo uporabile različne raziskovalneskupine, kot npr. DILIN pod okriljem EMA-e, NIHLiverTox, mednarodna “DILI Expert WorkingGroup”, španska skupina za raziskovanje “Drug-In-duced Liver Diseases” in skupina iz Hong Konga“Herb-Induced Liver Injury Network (HK-HILIN)”(12, 18–20). Lestvica vrednoti in točkuje različnedejavnike, ki lahko vplivajo na nastanek jetrneokvare: obdobje od izpostavljenosti zdravila do na-

stanka simptomov, potek upada aktivnosti jetrnihtransaminaz, dejavnike ogrožanja, kot so spol, sta-rost, sočasna uporaba drugih zdravil ali alkohola,izključitev drugih redkejših vzrokov (ishemično je-trno okvaro, avtoimunski hepatitis, primarno jetrnocirozo, primarni sklerozirajoči holangitis), podatkeo jetrni okvari v preteklosti in v primeru ponovneizpostavljenosti učinkovini, porast transaminaz. Medpodobne sisteme za oceno vzročnosti jetrne okvareso v preteklosti uporabljali lestvice Naranjo (1981),RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Met-

GASTROENTEROLOG 165

Tabela 2. Razvrstitev jetrnih okvar povzročenih z zdravili (povzeto po 2, 6, 14)

Vrsta jetrne okvare učinkovina

Akutni hepatitis

citolitični hepatitisholestatski hepatitisholestatski hepatitis s holangiolitisom in holangitisom»mešani« hepatitisgranulomatozni hepatitis

paracetamol, halotanmakrolidi, fenotiazin

fenilbutazon, sulfonamidi

Akutna holestaza anabolni steroidi, estrogeni

Subakutni in kronični hepatitis ter postnekrotična ciroza iproniazid, metildopa

Jetrne bolezni kopičenja lipidov

makrovakuolarna zamaščenostmikrovezikularna zamaščenostfosfolipidozesteatohepatitis

metotreksattetraciklini, valproična kislinaamiodaron amiodaron

Perisinusoidalna fibroza metotreksat, vitamin A

»Podaljšana holestaza«

sindrom izginevajočih žolčnih vodovsklerozirajoči holangitis

ajmalin, klorpromazin formaldehid

Žilne in pridružene poškodbe jeter

portalne venejetrne arterijesinusoidna dilatacijapeliozaveno-okluzivne bolezniBudd-Chiarijev sindromperiportalna fibrozanodularna regenerativna hiperplazija

kemoterapevtiki

Tumorji jeter

jetrnocelični adenomokalna nodularna hiperplazija (FNH)jetrnocelični rak (HCC)angiosarkom

oralni kontraceptivi

estrogeni, anabolni steroidi

hod, 1988), kasneje WHO (World Health Organisa-tion) in KL metodo (po avtorjih Kargu in Lasagni),pa tudi MV točkovnik (Maria and Victorino) in TTKtočkovnik (Takikawa, Takamori, Kumagi) (18–21).Natančna predstavitev navedenih sistemov in točko-vanje presega namen tega prispevka, v referencah sonekateri članki, ki se podrobno ukvarjajo s temi le-stvicami in zahtevajo izjemno natančno vrednotenjeposameznih meril. Obilica točkovnih sistemov sevedapotrjuje zahtevnost izdelave takšnega orodja, s katerimbi zanesljivo opredelili vzročnost uporabe določenegazdravila in jetrne okvare. Kot zanimivost je potrebnoomeniti, da razvijajo tudi orodja za oceno vzročnepovezanosti uporabe zelišč in dietnih dodatkov z je-trno okvaro, »Causality Assessment Tool “(CAT) (20).

Za medikamentno jetrno okvaro so sicer znani se-rološki označevalci le za nekaj učinkovin, mednjesodijo: antitrifluoracetilirane beljakovine pri halo-tanskem hepatitisu, antimitohondrijska avtoprotite-letelesa tipa 6 (anti-M6) pri iproniazidnem hepatitisu,antijetrno–ledvična mikrosomska (anti-LKM2) avto-protitelesa pri hepatitisu zaradi tienilinske kisline,antijetrna–mikrosomska avtoprotitelesa pri dihidra-lazinskem hepatitisu (2). Določanje teh označevalcevje dostopno le v redkih ustanovah, kjer se v razisko-valne namene ukvarjajo s problemi jetrne okvarezaradi različnih učinkovin. Med najsodobnejše, ge-netske metode, ki jih uvajajo v zadnjem obdobju,sodi določanje mikro RNA (miRNA) kot sodobnega

biološkega označevalca z zdravili sprožene jetrneokvare (22). V preteklosti so sicer vlogo miRNAspreučevali zlasti pri zamaščenosti jeter, virusnemhepatitisu in zaporni holestazi. V klinični praksiuporabljamo za opredelitev jetrne okvare običajnoaktivnost in zasledovanje jetrnih transaminaz, kate-rih značilnost so spremembe v različnih obdobjihpo delovanju toksičnega dejavnika. V razpredelnici1 je prikazana aktivnost jetrnih transaminaz pri ra-zličnih oblikah prizadetosti jeter (2, 6, 14). V med-narodni literaturi je opisanih že več kot 1000 po-tencialno toksičnih zdravil, ki so v nekaterih okoljih(npr. ZDA) vodilni vzrok akutne jetrne odpovedi,med zdravili prednjači paracetamol (8, 11). Ob tehpodatkih je potrebno povdariti, da gre pogosto zanepredvidljivo sovplivanje nekaterih zdravil, kom-binacije zdravil in rastlinskih pripravkov, ki jih bol-niki samoiniciativno uporabljajo ali predpisane ne-primerne kombinacije zdravil. Tudi slovenski avtorjiso v preteklosti že predstavljali podatke o jetrnihokvarah povzročenih z zdravili ter njihovem razno-likem poteku po izpostavljenosti toksičnemu učinkuzdravil (3, 15–17). Pri razmišljanju o etiologiji jetrneokvare moramo upoštevati tudi možnost, da bolnikne navede vseh učinkovin, ki jih uporablja. Medtakšne potencialno hepatotoksične snovi sodijo tudihipnotiki, antidepresivi, neuroleptiki in anabolnisteroidi, pa tudi ekstazi in kokain, katerih uporabanarašča tudi v našem okolju (14). Napredovala jetrnaokvara je eden najpogostejših vzrokov za umik zdra-

166 GASTROENTEROLOG

Sliki 1 in 2. Medikamentozni hepatitis, HE (400X) in Masson trikromno barvanje (400X)Figures 1 and 2. Hepatitis medicamentosa, HE (400x) and Masson trichrome staining (400x)

vil iz uporabe. Hepatotoksičnost je običajno vezanana kemično sestavo zdravila in posledica presnovnepretvorbe v jetrih, na stopnjo okvare vpliva odmerekzdravila, po ukinitvi zdravila pa te okvare pravilomaizzvenijo. Le izjemoma povzročijo nekatera zdravilaakutno jetrno odpoved, ki se izrazi z izrazito povi-šano aktivnostjo jetrnih encimov, zlatenico, razvojemjetrne kome in tudi usodnimi zapleti, kot so motnjestrjevanja krvi, delovanja ledvic ali pljuč (8). V raz-predelnici 2 so naštete oblike jetrne okvare ter tu-morji, ki lahko nastanejo pri uporabi nekaterih zdra-vil (2, 9). V literaturi je največ poročil o jetrnihokvarah povezanih z uporabo paracetamola, anti-biotikov, antikonvulzivov, rastlinskih pripravkov,anestetikov in nesteroidnih protivnetnih zdravil (2,9–11). Iz podatkov je moč povzeti tudi nekaj zani-mivih dejstev, mednje sodijo, da so pogosteje priza-dete ženske (60 %) in da je prevladujoča jetrnaokvara (več kot 50 %) citotoksična. Nevzpodbudenje podatek, da pri skoraj četrtini bolnikov jetrnaokvara napreduje v kronično. V nekaterih kliničnihustanovah se vse bolj zavedajo pasti uporabe števil-nih zdravil pri starostnikih, zato uvajajo kliničnefarmacevte, zaradi svetovanja terapije in ustreznihkombinacij, vse bolj uporabna pa postajajo tudi ra-zlična informacijska orodja, ki olajšajo medsebojnokombiniranje zdravil (19). Zavedati se moramo, daje glede na veljavno zakonodajo v Sloveniji po Za-konu o zdravilih (Ur.l. RS, št. 17/14) in Pravilnikuo farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani me-dicini (Ur.l. RS, št. 57/14) poročanje o domnevnihneželenih učinkih zdravil za zdravstvene delavceobvezno (23).

ZAKLJUČEK

Pri vsakodnevnem delu z bolniki in predpisovanjuzdravil se moramo zavedati, da lahko imajo pra-vilne klinične odločitve in predpisana ustreznazdravila v terapevtskih odmerkih, različne učinke,včasih tudi neželene. Še zlasti pri starostnikih, kiuporabljajo številna zdravila, so neželeni učinkipogosti. Jetra predstavljajo osrednji organ biotrans-formacije zdravil, lahko so prizadeta po različnihmehanizmih in potek okvare je nepredvidljiv, lahko

vodi v kronično prizadetost organa ali v redkih pri-merih, tudi v odpoved. Polifarmakoterapija imasvoje pasti, ki se jih moramo zavedati. Z večanjemštevila zdravil, ki jih bolniki uporabljajo, kar nare-kujejo različne doktrine, žal pogosto usmerjene lev posamičen problem, se tveganje zapletov pove-čuje. V izogib resnim zapletom je potreben skrbennadzor nad zdravili, ki jih bolniku predpišemo,pozorni moramo biti še zlasti pri spreminjanju aliuvajanju novih. Takrat ne smemo pozabiti vprašatinašega bolnika ali morebiti samoiniciativno upora-blja še kakšne »koristne pripravke«, saj se lahkotveganje zapletov pomembno poveča.

Literatura1. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse

drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis ofprospective studies. JAMA 1998; 279(15):1200–5.

2. Pessayre D, Larrey D, Biour M. Drug-induced liver injury.In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M,Rodes J (eds). The Oxford Textbook of Clinical Hepatology.2nded. New York: Oxford University Press; 1999; p.1258–1315.

3. Skok P, Luft S, Kavalar R. Vanishing bile duct syndrome:a case report. V: Congress abstracts, 9th United EuropeanGastroenterology Week, 6–10 October, 2001. Amsterdam:Janssen-Cilag, 2001, vol. 33, suppl. 1, abstract no. 1146.

4. Nathwani RA, Kaplowitz N. Drug hepatotoxicity. ClinLiver Dis 2006;10(2):207–17.

5. Zapater P, Moreu R, Horga JF. The diagnosis of drug-induced liver disease. Curr Clin Pharmacol 2006;1(2):207–17.

6. Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotox-icity. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(10):1135–51.

7. Gunawan BK, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-inducedliver disease. Clin Liver Dis 2007; 11(3):459–75.

8. Bleibel W, Kim S, D'Silva K, Lemmer ER. Drug-induced liver injury: review article. Dig Dis Sci 2007;52(10):2463–71.

9. Arundel C, Lewis JH. Drug-induced liver disease in2006. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23(3):244–54.

10. Schoepfer AM, Engel A, Fattinger K, Marbet UA, CriblezD, Reichen J, Zimmermann A, Oneta CM. Herbal doesnot mean innocuous: ten cases of severe hepatotoxicityassociated with dietary supplements from Herbalife®products. J Hepatol 2007; 47:521–526.

