skript stuttgart nephro update - rbk.de · kirsten de groot med klinik iii (innere medizin,...
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Kirsten de GrootMed Klinik III
(Innere Medizin, Nephrologie, Rheumatologie)
Klinikum Offenbach, GmbH
KfH Nierenzentrum Offenbach
VaskulitisNephro update Stuttgart 6.2.2010
Vaskulitiden Vaskulitiden –– Definition nach GefDefinition nach Gef äßäßgrgr ößößee
ANCA
C-ANCA
P-ANCA
(Jennette et al., Arthritis Rheum, 1994)
OutcomeOutcome ANCAANCA --assoziierter Vaskulitidenassoziierter VaskulitidenEUVAS Kohorte (n = 729 Patienten)
RezidiveÜberleben
Ant
eil %
Rez
idiv
frei
es Ü
berle
ben
%
Jahre
2 4 6 8 10 120
1 Jahr 84%5 Jahre 73%
10 Jahre 63%
MPA 33%
WG 66%
2 4 6 8 10 120
Follow-up Jahre
(D. Jayne, EUVAS)
Pathogenese AAVPathogenese AAV
(Gomez-Puerta & Bosch, Am J Pathol., 2009)
Infektionen mit gramnegativen Infektionen mit gramnegativen Bakterien induzieren AutoimmunitBakterien induzieren Autoimmunit äät!t!
(Kallenberg et al., Nat. Clin. Nephrology, 2008 Kain et al., Nat. Med. 2008 )
LAMP-2-Ab induzieren pauci-immunehalbmondbildende GN
(Kain et al., Nat. Med. 2008)
Herr L, 26 Herr L, 26 --jjäährig aus Offenbachhrig aus Offenbach
Nov. 2007 Abgeschlagenheit, Fieber, Arthralgien,nasale Obstruktion, Dyspnoe
stationär FFM: ED M. Wegener mit HNO-, Lungen-Gelenkbeteiligung, B-Symptomatik
Entl. mit Prednisolon
Dez. 2008 Krea ↑ 1,5 mg/dl
IgA
Definition von Definition von OutcomeparameternOutcomeparameternEULAR KonsensusEULAR Konsensus
• Remission- komplettes Fehlen jeglicher klinischer Aktivitätszeichen- anhand einer Itemliste eines Scores (BVAS)- ≤ 7,5 mg Pred. äquivalent begleitend- minimale Zeit in Remission 6 Monate
(Hellmich et al., Ann Rheum Dis, 2007)
• Responsez.B. 50% ↓ Aktivität anhand eines klinischen Scores
• Refraktäre Erkrankung- keine response oder progredient mit def. Dosis und Dauer desStandardimmunsuppressivums oder
- chron. persistierende Aktivität 1 major/3 minor BVAS items über 8 Wo
Kontrollierte europKontrollierte europ ääische Studien in AASVische Studien in AASV
Stadium Entität betr. Organ Induktion Erhaltung
Initialphase WG obere/untere Luftwge
früh WG, nicht organbedrohlich MTX vs CYC
generalisiert (MPA) bedrohlichKrea<150 µmol/l
generalisiert WG, MPA alle iv p vs do CYC Aza vs CYCKrea<500 µmol/l MMF vs Aza
Aza vs stopMTX vs Aza
RPGN WG, MPA Krea>500 µmol/l PE vs iv p MeP
Oligo-/Anurie
refraktär WG, MPA Progress ATG open label
0 3 (-6) 12 186 (-9) 9
Induktion Remissionserhaltung
Monat
Konsolidierung
CYC Puls 15 mg/kg
Prednisolon (mg/d)60 25 12.5 7.5
CYC po 2 mg/kg/d →→→→ 1.5 mg/d
CYCLOPS CYCLOPS –– StudiendesignStudiendesignGeneralisationsphase, Krea 150- 500 µmol/l, Dauer 18 Mo
Aza 2 mg/kg
(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)
n = 149
7.5 mg/kg/p10 mg/kg/p12.5 mg/kg/p
Krea (µmol(l)
300-500
↓ 50%10 mg/kg/p> 70↓ 25%12.5 mg/kg/p>60 < 70
15 mg/kg/p< 60
Krea (µmol(l)150-300
Alter (J)
CYCLOPSCYCLOPSCyc Puls vs orale Dauertherapie
(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)
Zeit bis Eintritt der Remission Kumulative Cyc Dosis
8,2 vs 15,9 gp = 0,001
Verlauf von BVAS und CRPVerlauf von BVAS und CRP
(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)
BVAS CRP
CYCLOPS CYCLOPS –– sekundsekund ääre Endpunktere Endpunkte
0.01633 (45%)
59 (68%)
20 (26%)
28 (32%)
Leukopenie (Pat.)
