sistemas dispersos 1_2016-
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Tecnologia Farmacêutica II
1. Introdução
Sistemas Dispersos
Preparações líquidas contendo fármacos não
dissolvidos ou imiscíveis (fase dispersa) que se
encontram uniformemente distribuídos em veículo (fase
contínua ou dispersante)
1. Introdução
Por definição:
Dispersões coloidais: 1nm - 1µm
Dispersões finas: 0,5 – 10 µm (géis)
Dispersões grosseiras: 10 – 50 µm (suspensões e
emulsões)
1. Introdução
Terminologia para caracterizar os vários graus de
atração entre as fases de uma dispersão coloidal:
Liofílico: com afinidade pelo solvente (fase dispersa
interage bastante com o meio dispersante)
Liofóbico: sem afinidade pelo solvente.
Hidrofílico e hidrofóbico se referem à existência ou não de atração
específica da substância pela água.
Sol: termo genérico que designa a dispersão de uma
substância sólida em meio líquido, sólido ou gasoso.
Indicado com frequência para um sistema disperso
sólido-líquido (hidrossol; alcossol).
Aerossol: dispersão de um sólido ou líquido em uma
fase gasosa.
1. Introdução
1. Introdução
Agentes Tensoativos
- Caráter anfifílico: tendência de acumular-se na interface
entre duas fases;
- o abaixamento interfacial entre as fases óleo e água
facilita a formação de emulsões;
- a adsorção de tensoativos em partículas insolúveis
permite que essas partículas sejam dispersas na forma de uma
suspensão;
- a sua adsorção em superfícies sólidas permite que essas
superfícies sejam mais facilmente molhadas.
1. Introdução
Agentes Tensoativos
Normalmente incluem:
- detergentes, agentes dispersantes, agentes
emulsificantes, agentes espumantes, agentes molhantes.
No campo farmacêutico, os tensoativos são usados
especialmente como emulsificantes, solubilizantes e agentes
molhantes.
1. Introdução
Agentes Tensoativos
A classificação dos tensoativos é arbitrária e a mais comum é
baseada na estrutura química.
Alguns tensoativos possuem uma região hidrofílica na
molécula, que pode conter uma carga positiva (catiônico) ou
negativa (aniônico).
O grupo dos não-iônicos difere daqueles justamente pela
ausência de carga na molécula (são os mais utilizados para
emulsões e suspensões farmacêuticas).
Há ainda os anfotéricos cujas propriedades dependem do pH.
1. Introdução
Agentes Tensoativos
Em geral, os tensoativos catiônicos são tóxicos mesmo em
baixas concentrações. Possuem irritabilidade semelhante
aos aniônicos, sendo porém mais citotóxicos.
Os tensoativos não-iônicos são considerados os menos
irritantes e tóxicos.
1. Introdução
Formação de Micelas
A razão primária para a formação de micelas é atingir um
estado de mínimo de energia livre.
A água possui um grau de estrutura relativamente alto
devido às ligações de hidrogênio entre as moléculas adjacentes.
Se um soluto iônico ou fortemente polar for adicionado à água,
ele irá romper essa estrutura, mas as moléculas de soluto podem
formar ligações de hidrogênio com as de água (compensando a
ruptura ou distorção das ligações de H existentes na água pura).
Materiais iônicos e polares tendem a ser solúveis em H2O.
2. Emulsões
Conceito
É a forma farmacêutica líquida de um ou mais princípios
ativos que consiste de um sistema de duas fases que envolvem
pelo menos dois líquidos imiscíveis e na qual um líquido é
disperso na forma de pequenas gotas (fase interna ou dispersa)
através de outro líquido (fase externa ou contínua). Normalmente
é estabilizada por meio de um ou mais agentes emulsificantes.
Farm. Bras. V, 2010
2. Emulsões
Fase dispersa (interna)
Fase contínua (externa)
2. Emulsões
EMULSÕES FARMACÊUTICAS
Podem existir dois tipos principais: óleo em água
(O/A) e água em óleo (A/O), dependendo da fase
contínua ser aquosa ou oleosa.
Existem ainda as emulsões múltiplas (ex.: A/O/A –
gotícula de óleo envolvendo uma gotícula de água
dispersa em água) ⇒ interesse como sistemas de
liberação.