11. Norris W, Paredes AH, Lewis JH. Drug-induced liver injuryin 2007. Curr Opin Gastroenterol 2008;24(3):287–97.

12. García-Cortés M, Lucena MI, Pachkoria K, Borraz Y,Hidalgo R, Andrade RJ. Evaluation of Naranjo AdverseDrug Reactions Probability Scale in causality assessmentof drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther2008; 27:780–789.

GASTROENTEROLOG 167

13. Andrade RJ, Agúndez JA, Lucena MI, Martínez C, CuetoR, García-Martín Pharmacogenomics in drug inducedliver injury. Curr Drug Metab 2009; 10(9):956–70.

14. Skok P. Z zdravili povzročena jetrna okvara. V: Hojs R(ur.), et al. [Zbornik referatov], 20. srečanje internistovin zdravnikov družinske medicine "Iz prakse za prakso"z mednarodno udeležbo, Maribor, 8. in 9. maj 2009.Maribor: Univerzitetni klinični center, Klinika za internomedicino, 2009, str.41–50.

15. Skok P, Ćeranić D, Ocepek A, Godec – Novak M,Vujnović G, Kavalar R. Drug induced liver injury: a ret-rospective review of 112 patients. Hepatology interna-tional 2011; 5(1): 65.

16. Štepec, S. Patološki jetrni testi. Gastroenterolog 2013;17(supl. 1): 80–89.

17. Štepec S. Vrednotenje patoloških jetrnih testov v kliničnipraksi. V: Križman I (ur.). Zbornik predavanj. Ljubljana:Združenje internistov SZD, 2014, str. 38–45.

18. Miljkovic MM, Dobric S, Dragojevic-Simic V. Consistencybetween causality assessments obtained with two scalesand their agreement with clinical judgments in hepatotox-icity. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:272–285.

19. Teschke R, Schulze J. Suspected herbal hepatotoxicity:Requirements for appropriate causality assessment bythe US Pharmacopeia. Drug Saf 2012; 35:1091–1097.

20. Teschke R, Eickhoff A, Wolff A, Frenzel C, Schulze J.Herbal hepatotoxicity and WHO global introspectionmethod. Ann Hepatol 2013; 12:11–21.

21. Raschi E, De Ponti F. Drug-induced liver injury: Towardsearly prediction and risk stratification. World J Hepatol2017; 9(1):30–37.

22. Sanjay S, Girish C. Role of miRNA and its potential as anovel diagnostic biomarker in drug-induced liver injury.Eur J Clin Pharmacol 2017;73(4):399–407.

23. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravil. (citirano22.3. 2017) Dosegljivo na https://www.jazmp.si/nadzor/far-makovigilanca/porocanje-o-nezelenih-ucinkih-zdravil

168 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 169


IZVLEČEK

Jetrna ciroza je kronična in končna oblika številnihbolezni jeter z značilno klinično, laboratorijsko inhistološko sliko. Za slednjo so značilne difuzne spre-membe jetrnega parenhima s fibrotičnim preustro-jem in vozličasto regeneracijo. Progres bolezni odakutne jetrne poškodbe preko fibroze do jetrne ci-roze je stopenjski. V fazi fibroze je proces, za kate-rega je značilno odlaganje sestavin ekstracelularnegamatriksa v perisinusoidalne prostore, še potencialnoreverzibilen. V fazi jetrne ciroze omenjen procespostane ireverzibilen.

Jetrno cirozo spremljajo številni zapleti, ki so izrazspremenjenih sistemskih hemodinamskih razmer(ascites, hepatorenalni in hepatopulmonalni sin-drom), zmanjšane metabolne (ikterus, hepatična en-cefalopatija) in sintetske funkcije jeter (koagulopatija,anemija) in portalne hipertenzije (varikozna krvavi-tev). Pomembni zapleti so rak jetrnih celic, endokrinemotnje in drugi. Bolnike z razvito jetrno cirozo ogro-žajo njenimi zapleti. Edini dokončni in najučinkovi-tejši način zdravljenja jetrne ciroze predstavlja tran-splantacija jeter.

ABSTRACT

Liver cirrhosis represents the final common histolo-gic pathway for a wide variety of chronic liver diseasesand is histologically defined as a diffuse hepatic pro-cess characterized by fibrosis and the conversion ofnormal liver architecture into structurally abnormalnodules. The progression of liver injury to cirrhosismay occur over weeks to years. Many forms of liverinjury are marked by fibrosis, which is defined as anexcess deposition of the components of the extracel-lular matrix in the liver. This response to liver injurypotentially is reversible. On the other hand, cirrhosisis an irreversible process.

Common signs and symptoms are due to hemodyna-mic changes (eg ascites, hepatorenal and hepatopul-monary syndrome) decreased hepatic synthetic func-tion (eg coagulopathy, anemia), decreased metaboliccapabilities of the liver (eg icterus, hepatic encepha-lopathy) or portal hypertension (eg, variceal bleeding).Other important complications are hepatocelular car-cinoma and endocrine disorders.

Individuals with severe symptoms of end-stage liverdisease have limited chance for survival. Liver tran-splantation is the only available long-term treatment.

*Jan Drnovšek, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Zapleti jetrne ciroze

The complications of liver cirrhosis

Jan Drnovšek*, Srečko ŠtepecKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 169–179

Ključne besede: jetrna ciroza, zapleti Keywords: liver cirrhosis, complications

UVOD

Jetrna ciroza je kronična, histološko značilna, končnafaza jetrnih bolezni. Ne glede na vzrok je posledicatrajnih ali ponavljajočih se jetrnih bolezni, ki jim slediregeneracija in celjenje s fibrotičnim preustrojem.Entiteta ‘’ciroza’’ izhaja iz grške besede scirrhuszaradi svojega značilnega makroskopskega videza, kiga je prvič opisal Laennec leta 1826. Zaradi trajnepoškodbe in posledičnega celjenja pride do odlaganjasestavin ekstracelularnega matriksa, to so kolagen, gli-koproteini in proteoglikani, v jetrni parenhim. V fazijetrne fibroze, ki jo na podlagi izraženosti histološkorazdelimo v štiri stopnje, je bolezen še potencialnoreverzibilna, v kolikor lahko odstranimo vzročni dejav-nik, ki je do fibroze privedel. V fazi ciroze je omenjenproces irreverzibilen, z omenjenimi ukrepi pa lahkodelno preprečimo napredovanje bolezni in nastaneknjenih zapletov. Diagnozo jetrne ciroze lahko zane-sljivo postavimo le z jetrno biopsijo in patohistološkimpregledom, kar še vedno predstavlja zlati standard vdiagnostičnem algoritmu. V zadnjih letih prihajajotudi novi, neinvazivni kazalci jetrne okvare, ki v vsa-kodnevni praksi še niso dostopni. Pri kliničnem deludiagnozo jetrne ciroze postavimo na podlagi klini-čnega pregleda, laboratorijskih izvidov, slikovnediagnostike in endoskopskega pregleda zgornjih pre-bavil, s katerim ocenjujemo morebitne znake portalnehipertenzije zgornjih prebavil.

Vzroki, ki privedejo do jetrne ciroze so številni in serazlikujejo glede na svetovno regijo. V Sloveniji jenajpogostejši vzrok jetrne ciroze prekomerno uživa-nje alkohola, govorimo o alkoholni jetrni cirozi.Pomembni so infektivni vzroki, to je kronična oku-žba z virusom hepatitisa B in C. V svetovnem merilu,predvsem v zahodnem svetu, narašča incidenca inprevalenca metabolnih vzrokov jetrne ciroze. Gre zanapredovano steatozo jeter, ki preko nealkoholnegasteatohepatitisa in različnih stopenj fibroze, napre-duje v končno obliko, to je jetrno cirozo z zapleti.Zaradi epidemije debelosti, ki je tesno povezana takos steatozo kot z drugimi napredovanimi obilikamijetrne bolezni, njihova incidenca v svetovnem merilustrmo narašča. Predvidevamo, da bo njihov delež

med etiološkimi vzroki jetrnih bolezni v prihodnostipostal vodilen. Drugi vzroki jetrne ciroze so redkejši.Avtoimunske bolezni kot sta primarni sklerozirajočiholangitis in primarni biliarni holangitis vodita dodestrukcije žolčnih izvodil in posledično do kroni-čnega vnetja in jetrne ciroze. Vzroki slednje so lahkotudi motnje v metabolizmu železa in bakra. Hemokro-matoza je dedna bolezen, ki je posledica nepravilnegapresnavljanja železa in prekomernega kopičenjaželeza v telesu. Willsonova bolezen je prav tako dednabolezen, za katero so značilne nepravilnosti v meta-bolizmu bakra. Poleg jeter lahko depoziti bakraprizadenejo še centralni živčni sistem, oči, trebušnoslinavko in žleze. Zelo redek, a možen vzrok jetrneciroze, je pomanjkanje alfa-1 antitripsina. V sklopubolezni je v ospredju prizadetost pljuč.

V kolikor etiološkega dejavnika jetrne ciroze ne mo-remo opredeliti, govorimo o kriptogeni jetrni cirozi.

EPIDEMIOLOGIJA

Umrljivost zaradi zapletov jetrne ciroze je v Združe-nih državah Amerike ocenjena na 35.000 primerovoziroma 1,2 % vseh in predstavlja 9. najpogostejšivzrok smrti. V Evropi predstavlja 4. najpogostejšivzrok smrti, v svetovnem merilu pa 14. Tudi etiolo-ški dejavniki jetrne ciroze se razlikujejo glede nasvetovno regijo. V zahodnem svetu prednjačijo stea-totične bolezni jeter, v Aziji in afriških državah paje vodilni vzrok še vedno kronična okužba z viru-som hepatitisa B in C (1).

PATOGENEZA

Jetrna fibroza je odraz neravnovesja med izgradnjo inrazgradnjo ekstracelularnega matriksa v jetrnemparenhimu. Ta obdaja hepatocite in je sestavljen izkolagena, predvsem podvrste I, III in V, glikoproteinovin proteoglikanov. Ekstracelularni matriks je derivatstelatnih celic, ki se nahajajo v perisinusoidalnem pro-storu. Njihova aktivnost je skrbno nadzorovana in vprimeru poškodbe jetrnega parenhima poraste. Greza zapleten mehanizem aktivacije v katerem so udele-ženi številni signalizacijski faktorji, ki jih izločajo

170 GASTROENTEROLOG

Kuppferjeve celice in endotelijske celice jetrnih sinu-soidov. Poznan je mehanizem aktivacije prekocitokinskega transformirajočega rastnega faktorja beta1 (ang. cytokine transforming growth factor beta1,TGF-beta1) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C.TGF-beta 1 stimulira stelatne celice, ki intenzivnoproizvajajo kolagen tip I. Več tujih študij je primerjaloserumske nivoje citokinov pri bolnikih s kompenzi-rano in dekompenzirano jetrno cirozo in pri tistihbrez nje. Ugotovili so, da je titer vnetnih citokinovpovezan s stopnjo jetrne okvare, vrsta vnetnih media-torjev pa bi lahko bila tudi prognostični dejavnik, sajprisotnost interlevkina 6 in 8 napoveduje končnojetrno odpoved (2). Odvečni ekstracelularni matriks seodlaga v Dissejevem prostoru (prostor med hepatocitiin sinusoidi) in s tem zapira endotelijske feneste, karvodi v kapilarizacijo sinusoidov. Poleg tega pridobijoaktivirane stelatne celice možnost konstrikcije, kar jeskupaj s kapilarizacijo poglaviti vzrok povečanegaupora v jetrnem venskem obtoku in posledičneganastanka portalne hipertenzije.

