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SISTEMI DISPERSIemulsioni
Dispersioni grossolane
• Emulsioni: Sospensioni:
0,1-100 micron
Tipo di emulsione
Emulsioni multiple
Impieghi delle emulsioni multiple
• Le possono essere del tipo O/A/O oppure A/O/A.
• Le emulsioni multiple sono studiate per un eventuale impiego come sistemi di cessione in campo farmaceutico e cosmetico.
• Possono incorporare in un'unica preparazione sostanze incompatibili fra loro
• Possono migliorare la stabilità prolungare l'azione dei composti in esse racchiusi.
1) Uso orale:
- attenuano il sapore sgradevole di alcuni oli (olio di ricino, come lassativo)
- permettono di somministrare, disciolti nella fase oleosa, farmaci insolubili in acqua
La somministrazione per via orale di farmaci in forma emulsionata ha evidenziato un migliore
assorbimento per effetto delle ridotte dimensioni della fase dispersa, dell’influenza
esercitata dal tensioattivo sulla permeabilità delle membrane biologiche, del fatto che il
farmaco è già in forma disciolta.
2) per uso cutaneo sono facilmente asportabili con acqua.
Es. le creme a base di stearato (l'acido stearico è il componente più abbondante della fase
oleosa mentre un suo sale alcalino è l'emulsionante).
3) Per uso parenterale: si rende possibile la nutrizione parenterale costituita da lipidi, zuccheri
e vitamine. Uso di tensioattivi non ionici non tossici (ad es. lecitina purificata). Devono essere
sterili.
Impieghi delle emulsioni O/A
A/O
Per uso cutaneo:
Le creme idrofobe hanno sulla pelle un'azione occlusiva che favorisce la
reidratazione dello strato corneo;
inoltre quando vengono asportate, per la viscosità dell'olio e per la sua
azione solvente, facilitano l'asportazione del trucco.
Impieghi delle emulsioni O/A
Distribuzione dimensionale delle gocce
Influenzano la stabilità
(gocce grandi tendonoa cremare o a coalescere, meglio
distribuzioni uniformi)
Biodisponibilità: nelle orali aumenta
assorbimento diminuendo le dimensioni (nutrienti o
farmaci).
Biodisponibilità orale:
Se invece voglio effetto lassativo locale
(non voglio assorbimento):
gocce grandi
Uso clinicoSomministrazioni parenterali: devono essere inferiori alle dimensioni dei vasi sanguigni più
piccoli (5micron) per evitare formazione di emboli.
se <5 micron vanno all’MPS: direzionamento al fegato (ad es. per lehismaniosi o infezioni
fungine)
Dimensioni gocce e distribuzione dimensionale
Controllo delle dimensioni nella
stabilità!!!!
Formazione dell’emulsione
Due fasi
• Due fasi
• Energia meccanica x agitarle
gocce
• Separazione nelle gocce (sferiche)
• Tendenza alla separazione delle fasi nel tempo (per coalescenza delle gocce)
emulsionante
• aggiunta emulsionante
• MANTENIMENTO DEL GRADO DI DISPERSIONE
La presenza dell’emulsionante
Ritarda o inibisce i processi di separazione delle fasi nel tempo
(coalescenza, Ostwald ripening,…)
Componenti di un’emulsione1. Fase dispersa
2. Fase disperdente3. Emulsionante (spesso una miscela):
ritarda o inibisce processi di coalescenza
(se sono presenti gruppi ionizzabili):Repulsione elettrostatica tra i gruppi carichi (pot. Z)
Riduzione della tensione interfacciale rispetto a quella dei singoli componenti
Barriera meccanica al fenomeno della coalescenza(repulsione sterica, come nelle sospensioni)Ad alte conc. barriera reologica per aumento viscosità della fase disperdente
Nelle molte emulsioni in cui la fase esterna è ispessita da concentrazione elevate di emulsionante, che aumenta la viscosità della fase continua e quindi oppone una barriera reologica al movimento e all’avvicinamento delle gocce, IL FILM INTERFACCIALE NON RIVESTE UN RUOLO PREMINENTE NEL MANTENERE LA STABILITA’.