2. Emulsões
Microemulsões
São sistemas homogêneos, transparentes e
termodinamicamente estáveis. Formam-se de maneira
espontânea, quando os componentes são misturados
na proporção adequada. Podem ser O/A ou A/O, com
tamanho das gotículas entre 5 – 140 nm.
2. Emulsões
Microemulsões
Condição essencial para se formarem e
permanecerem estáveis: atingir tensão interfacial muito
baixa.
Necessária a adição de um co-tensoativo (geralmente
um álcool de tamanho de cadeia médio).
Requerem quantidades muito maiores de tensoativo
em sua formulação (restringe a escolha dos componentes
adequados)
TEORIA DA ESTABILIZAÇÃO DAS EMULSÕES
Filmes Interfaciais
Quando 2 líquidos imiscíveis forem agitados em
conjunto, uma emulsão temporária será formada. A
subdivisão de uma das fases em pequenos glóbulos
resulta em grande aumento da área superficial (↑ energia
livre interfacial do sistema).
Sistema Termodinamicamente Instável
2. Emulsões
Filmes Interfaciais
Primeiro, formam-se gotículas esféricas (forma de
mínima área de superfície) e, depois, ocorre a
coalescência dessas gotículas ⇒ separação de fases
(estado mínimo de energia livre interfacial).
I
II
I
II
2. Emulsões
2. Emulsões
Filmes Interfaciais
A adsorção de um tensoativo na interface do glóbulo
diminuirá a tensão interfacial, facilitando a emulsificação e
aumentando a estabilidade.
Considera-se que a formação de um filme interfacial é muito
importante na estabilidade das emulsões.
2. Emulsões
Filmes Interfaciais
Três tipos de substância permitem a manutenção do grau
de divisão dos sistemas por formação de filmes interfaciais:
- tensoativos: a natureza anfifílica permite um arranjo em
monocamadas na interface e ↓ a tensão entre as 2 fases;
- hidrocolóides: agem formando uma camada múltipla e
aumentando a viscosidade da fase contínua;
- partículas sólidas finamente divididas (adsorvidas na interface).
2. Emulsões
Tipos de Emulsões
Quando um óleo, a água e um agente emulsificante
são agitados juntos, o que decide se será produzida uma
emulsão O/A ou A/O?
1) Os volumes das fases e as tensões interfaciais
determinarão o número relativo de gotículas produzidas, e
portanto, a probabilidade de colisão, de forma que a fase
presente em >>>> quantidade deverá tornar-se a fase
contínua.
2. Emulsões
Tipos de Emulsões
2) Uma consideração mais importante é o filme interfacial
produzido pela adsorção de um emulsificante na interface óleo-
água. Tais filmes alteram a velocidade de coalescência, atuando
como barreiras físicas e químicas.
O/A →→→→ repulsão elétrica entre os grupos carregados ou repulsão
estérica das cadeias hidratadas dos polímeros;
A/O →→→→ porções não-polares ou de hidrocarbonetos do filme
interfacial.
2. Emulsões
Tipos de Emulsões
Pode-se dizer portanto, de modo geral, que é o predomínio
das características polares ou apolares do agente emulsificante
que constitui a maior contribuição do tipo de emulsão produzida.
Regra de Bancroft:
o tipo de emulsão formada depende das características
polares-apolares do agente emulsificante, sendo função
da solubilidade relativa deste, e que a fase na qual ele é
mais solúvel é a fase contínua.
2. Emulsões
Tipos de Emulsões
Os grupos polares são barreiras mais eficazes à
coalescência do que seus análogos apolares.
⇒ podem-se produzir emulsões do tipo O/A com
mais de 50% de fase dispersa, enquanto que do tipo
A/O são limitadas nesse aspecto e invertem-se (caso a
quantidade da água presente seja significativa).
2. Emulsões
Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo (EHL)
Escala de Griffin (1949)
Atribui-se um número de EHL a um agente
emulsificante, o qual é característico de sua polaridade
relativa.
Abordagem empírica, mas que permite a
comparação entre agentes emulsificantes de diferentes
tipos químicos.