KLINIČNA SLIKA

Bolniki z jetrno cirozo so običajno vrsto let brez več-jih težav. Ta stadij bolezni imenujemo kompenziranistadij in ne daje značilnih kliničnih znakov. V temobdobju so v ospredju neznačilni simptomi kot soslabše splošno počutje, hitrejša utrujenost, slabši ape-tit in hujšanje. V napredovani fazi se pojavijo zapletibolezni, govorimo o dekompenzaciji jetrne ciroze.Bolniki so pogosto ikterični, zaradi kroničnega kata-bolizma se razvije sarkopenija. V kliničnem statusuizstopa ascites, periferni edemi, pajkasti nevusi insubkutane porto-sistemske kolaterale. Najpogostejšivzroki prve dekompenzacije so okužba, krvavitev,dehidracija, neustrezna uporaba diuretikov, zaprtje,aktivno uživanje alkohola, lahko pa tudi naravni pro-gres bolezni v fazi napredovane jetrne ciroze.

Ascites

Ascites je nabiranje proste zunajcelične tekočine vperitonealni votlini in intersticijskem tkivu in jeposledica neravnovesja Starlingovih sil na ravni jetr-

nih sinusoidov. Vzrok za to je povečan hidrostatskitlak zaradi portalne hipertenzije in zmanjšan onkot-ski tlak zaradi znižane koncentracije albuminov vserumu bolnikov z jetrno cirozo. Številne dosedanjeraziskave so pokazale, da imajo bolniki z jetrnocirozo in ascitesom hemodinamsko pomembne mot-nje v obtoku, ki se kažejo z zmanjšanim sistemskimžilnim uporom, znižanim srednjim arterijskim tla-kom, nenormalno razporeditvijo krvnega volumnaz zmanjšanim minutnim volumnom krvi ter zakti-viranimi vazokonstrikcijskimi in antinatriuretičnimimehanizmi med katerimi sta najpomembnejša akti-vacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron insimpatičnega živčnega sistema (3, 4, 11).

Poleg zadrževanja soli, ki je posledica prej opisanihmehanizmov in je pomemben dejavnik nastankaascitesa, imajo bolniki tudi zmanjšano sposobnostizločanja vode, kar vodi do dilucijske hiponatremijein vazokonstrikcije v ledvicah. Vazokonstrikcijarenalnega žilja pripelje do nastanka ledvične odpo-vedi pri teh bolnikih, t. i. hepatorenalnega sindroma(5, 6, 11).

Zmanjšanje skupnega sistemskega žilnega upora jeposledica vazodilatacije v področju splanhničnegapleteža, medtem ko je žilni upor v področju ledvic,mišic in celo možganov povečan (7, 8, 11). Natančnimehanizmi, ki vodijo do nastanka splanhnične vazo-dilatacije, niso povsem pojasnjeni, verjetno pa jeposledica povečanega izločanja vazoaktivnih snovikot sta dušikov oksid in vazodilatacijski peptidi (9,10, 11). Zaradi splanhnične vazodilatacije pride donenormalne razporeditve volumna krvi z zmanjša-nim pretokom skozi srce, pljuča in velike arterije.Zmanjšan minutni pretok in padec krvnega tlakazaznajo baroreceptorji, ki sprožijo povečano izločanjevazokonstrikcijskih in antinatriuretičnih snovi (npr.renina in vazopresina – antidiuretskega hormona),kar vodi v zadrževanje soli in posledično zadrževanjevode v telesu (10, 11). Tekočina se nabira predvsemv peritonealni votlini, ker je zaradi portalne hiper-tenzije filtracijska razlika tlakov v tem področjunajvečja (11). Medikamentozno obladovanje ascitesatemelji na količini ascitesa in je prikazano v tabeli 1.

GASTROENTEROLOG 171

V kolikor je indicirano zdravljenje z diuretiki, se naj-večkrat odločimo za dvotirno diuretično terapijo sspironolaktonom in furosemidom v standarnem raz-merju (spironolaktnon 100mg, furosemid 40mg),odmerke pa ob rednem beleženju telesne teže inserumskih elektrolitov ustrezno prilagajamo.

V kolikor ascitesa ne moremo obladovati z nefar-makološki ukrepi in dvotirno diuretično terapijoali pa ob slednji pride do poslabšanja ledvičnefunkcije, hepatične encefalopatije ali elektrolitskihmotenj, govorimo o refraktarnem acitesu. Terapijaizbora so izpraznilne paracenteze ali vstavitevtransjugularnega intrahepatalnega portosistem-skega obvoda (TIPS). Pri bolnikih z jetrno cirozoin ascitesom se odsvetuje zdravila iz skupine neste-roidni protivnetnih zdravil zaradi možnosti akutneledvične odpovedi, hiponatriemije in rezistence nadiuretično terapijo. Prav tako so odsvetovani ACEzaviralci, ki lahko zaradi sinergističnega delovanjas spironolaktonom privedejo do hiperkaliemije inhipotenzije. Alfa 1- zaviralci (npr. prazosin) pove-

čajo retenco natrija in vode in s tem poslabšajo bol-nikovo tekočinsko bilanco. Izogibamo se tudiaminoglikozidom in dipiridamolu, v obeh prime-rih zaradi nefrotoksičnosti.

Hepatorenalni sindrom

Hepatorenalni sindrom (HRS) je odraz hemodinam-skih motenj pri bolniku z jetrno cirozo z ascitesomin opisuje poslabšanje ledvične funkcije pri teh bol-nikih. Tudi hepatorenalni sindrom je patogenetskopovezan s sistemskimi spremembami v krvnemobtoku. Dilatacija splanhničnega žilja povzroči pove-čano izločanje antidiuretskega hormona, kar vodido konstrikcije ledvičnega žilja in zmanjšan pretokskozi ledvica. Za ta zaplet so značilni znižan srednjiarterijski tlak, izrazito povečana dejavnost vazokon-strikcijskih mehanizmov (renin-angiotenzin insimpatični živčni sistem, antidiuretski hormon inendotelin) in vazokonstrikcija v vseh delih telesa,razen v področju prebavil (5, 6, 11). Opisani mehan-izmi vodijo do oligurične ledvične odpovedi.

172 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Zdravljenje ascitesa

Tabela 2. Kriteriji, ki podpirajo diagnozo HRS (12)

Stopnja Definicija Zdravljenje

I. Stopnja Minimalna količina proste tekočine, detektabilna z UZ Ni potrebno

II. stopnja Zmeren ascites, prisotna je simetrična distezija abdomna Redukcija natrija v prehrani, diuretiki

III. stopnje Tesen ascites Izpraznilna paracenteza, nadomeščanjehumanih albuminov 8g/ l ascitesa, diuretiki

1. Dokazana ciroza z ascitesom

2. Serumski kreatinin nad 133 mmmol/ l

3. Odsotnost šoka

4. Odsotnost hipovolemije, ni izboljšanja delovanja ledvične funkcije dva dni po ukinitvi diuretikov insočasnem nadomeščanju humanih albuminov v odmerku 1 g/ kg TT/dan do skupnega odmerka 100 g/ dan

5. Bolnik ne prejema nefrotoksičnih zdravil oz. jih ni pred kratkim

6. Odsotnost parenhimske ledvične okvare (proteinurija < 0,5 g/ dan, mikrohematurija < 50 eritrocitov navidno polje velike povečave), ultrazvočno izključena obstruktivna nefropatija.

7. Drugi lab. Izvidi, ki podpirajo diagnozo HRS: volumen urina <500ml dnevno, natrij v urinu < 10 mEq/ L,natrij v serumu < 130 mEq/ L, osmolarnost urina > osmolarnost plazme

Glede na potek razdelimo HRS v dva tipa. V kolikorgre za akutno poslabšanje ledvične funkcije govo-rimo o HRS tip I, v kolikor gre za dolgotrajno,kronično pešanje ledvičnega delovanja pa o HRS tipII. HRS tip I se pogosto pojavlja pri fulminantnihjetrnih okvarah kot je alkoholni hepatitis ali priposlabšanju terminalnih oblik jetrne ciroze. Vzrokdekompenzacije je najpogosteje okužba, predvsemspontani bakterijski peritonitis. Za HRS tip I je zna-čilno 100 % povišanje vrednosti kreatinina nadizhodiščno vrednost oziroma nad 221 mmol/l. HRStip II je pogostejši pri bolnikih z refraktarnim asci-tesom. Diagnoza hepatorenalnega sindroma temeljina izključitvi drugih vzrokov ledvične okvare.Tabela 2 prikazuje diagnostične kriterije, ki podpi-rajo diagnozo HRS. V tabeli 3 je predstavljenozdravljenje HRS tip I.

Spontani bakterijski peritonitis (SBP)

Spontani bakterijski peritonitis je hematogena oku-žba ascitesa pri imunsko kompromitiranih bolnikih

zaradi dekompenzirane jetrne ciroze. SBP opražamopri 15–26 % bolnikov z jetrno cirozo, predvsem pritistih, kjer je koncentracija albuminov v ascitesumanjša od 10 g/l , s čimer je sposobnost opsonizacijein aktivacije komplementa pomembno znižana. DoSBP pride zaradi spontane translokacije mikroor-ganizmov iz gastrointestinalnega trakta in hemato-genega razsoja. Okužba je ponavadi monobakterij-ska. Najpogostejši povzročitelji so Escherichia coli,Streptococcus pneumoniae, Klebsiella species indruge gramm negativne enterobakterije (13). Ome-njeni povzročitelji izločajo endostoksin, ki povečasintezo in izplavljanje dušikovega oksida (NO) iz žil-nega endotelija. NO je nestabilen in se hitro pretvoriv nitrite in nitrate, ki povečajo prepustnost žilja, po-veča se aktivnost renina, aldosterona in antidiureti-čnega hormona. Omenjena kaskada zmanjša izloča-nje natrija v urinu in povzroči sočasno retenco prostevode. Klinična slika SBP je različna, bolniki imajoenega ali več naštetih simptomov in znakov: znakiperitonealnega draženja, abdominalne bolečine, na-pet trebuh, slabost, bruhanje, sistemski znaki

GASTROENTEROLOG 173

Tabela 3. Zdravljenje HRS tip 1 (12)

1. Aktivno iskanje in izključevanje okužbe. V kolikor bolnik prejema antibiotično terapijo, je ne prekinjamo.Uvedba profilaktičnega antibiotičnega zdravljenja brez znakov okužbe ni indicirana.

2. Uporaba neselektivnih zaviralcev beta: zaenkrat ni prepričljiv izsledkov študij, ki bi podpirale njihovo ukinitevpri bolnikih, ki jih prejemajo zaradi primarne preventive varikozne krvavitve. V kolikor bolnik prejema visokeodmerke, t.j 120 – 240 mg, odmerke prilagodimo.

3. Tesen ascites izpraznilno punktiramo.

4. Selektivna vazokonstrikcijska zdravila: analogi somatostina, npr. terlipresin v začetnem odmerku 1 mg/4–6 h,odmerek lahko povečamo na 2 mg/4–6 h. Zdravljenje je učinkovito pri 40-50 % bolnikov z HRS tip I.Odgovor na terapijo spremljamo z upadom vrednosti serumskega kreatinina. Kontraindikacije za uporaboterlipresina so: ishemična bolezen srca, periferna ishemija udov. Poleg analogov somatostatina lahkouporabimo tudi druga vazoaktivna zdravila, npr. noradrenalin, midodrin + oktreoid.