(Episoden)
0.1415TNI
n.s.21
29
20
22
Infektionen (Pat.)
(Episoden)
0.36229 4532 45GFR (ml/min)
n.s.613Rezidive
0.7995Todesfälle
p =CYC tgl. oral
n = 73
CYC Puls
n = 76
(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)
ANCAANCA --assoziierteassoziierte RPGNRPGN
Mortalität bei ANCA-ass. RPGN: 47,0%
ANCA Nachweis 1223 Dialysepatienten: 7,6%(Weidemann, NDT, 1993)
RPGN IIIRPGN IIISteroidSteroid --PulsePulse vs. vs. PlasmaaustauschPlasmaaustausch (MEPEX)(MEPEX)
Hypothese: Die additive PE ist i.v.MeP bzgl. des Erhaltes der unabhängigen Nierenfunktion überlegen.S-Krea > 500, Oligo-/Anurie
Einschluss
n = 151
Einschluss
n = 151Randomisiert
n = 137
Randomisiert
n = 137
i.v. MeP 15 mg/kg x 3
n = 67
i.v. MeP 15 mg/kg x 3
n = 67
PE 60 ml/kg x 7
n = 70
PE 60 ml/kg x 7
n = 70
oCYC + Prd, Mo 0-6Aza + Prd, Mo 6-12oCYC + Prd, Mo 0-6Aza + Prd, Mo 6-12
+
mittl. Alter 64 J.2/3 oligurisch
(Jayne, Am J Soc Nephrol, 2007)
MEPEXMEPEX -- OutcomeOutcome 3 Monate3 Monate
0%
20%
40%
60%
80%
100%
PE iv MeP
death
dialysis
alive, off dialysis69 49
16 16
1634
iv MePPE
(Jayne, Am J Soc Nephrol, 2007)
Risikoreduktion für TNI nach 12 Mo = 24%
p = 0.02
Remissionserhaltende Therapie Remissionserhaltende Therapie -- ZieleZiele
Vermeidung von
- Rezidiven
- chron. irrev.Schaden durchaktive Erkrankung
Med. Toxizität
Myelosuppression
Infektionen
Malignomrisiko
-Rezidiv erhöht das Risiko der TNI 4.7 x(Hogan, Ann Int Med., 2005)
-Renales Rezidiv erhöht das rel. Risiko der TNI: 16.8 x(Slot, Kid Int., 2003)
-Rezidive sind kein Prädiktor für Mortalität(Hogan, Ann Int Med., 2005)
RCT zur RemissionserhaltungRCT zur Remissionserhaltung
Standard CYC 2 mg/kg 1,5 mg/kg p.o.
Generalisierte Vaskulitis
Aza 2mg/kg p.o.
CYCAZAREM
Aza vs MMF 2g p.o. until mo 42IMPROVE
Aza until mo 42 vs stopREMAIN
Aza vs MTXWEGENT
MTX vs Leflunomide
LEM
Remissionserhaltende TherapienRemissionserhaltende Therapien
Immunsupressivum Evidenzgrad Komparator Studie
Azathioprin 1b o Cyc Jayne, 2003
Low-dose MTX 1c Sneller, 1999Reinhold-K., 2002
1b Aza Pagnoux, 2009
Leflunomid 1b MTX Metzler, 2007
MMF 3 Langford, 20041b Aza EUVAS in prep.