(cere emulsionanti)
Film interfacciale: • (se sono presenti gruppi ionizzabili):Repulsione elettrostatica tra i gruppi carichi (pot. Z) (A/O)• riduzione della tensione interfacciale
rispetto a quella dei singoli componenti(di solito non è il fattore principale x il mantenimento del grado di dispersione)
Film interfacciale:• Barriera meccanica al fenomeno
della coalescenza(repulsione sterica, come nelle sospensioni)Ad alte conc. barriera reologica per aumento viscosità della fase disperdente
Esempio: emulsione lassativa• Olio di ricino g 20
• Olio di mandorle g 20
• Gomma arabica 10 g
• Sciroppo semplice 15 g
• Anice essenza 4 gtt (1goccia:24mg)
• Nipagina 10 cg
• Etanolo (H319) 2 g (1g:64 gtt/ 1gtt:15 mg)
• Acqua depurata q.b. a 100g
galenico
La stabilizzazione di questa emulsione, che si presenta come una forma sciropposa piuttosto viscosa, non è
affidata alla presenza di tensioattivi, bensì alle gomme, che ne aumentano la viscosità ostacolando la
coagulazione dei globuli e la separazione finale di olio e acqua.
Agente emulsionante
1. Tensioattivo: forma strato monomolecolare
all’interfaccia per ridurre tensione sup.
(formano sia a/o, che o/a)
2. Collidi idrofili che formano uno strato
multimolecolare intorno alle gocce disperse
di olio in acqua (acacia e gelatina).
3. Solidi dispersi finemente suddivisi che si
adsorbono all’interfaccia (film particolato).
Argille (SILICATI) colloidali, idrossidi
metallici.
Polveri bagnate dall’acqua
preferenzialmente fanno
emulsioni o/a.
viceversa polveri bagnate
dall’olio: a/o
Lieve azione sulla tens. superficiale
Formano forte strato, una BARRIERA
MECCANICA di repulsione sterica, ai
fenomeni di coalescenza.
Aumentano molto viscosità del mezzo a certe
conc. (A volte influiscono anche sul Pot. Z)
Formano emulsioni o/a
Stabilizzazione delle emulsioni con solidi finemente suddivisi
Solidi bagnato di preferenza con acqua(angolo di contatto inferiore a 90°)
Emulsione 0/A
BENTONITE
Solido bagnato di preferenza con olio(angolo di contatto inferiore a 90°)
Emulsione A/O
TALCO
Classificazione degli agenti emulsionanti in base alla natura chimica
Tipo Tipo di film Esempi
Sintetici
(tensioattivi)
Monomolecolare Anionici
Cationici
anfionici
Non ionici
Naturali Monomolecolare
Multimolecolare
Lecitina (tensioattivo)
Colesterolo (tensioattivo)
Idrocolloidi (acacia, gelatina
Gomma arabica, adragante..)
Solidi
finemente
suddivisi
Solido particellare Argille colloidali (bentonite,
Veegum), idrossidi metallici
(magnesio idrossido)
In base alla parte idrofila
Agente emulsionante
1. Tensioattivo: forma strato monomolecolare
all’interfaccia per ridurre tensione sup.
(formano sia a/o, che o/a)
2. Collidi idrofili che formano uno strato
multimolecolare intorno alle gocce disperse
di olio in acqua (acacia e gelatina).
3. Solidi dispersi finemente suddivisi che si
adsorbono all’interfaccia (film particolato).
Argille (SILICATI) colloidali, idrossidi
metallici.
Polveri bagnate dall’acqua
preferenzialmente fanno
emulsioni o/a.
viceversa polveri bagnate
dall’olio: a/o
Lieve azione sulla tens. superficiale
Formano forte strato, una BARRIERA
MECCANICA di repulsione sterica, ai
fenomeni di coalescenza.
Aumentano molto viscosità del mezzo a certe
conc. (A volte influiscono anche sul Pot. Z)
Formano emulsioni o/a
Classificazione dei tensioattivi
In base al groppo idrofilo:
tensioattivi anionici;
tensioattivi cationici;
tensioattivi anfiionici;
tensioattivi non ionici.