2. Emulsões
0
3
6
9
12
15
18
Hidrofílica(solúvel em água)
Hidrofóbica(solúvel em óleo)
Dispersível em água
Agente solubilizante (15-18)
Detergentes (13-15)
Agente emulsionante (8-16)
Agentes molhantes e de espalhamento (7-9)
Agente emulsionante (3-6)
Agente anti-espumante (2-3)
Escala EHL com classificação e função tensoativa
2. Emulsões
Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo (EHL)
Em geral:
EHL para emulsões A/O: 3 – 6
EHL para emulsões O/A: 8 – 16
2. Emulsões
Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo (EHL)
Mistura de tensoativos:
A mistura de altos e baixos valores de EHL resulta
em emulsões mais estáveis do que tensoativos
isolados. Além da possibilidade da formação do
complexo na interface, a solubilidade do tensoativo
tanto na fase dispersa quanto na contínua, mantém a
estabilidade da película na interface.
2. Emulsões
Viscosidade da Fase
O processo de emulsificação e o tipo de emulsão formada
são influenciados, em certa extensão, pela viscosidade das 2
fases. A viscosidade afeta a formação do filme interfacial, porque
a migração de moléculas do agente emulsificante à interface
óleo-água é controlada pela difusão.
O movimento de gotículas anterior à coalescência é
também afetado pela viscosidade do meio no qual as gotículas
encontram-se dispersas.
Desenvolvimento Farmacotécnico de Emulsões
2. Emulsões
2. Emulsões
Escolha do Tipo de Emulsão
Gorduras ou óleos destinados à administração
oral (como medicamentos ou como veículos para
fármacos lipossolúveis) serão invariavelmente
formulados como emulsões O/A (são mais agradáveis
ao paladar, podendo ser incluídos flavorizantes na fase
aquosa para mascarar sabores desagradáveis).
2. Emulsões
Escolha do Tipo de Emulsão
As emulsões para administração intravenosa
também devem ser do tipo O/A, embora injeções
intramusculares também possam ser formuladas como
produtos A/O (sistema depósito).
As emulsões são mais amplamente utilizadas para
aplicação externas ⇒ podem ser encontrados ambos os
tipos de emulsão (O/A ou A/O).
2. Emulsões
Escolha do Tipo de Emulsão
As preparações O/A são usadas para
aplicação tópica de fármacos visando um efeito local.
Não possuem o efeito gorduroso associado a
substâncias oleosas (são agradáveis ao uso e
facilmente removidas da superfície).
2. Emulsões
Escolha do Tipo de Emulsão
As emulsões A/O possuem efeito oclusivo, com
hidratação das camadas superficiais do estrato córneo,
podendo afetar a velocidade de absorção de fármacos a
partir dessas preparações.
Também são úteis na limpeza de sujeiras solúveis em
óleo presentes na pele, embora sua textura gordurosa nem
sempre seja aceita do ponto de vista cosmético.
2. Emulsões
Escolha da Fase Oleosa
Vaselina líquida, óleo de rícino, óleo de fígado de
bacalhau e óleo de amendoim são exemplos de substâncias
formuladas como emulsões para administração oral.
Óleo de semente de algodão, óleo de soja e óleo de
cártamo são usados em emulsões para nutrição parenteral
(elevado teor calórico)
Óleo de terebintina e benzoato de benzila estão
presentes em emulsões para uso externo.
2. Emulsões
Escolha da Fase Oleosa
A parafina líquida é uma das substâncias oleosas mais
utilizadas para uso externo. Ela pertence ao grupo das
substâncias hidrocarbonadas (parafina sólida, vaselina sólida,
vaselina líquida), que podem ser usadas isoladamente ou em
associação, para controlar a consistência da emulsão.
A capacidade de formação de filme pode ser modificada
por meio da inclusão de ceras (abelha, carnaúba) ou de álcoois
graxos de cadeia longa.
2. Emulsões
Escolha da Fase Oleosa
Os óleos extraídos de sementes ou frutos
geralmente são ricos em proteínas e contêm diversas
vitaminas e minerais de interesse (sendo com
frequência formulados como emulsões orais, devido à
ausência de toxicidade).
2. Emulsões
Consistência das Emulsões
As preparações A/O têm uma consistência mais
gordurosa e geralmente possuem uma viscosidade aparente
maior que as emulsões O/A.