IMPROVE IMPROVE MMF MMF vsvs AzaAza als Remissionserhaltende Therapieals Remissionserhaltende Therapie
175 Pat., Induktion CYC +Prd
76 MMF (2g/d ↓)
80 Aza (2 mg /kg/d ↓)
-13 inkomplette Induktionsth.- 6 keine Remission
Remissionserhaltung, 45 Mo
Keine Therapie
Keine Therapie
Zeit von Remission bis 1. Rezidiv Zeit von Remission bis 1. major Rezidiv
HR für MMF = 1,69
CI 1,06-2,7; p = 0,03)
(Hiemstra für EUVAS, submitted, 2010)
Rezidivraten bei AASV, prospektive StudienRezidivraten bei AASV, prospektive Studien
Reapp. of diseaseAza
29 ± 133663
Pagnoux, 2008
Reapp. of diseaseMMF607625Stassen, 2007
MTX3363
Reapp. of diseaseLeflunomide212428Metzler, 2007
undefinedvarious353710
0Boomsma, 2000
Reapp. 1 major or 3
minor BAVS items
Aza1815.571Jayne, 2003
oCYC 1.5 mg/kg1813.773
oCYC 1.5 mg/kg1846.543Reapp. of disease
MTX1869.546de Groot, 2005
Etan. + MTX / Aza253089
Reapp. of 1 item of BVAS WG
Plc. + MTX / Aza192585WGET, 2005
Reapp. of diseaseMTX325242Langford , 2003
Rate (%)
relapseregimenTime (mo)
nAuthor
Rezidive nach StratifizierungRezidive nach Stratifizierung
(Jayne, Kid Blood Pres Res, 2003)
Risiko für Rezidiv:
• C-/PR3-ANCA
• WG
• Dauer der Beobachtungszeit: 38% ≤≤≤≤ 5 J. vs. 71% > 5 J.
(Jayne, NEJM, 2003)
Rezidivfreies Rezidivfreies ÜÜberlebenberleben
Rolle der initialen Immunsuppression?
• Rezidivfreies Überleben korreliert mit Dauer der initialenzytotoxischen Therapie. (Weidner et al. NDT, 2004)
• Zeit bis Rezidiv korreliert mit Dauer und kumulativer Dosis der initialen CYC Therapie. (Neumann et al., NDT 2005)
(de Groot for EUVAS, Arthritis Rheum, 2005)
RezidivrateRezidivrate abhabh äängigngig von von InduktionsmedikationInduktionsmedikation ??
Months from remission
181614121086420
Sur
viva
l fro
m r
emis
sion
to r
elap
se
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
LIMB
MTX
MTX - censored
CYC
CYC - censored
Months since remission
Rel
apse
free
surv
ival
p= 0.023, log rank
MTX n=51CYC n=49
Therapieende
(Villa-Forte, Medicine, 2007)
66% Rezidive innerhalb von 2 Jahren, meist leicht, gute Re-Induktion
82 Patienten mit WG, retrospektiv
Follow-up, months
Rel
apse
%p= 0.05
NORAM: MTX vs CYC zur Remissionsinduktion
FrFrüüher GCher GC --Entzug erhEntzug erh ööht das Rezidivrisikoht das Rezidivrisiko
NOTE: Weights are from random effects analysis
Heterogeneity between groups: p = 0.000
Overall (I-squared = 93.8%, p = 0.000)
Subtotal (I-squared = 64.1%, p = 0.062)
Sneller (1995)
Study ID
Reinhold-Keller (2002)
DeGroot (2007)
Metzler (2007)
Guillevin (1997)
Guillevin (2003)
Pagnoux (2005)
Jayne (2003)
2
Subtotal (I-squared = 0.0%, p = 0.805)
DeGroot (1996)1
Subtotal (I-squared = 84.3%, p = 0.000)
WGET (2005)
DeGroot (2005)
DeGroot (1996)
0
0.32 (0.21, 0.44)
0.27 (0.16, 0.39)
0.37 (0.19, 0.54)
ES (95% CI)
0.37 (0.25, 0.48)
0.15 (0.09, 0.21)
0.37 (0.24, 0.50)
0.36 (0.21, 0.50)
0.34 (0.19, 0.49)
0.32 (0.23, 0.40)
0.14 (0.09, 0.20)
0.14 (0.10, 0.19)
0.14 (-0.01, 0.28)
0.45 (0.34, 0.57)
0.63 (0.56, 0.71)
0.60 (0.49, 0.70)
0.09 (-0.08, 0.26)
100.00
24.79
7.61
Weight
8.45
8.95
8.23
8.01
7.93
8.74
8.98
25.58
8.04
49.63
8.85
8.55
7.65
%
0.32 (0.21, 0.44)
0.27 (0.16, 0.39)
0.37 (0.19, 0.54)
ES (95% CI)
0.37 (0.25, 0.48)
0.15 (0.09, 0.21)
0.37 (0.24, 0.50)
0.36 (0.21, 0.50)
0.34 (0.19, 0.49)
0.32 (0.23, 0.40)
0.14 (0.09, 0.20)
0.14 (0.10, 0.19)
0.14 (-0.01, 0.28)
0.45 (0.34, 0.57)
0.63 (0.56, 0.71)
0.60 (0.49, 0.70)
0.09 (-0.08, 0.26)
100.00
24.79
7.61
Weight
8.45
8.95
8.23
8.01
7.93
8.74
8.98
25.58
8.04
49.63
8.85
8.55
7.65
%
00 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .8
895 Patienten in 11 Studien
(Walsh et al., ASN, 2007)
no definite GC stop
GC stop after > 12 mo
GC stop before 12 mo
Ist ein ANCA Ist ein ANCA TiterTiter AstiegAstieg prpr äädiktivdiktiv ffüür r ein Rezidiv?ein Rezidiv?