5. Humani albumini (1 g/kg TT prvi dan, nato 40 g/ dnevno)

6. Pentoksifilin lahko uporabimo v odmerku 400mg/8h pri bolnikih z HRS I in alkoholnim hepatitisom,vendar ne vpliva na preživetje. Njegov renoprotektivni učinek ni potrjen.

7. TIPS sicer izboljša preživetje pri bolnikih s HRS I, vendar je pri tej skupini bolnikov redko uporabljen zaradikontraindikacij.

8. Hemodializa predstavlja nadomestno in prehodno obliko zdravljenja, enako kot pri ledvičnih okvarahdrugih etiologij.

9. Transplantacija jeter je izbira zdravljenja za HRS tip I in II. Preživetje je 65%. Simultana transplantacijajeter in ledvic je indicirana pri bolnikih, ki so hemodializno odvisno več kot 3 mesece, a ne pri tistih, ki sodobro odgovorili na medikamentozno zdravljenje HRS.

okužbe, pridruženo je lahko poslabšanje jetrne funk-cije in hepatične encefalopatije, bolniki imajo znakeseptičnega šoka ali GIT krvavitve. SBP pa lahko po-teka tudi brez značilnih znakov in simptomovokužbe (13). Diagnozo potrdimo z biokemično pre-iskavo punktata ascitesne tekočine. Značilno je po-večanje nevrofilcev nad 250/mm3 v ascitesni teko-čini. Mikrobiološka kultura ascitesa je negativna v60 %, govorimo o kultura- negativnem SBP. Ločimoše bakterascites, kjer ugotavljamo pozitivne kultureascitesa brez značilnega povišanja nevtrofilcev v asci-tesni tekočimi in sekundarni bakterijski peritonitis,ki je posledica vnetja ali perforacije intraabdomi-nalnega organa. Izvor okužbe je najverjetneje v ek-straperitonealnem prostoru. SBP je resno zdrav-stveno stanje z 20–30 % smrtnostjo. ZdravljenjeSBP je prikazano v tabeli 4.

Hepatopulmonarni sindrom

Hepatopulmonalni sindrom (HPS). Prevalenca HPSje 4 %–47 % bolnikov z jetrno cirozo, pojavlja selahko tudi pri necirotičnih boleznih jeter s portalnohipertenzijo. Patognomonični simptom je progresi-vna dispnea, pri bolniki pa najdemo še pajkastenevuse, betičaste prste in cianozo. Značilno jeposlabšanje dispnee in hipoksije v stoječem položajuter izboljšanje v ležečem. Osnovni patogenetskimehanizem je znotrajpljučni arteriovenski ‘’ shun-ting’’ in kapilarna vazodilatacija, kar oboje vodi domotenj v izmenjavi plinov in nastanku desno-levegašanta. Nesorazmerje med ventilacijo in perfuzijo jeposledica strukturnih sprememb na nivoju alveolar-nih kapilar. Prizadeti so predvsem bazalni deli pljuč.Diagnostični kriteriji za HRS so: prisotnost jetrnebolezni in/ali portalne hipertenzije, povišan gradientkisika v alveolarnih kapilarah nad 15 mmHg (ozi-roma nad 20 mmHg pri bolnikih starejših od 65 let)

in prisotnost dilatiranih alveolarnih kapilar. DiagnozoHPS postavimo z različnimi slikovnimi preiskavami(ehokardiografija, scintigrafija z označenimi makroa-gregati albuminov) in plinsko analizo krvi (33).

Hepatična encefalopatija

Hepatična encefalopatija (HE) označuje skupekštevilnih nevroloških in psihiatričnih motenj, ki soposledica spremenjenih hemodinamskih razmer(portosistemski obvodi) ob jetrni cirozi in oslabelemetabolne jetrne funkcije ob napredovani bolezni.Patogeneza HE ni povsem pojasnjena. Poleg amo-nijevega iona so udeležene še druge učinkovine, kiprehajajo preko hemato-encefalne bariere in vpli-vajo na delovanje centralnega živčnega sistema.Klinična slika se giblje od diskretnih, subkliničnihsprememb vse do popolne motnje zavesti s komo.Incidenca in prevalenca HE je povezana s stopnjojetrne okvare in obsegom razvitih portosistemskihobvodov. Manifestacija HE predstavlja eno izmedoblik dekompenzirane jetrne ciroze.

Prevalenca overtne HE je ocenjena na 10 %–14 %bolnikov ob postavitvi diagnoze jetrne ciroze (14,15, 16), pri 16 %–21 % bolnikov z dekompenziranojetrno cirozo (17, 18) in pri 10 %–50 % bolnikov sTIPS (19, 20). Kumulativna prevalenca HE je oce-njena na 30 %–40 % bolnikov z jetrno cirozo (21).Subklinična, minimalna HE se glede na izsledkedosedanjih raziskav pojavlja pri 20 %–80 % bolni-kov z jetrno cirozo (22). Prevalenca HE prinecirotičnih boleznih jeter s portalno hipertenzijoni znana. Klinična slika zajema širok spekter nezna-čilnih nevroloških in psihiatričnih manifestacij.Bolnik s subklinično HE ima okrnjen delovni spo-min in zmožnost koncentracije, je psihomotoričnoupočasnjen, s spremenjeno prostorsko vizualizacijo.Ta faza HE je detektabilna z usmerjenimi psihome-tričnimi testi in meritvami možganskih valov. Obprogresu HE se bolniki osebnostno spremenijo,pride do motenj čustvene lege, iritabilnosti in dezin-hibicije. Kasneje se pojavijo še znaki spremenjenezavesti in motoričnih sposobnosti. Značilne so tudimotnje v dnevnem ritmu spanja. V napredovani fazi

174 GASTROENTEROLOG

Tabela 4. Zdravljene spontanega bakterijskega peritonitisa

Cefalosporini 3. generacije - cefotaksim

Odmerek 2g/ 6 h iv vskupnem trajanju 5-10 dni.

Humani albumini 1.5 g/ kg TT ob postavitvidiagnoze, nato 1 g/ kg podveh dneh.

so bolniki s HE prostorsko in časovno dezorienti-rani, prisotne so različne stopnje motnje zavesti, odsomnolence, stuporja in vse do kome. Pri nekoma-toznih bolnikih lahko ugotavljamo številnenevrološke izpade kot so hipertonija, hiperreflek-sija, pozitivni Babinski, globoki tetivni refleksi paoslabijo ali celo izginejo v fazi kome. Izolirani nevro-loški izpadi v področju posameznih možganskih aliperifernih živcev so redki, prav tako tudi epileptičninapadi. Posebna entiteta je hepatična mielopatija,ki se lahko pojavi pri bolnikih z dolgotrajnimi por-tokavalnimi obvodi. V ospredju je predvsemmotorična disfunkcija. Za to skupino bolnikov jeznačilna prizadetost spodnjih okončin s hiperreflek-sijo, spastičnostjo ali celo paraplegijo ob sicerminimalno spremenjenem stanju zavesti. Pri bolni-kih s kronično HE so lahko prisotni tudi znakipiramidne in/ali ekstrapiramidne prizadetosti. HElahko razdelimo glede na osnovno jetrno bolezen,ki je do HE privedla, stopnjo HE, časovni intervalin sprožilne dejavnike.

Glede na sprožilni dejavnik ločimo HE z jasnim spro-žilnim dejavnikom ali brez njega. Sprožilni dejavniklahko najdemo pri večini HE tip C (tabela 5) (24).

Najpogostejši vzroki poslabšanja HE so okužbe,gastrointestinalna (GIT) krvavitev, prekomerni inneustrezni odmerki diuretikov, elektrolitske mot-nje in zaprtje. Sprožilni dejavniki se razlikujejoglede na obliko HE in so v tabeli 8 prikazani vpadajočih deležih glede na pogostost.

Epizode HE preprečujemo z ustreznim zdravlje-njem osnovne jetrne bolezni. Dodatno svetujemoskrb za redno odvajanje mehkega blata, to sta dvestolici dnevno. Prekomerna uporaba ali zlorabalaktuloznih odvajal lahko pri bolniku sproži dehi-dracijo, hipovolemijo, elektrolitske motnje, vplivatudi na mikrobiotsko ravnovesje v prebavni cevi ins tem na sintezo amonijevega iona.

V akutni fazi epizodične HE ali poslabšanju kroni-čne HE pri bolniku iščemo sprožilni dejavnik in gazdravimo. Bolniku prehodno zmanjšamo ali uki-nemo diuretično terapijo, ga hidriramo in vprimeru obstipacije uvedemo laktulozna odvajalav kolikor je zavest motenaga klistiramo. V kolikorpo izključenih drugih reverzibilnih vzrokih klini-čna slika kronične hepatične encefalopatije vztraja,je indicirano zdravljenje z rifaksiminom.

GASTROENTEROLOG 175

Tabela 5. Razdelitev HE glede na osnovno jetrnobolezen (23)

Tabela 6. Razdelitev HE glede na izraženost klinične slike (24)

Tabela 7. Razdelitev HE glede na časovni interval (24)

Tip A Akutna jetrna odpoved

Tip B Porto - sistemski obvod ali bypass

Tip C Jetrna ciroza

Stopnja 0 Subklinična oblika, normalni mentalni status, minimalne spremembe v spominu,koncentraciji, intelektualnih sposobnostih, koordinaciji.

Stopnja 1 Blaga zmedenost, zvišana ali znižana čustvena lega z euforijo ali depresijo, zmanjšanakoncentracija, upočasnjen kognitivni procesi, agitacija, motnje spanja.

Stopnja 2 Dremavost, letargija, osebnostne spremembe, neustrezno vedenje, nezmožnost kognicije.

Stopnja 3 Somnolenten bolnik, ki ga še lahko zbudimo, dezorientiranost v času in prostoru, zmedenost,amnezija, okrnjen govor, oslabljene zaznavne funkcije.

Stopnja 4 Koma.

Epizodična HE

Ponavljajoča se HE (ponovna epizoda v intervalu 6 mesecev)

Kronična HE (trajne vedenjske in kognitivnespremembe, lahko s prehodnimi poslabšanji)

Varikozna krvavitev

Varikozna krvavitev je zaplet portalne hipertenzije, kije posledica jetrne ciroze in tudi necirotičnih boleznijeter kot sta Budd-Chiarijev sindrom in tromboza por-talne vene. V primeru akutne varikozne krvavite vpožiralniku je po doseženi hemodinamski stabilizaciji,zdravljenje izbire endoskopsko ligiranje varic. Če temožnosti ni, je dopustna tudi uporaba tkivnega adhe-rensa (N-butil-2-ciano-akrilat, Histoacril®), ki ga upo-rabljamo tudi pri krvavečih varicah želodca v predelukardije in fundusa. Med akutno varikozno krvavitvijobolnik že pred endoskopskim posegom prejme vazoa-ktivna zdravila iz skupine somatostatinskih analogov(terlipresin, somatostatin), ki jih prejema do zaključkakrvavitve oz. največ 5 dni. Bolnik potrebuje tudi širo-kospektralni antibiotik in zaviralec protonske črpalke.Če krvavitve ni mogoče obvladati endoskopsko, je in-dicirana vstavitev Sengstaken-Blakemorove sonde alinujna vstavitev transjugularnega intrahepatalnega por-tosistemskega obvoda (angl. transjugular intrahepaticportosystemic shunt, TIPS). Pri preprečevanju vari-koznih krvavitev sta pomembni predprimarna pre-ventiva, tj. obdobje, ko pri bolniku odkrijemo jetrnobolezen (še brez varic) in jo zdravimo (preprečujemonapredovanje bolezni in nastanek varic) in primarnapreventiva, ko ima jetrni bolnik že znane varice poži-ralnika in uvedemo neselektivni zaviralec beta s ciljemzmanjševanja krvnega tlaka v hepatalnem venskemsistemu in tako posredno zmanjšamo pogostost prvevarikozne krvavitve. Pri bolnikih, ki so že krvaveli izvaric požiralnika, varice ligiramo v intervalu 6–8 ted-nov do eradikacije ali elektivno vstavimo TIPS (25).