O ideal é que as emulsões tenham propriedades
reológicas de plasticidade/pseudo-plasticidade e tixotropia.
Para reduzir a mobilidade da fase dispersa e manter a
estabilidade física das emulsões, é necessário que estas
tenham viscosidade aparente elevada.
2. Emulsões
Consistência das Emulsões
Contudo, é importante que esses produtos
apresentem fluxo livre quando agitados, vertidos a partir do
recipiente ou injetados por agulhas.
No entanto, essa alteração na viscosidade aparente
do produto deve ser reversível após certo tempo de repouso
(retardar a coalescência).
2. Emulsões
Consistência das Emulsões
Emulsões de uso externo: ampla faixa de consistência
tolerada.
A desvantagem de emulsões pouco viscosas é a sua
tendência à fácil separação de fases (principalmente se
formuladas com baixa concentração de fase oleosa)
Raramente é possível formular produtos A/O pouco
viscosos (consistência da fase oleosa).
2. Emulsões
Consistência das Emulsões
Os cremes são preparações semi-sólidas de uso
externo com elevada consistência e que normalmente
são acondicionados em tubos flexíveis de plástico ou
alumínio ou em frascos de vidro.
2. Emulsões
Proporção em volume da fase dispersa
A viscosidade de um produto como um todo pode ser
maior que a que a viscosidade da fase contínua por si só,
portanto, à medida que aumenta a concentração da fase
dispersa, aumenta também a viscosidade aparente do
produto.
Tomar cuidado para que a concentração da fase
dispersa não seja superior a 60% do total para que não
ocorra inversão de fases.
2. Emulsões
Escolha de Agente Emulsionante
Considerações sobre toxicidade e irritabilidade
A escolha não depende somente da capacidade
emulsionante, mas também da via de administração e da
sua toxicidade.
A maioria dos tensoativos para uso interno é de
natureza não-iônica e tendem a ser menos irritantes e
tóxicos que seus correlatos aniônicos e principalmente os
catiônicos.
2. Emulsões
Escolha de Agente Emulsionante
A concentração de tensoativos iônicos necessária à
ação emulsionante pode causar irritações no TGI e ter efeito
laxativo ⇒ não devem ser usados em emulsões orais.
Em geral, tensoativos catiônicos são tóxicos mesmo
em baixas concentrações. Assim o cetrimida é de uso
restrito a preparações externas (ação anti-séptica).
2. Emulsões
Formulação pelo Método EHL
É sabido que a mistura de um agente
emulsionante solúvel em óleo com outro solúvel em
água permite obter emulsões com resultados mais
satisfatórios (presença de uma camada condensada de
emulsionante na interface óleo-água).
2. Emulsões
Formulação pelo Método EHL
Números elevados de EHL indicam tensoativos
predominantemente hidrofílicos, enquanto que valores
baixos indicam características lipofílicas.
2. Emulsões
Formulação pelo Método EHL
Se a formulação contém uma mistura de óleos,
gorduras ou ceras, pode se calcular o valor do EHL
requerido. Ex.:
Parafina líquida ....................... 35%
Lanolina .................................. 1%
Álcool cetílico .......................... 1%
Sistema emulsionante ............. 5%
Água ...............qsp................... 100%
2. Emulsões
Formulação pelo Método EHL
Total da fase oleosa: 37%. Proporção de cada componente
nessa fase:
Parafina líquida: 35/37 x100 = 94,6%
Lanolina: 1/37 x 100 = 2,7%
Álcool Cetílico: 1/37 x 100 = 2,7%
O valor de EHL necessário é obtido da seguinte forma:
Parafina líquida (EHL = 12) .............. 94,6/100 x 12 = 11,4
Lanolina: (EHL = 10) ........................ 2,7/100 x10 = 0,3
Álcool Cetílico: (EHL = 15) ............... 2,7/100 x 15 = 0,4
EHL = 12,1
2. Emulsões
Formulação pelo Método EHL
Essa formulação em particular necessitará de uma
mistura de emulsionante com um valor de EHL = 12,1,
para se obter um produto mais estável.