(Finkielman for WGET, Ann. Int. Med. 2007)
Rezidiv
Kein Rezidiv
101 PR3+ WG-patientsin sustained remission
Serial capture ELISA of mature PR3 & pro PR3
Immunosuppression nie aufgrund des ANCA Verlaufes allein indizieren!
Der Patient mit AASV an der DialyseDer Patient mit AASV an der Dialyse
n = 532 ANCA pos. AASV, bioptisch gesichert
(Lionaki et al. , Kidney Int., 2009)
n = 136 TNI
n = 387 erhaltene Nierenfunktion
69 Erstdiagnose
8 Rezidiv
58 chron. progr. Niereninsuff. ohne Vaskulitisaktivität (24 Mo)
Rezidivevor HD 0,2 / Pat. Jahr 0,15/ Pat. Jahr
nach HD 0,08/ Pat. Jahr
Mortalität0,31/ Pat. Jahr 0,07/ Pat. Jahr
NTXNTX--VerlustVerlust wegen wegen RekurrenzRekurrenz
(Briganti et al., NEJM, 2002)
Therapielast (COBE) bestimmt MortalitTherapielast (COBE) bestimmt Mortalit äätt
(Little et al., Ann Rheum Dis, epub July 2009)
n = 524 Patienten aus EUVAS-Studien, 1. Behandlungsjahr
Mortalitätsrisiko 1 J 59% aufgrund NW
14% aufgrund aktiver Vaskulitis
TNF αααα
TNF αααα
TNF αααα
An der Pathogenese orientierte TherapieAn der Pathogenese orientierte Therapie
PMN
PMN
PMN Monocyte
PR3 & MPOrelease
PR3 & MPOrelease
ROS
ANCA & cytokineinduced adhesionANCA & cytokineinduced adhesion
IL-Iβ
ANCA
PR3
MPO
FcγR
IL-Iβ
PrimingPriming
Activationtrough ANCAActivation
trough ANCAANCA-
productionANCA-
production
B
Tdth
TH
TCR MHC II
Granulomafromation
Granulomafromation
Unknown stimulusUnknown stimulus
Degranulationabnormal apoptosis
Degranulationabnormal apoptosis
LPSLPS SuperantigensSuperantigens
ICAM-1 VCAM-1 ELAM-1
EPC
BiologikaeinsatzBiologikaeinsatz bei AASVbei AASV
Influximab
Remicade ®®
Enbrel ®
(in Anlehnung an: Feldmann M. Nature Rev Immunol 2001)
Etanercept
Enbrel ®®
Rituximab
Mabthera ®®
Infliximab bei refraktInfliximab bei refrakt äärer AAVrer AAV
54 Patienten mit SV, davon 34 mit WG
Remissionsinduktion: 43/54 (81%)
Langzeitremission: 28/33 (85%)
Rezidiv 5/28 (20%)
Schwere Nebenwirkungen: 10/54 davon Tod 2/10 Infektionen 7/10
(Lamprecht, 2002; Bartolucci, 2004; Booth, 2004)
Rituximab bei refraktRituximab bei refrakt äärer AASVrer AASV
18.2.04
9.3.04
Rituximab bei refraktRituximab bei refrakt äärer AASVrer AASVRetrospektive BeobachtungRetrospektive Beobachtung
Kein Unterschied zw. 4 x 375 mg/m2 und 2x1 g i.v.
B-Zellrepopulation kein Prädiktor für Rezidiv!