Motnje vnastajanju in strjevanju krvi

Jetra imajo pomembno vlogo v metabolizmu železa,vitamina B12, folatov in odstranitvi vnetnih citokinov(TNF, interlevkin–1). Cirozo jeter pogosto spremljasplenomegalija in hipersplenizem. Pri teh bolnikih jeizražena blaga do zmerna pancitopenija s prizade-tostjo vseh treh vrst krvnih celic.

Število trombocitov redko pade pod 50.000/mm3.Kinetične raziskave so pokazale izrazito kopičenjetrombocitov v vranici, medtem ko njihova življenjskadoba ni pomembno zmanjšana (26). V nasprotju strombociti pa eritrociti stazo v vranici veliko slabšetolerirajo. Njihova življenjska doba je skrajšana za1/4–1/2. To povečano razgradnjo kostni mozeg kom-penzira z blagim do zmernim hipersplenizmom.

Pogosto ugotovimo znižano ali normalno koncentra-cijo železa v serumu ob znižanem ali normalnemTIBC, podobno kot pri anemiji pri kroničnih bolez-nih vnetne ali maligne narave (27). Kljub vsemu sopri bolnikih z jetrno cirozo prav krvavitve najpogo-stejši vzrok nizke koncentracije železa v serumu(varice požiralnika, ezofagitis, peptične razjede …).Ocena zalog železa v telesu je pri jetrni cirozi proble-matična, saj ob vnetju jeter in nekrozi jetrnih celicbeležimo povišano vrednost feritina v serumu. Povi-šan serumski feritin tako ne predstavlja nujnopreobremenitve telesa z železom, normalna vrednostpa ne izključuje pomanjkanje železa. Običajno povi-šana vrednost MCV, ki je pogosta pri jetrni cirozi inalkoholizmu, prikrije pomanjkanje železa v telesu.

176 GASTROENTEROLOG

Tabela 8. Sprožilni dejavniki epizodične in ponavljajoče se HE (24)

Epizodična HE Ponavljajoča se HE (rekurentna HE)

Okužbe Elektrolitske motnje

GIT krvavitev Okužba

Prekomerni, neustrezni odmerki diuretikov Neopredeljeni, nejasni vzroki

Elektrolitske motnje Zaprtje

Zaprtje Hipovolemija zaradi uporabe diuretikov

Neopredeljeni, nejasni vzroki GIT krvavitev

Serumsko železo je vezano na beljakovino transferin,ki nastaja v jetrih. Vrednost TIBC je predvsem odvi-sna od koncentracije transferina zato visok TIBC vglavnem kaže na pomanjkanje železa. Pri bolnikih zjetrno cirozo je TIBC pogosto znižan zaradi zmanj-šane sinteze transferina v jetrih. Dodatno informacijonam posreduje indeks zasičenosti transferina. Nizkavrednost kaže na pomanjkanje železa, povišana vred-nost pa je zgodnji kazalec preobremenitve z železomin pomeni presejalni test za hemokromatozo. Zalogevitamina B12 in folne kisline so v jetrih, kjer je vskla-diščeno 5–10 mg vitamina B12, kar je 50–90 % vsehzalog vitamina B12 v telesu. Bolniki s kroničnojetrno boleznijo imajo znižano zalogo vitamina B12in folata v jetrih. To še zlasti opazimo pri napredovalijetrni cirozi ob kroničnem alkoholizmu, kjer je zni-žana zaloga vitamina B12 in folatov tudi posledicaslabše prehrane, malabsorbcije zaradi gastritisa inmotnje v celičnem transportu, ki je posledica alko-hola (28). Mesto razgradnje eritrocitov je vranica.Retikulocitoza je pogosta pri kroničnih jetrnih bolez-nih in je odraz poskusa kostnega mozga, da bikompenziral skrajšano preživetje eritrocitov, vendarje tvorba običajno nezadostna zato se izrazi anemija.Makrocitozo ugotovimo pri 2/3 bolnikov s kroničnojetrno boleznijo in pri 90 % alkoholikov (29). Natan-čen mehanizem nastanka makrocitoze pri jetrnihbolnikih ni znan. Vsekakor je pomembna povišanavsebnost holesterola in fosfolipidov v membrani eri-trocitov. Pri jetrnih boleznih so motnje v funkciji inštevilu trombocitov pogoste in dobro poznane.Pomembno prispevajo k motnjam v hemostazi, šeposebno pri alkoholni bolezni jeter, kjer gre za doda-tni toksični učinek alkohola na tvorbo in funkcijotrombocitov. Trombocitopenijo najdemo pri 30–64 %bolnikov z jetrno cirozo (30). Število trombocitovredko pade pod 30.000–40.000/mm3. Spontanekrvavitve so redke. Glavni vzroki trombocitopenije sopovečan razpad trombocitov v vranici, motena tvorbav kostnem mozgu in povečan razpad zaradi imunskihmehanizmov. Splenomegalija je glavni vzrok trombo-citopenije pri jetrni cirozi. Alkohol, pomanjkanjefolatov in zdravila prispevajo k nastanku trombocito-penije z neposrednim zaviralnim učinkom natrombocitopoezo v kostnem mozgu (32).

Motena sinteza faktorjev strjevanja krvi

Zaradi svoje kratke razpolovne dobe je faktor VII naj-prej znižan pri jetrnih obolenjih. Sledita mu faktorjaF II in F X. F IX je običajno prizadet zadnji. V zgodnjifazi jetrne bolezni so najpogosteje znižane vrednostifaktorjev II, VII, IX in X. Znižani so lahko še predense pojavijo drugi znaki jetrne bolezni (31). Za svojo sin-tezo potrebujejo vitamin K. Vitamin K je potrebentudi za sintezo inhibitorjev koagulacije proteinov C inS. Zmanjšano sintezo teh beljakovin ugotavljamo prizaporni zlatenici in biliarni cirozi. Motnje so običajnoblage, razen če gre za kompletno mehanično zaporožolčnih izvodil. Pri jetrnih obolenjih je opisana tudimotnja v karboksilaciji protrombina, za katero je pravtako potreben vitamin K. Nedekarboksiliran protrom-bin najdemo pri bolnikih z različnimi jetrnimiboleznimi kot sta ciroza in hepatitis, vendar je ravennižja kot pri bolnikih s pomanjkanjem vitamina K alipri bolnikih na peroralnem antikoagulantnem zdra-vljenju z varfarinom. Nedekarboksiliran protrombinje prisoten v plazmi pri več kot 90 % bolnikov z jetrnoboleznijo. Njegova raven se v tem primeru ob dajanjuvitamina K ne spreminja. Znižana je tudi raven inhi-bitorjev koagulacije kot so antitrombin III, protein Cin protein S.

Znižanje antitrombina III običajno ni zelo izrazitoin je vzporedno s F V. Pomanjkanje proteina C jevzporedno s pomanjkanjem drugih od K vitaminaodvisnih faktorjev strjevanja. Čeprav je pri jetrnihobolenjih znižan nivo naravnih inhibitorjev koagu-lacije pa klinično redko opažamo trombembolizme.Vzrok je verjetno v tem, da je sinteza inhibitorjev inprokoagulantov II, VII, XI in X znižana v približnoenaki meri (32).

Ostali zapleti jetrne ciroze

Pogoste so endokrinološke motnje. Moški izgubljajoporaščenost po telesu, razvije se ginekomastija, ki jeposledica primarnih endokrinoloških motenj, lahkotudi kot neželeni stranski učinek zdravljenja s spiro-nolaktonom. Testisi postanejo atrofični, pojavi seimpotenca, ženske izgubijo menstruacijo.

GASTROENTEROLOG 177

Pogosto se razvije sladkorna bolezen. Pri dekompen-zirani jetrni cirozi se zaradi dodatnega poslabšanjametabolne funkcije jeter razvije zlatenica. Zaradizmanjšane imunske odpornosti so okužbe pri bolni-kih s cirozo pogostejše. V cirotično spremenjenihjetrih se pogosto razvije primarni jetrnocelični rak(hepatocelularni karcinom), zaradi česar te bolnikeultrazvočno sledimo in presejamo na šest mesecev.

ZAKLJUČEK

Jetrna ciroza je končni stadij številnih jetrnih bole-zni. Bolnike ogrožajo njeni zapleti, ki so posledicaspremenjenih sistemskih hemodinamskih razmer(ascites, hepatorenalni in hepatopulmonalni sin-drom), zmanjšane metabolne (ikterus, hepatičnaencefalopatija) in sintetske funkcije jeter (koagulo-patija, slabokrvnost) in portalne hipertenzije(varikozna krvavitev). V cirotičnih jetrih se pogostorazvije rak jetrnih celic, zaradi česar je pri bolnikihindicirano redno ultrazvočno presejanje. Edinodokončno zdravljenje terminalne jetrne cirozepredstavlja transplantacija jeter.

Literatura1. Tsochatzis EA; Bosch J; Burroughs AK. Liver cirrhosis.

Lancet. 2014; 383(9930):1749-61.2. Dirchwolf M; Podhorzer A; Marino M; Shulman C; Cartier

M; Zunino M; Paz S; Muńoz A; Bocassi A; Gimenez J; DiPietro L; Romero G; Fainboim H; Fainboim L. Immunedysfunction in cirrhosis: Distinct cytokines phenotypesaccording to cirrhosis severity. Cytokine. 2016; 77:14-25(ISSN: 1096-0023).

3. Abelman WH. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: Ahistorical perspective. Hepatology 1994; 20: 1356–8.

4. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diag-nostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syn-drome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164–76.

5. Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenalsyndrome. Lancet 2003; 362: 1819–27.

6. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheralarterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initi-ation of renal sodium and water retention in cirrhosis.Hepatology 1988; 8: 1151–7.

7. Schrier RW, Neiderberger M, Weigert A, Gines P.Peripheral arterial vasodilation: determinant of functionalspectrum of cirrhosis. Semin Liver Dis 1994; 14: 14–22.

8. Schrier RW, eds. Ascites and Renal Dysfunction in LiverDisease. Malden: Blackwell Publishing, 2005; 411–30.

9. Martin PY, Gines P, Schrier RW. Nitric oxide as a mediatorof haemodynamic abnormalities and sodium and waterretention in cirrhosis. N Engl J Med 1998; 339: 533–41.

10. Bosch J, Garcia-Pagan JC. The splanchnic circulation incirrhosis. In: ArroyoV, Gines P, Rodes JSchrier RW, eds.Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease. Malden:Blackwell Publishing, 2005; 330–50.