Presumindo como sistema emulsionante a mistura
de monooleato de sorbitano (Span 80), EHL 4,3; e
monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80), EHL
15, teremos:
Formulação pelo Método EHL
Sendo: A = Span 80 (EHL = 4,3) e B = Tween 80 (EHL = 15), teremos:
A + B = 100 ⇒ B = 100 – A e
EHLA x 0,01A + EHLB x 0,01B = EHLemulsão
4,3 x 0,01A + 15 x 0,01(100 – A) = 12,1 ⇒ A = 27,1
B = 100 – 27,1 ⇒ B = 72,9
Como a % total da mistura na formulação é = 5%, a porcentagem de
cada emulsionante será:
Span 80: 5 x 27,1/100 = 1,36%; Tween 80: 5 – 1,36 = 3,64%
2. Emulsões
2. Emulsões
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES EMULSIONANTES
Grupos:
1) Agentes tensoativos sintéticos ou semi-sintéticos;
2) Substâncias de origem natural e seus derivados.
Divisão arbitrária e algumas substâncias podem ser
classificadas em mais de uma categoria.
2. Emulsões
1) Tensoativos sintéticos e semi-sintéticos:
aniônicos; catiônicos, não-iônicos e anfóteros.
Tensoativos Aniônicos
Em solução aquosa, dissociam-se formando íons
carregados negativamente. Muito utilizados (↓ custo), mas
somente em preparações externas (irritação).
a) Sabões de metais alcalinos e de amônio: sais de Na+, K+, ou
amônia de ácidos graxos de cadeia longa. Ex.: estearato de
sódio.
2. Emulsões
a) Sabões de metais alcalinos e de amônio (cont.):
Produzem emulsões O/A estáveis, mas em alguns casos
requerem emulsionante auxiliar não-iônico. São mais eficientes
em meio alcalino (precipitam em meio ácido, formando ácido
graxo livre). São incompatíveis com cátions polivalentes (causar
inversão de fases) ⇒ importante a utilização de água deionizada.
b) Sabões de metais divalentes e trivalentes: apenas os sais
de Ca2+ são corriqueiramente usados. Geralmente, formados in
situ: reação do Ca(OH)2 com um ác. graxo apropriado. Ex.:
Ca(OH)2 com ácido oléico ⇒ oleato de cálcio (creme de zinco).
2. Emulsõesc) Sabões aminados: várias aminas formam sais com
ácidos graxos. Ex.: trietanolamina + ácido esteárico = estearato de
trietanolamina (formada in situ) ⇒ forma emulsões O/A estáveis. Sua
utilização é restrita a preparações de uso externo (embora pH
neutro). São incompatíveis com ácidos e ↑ [ ] de eletrólitos.
d) Compostos sulfatados e sulfonados: laurilsulfato de sódio é
amplamente usado para preparar emulsões O/A. Altamente solúvel
em H2O, sendo incapaz de formar filmes na interface óleo-água, é
normalmente usado com tensoativo lipossolúvel não-iônico. Os
sulfonados são menos utilizados (ex.: dioctilsulfosuccinato de sódio,
empregado como agente molhante – ação detergente).
2. Emulsões
Tensoativos Catiônicos
Em solução aquosa, dissociam-se formando íons positivos.
Os compostos de amônio quaternário representam o grupo mais
importante. Usados de forma ampla como desinfetante e
conservante, também são convenientes como emulsionantes
O/A. Se usados de modo isolado, produzem emulsões instáveis
(associar a emulsionantes auxiliares não-iônicos lipossolúveis).
Toxicidade: empregados somente em cremes anti-sépticos.
Incompatibilidade: emulsionantes aniônicos e ânions polivalentes.
2. Emulsões
Tensoativos Catiônicos
Cetrimida (brometo de cetiltrimetilamônio): mais
utilizado dos emulsionantes catiônicos. O creme de
cetrimida BP contém 0,5% de cetrimida e 5% de álcool
cetoestearílico.
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
Compreendem substâncias lipossolúveis que
estabilizam emulsões A/O e substâncias hidrossolúveis
(para O/A). Comum a combinação de emulsionantes
hidrofílicos com lipofílicos: formação de filmes
interfaciais complexos ⇒ emulsões mais estáveis.
- ↓ taxa de toxicidade e irritabilidade ⇒ usados em
preparações orais e parenterais.
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
- são menos sensíveis a alterações de pH e adição de
eletrólitos;
- tendem a ser mais caros.
