sistémico dr. josep mª del...

Cancer de Ovario: Optimizando los resultados del tratamiento sistemico Dr. Josep Mª del Campo

Unidad de Oncología Ginecológica y Tumores de Cabeza y Cuello Departamento de Oncología Médica Hospital Universitario Vall d´Hebrón. Barcelona

El Cáncer de Ovario en cifras

Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009

Disminución mínima de la mortalidad en los últimos 15 años

Cáncer de Ovario: Que sabíamos hasta ahora

• Diferentes tipos Histológicos

• Todos el mismo tratamiento Cirugía: Citorreducción (óptima)

Quimioterapia: Carboplatino-Paclitaxel

Pronóstico Respuesta ttm

Serosos/Endometroides alto grado Malo Buena

Seroso/Endometroides bajo grado Bueno Mala

Cel. Claras Malo Mala

Mucinosos Intermedio Mala

SUERTE

Supervivencia: 30%

Cáncer de Ovario: Que sabemos ahora

TYPE I TYPE II

Histologic

Subtypes

LG serous

LG endometrioid

Mucinous carcinoma

Clear Cell Carcinoma

HG serous

HG endometrioid

Molecular

Changes

KRAS mut

BRAF mut

PI3KCA mut

PTEN mut

LOH Xq

Microsatellite inestability

TP 53 mut

BRCA1 dysfunction

LOH 7q and 9p

Alteraciones moleculares en Cáncer de Ovario

B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?

• The most promising targets in clinical trials are

angiogenesis and homologous recombination deficiency.

4th Ovarian Cancer Consensus Conference

June 25 – 27, 2010

UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC

Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5

Cáncer de Ovario: Situación en 2013

Proposed model of ovarian carcinogenesis

LMP = low malignant potential; VEGF = vascular endothelial growth factor

Landen CN, et al. J Clin Oncol 2008;26:995–1005

Neoangiogenesis a major & early step

Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario EMA: Aprobación de Bevacizumab en 1ª línea (2011) y en 2ª línea (ILP > 6 meses)

Primera Línea

Primera Línea en CEO con Bevacizumab: Resultados

GOG-218

ICON-7

PFS: 14.1 vs 10.3 m HR: 0.717; p<0.001

PFS: 16 vs 10.5 m HR: 0.73; p<0.002

OS: 43.4 vs 39.4 m HR: 0.88

OS: NR HR: 0.85

CEO: Situación real de tratamiento

Dependiendo de las aprobaciones

Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados

• Recidivas: 70% • Supervivencia en recidivas: 0

• mPFS: 9-12 meses; mOS: 30 meses

• Factor pronóstico y predictivo: ILP

C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?


June 25 – 27, 2010


PFI is defined from the last day of platinum until PD

The following subgroups should be considered:

Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose

Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months

Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months

Progression-free interval since last line of platinum of > 12months

Resistentes

Sensibles

Cáncer de Ovario: Recidiva

GOG 218 ICON 7

RESISTANT 15% 5%

PFI 6-12 33% 13%

PFI >12 40% 48%

Recidiva en Cáncer de Ovario: Tratamiento

Decisión de tratamiento: Objetivos

Opciones de tratamiento

• Cirugía

• Quimioterapia

• Nuevos fármacos/Nuevas asociaciones

Bevacizumab en 2ª línea: ROC, ILP > 6 meses

Segunda línea en CEO: Estudio Oceans (ILP > 6)

Supervivencia libre de progresión Supervivencia global

12.4

8.4

HR: 0.484

33.4

33.7

CEO Recurrente, ILP > 12 meses: Hay un tratamiento actual de elección?

DRUG Carboplatin vs

n PFS (m) OS (m)

Cbp + paclitaxel ICON-4 2003

802 12 vs 9 (HR: 0.76)(0.0004)

29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023)

Cbp + paclitaxel A. Gonzalez 2005

81 11.4 vs 7.8 (HR: 0.54)

(0.002)

NA vs 17 (HR:0.31)

(0.0002)

Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006

356 8.6 vs 5.8 (HR: 0.72)

(0.0031)

18 vs 17.3 (0.96)

Cbp + PLD + Paclitaxel

976 11.3 vs 9.4 (HR: 0.82)

(0.0005)

30.7 vs 33 (HR: 0.99)

(0.94)

NO CBP+GEM+BEVA aun no aprobado







June 25 – 27, 2010





Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months


ROC Resistente (ILP < 6 m): Nuevas opciones?

Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.):Abstract LBA5002 and oral presentation

Stratification factors:

•Chemotherapy selected

•Prior anti-angiogenic therapy

•Treatment-free interval (<3 vs 3‒6 months from previous platinum to subsequent PD)

Platinum-resistant OCa

•≤2 prior anticancer

regimens

•No history of bowel

obstruction/abdominal

fistula, or clinical/

radiological evidence of

rectosigmoid involvement

Treat to

PD/toxicity

Treat to

PD/toxicity

Investigator’s

choice

(without BEV)

Optional BEV

monotherapyc

BEV 15 mg/kg q3wb

+ chemotherapy

Chemotherapy

R

1:1

Chemotherapy options (investigator’s choice):

•Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15, & 22 q4w

•Topotecan 4 mg/m2 days 1, 8, & 15 q4w (or 1.25 mg/m2, days 1–5 q3w)

•PLD 40 mg/m2 day 1 q4w

AURELIA trial design: Bevacizumab in platinum resistant relapse

AURELIA: PFS results

Fármacos Autor PFS OS

Paclitaxel vs Oxaliplatino Piccart et al., 2000 No No

Paclitaxel vs Topotecan Ten Bokkel et al, 2004 No No

PLD vs Topotecan Gordon et al., 2001 No Si

PLD vs Paclitaxel O’Byrne et al., 2002 No No

PLD vs Gemcitabina Mutch et al., 2007 No No

PLD vs Gemcitabina Ferrandina et al., 2008 No Si

Topotecan vs Treosulfan Meier et al., 2005 Si Si

PLD o Topotecan vs Canfosfamida* Vergote et al., 2009 Si Si

Beneficio

RR: 6-17% mPFS: 3-6 meses mOS: 8-13 meses

El tratamiento secuencial es la mejor opción

Cáncer de Ovario ILP< 6 (resistente): Situación actual

Angiogénesis: Una vía compleja

Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005.

VEGF VEGF

bFGF

TGFβ-1

VEGF

bFGF

TGFβ-1

PlGF

VEGF

bFGF

TGFβ-1

PlGF

PDGF

VEGF

bFGF

TGFβ-1

PlGF

PDGF

Pleiotrophin

Ovarian cancer

Tumour

growth

Cáncer de Ovario: Otros antiangiogénicos en desarrollo

Drug VEGFR PDGFR FGR C-kit Other

Pazopanib 1,2,3 α, β 1,3 ✔

Cediranib 1,2,3 α, β 1 ✔

Nintedanib 1,2,3 α, β 1,2,3 Src, Flt-3

Sorafenib 2,3 β ✔ Ras/Raf Flt-3

Sunitinib 2 β ✔ RET Flt-3

Cabozantinib (XL-184)

2 ✔ RET MET

AMG386 Neutralizing Angiopoietins-Tie2 signalling pathway

ASCO 2013

ESMO 2013

2014 ?

B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?

• The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency.


June 25 – 27, 2010


Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5

PARPi: Especial interés en BRCA1 and BRCA2 -/-

CEO: Hay otras opciones sin biológicos?

• Distintas alternativas de tratamiento en 1ª Línea • Cambio en la ruta de administración: Intraperitoneal (GOG-172)

• Dose-dense: JGOG-NOVEL

PFS: 18 vs 24 m OS: 50 vs 65 m

PFS: 17 vs 28 m OS: 62 vs NR (80m?)







June 25 – 27, 2010





Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months

Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months


Trabectedina + Doxorubicina Liposomal Pegilada (PLD)

CEO Recurrente, ILP 6-12 meses: Hay un tratamiento actual de elección?

OVA 301 Trial

Resultados del estudio OVA-301

Máximo beneficio en pacientes que vuelven a recibir platino

CEO: Modificando el paradigma de tratamiento?**

ROC: PFI >12 m.

Carboplatino Combinación

+ Bevacizumab?

ROC: PFI <6 m. ROC: PFI 6-12 m.

Agente Unico No-Platino Carboplatino

Combinación +Bevacizumab?

Carboplatino + Paclitaxel + Bevacizumab

Trabectedina + PLD

En caso de

hipersensibilidad a Pt o pacientes no

apropiados

TRABCT + PLD

Ensayo Clínico

CIRUGIA

+ Bevacizumab?

**Criterios de Aprobación EMA+AEMPS

Perspectivas de Futuro y Cuestiones pendientes

• Dianas con mayores posibilidades RAS/BRAF/MEK: Tumores de bajo potencial maligno

Receptor Folato: Sobreexpresado solo en cel. tumorales

ErbB3: Mejor pronóstico con niveles bajos

PI3K/AKT: Frecuente en T cel. Claras. En relación a resistencias

• Antiangiogénicos Resistencias, Selección de pacientes, Efectos secundarios, Coste

Actividad tras Bevacizumab en primera línea

Asociación con otros agentes: PARPi, Inmunoterapia

En relación a PARP BRCA1mut

Posible menor eficacia en C. Seroso de alto grado (BRCAness)

Conclusiones

• El cáncer de ovario es una enfermedad heterogénea.

• Presencia de múltiples mutaciones potencialmente utilizables como dianas terapéuticas.

• Bevacizumab único fármaco aprobado tanto en primera como en segunda línea.

• El beneficio no se traduce en una mayor supervivencia global.

• Datos inminentes de otras estrategias con otros agentes multidiana que inhiben angiogénesis.

• Se desconoce aun la mejor estrategia de combinación.

• Hay otras opciones de tratamiento en subgrupos de población específicos: ILP 6-12 meses.

• Es imprescindible encontrar biomarcadores predictivos para una mejor selección de pacientes.

Seguimos teniendo una opción superior?

sistémico dr. josep mª del...

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