11. Hafner M. Uporaba humanih albuminov v hepatologiji,dostopno na http://www.ztm.si/uploads/publication/610/626.pdf

12. https://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-prac-tice guidelines/detail/management-of-ascites-spontaneous-bacterial-peritonitis-and hepatorenal-syndrome-in-cirrhosis

13. Garcia-Tsao G. Spontaneous bacterial peritonitis. Gastroe -nterol Clin North Am. 1992; 21(1):257-75 (ISSN: 0889-8553)

14. Saunders, J.B., Walters, J.R.F., Davies, P., and Paton, A.A 20-year prospective study of cirrhosis. BMJ.

15. Romero-Gomez, M., Boza, F., Garcia-Valdecasas, M.S. etal. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the devel-opment of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol.2001; 96: 27182723 981; 282: 263266.

16. Jepsen, P., Ott, P., Andersen, P.K., Srensen, H.T., andVilstrup, H. The clinical course of alcoholic liver cirrho-sis: a Danish population-based cohort study. Hepatology.2010; 51: 16751682.

17. DAmico, G., Morabito, A., Pagliaro, L., and Marubini, E.Survival and prognostic indicators in compensated anddecompensated cirrhosis. Dig Dis Sci. 1986; 31: 468475.

178 GASTROENTEROLOG

18. Coltorti, M., Del Vecchio-Blanco, C., Caporaso, N., Gallo,C., and Castellano, L. Liver cirrhosis in Italy. A multicentrestudy on presenting modalities and the impact on healthcare resources. National Project on Liver Cirrhosis Group.Ital J Gastroenterol. 1991; 23: 4248.

19. Papatheodoridis, G.V., Goulis, J., Leandro, G., Patch, D.,and Burroughs, A.K. Transjugular intrahepatic portosys-temic shunt compared with endoscopic treatment for pre-vention of variceal rebleeding: a meta-analysis. Hepatology.1999; 30: 612622.

20. Nolte, W., Wiltfang, J., Schindler, C., Mnke, H., Unterberg,K., Zumhasch, U. et al. Portosystemic hepatic encephalopa-thy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt inpatients with cirrhosis: clinical, laboratory, psychometric,and electroencephalographic investigations. Hepatology.1998; 28: 12151225.

21. Amodio, P., Del Piccolo, F., Petten, E., Mapelli, D., Angeli,P., Iemmolo, R. et al. Prevalence and prognostic value ofquantified electroencephalogram (EEG) alterations in cir-rhotic patients. J Hepatol. 2001; 35: 3745.

22. Romero-Gomez, M., Cordoba, J., Jover, R., del Olmo, J.A.,Ramirez, M., Rey, R. et al. Value of the critical flicker fre-quency in patients with minimal hepatic encephalopathy.Hepatology. 2007; 45: 879885.

23. Hepatic encephalopathy definition, nomenclature, diag-nosis, and quantification: final report of the working partyat the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna,1998. Hepatology. 2002; 35: 716721.

24. https://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/hepatic-encephalopathy-in-chronic-liver-disease-2014

25. de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension:Report of the Baveno V consensus workshop on method-ology of diagnosis and therapy in portal hypertension. JHepatol 2010; 53: 762 8.

26. Kutti J. Weinfeld W. Westin J. The relationship betweensplenic platelet pool and spleen size. Scand J Haematol1972; 9: 351.

27. Means RT. Krantz S. Progress in understanding the patho-genesis of the anaemia of chronic disease. Blood 1992; 80:1639–47.

28. Lindenbaum J. Lieber CS. Effects of chronic ethanoladministration on intestinal absorption in man in theabsence of nutritional deficiency. Ann NY Acad Sci 1975;252: 228.

29. Morgan MY. Camilo ME. Luck W. Shelock S. HoffbrandAV. Macrocytosis in alcohol-related liver disease: its valuefor screening. Clin Lab Haematol 1981; 3: 35–44.

30. Leschner K. Niessner H. Thaler E. Coagulation abnormal-ities in liver disease. Sem Tromb Hemost 1977; 4: 40–56.

31. Mammen EF. Coagulation abnormalities in liver disease.Perplexing thrombotic and haemorrhagic disorders. HematolOncol Clin North Am1992; 6: 1247–57.

32. Štepec S. Motnje v nastajanju in strjevanju krvi pri jetrnihboleznih, dostopno na http://www.ztm.si/uploads/publi-cation/610/623.pdf

33. Sarah Raevens; Anja Geerts; Christophe Van Steenkiste;Xavier Verhelst; Hans Van Vlierberghe, Isabelle Colle.Hepatopulmonary Syndrome and PortopulmonaryHypertension. Recent Knowledge in Pathogenesis andOverview of Clinical Assessment International.2015;35(6):1646-1660.

GASTROENTEROLOG 179

180 GASTROENTEROLOG


POVZETEK

Podhranjenost je pogost in tudi pogosto prezrt pojavv bolnišnicah. Prevalenca podhranjenih bolnikov jemed 15 in 70 %. Obstajajo številna presejalna orodjaza detekcijo rizičnih bolnikov. Po podatkih številnihraziskav je podhranjenost povezana s slabšim izho-dom zdravljenja, večjim številom okužb in daljšimihospitalizacijami. Pozitiven vpliv prehranske pod-pore na izhod zdravljenja pa ni podprt z zadostnimidokazi in potrebne bodo nadaljnje študije.

ABSTRACT

Malnutrition is a common and often missed condi-tion in inhospital patients. Prevalce of malnurishedpatients varies between 15 and 70 %. There aremany screenig tools for early detection of patients atrisk. Malnutrition is associated with poor outcomeof treatment, higher number of infections and pro-longation of hospital stay, according to many studies.However posistive effect of nutrition interventionneeds to be confirmed with more randomised trials.

*Gašper Boltežar, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Vpliv prehranske podpore na izhodzdravljenja

Role of nutrition in hospitalized patients

Gašper Boltežar*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; suplement 2: 180–183

Ključne besede: prehranska podpora, podhranjenost,presejanje, izhod zdravljenja

Keywords: nutrition support, malnutrition, screening,treatment outcome

UVOD

Podhranjenost je pogost, in tudi pogosto prezrt pojavv bolnišnicah. Prevalenca je glede na različne študijemed 15 in 70 % (1, 2), odvisna je od populacije, vrsteustanove in metod ocenjevanja. Številni faktorji lahkodoprinesejo k podhranjenosti kot so osnovna bolezen,starost, socio-ekonomski status, medicinski posegitekom hospitalizacije, ki vplivajo na vnos hrane,pomanjkanje nadzora nad prehranskim statusom bol-nikov in standardiziranih protokolov obravnave zatovrstne bolnike (2, 3).

Eno največjih analiz je na Nizozemskem naredilaKruizenga s sodelavci, analizirali so podatke več kotpol milijona oblnikov, ki so jih med leti 2007 in2014 presejali ob sprejemu v bolnišnico. Približno15 % je bilo prehransko ogoroženih in imeli so večhospitalnih okužb in daljšo hospitalizacijo. Največogroženih bolnikov je bilo na geriatričnih, onkolo-ških in gastroenteroloških oddelkih (25–33 %). (4)

PRESEJANJE

1. Hospitalna obravnava – NRS 2002; cilj presejal-nega testa NRS 2002 je odkrivanje podhranjenihin za podhranjenost ogroženih bolnikov ob spre-jemu v bolnišnico in tekom hospitalizacije.Vprašalnik je sestavljen iz dveh delov, v prvemso 4 vprašanja in če bolnik na katerega koliizmed njih odgovori pritrdilno, za opravi še drugidel presejanja. Na podlagi drugega dela se opre-deli ogrožene bolnike. Glede na validacijskeštudije ima visoko senzitivnost (62 %) in specifi-čnost (92 %).

2. Ambulantna obravnava odraslih – MUST; pre-sejalni test, ki zaobjema indeks telesne mase,anamnezo hujšanja v zadnjih mesecih in more-bitno akutno bolezen.

3. Starejša populacija – MNA; test se priporočaza oceno podhranjenosti v domovih starejpihobčanov in občasno tudi za presejanje starejšepopulacije v bolnišnicah (5)

PREHRANSKI UKREPI PRI POSEBNIHGASTROENTEROLOŠKIH BOLNIKIH

1. Crohnova bolezen: enteralno hranjenje je tera-pija izbora pri otrocih, pri odraslih se uporabljav kombinaciji z zdravili v primeru podhranje-nosti. Priporoča se intenzivna perioperativnaprehranska podpora pri rizičnih bolnikih. Nipriporočil glede specifičnih formulacij.

2. Ulcerozni kolitis: dohranjevanje se priporoča lepri podhranjenih bolnikih. Podatki o vplivuspecifičnih formulacij (z večjim deležem omega-3 maščob, glutamina, ipd.) na akitvno bolezenso kontroverzi, zato se rutinsko ne priporočajo,razen v študijske namene.

3. Sindrom kratkega črevesa: dohranjevanje, takoenteralno kot parenteralno, je odvisno od dol-žine in funkcije preostalega črevesa, vsekakorse priporoča v postoperativni fazi in ob poslab-šanju z drisko ali high-output stomo. Specifičneformulacije se priporočajo glede na potrebeposameznika. (6)

4. Jetrna ciroza: omejitev beljakovin se ne pripo-roča. Pri bolnikih s tesnim ascitesom je vrednorazmisliti o visoko kaloričnih dodatkih z name-nom omejevanja vnosa tekočin. Pri posalbšanjuhepatične encefalopatije se priporočajo formu-lacije z razvejanimi aminokislinami. (7)

5. Akutni pankreatitis: potrebno je prečeti hranje-nje per os takoj, ko je to mogoče. Parenteralnodohranjevanje se pred 5 dnem akutne boleznine priporoča. (8)

VPLIV PREHRANSKE PODPORE

Prehranska podpora je v medicini prisotna že pribli-žno 40 let in številne države in mednarodneorganizacije so razvile specifične prehranske protokolein smernice (9, 10). Vseeno pa v praksi podhranjenibolniki pogosto niso prepoznani, v kolikor pa so, padobijo prehrano, ki na zadošča smernicam, predvsemiz vidika vnosa aminokislin, maščobnih emulzij;dohranjujemo jih tudi prekratek čas. (11–13)

GASTROENTEROLOG 181

Sun s sodelavci je dokazal, da so imeli bolniki, prikaterih so se striktno upoštevala priporočila zadohranjevanje, manj infektivnih zapletov. Med leti2010 in 2012 so v kohortno študijo vključili več kot500 bolnikov po abdominalnih operacijah. Okužbeso zabeležili pri 17.1 % bolnikov, ki so bili prehran-sko obravnavani v skladu s smernicami in pri 26.9 %bolnikov, ki niso bili. (14)

Lieffers je pri bolnikih po operaciji raka debelegačrevesa in danke dokazal, da so imeli sarkopeničnibolniki bistveno podaljšano okrevanje, njihovo zdra-vljenje je bilo tudi precej dražje. Podhranjenost se jeizkazala za neodvisni dejavnik tveganja za slabšiizhod zdravljenja. (15)

Malo študij je ocenjevalo vpliv poslabšanja prehran-skega statusa tekom hospitalizacije na izzid zdra-vljenja. (16, 17) Braunschweig je v ZDA s pomočjopresejalnega orodja SGA dokazal, da je poslabšanjebolnikovega prehranskega statusa tekom hospitali-zacije, ne glede na stanje ob sprejemu, povezano ssignifikantno pogostejšimi zapleti zdravljenja, stro-ški in dolžino hospitalizacije. (17)