Apresentam como partes principais:
- ácido ou álcool graxo (12 a 18 átomos de C): parte
hidrofóbica;
- álcool e/ou óxido de etileno: parte hidrofílica
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
O melhor tipo de tensoativo não-iônico é o que
apresenta um equilíbrio entre grupamentos hidrofílicos e
hidrofóbicos (permanece na interface). Alternativamente,
podem-se usar 2 emulsionantes (hidrofóbico e
hidrofílico).
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
a) Ésteres de glicerila e glicóis: monoestearato de glicerila é
fortemente hidrofóbico e forma emulsões instáveis. A adição
de pequenas quantidades de sais de Na+, K+ ou
trietanolamina de ácidos graxos leva à obtenção de
monoestearato de glicerila auto-emulsionante. Outros
exemplos incluem: monooleato de glicerila, monoestearato
de dietilenoglicol e o monooleato de propilenoglicol (puros
ou como auto-emulsionantes).
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
b) Ésteres de sorbitano: produzidos pela esterificação
de uma ou mais OH- do sorbitano com um dos ácidos
láurico, oléico, palmítico ou esteárico. São lipofílicos e
tendem a formar emulsões A/O. Todavia, são bastante
usados com os polissorbatos formando tanto emulsões
O/A quanto A/O.
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
c) Polissorbatos: derivados polietilenoglicólicos dos ésteres de
sorbitano. Possui uma série de produtos com diferentes
solubilidades em H2O ou em óleo.
São compatíveis com sustâncias aniônicas, catiônicas e
não-iônicas. Têm pH neutro, são estáveis ao calor, a alterações
de pH e a elevadas concentrações de eletrólitos. Indicados para
uso oral e parenteral (baixa toxicidade).
Polawax: base auto-emulsionante composta pela mistura
de álcool cetílico e éster de polioxietilen-sorbitano.
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
c) Polissorbatos (cont.): possuem gosto desagradável. Podem
complexar alguns conservantes (inativando-os).
d) Éteres poliglicólicos de álcoois graxos: são produtos da
condensação de polietilenoglicol e álcoois graxos. O mais
utilizado é o éter cetoestearílico de macrogol (cetomacrogol
1000), que é um emulsionante hidrossolúvel bastante usado em
emulsões O/A (às vezes torna-se necessária a inclusão de um
emulsionante hidrofóbico auxiliar)
2. Emulsões
Tensoativos Não-Iônicos
e) Ésteres poliglicólicos de ácidos graxos: estearato de
polioxietileno 40 é solúvel em água e empregado junto com o
álcool esteárico na obtenção de emulsões O/A.
f) Álcoois graxos de cadeia longa: são bons agentes
emulsionantes auxiliares. Ex.: álcool cetoestearílico forma filmes
interfaciais com os agentes hidrofílicos: LSS, cetrimida ou
cetomacrogol 1000 e estabiliza emulsões O/A.
2. Emulsões
Tensoativos Anfóteros
Possuem grupamentos carregados positiva e
negativamente, dependendo do pH do sistema. São
catiônicos em pH baixo e aniônicos em pH elevado.
Seu uso como emulsionante não é muito
difundido, mas a lecitina é utilizada para estabilizar
emulsões lipídicas intra-venosas.
2. Emulsões
Substâncias de Origem Natural e derivados
Desvantagem: apresentam diferenças lote-a-lote
(composição) ⇒ nas propriedades emulsionantes.
Muitas são susceptíveis ao crescimento de
microrganismos.
Pouco usadas para produtos que necessitam de um
longo período de estocagem.
2. Emulsões
Substâncias de Origem Natural e derivados
Polissacarídeos:
Goma arábica: emulsionante mais importante dessa classe.
Estabiliza emulsões O/A pela formação de um resistente
filme multimolecular ao redor das gotículas oleosas
(presença de barreira hidrofílica entre as fases: retardar
coalescência). Baixa viscosidade ⇒ separação de fases.
Recomenda-se usar agentes suspensionantes (goma
adragante ou alginato de sódio).