(Jones, Arthritis & Rheumatism, 2009)
65 konsekutive Patientenmaus 4 Zentren in UK33 ANCA +, 32 ANCA-
B-Zell Depletion 65 / 65Komplette Remission 49 / 65Partielle Remission 15 / 65Kein Ansprechen 1 / 65 (retroorb. Granulom)Stop Immunsuppression 37 / 60Rezidiv 28 / 49 (nach 11,5 Monaten)Schwere AE 45 (16 Infektionen, 2 x Tod)
Kontrollierte Studien mit Kontrollierte Studien mit BiologikaBiologika in AASVin AASV
Remission > 6 Mo.
CYC p.o. / MTX + Placebo + Pred
CYC p.o. / MTX + Etancercept + Pred
Erhaltungn = 180
WGET*
komplette
Remission
nach 6 Mo.
CYC po Mo 1-3 +
Placebo + Pred
Erhaltung Aza
4 x 375 mg/m2 Rituxi+ Placebo + Pred
Erhaltung Aza
Induktion(ED / Rezidiv)
n = 200
RAVE
Erhaltung
n = 112
Erhaltung
n = 44
Indikation
RezidivAza + Prd.Rituxi 500mg d1+15,
Mo 6, 12, 18 + PredMAINRITSAN
Remission > 6 Mo
6-10 x CYC-pulse
Pred + maint. Aza
2 x CYC-pulse + pred
4 x 375 mg/m2 Rituxi
RITUXIVAS
1°End-punkt
KontrollarmAktive Medikation
* (WGET Research Group, NEJM, 2005)
SupportivmaSupportivma ßßnahmennahmen
• vor Biological Therapie:Screening Tbc,Aufklärung über Infektrisiko und Risikokonstellation (Alter, Vorerkrankungen, Vortherapie?)
• Prophylaxe: Pneumocystis v.a. unter CYC + Pred > 15 mgTbcCystitisprophylaxe mit Mesna unter CYC Steroid-induzierte Osteoporose nach DVO Leitlinienvor CYC Spermienkryokonservierung, Ovarialprotektion
• Impfungen: vor Beginn der Therapie, Tot-Impfstoff(Influenza, Pneumokokken)
KryoglobulinKryoglobulin äämische Vaskulitismische Vaskulitis
KV KV -- OrganmanifestationenOrganmanifestationen
Arthralgie / (Arthritis) Purpura/HautvaskulitisSchwäche
Serologie
Hepatitis (73%)
RF↑, C4↓, C3-
anti HCV,
HCV-RNA v.a. im Kryopräzipitat
>70%
40-70%
< 40 %
Mesangio-/membranoprolif. GNZNS.VaskulitisLymphozytäre AlveolitisGI-Perforation, -InfarkteMyalgie/Myositis
Xerostomie, XeropthalmiePolyneuropathie
cave : keine Korrelationzwischen Höhe der Kryo-globulie & Symptomatikcave : C4 ↑
KV KV -- Therapie stadienadaptiertTherapie stadienadaptiert
Asymptomatisch
Kryo +, HCV +/-
Beobachtung
Moderate AktivitätPupura, Arthralgien, Hepatitis, sens PNP
Kryo +, HCV+
Peg-INF + Riba
± Pred
responder
Komplette Remission
Beobachtung
Nonresponder /Teilremission
schwere AktivitätHautulcera, motor. PNP, GN
Kryo +, HCV+/-
Rituximab + Pred
responder
Nonresponder
progressivRPGN
Kryo +, HCV+/-
Plamapherese + Cyc + Pred
responder
HCV+:Peg-INF + Riba
Empfehlungen fEmpfehlungen f üür das Management von r das Management von KleingefKleingef äßäßvaskulitidenvaskulitiden
Take Take homehome ……....
Remissionsinduktion- Puls CYC bei generalisierter AAV p.o. CYC als Induktionstherapienicht unterlegen.
- Plasmaaustausch effektiver für dialyseunabhängige Nierenfunktionals i.v. MeP bei RPGN additiv zu CYC + Pred.
- Biologicals ggf. bei refraktärem Verlauf, keine Standardtherapie
Remissionserhaltung- Aza = aktueller Goldstandard, Alternativen MTX, Lef, MMF?- Wie lange? 12 Mo und < 42 Mo?- Verfahren bei Induktion ohne CYC p.o.?- Früher GC-Entzug birgt ein höheres Rezidirisiko- ANCA Verlauf für Rezidiv nicht prädiktiv.
To do- Langzeit-Follow-up, - Rezidivbehandlung