Do podobnih zaključkov je prišel tudi Allard s sode-lavci, ki je v Kanadi prav tako s pomočjo orodja SGAocenjeval vpliv poslabšanja prehranskega statusa. (18)

Kyle je v evropski multicentrični prospektivni študijiugotovil, da so ocena tveganja za podhranjenostmočno razlikujo, če je narejena ob sprejemu ali šelekasneje tekom hospitalizacije. S tem je izpostavilpomembnost ponavljanja presejanja in pravočasneintervencije. (19)

Eden glavnih vprašanj je, ali lahko prehranskapodpora izboljša izhod zdravljenja. Številne študijeso pokazale, da parenteralna prehrana kot načindohranjevanja zmanjšuje število neinfektivnih zaple-tov pri hudo podhranjenih bolnikih. Dohranjevanjez enteralnimi dodatki je bilo povezano z manjšimštevilom infektivnih zapletov ter krajšo hospitalza-cijo pri podhranjenih bolnikih, ne pa tudi prinormalno prehranjenih bolnikih. Vseeno pa lahko

tudi slednji zaradi zmanjšanega vnosa hrane inposledično hujšanja razvijejo znake podhranjenostitekom hospitalizacije bodisi zaradi bolezni sameali pa zaradi načina in strankih učinkov zdravlje-nja. (20–22)

Zhang s sodelavci je med leti 2011 in 2012 napra-vil prospektivno observacijsko študijo na kirurškihin gastroenteroloških oddelkih. Presejanje je bilonarejeno pri 3791 bolnikih in 440 so jih vključiliv analizo. Pri bolnikih, ki so prejemali prehranskopodporo, so ugotavljali manj infektivnih zapletovin krajšo hospitalizacijo. Cena obravnave teh bol-nikov ni bila pomembno višja in tako so zaključilida je prehranska podpora smiselna tudi iz ekonom-skega vidika. (23)

Bally s sodelavci je leta 2016 objavila sistematičnipregled in meta analizo vseh randomiziranih študijo vplivu prehranske podpore na izhod zdravljenja.Analizirali so 22 randomiziranih študij, heteroge-nost je bila visoka, kakovost podatkov slaba,možnost napak in pristanskosti v posameznih štu-dijah je bilo zaradi kakovosti podatkov težkozaznati. Ugotovili so, da med tesnimi in kontrol-nimi skupinami ni bilo razlik v smrtnosti, številubolnišničnih okužb, izhodom zdravljenja in dol-žino hospitalizacije. Edina razlika je bila v številuneelektivnih rehospitalizacij, le-teh je bilo v testnihskupinah signifikantno manj. Zaključili so, da natem področju manjkajo kakovostne randomiziraneštudije za natanlnejšo opredelitev potencialne kori-sti prehranske podpore. (24)

ZAKLJUČEK

Podhranjenost je pogost pojav v bolnišničnem oko-lju. Obstajajo številna orodja za odkrivanje rizičnihbolnikov. Po rezultatih številnih raziskav je podhra-njenost neodvisni negativni napovedni dejavnik, zaopredelitev vpliva prehranske podpore na izhodzdravljenja pa so potrebne še nadaljnje kakovostnerandomizirane študije.

182 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Guigoz Y. The mini nutritional assessment (MNA) review

of the literature - what does it tell us? J Nutr Health Aging2006;10(6):466e85. discussion 485–7.

2. Villalon L, Laporte M, Carrier N. Nutrition screening forseniors in health care facilities: a survey of health profes-sionals. Can J Diet Pract Res 2011;72(4): 162e9.

3. Kondrup J, Johansen N, Plum LM, Bak L, Larsen IH,Martinsen A, et al. Incidence of nutritional risk andcauses of inadequate nutritional care in hospitals. ClinNutr 2002;21(6):461e8.

4. Kruizenga H, van Keeken S, Weijs P, Bastiaanse L, Beijer S,Huisman-de Waal G, Jager-Wittenaar H et al Undernutritionscreening survey in 564,063 patients; Am J Clin Nutr. 2016Apr;103(4):1026–32.

5. Kondrup J, Allison SP, Elia MB, Vellas B, Plauth M.Educational and Clinical Practice Committee, EuropeanSociety of Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN).ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin Nutr2003;22:415–21.

6. Lochs H, Dejong C, Hammarqvist F, Hebuterne X,Leon-Sanz M, Schütz T, et al. ESPEN Guidelines onEnteral Nutrition: Gastroenterology.Clin Nutr. 2006Apr;25(2):260–74.

7. Plauth M, Cabré E, Riggio O, Assis-Camilo M, Pirlich M,Kondrup J, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition:Liver disease. Clin Nutr. 2006 Apr;25(2):285–94.

8. Meier R, Beglinger C, Layer P, Gullo L, Keim V, LaugierRESPEN guidelines on nutrition in acute pancreatitis. ClinNutr. 2002 Apr;21(2):173–83.

9. Braga M, Ljungqvist O, Soeters P, Fearon K, Weimann A,Bozzetti F. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:surgery. Clin Nutr. 2009;28:378–8.

10. Chinese Medical Association. Clinical Practice GuidelinesParenteral Enteral Nutrition Section. Beijing: People’sMedical Publishing House; 2009. p. 16–8.

11. Yan JJ, Mou SY, Zhang H. Analysis on nutritional riskand nutritional support status of patients with digestivediseases. Chinese Nurs Res (Chinese). 2013;27:4114

12. Zhang H, Mou SY, Tan RF. Prevalence of nutritionalrisks and malnutrition and application of nutritionalsupport in the elderly inpatients of Chongqing. Laser J(Chinese). 2012;33:87–8.

13. Zhang M, Wang Y, Song GH. Nutritional risk, undernu-trition, and nutrition support among inpatients withearly and middle stage gastrointestinal cancers in a terti-ary hospital in Weifang, Shandong Province. Chinese JClin Nutr (Chinese). 2012;20:345–50.

14. Sun DL, Li WM, Cen YY, Lin YY, Xu QW, Li YJ et al.Impact of nutritional support that does and does not meetguideline standards on clinical outcome in surgical patientsat nutritional risk. Nutrition Journal (2016) 15:78.

15. Lieffers JR, Bathe OF, Fassbender K, Winget M, BaracosVE. Sarcopenia is associated with postoperative infectionand delayed recovery from colorectal cancer resection sur-gery. Br J Cancer 2012;107(6):931e6.

16. Caccialanza R, Klersy C, Cereda E, Cameletti B, BonoldiA, Bonardi C, et al. Nutritional parameters associated withprolonged hospital stay among ambulatory adult patients.CMAJ 2010;182(17):1843e9.

17. Braunschweig C, Gomez S, Sheean PM. Impact ofdeclines in nutritional status on outcomes in adultpatients hospitalized for more than 7 days. J Am DietAssoc 2000;100(11):1316e22. quiz 1323–4.

18. Allard JP, Keller H, Jeejeebhoy KN, Laporte M, DuerksenDR, Gramlich L, et al., Decline in nutritional status is asso-ciated with prolonged length of stay in hospitalized patientsadmitted for 7 days or more: A prospective cohort study,Clinical Nutrition 2016 Feb;35(1):144–52.

19. Kyle UG, Schneider SM, Pirlich M, Lochs H, Hebuterne X,Pichard C. Does nutritional risk, as assessed by NutritionalRisk Index, increase during hospital stay? A multinationalpopulation-based study. Clin Nutr 2005;24(4):516e24.

20. The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition CooperationStudy Group. Perioperative total parenteral nutrition insurgical patients. N Engl J Med 1991;325:525–32.

21. Watters JM, Kirkpatrick SM, Norris SB, Shamji FM, WellsGA. Immediate postoperative enteral feeding results inimpaired respiratory mechanics and decreased mobility.Ann Surg 1997;226:369–80.

22. Gianotti L, Braga M, Nespoli L, Radaelli G, Beneduce A, DiCarlo V. A andomized controlled trial of preoperative oralsupplementation with a specialized diet in patients with gas-trointestinal cancer. Gastroenterology 2002;122:1763–70.

23. Zhang H, Wang Y, Jiang ZM, Kondrup J, Fang H,Andrews M et al. The impact of nutrition support on clin-ical outcome and cost-effectiveness analysis in patients atnutritional risk: a prospective cohort study with propensityscore matching. Nutrition. 2017 May;37:53–59.

24. Bally MR, Blaser Yildirim PZ, Bounoure L, Gloy VL,Mueller B, Briel M, et al. Nutritional Support andOutcomes in Malnourished Medical Inpatients ASystematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med.2016 Jan;176(1):43–53.

GASTROENTEROLOG 183

GASTROENTEROLOG

Navodila avtorjemSplošna nače la

Uredništvo revi je Gastroenterolog objav lja še neob jav lje ne član ke.Avtor je odgo vo ren za vse trdit ve, ki jih v pri spev ku nava ja. Če jepri spe vek napi sa lo več avto rjev, je treba nave sti natan čen naslov innaslov elek tron ske pošte tiste ga, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lopri ure ja nju bese di la za obja vo ter mu posla lo proš njo za pre gledodti sa. Za dele član ka, ki so pov ze ti iz dru gih član kov (pred vsemslike in tabe le), mora avtor pred lo ži ti dovo lje nje za pona tis od imet -ni ka pra vi ce copyright.

Če pri spe vek obra vna va slo ven sko raz is ka vo na lju deh, mora biti izbese di la raz vid no, da je raz is ka vo odo bri la držav na Komisija zamedi cin sko etiko ali kaka druga ustrez na etič na komi si ja.

Prispevki mora jo biti napi sa ni v slo ven šči ni ali v angleš či ni, stro kov -no in slo gov no pra vil no. Pri raz is ko val nih in stro kov nih pri spev kihmora jo biti naslov, izvle ček, ključ ne bese de, tabe le in pod pi si ktabe lam in sli kam pre ve de ni v angleš či no.

Spremni dopis

Prispevku, name nje ne mu za obja vo, mora biti pri lo že no spre mnopismo, ki ga mora jo pod pi sa ti vsi avto rji. Vsebuje naj izja vo, da čla nekše ni bil objav ljen ali poslan v obja vo kakš ni drugi revi ji (to ne velja zaizvleč ke in poro či la s stro kov nih sre čanj), da so vsi bese di lo pre bra liin se stri nja jo z nje go vo vse bi no in naved ba mi ter kdaj je raz is ka voodo bri la etič na komi si ja. Naveden naj bo natan čen naslov tiste gaavto rja, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lo (polni naslov, tele fon skašte vil ka in e- naslov).

Tipkopis

Prispevke pošlji te na naslov ured ni štva: Gastroenterolog, Japljeva 2,1525 Ljubljana. Pošljite 3 kopi je član ka in ori gi nal ne slike ter čla nekna diske ti ali po elek tron ski pošti na naslov borut.sta [email protected] na diske ti napi ši te z ure je val ni kom Word for Windows. Čla-nek naj bo natis njen na belem pisar ni škem papir ju ISO A4 (210 x297 mm). Besedilo napi ši te z dvoj nim raz mi kom, stra ni ozna či te zzapo red ni mi šte vil ka mi v zgor njem ali spod njem des nem kotu.Robovi naj bodo širo ki naj manj 25 mm.