2. Emulsões
Substâncias de Origem Natural e derivados
Polissacarídeos semi-sintéticos: sintetizados para reduzir
problemas de variações lote-a-lote. Aplicação como
estabilizantes ou emulsionantes O/A. Existem diversos
tipos de metilcelulose e carmelose sódica (ação
semelhante à goma arábica). Ex.: metilcelulose 20 –
usada a 2% para estabilizar emulsão oral de parafina
líquida.
2. EmulsõesSubstâncias de Origem Natural e derivados
Substâncias contendo esteróis: cera de abelha, lanolina e
álcoois de lanolina.
Lanolina (anidra): composta por álcoois graxos de cadeia linear,
ésteres de ácido graxo do colesterol e outros esteróis. Forma
emulsões A/O, possui propriedades emolientes. Algumas pessoas
possuem reações de sensibilização. Possui odor característico e
necessidade de uso de anti-oxidantes (pouco usada). Pode ser
empregada como estabilizador de emulsões associadas a
emulsionantes primários (ex.: oleato de cálcio).
2. Emulsões
Sólidos Finamente Divididos
Certos sólidos finamente divididos podem ser adsorvidos na
interface óleo/água formando um filme que previne fisicamente a
coalescência das gotículas dispersas. Se as partículas são
molhadas preferencialmente pela fase aquosa, resultarão em
produtos O/A e vice-versa. Exs.: bentonita, silicato de magnésio e
alumínio e o dióxido de silício coloidal são utilizados
principalmente para uso externo.
2. Emulsões
Outros Adjuvantes de Formulação
Tampões: podem ser necessários para manter a
estabilidade química, controlar a tonicidade ou
garantir a compatibilidade fisiológica. Contudo, a
adição de eletrólitos pode afetar a estabilidade
física das emulsões e suspensões.
2. Emulsões
Outros Adjuvantes de Formulação
Modificadores de densidade: a partir da lei de Stokes
observa-se que quando fase dispersa e contínua possuem a
mesma densidade, não ocorrerá sedimentação.
Teoricamente, é possível modificar a densidade da
fase aquosa de uma emulsão por meio da incorporação de
sacarose, dextrose, glicerina ou propilenoglicol (viável a uma
estreita faixa de temperatura – método não usado na
prática).
2. Emulsões
Lei de Stokes
V =2r2 (d1 – d2)g
9ηηηη
V = velocidade de sedimentação das partículas dispersas;
r = raio das partículas dispersas;
d1 = densidade da fase dispersa;
d2 = densidade da fase contínua;
g = aceleração da gravidade;
η = viscosidade da fase contínua.
2. Emulsões
Outros Adjuvantes de Formulação
Agentes umectantes: glicerina, polietilenoglicol e
propilenoglicol são exemplos que podem ser incluídos
em emulsões com o objetivo de reduzir a evaporação da
água, tanto após a abertura do produto acondicionado
quanto após sua aplicação sobre a superfície cutânea.
Se aplicados sobre a pele, em elevadas concentrações,
podem remover a umidade da pele (desidratando-a).
2. Emulsões
Outros Adjuvantes de Formulação
Antioxidantes: butil-hidroxianisol (BHA); butil-hidroxitolueno
(BHT); ésteres propílico, octílico e dodecílico do ácido gálico.
A eficiência depende de muitos fatores: compatibilidade
com outros componentes, coeficiente de partição óleo/água, grau
de solubilização. Deve-se considerar que a escolha do
antioxidante e da sua concentração pode ser determinada apenas
testando-se sua eficácia (no produto final e na embalagem que o
produto será comercializado).
2. Emulsões
Outros Adjuvantes de Formulação
Aromatizantes, corantes e essências: considerar que
a inclusão desses adjuvantes pode alterar as
características físicas das emulsões.
Edulcorantes: sacarose, sorbitol, glicerina, etc.
2. Emulsões
Conservação das Emulsões
Os conservantes mais utilizados em emulsões incluem: ácidos
benzóico e sórbico e seus sais, ésteres do ácido p-
hidroxibenzóico, clorocresol, fenoxietanol, bronopol, compostos
de amônio quaternário.
Um único conservante não apresenta todas as propriedades
desejadas. Em muitos casos é preciso usar uma combinação de
conservantes – a mais amplamente usada é a mistura de metil e
propil-p-hidroxibenzoato.