Questi ultimi sono meno tossici, meno costosi,
meno sensibili alle variazioni di pH e alla presenza di elettroliti
Dallo il loro contributo anche tramite variazione del pot. ZOltre che sulla tensione all’interfaccia
Classificazione dei tensioattivi in base all’HLB:indica la sua polarità relativa
O/A
A/O
HLB=S (n gruppi idrofili)-S (n gruppi lipofili)+7Calcolo HLBdel tensioattivo(esempio)
Contributo dei diversi gruppi chimici al calcolo dell’HLB
HLB=S (n gruppi idrofili)-S (n gruppi lipofili)+7
Calcolo HLB
HLB=19.1-(17x0.475)+7= 18.025
C17 H35-COO-Na+
Scelta dell’emulsionantein funzione della via di somministrazione
Sintetici e ionici i più tossici, quindi si trovano per via topica perlopiù
Scelta dell’emulsionantein funzione della via di somministrazione
HLB richiesto dalla fase oleosa
HLB richiestoda una fase oleosaSono noti dalla letteratura i valori di HLB di alcune fasi oleose, secondo il tipo di emulsione che si vuole ottenere.
Conosciuto l’HLB richiesto della fase oleosa, si sceglie l’emulsionante, o meglio, la miscela di emulsionanti con quel valore di HLB.
sostanze Emulsione
A/O
Emulsione O/A
Acido stearico - 17
Alcol cetilico - 15
Alcol stearilico - 14
Lanolina anidra 8 10
Oli vegetali 4 10
Oli minerali 4 12
Vaselina 4 8
Cera d’api 4 12
paraffina 4 11
Preparare la seg. emulsione O/A:
• Cera d’api, 5%
• Olio di vaselina, 25%
• Olio di arachidi, 20%
• Emulsionante 5 g
• Acqua dep. q.b. a 100 ml
La percentuale di fase oleosa è 5+ 25+ 20 = 50%
Calcolo HLB richiesto
Cera d’api (5/50) x 12 = 1,2
Olio di vaselina (25/50) x 12 = 6
Olio di arachidi (20/50) x 10 = 4
HLB totale richiesto = 11,2
HLB richiesto da questa fase oleosa per formare un’emulsione O/A è pertanto 11.2
sostanze Emulsione
A/OEmulsione O/A
Acido stearico - 17
Alcol cetilico - 15
Alcol stearilico - 14
Lanolina anidra 8 10
Oli vegetali (olio di arachidi) 4 10
Oli minerali (vaselina) 4 12
Vaselina 4 8
Cera d’api 4 12
paraffina 4 11
Per raggiungere l’HLB richiesto di 11.2:
Solitamente, il ricorso a miscele di tensioattivi spesso dà luogo
ad emulsioni più stabili che non usando un singolo tensioattivo.
Calcolo del rapporto tra emulsionanti in base all’HLB richiesto dalla fase oleosa
HLB miscela= x HLBtens.A + (1-x) HLBtens.B
Span
(esteri del
sorbitano)
Tween
(polisorbato)HLB
RICHIESTO
HLB=8,6
HLB=16,7
Che tipo di emulsione si forma: A/O o O/A?Quale delle due fasi formerà le goccioline?Il tipo di emulsione che si forma e la distribuzione dimensionale delle gocce dipendono da un certo numero di fattori intercorrelati:
metodo di preparazione,
volume delle fasi,
Viscosità delle fasi
Natura chimica dell’emulsionante.
In assenza di emulsionante si formano goccioline di entrambi i liquidi,
ma con l’emulsionante : Regola di Bancroft
la fase continua è quella in cui l’emulsionante è più solubile
In base alla legge di Bancroft
Tensioattivi idrofili
(alto HLB)
Polimeri idrofili
Solidi imbibiti da fasi acquosa
O/A Emulsionanti lipofili
(basso HLB)
Solidi imbibiti da olio
A/O
Riconoscimento del tipo di emulsione
Metodo per diluizione.
Si aggiungono 1-2 gocce dell'emulsione a 2-3 ml di acqua. Una emulsione O/A si distribuisce
uniformemente nell'acqua
Metodo dei coloranti.
Se un colorante in polvere finissima viene versato su di un'emulsione questa si colora
uniformemente se il colorante è solubile nella fase esterna mentre appare screziata se il
colorante è solubile nella fase interna.
p. es., rosso sudan (liposolubile), l’emulsione si colorerà in rosso se la fase esterna è l'olio.