Raziskovalni član ki naj imajo nasled nja poglav ja: uvod, meto de,rezul ta ti, raz prav lja nje in zaklju ček. Ostale obli ke član kov, pre gled -ni član ki in pri me ri iz kli nič ne prak se in uvod ni član ki so lahkozasno va ni dru ga če, ven dar naj bo raz de li tev na poglav ja in pod po -glav ja jasno raz vid na iz veli ko sti črk naslo vov.

Naslovna stran član ka naj vse bu je slo ven ski naslov dela, angle škinaslov dela, ime in pri i mek avto rja z natanč nim stro kov nim in aka -dem skim naslo vom, popoln naslov usta no ve, kjer je bilo delooprav lje no (če je delo sku pin sko, naj bodo nave de ni ustrez ni poda -tki za vse soav to rje). Naslov dela naj jedr na to zaja me bistvo vse bi nečlan ka.

Avtorji mora jo izpol nje va ti pogo je za soav tor stvo. Prispevati mora -jo k zasno vi, obli ko va nju oz. ana li zi in inter pre ta ci ji poda tkov. Samozbi ra nje poda tkov ne zado stu je za soav tor stvo. Soavtorji lahko vspre mnem pismu dolo či jo vrst ni red avto rjev pri spev ka.

Druga stran

Izvleček in ključ ne bese de (Abstract, keywords): druga stran najobse ga izvle ček v slo ven šči ni. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj bostruk tu ri ran in naj ne bo dalj ši od 250 besed, izvleč ki osta lih član -

kov naj bodo nestruk tu ri ra ni in naj ne pre se ga jo 150 besed. Izvlečeknaj vse bin sko pov ze ma bistve no vse bi no dela. Izogibajte se kra ti camin okraj ša vam. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj pov ze ma:

Izhodišča (Background): Navedite glav ni pro blem in namen–raz is ka ve ter hipo te zo.

Metode (Methods): Opišite zna čil no sti izved be raz is ka ve, vzo -–rec, ki se pre u ču je (npr. ran do mi za ci ja, dvoj no slepi poskus,navz križ no testi ra nje, testi ra nje s pla ce bom itd.), stan dard nevred no sti za teste, časo vni odnos (pro spek tiv na, retro spek tiv -na štu di ja).

Rezultati (Results): Opišite rezul ta te štu di je in nave di te inter -–val zau pa nja in natanč no raven sta ti stič ne zna čil no sti. Pripri mer jal nih štu di jah se mora inter val zau pa nja nana ša ti na raz -li ke med sku pi na mi.

Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključ ke, ki–izha ja jo iz poda tkov, doblje nih pri raz is ka vi; treba je nave stimore bit no kli nič no upo rab nost rezul ta tov. Enakovredno jetreba nave sti tako pozi tiv ne kot nega tiv ne ugo to vit ve in kate reraz is ka ve so še potreb ne pred kli nič no upo ra bo.

Izvlečke pri spev kov, ki nima jo obi čaj ne struk tu re član ka (npr. pri -me ri iz kli nič ne prak se, pre gled ni član ki ), ustrez no pri la go di te.Vsebujejo naj od 50 do 200 besed.

Pod izvle ček nave di te 3 do 10 ključnih besed, ki naj bodo v pomočpri indek si ra nju. Uporabljajte deskrip tor je iz MeSH – Medical SubjectHeadings, ki jih nava ja Index Medicus.

Na tretjo stran napi ši te angle ški naslov član ka, ključ ne bese de vangleš či ni in angle ški pre vod izvleč ka.

Na naslednjih stra neh naj sledi bese di lo član ka, ki naj bo smi sel noraz de lje no v poglav ja in pod po glav ja, kar naj bo raz vid no iz nači nakrep ke ga tiska naslo vov ali pod na slo vov. Naslovi pogla vij in pod po -gla vij mora jo biti napi sa ni z mali mi črka mi. Odstavki mora jo bitiozna če ni s praz no vmes no vrsti co. Tabele s svo ji mi naslo vi in legen -da mi ter bese di la k sli kam mora jo biti napi sa ni na poseb nem listuna koncu član ka, za lite ra tu ro.

Literatura

Vsako nava ja nje trdi tev ali dognanj dru gih mora te pod pre ti z refe -ren co, na kate ro se v bese di lu skli cuj te z zapo red no arab sko šte vil kov okle pa ju. Reference, ki se pojav lja jo samo v tabe lah ali sli kah, najbodo ošte vil če ne s šte vi lko, kot jim pri pa da glede na vrstni red cita -tov v bese di lu. Seznam citi ra ne lite ra tu re dodaj te na koncupri spev ka. Literaturo citi raj te po navo di lih, ki so v skla du s tisti mi,ki jih upo rab lja ame ri ška National Library of Medicine v Index Medi-cus. Imena revij kraj šaj te tako, kot dolo ča Index Medicus.

Navedite imena vseh avto rjev če jih je šest ali manj; če jih je več,nave di te prvih šest in dodaj te et al.

Primeri:• čla nek v revi ji:

Vega Kj, Pina I, Krevsky B. Heart trans plan ta ti on is asso ci a -ted with an inc re a sed risk for panc re a to bi li a ry dise a se. AnnIntern Med 1996; 124: 980–3.

• volu men s suple men tom:Shen HM, Zhang QF. Risk assess ment of nic kel car ci no ge ni -ci ty and occu pa ti o nal lung can cer. Environ Health Perspect1994; 102 Suppl 2: 275–82.

• šte vil ka s suple men tom:Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psyc ho lo gi calreac ti ons to bre ast can cer. Semin Oncol 1996; 23 (1 Suppl 2):89–97.

Navodila avtorjem / Instructions for authors

GASTROENTEROLOG

• poglav je v knji gi:Whisnant JP. Hypertension and stro ke. In: Laragh JH, Bren-ner BM, edi tors. Hypertension: pat ho p hy si o lo gy, dia gno sis,and mana ge ment. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• internetni vir:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)Pojasnilo: navedite spletni naslov, v oklepaju dodajte datumdostopa; ohranite iztis.

Tabele naj sestav lja jo vrsti ce in stolp ci, ki se seka jo v pol jih. Tabeleošte vil či te po vrst nem redu, vsaka tabe la mora biti citi ra na v bese -di lu. Tabela naj bo opre mlje na s krat kim naslo vom v slo ven šči ni inangleš či ni. Pojasnjene naj bodo vse kra ti ce, okraj ša ve in nestan dard -ne enote, ki se pojav lja jo v tabe li.

Slike mora jo biti pro fe si o nal no izde la ne. Črke, šte vil ke ali sim bo lina sliki mora jo biti jasni, eno tni in dovolj veli ki, da so ber lji vi tudina pomanj ša ni sliki. Priložite ori gi na le slik oz. foto gra fi je. Na zadnjistra ni slike naj bo napi sa na zapo red na šte vil ka slike, ime pisca innaslov član ka, v dvo mlji vih pri me rih naj bo ozna če no, kaj na slikije zgo raj oz. spod aj. Vsaka slika mora biti nave de na v bese di lu. Česte slike in tabe le vgra di li tudi v bese di lo, ki ste ga posla li v e-obli -ki, nujno pose bej pošlji te tudi ori gi nal ne dato te ke slik in/ali tabel.Besedilo k sliki mora biti napi sa no v slo ven šči ni in angleš či ni. Pojas-nite vse okraj ša ve s slike. Fotografijam, na kate rih se lahko pre po znaiden ti te ta bol ni ka, pri lo ži te pisno dovo lje nje bol ni ka.

Merske enote naj bodo v skla du z med na rod nim siste mom enot (SI).

Kraticam in okraj ša vam se izo gi baj te, izje ma so med na rod no velja-v ne ozna ke mer skih enot. V naslo vih in izvleč ku naj ne bo kra tic.Na mestu, kjer se kra ti ca prvič poja vi v bese di lu, zapi ši te njenpomen (raz ve za vo), v nadalj njem bese di lu (razen v pod na slo vih)upo rab ljaj te le kra ti co.

Uredniško delo. Prispele roko pi se da ured ni štvo v pre gled lek tor juza slo ven ski jezik in stro kov ne mu recen zen tu. Po kon ča nem ured -ni škem delu dobi avtor svoje delo v pre gled, da poprav ke odo bri inupoš te va. Avtor dobi v pogled tudi prve krtač ne odti se, ven dar natej stop nji upoš te va mo samo poprav ke tiskov nih napak. Krtačneodti se mora te vrni ti v treh dneh, sicer meni mo, da se s poprav kistri nja te.

Instructions for authorsGastroenterolog is the official journal of the Slovenian Association of Gastro -enterology and Hepatology. Its primary language is, hence, theSlovenian, however, scientific articles, invited papers, and abstractsof professional meetings can also be published in English.

Texts with eventual tables and figures should be submitted in elec-tronic version by e-mail to [email protected] The text should beprepared with Word for Windows (any version), while figures shouldbe attached in the “.tif” format files, and not incorporated in thetext, so as to ensure better quality of the printed article. In thepaper, location of figures should be clearly indicated, and texts tofigures typed at the end of the paper. Tables (with their “titles” andeventual legends) should be written either in plain text, withcolumns uniformly separated by tabulators, or by the “insert table”(not “draw table”) tool on the toolbar menu, without special(auto)formatting. In addition to the above mentioned formats offiles, a low resolution “.pdf” file or an out-print of your completecontribution would be welcome, especially if special charactersand/or more elaborated formatting (e.g. math formulas) are used

in your paper. Names of files should indicate the author and con-tents, e.g. Author.doc, Author_Fig1.tif etc.

For the articles, short, concise titles are preferred. Full names of allauthors, their academic titles, and affiliations should be stated.Phone, fax, postal and e-mail address of the corresponding authorshould be provided.

A structured abstract (with Background, Patients and Methods,Results, Conclusions or similarly subtitled paragraphs) of about 250words, as well as 3–10 keywords (in alphabetical order) should beprovided.

The text should give background, methods and results of the researchwork, a discussion of the latter, and the derived conclusions. The back-ground should explain the main problem, the end-points, and thehypotheses of the research. In presentations of clinical cases the back-ground of the clinical problem should be explained, followed by relevantinformation on the patients’ case. The Patients and Methods shouldinclude information on the main characteristics of the carrying out ofthe research, the studied groups, time relation of the research. In theResults and Discussion sections, only the main results of the researchshould be presented and discussed, respectively. In Conclusions only thosedrawn from the stated results should be stated. In presentations of clinicalcases discuss the diagnostic and therapeutic steps taken.

Internationally acknowledged abbreviations are permitted; anyother abbreviations should be explained when first used in the text(they should not appear in the title or subtitles).

In the text, every reference to published results, ideas or statementsshould be clearly marked with ascending numbers in parenthesesfollowing the citations. The cited publications should be stated ina list of consecutively numbered references at the end of text. Med-line abbreviations of journal titles should be used. If the number ofauthors exceeds 6, state the first three and add et al., according tothe following examples:

• Article from a Journal:

Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associatedwith an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann InternMed 1996; 124: 980–3.

• Article from a Supplement:

Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicityand occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994;102 (Suppl 2): 275–82.

• Chapter from a Book:

Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management.2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• Internet Source:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)State the URL and the date of access (in the brackets); keep theoutprint.

The papers are peer reviewed and you may be asked for eventual amend-ments as to the contents or/and technical quality.

Address for correspondence:Prof. Borut Štabuc, MD, PhD, EditorDepartment of GastroenterologyUniversity Medical Centre LjubljanaSI-1525 Ljubljana, SloveniaE-mail address: [email protected]

slovensko zdruŽenje za gastroenterologijo in...

Documents