Metodo della conducibilità elettrica.
Il metodo è basato sulla migliore conducibilità elettrica dell'acqua nei confronti dell'olio.
Il passaggio della corrente elettrica avviene solo quando l'acqua forma la fase esterna.
?
Metodo della diluizione
Metodo della conducibilità elettrica
Metodo del colorante
Colorante rosso solubile in acqua
Proprietà reologiche delle emulsioni
• Emulsioni molto diluite posso mostrare comportamento newtoniano
• In genere le emulsioni hanno comportamento pseudoplastico o, ad alte concentrazioni di fase dispersa, plastico
• Spesso gli emulsionanti utilizzati danno comportamento tissotropico
aumentando la conc. della fase dispersa c’è un
aumento della resistenza al flusso
Instabilità fisica delle emulsioni
Creaming (cremaggio)
Si ha "creaming" quando la fase dispersa si concentra alla superficie (o al fondo della preparazione).
Esempio: la formazione della crema nel latte.
Il fenomeno è dovuto all'azione della forza di gravità sui globuli e sui flocculi della fase dispersa che hanno densità diversa dalla fase continua.
Viene accelerato da un aumento di temperatura, che diminuisce la viscosità,
e dall'applicazione dì una forza centrifuga che aumenta il valore di g.
NON è INDICE DI FORTE INSTABILITA’ (basta agitare) MA ALTERA L’ASPETTO E RENDE DOSAGGIO NON ACCURATO
18
)(2 gdV os
Come ridurre creaming
Agenti sospendenti (ispessenti) sulla fase esterna
18
)(2 gdV os
omogeneizzatori
Raro ricorso alla densità
flocculazione
Quando i globuli si riuniscono a formare aggregati tenuti insieme da deboli forze attrattive (minimo secondario).
Film interfacciale ancora presente.è sufficiente un'accurata agitazione per riportare l'emulsione allo stato iniziale.
Però flocculazione e creaming spesso facilitano la
coalescenza e la rottura dell’emulsione perché
determinano l’avvicinamento dei globuli!
Instabilità fisica delle emulsioni
Otwald ripening• Dimensioni delle gocce molto disomogenee
• Con presenza di gocce submicron
che siano un po’ solubili nella fase disperdente
• IRREVERSIBILE
• Processo di crescita delle gocce grandi
a spese di quelle piccole
• Nel tempo le piccole tendono a dissolversi, diffondono nel mezzo e poi si ri-depositano sulla superficie delle grandi ingrossandole (non richiede contatto tra le gocce)
• Bisogna rendere meno affini gocce e fase disperdente o aumentare viscosità, che riduce diffusione
Separazione di fase/rottura
per distruzione del film interfacciale:
• aggiunta sostanze incompatibili con l’emulsionante (ioni, tensioattivi di carica opposta)
• Crescita di batteri (tensioattivi non ionici, proteine emulsionanti, acqua sono terreni di coltura)
• Variazioni di temperatura (perché si denatura l’emulsionante o si riduce la viscosità). Il riscaldamento a >70°C porta a rottura della gran parte delle emulsioni, o il congelamento (si forma il ghiaccio)
Inversione di fase
• Aggiunta di un elettrolita a un tensioattivo ionico :
Per esempio l'aggiunta di ioni calcio o magnesio ad una emulsione O/Acontenente stearato di sodio (sapone idrofilo) provoca inversione perché si forma lo stearato di metalli alcalini terrosi (sapone lipofilo) che favorisce la formazione di una emulsione A/O.
• Tensioattivi non ionici se riscaldati modificano il loro HLB (rottura leg. H) e ciò porta all’inversione di fase
emulsione O/A emulsione A/O
Altri additivi delle emulsioni
antiossidanti,
conservanti,
umettanti.
Per tutti questi composti è necessario accertarsi preliminarmente che non interferiscano con l’attività degli emulsionanti e che siano ammessi dalle norme vigenti.
• A) Per medicamenti idrofili:
• acido ascorbico 0,01-0,05 per cento;
• sodio idrosolfito 0,10-0,15 per cento;
• sodio bisolfito 0,1-15 per cento.
(+EDTA, + sinergizzanti)
• B) Per medicamenti lipofili e fasi lipofile instabili all’ossidazione:
• esteri dell'acido ascorbico 0,01-0,015 per cento;
• butilidrossianisolo 0,005-0,02 per cento; (BHA)
• esteri dell'acido gallico 0,05-0,10 per cento;
• tocoferoli 0,05-0,075 per cento.
• il butilidrossitoluene (BHT).
Antiossidanti (per garantire stabilità microbiologica delle emulsioni)
Conservanti (per garantire stabilità microbiologica delle emulsioni)
In linea di massima le emulsioni O/A sono più facilmente inquinate che non quelle A/O nelle quali la fase continua oleosa impedisce la diffusione dei microrganismi.
La contaminazione microbica può avvenire durante l'uso ed alcuni colloidi idrofili costituiscono un terreno nutritivo adatto allo sviluppo di batteri e di muffe.
Può anche provenire dai materiali impiegati ed in particolare dall'acqua se non opportunamente controllati.
A parte il pericolo derivante dalla presenza di germi nocivi, vi è anche il danno che può derivare all'emulsione evidenziato, a volte, da sviluppo di gas, alterazione del colore, del pH, della consistenza ed, infine, dalla coalescenza.
Tra i più usati nelle emulsioni sono i parabeni.
L’impiego dei conservanti nelle formulazioni farmaceutiche pone altri problemi legati alle possibili interazioni con i vari componenti o con i
materiali dei recipienti e/o delle chiusure.
un calo della concentrazione del conservante disponibile
calo della sua efficacia
adsorbimento
fisico o
formazione di
legami chimici
Emulsioni: il conservante serve
nella fase acquosa, dove vivono i
m.o!!!
Tensioattivi: complessato
all’interno della micella.
Umettanti
Vengono aggiunti nelle emulsioni per uso esterno allo scopo di ridurre l'evaporazione dell'acqua sia nel contenitore, durante il periodo di uso, sia sulla pelle dopo l'applicazione.
I composti usati sono il glicerolo, il glicole propilenico ed il sorbitolo.
Studi di STABILITA’ sulle EMULSIONIPer valutare in maniera rapida la stabilità del sistema si sottopone la sospensione a
cicli termici (CONGELAMENTO-SCONGELAMENTO) , STRESS MECCANICI (centrifuga), SORGENTE DI LUCE UV. Essendo queste prove particolarmente drastiche, le informazioni che si ottengono sono solo orientative.
Si effettuano valutazioni:
• dell’aspetto:
• Potenziale zeta
• viscosità (cremaggio, flocculazione…modificano proprietà reologiche)
• Analisi delle dimensioni delle gocce (microscopio o LLS, ma quest’ultimo dopo diluizione, quindi è complesso e non sempre affidabile) vedi fig.
• pH dell’emulsione (instabilità dell’emulsionante, contaminazione microbica)
• Titolo di p.a.
Immagini al microscopio delle emulsioni
Esempio di emulsione
SIMETIC (Marco Antonetto Farmaceutici S.p.A) gocce orali (EMULSIONE)
Principio attivo: simeticone (Meteorismo gastro-enterico, aerofagia sia dell’adulto che del lattante e del bambino)
Eccipienti: idrossipropilcellulosa, carbopol, metile p-idrossibenzoato, propile p- idrossibenzoato, acido citrico, acqua depurata, essenza di banana.
Esempio di emulsione
ECONAZOLO SANDOZ (Sandoz S.p.A. ) Emulsione cutanea
Principio attivo: Econazolo nitrato (Micosi cutanee causate da dermatofiti, lieviti e muffe; infezioni cutanee sostenute da batteri Gram-positivi: streptococchi e stafilococchi)
Eccipienti: Acido benzoico; acqua purificata; butilidrossianisolo (BHA); gliceridi poliglicolizzati insaturi; palmitostearato di etilenglicole e di poliossietilenglicoli; paraffina liquida; profumo pcv 1676; silice colloidale anidra.
Esempio di emulsione
Modalità di esame: orale
Date appelli:19 giugno1 luglio17 luglio3 settembre23 settembre
Orario di ricevimento
20 maggio- 8 giugno a pomeriggio su appuntamento