2. Emulsões
Estabilidade das Emulsões
Emulsão estável: sistema no qual os glóbulos retêm
suas características iniciais e permanecem
uniformemente distribuídos por toda a fase contínua.
A separação de uma emulsão em seus constituintes é
denominada quebra.
2. Emulsões
Estabilidade das Emulsões
Fatores que levam à quebra de uma emulsão:
- adição de substância incompatível com o emulsificante (agentes
tensoativos de carga iônica oposta, ex.: cetrimida (+) com
oleato de sódio (-); adição de íons grandes de carga
oposta, ex.: sulfato de neomicina (+) a um creme aquoso
(aniônico); adição de eletrólitos (Ca2+, Mg2+) a emulsões
estabilizadas com tensoativos aniônicos.
2. Emulsões
Estabilidade das Emulsões
- crescimento bacteriano: materiais protéicos e
tensoativos não-iônicos são excelentes meios de
cultura para crescimento bacteriano;
- mudança de temperatura (aquecimento acima de 70oC
destrói a maioria das emulsões. O mesmo
acontece com o congelamento);
2. Emulsões
Estabilidade das Emulsões
Outras formas de Instabilidade:
Floculação: é provável a ocorrência da floculação, na maioria
das emulsões farmacêuticas (devido à interação de forças
atrativas e repulsivas). Os glóbulos não coalescem e podem ser
redispersos por agitação. Contudo devido à pequena distância de
aproximação das gotículas, caso ocorra qualquer
enfraquecimento dos filmes interfaciais, pode haver coalescência.
2. EmulsõesEstabilidade das Emulsões
Outras formas de Instabilidade:
Inversão de fase: a proporção entre os volumes das fases é um
fator que contribui para o tipo de emulsão formada. Ostwald
sugeriu que uma emulsão que se assemelhasse a um arranjo de
esferas teria uma máxima concentração possível de fase dispersa
(o empacotamento mais denso de esferas uniformes ocupará
74,02% do volume total, não importando o tamanho das esferas).
Há uma tendência em emulsões que contêm mais que 70% de
fase dispersa em quebrar ou inverter.
2. EmulsõesEstabilidade das Emulsões
Outras formas de Instabilidade:
Inversão de fase: além disso, qualquer adjuvante que altere o
EHL de um emulsificante pode alterar o tipo de emulsão (adição
de um sal de magnésio a uma emulsão estabilizada com oleato
de sódio causará a quebra ou inversão da emulsão).
Emulsões estabilizadas com emulsificantes não-iônicos
(polissorbatos) podem inverter sob aquecimento (quebra das
ligações de hidrogênio – valor de EHL é alterado e a emulsão
inverte).
2. EmulsõesEstabilidade das Emulsões
Outras formas de Instabilidade:
Creaming: muitas emulsões formam creme sob repouso. A fase
dispersa, conforme sua densidade relativa à fase contínua, sobe
ou desce, formando uma camada de emulsão mais concentrada.
Não constitui um problema sério de estabilidade (uniformidade
retomada por simples agitação). Mas, o creaming é indesejável
do ponto de vista farmacêutico por ser deselegante na aparência,
possibilitando uma dosagem imprecisa e aumentando a
possibilidade de coalescência (glóbulos mais próximos entre si).
2. Emulsões
Estabilidade das Emulsões
Outras formas de Instabilidade:
Creaming: a velocidade de creaming será diminuída:
- pela redução dos tamanhos dos glóbulos;
- diminuição na diferença de densidade entre as fases;
- aumento da viscosidade da fase contínua.
2. EmulsõesEstabilidade das Emulsões
Prevenção da floculação: como a floculação precede a
coalescência, qualquer fator que previna ou retarde a floculação
pode manter a estabilidade da emulsão.
A existência de uma alta densidade de carga sobre as
gotículas dispersas garante a presença de uma barreira de alta
energia, reduzindo a incidência de floculação, portanto deve-se
considerar os efeitos dos íons sobre o produto no início do
desenvolvimento da formulação.
2. EmulsõesInstabilidade Química das Emulsões
Oxidação
A maioria dos óleos e substâncias lipofílicas usada em emulsões
é de origem animal ou vegetal e podem ser susceptíveis à
oxidação pela ação do O2 atmosférico ou de microrganismos.
A oxidação manifesta-se pela formação de produtos de
degradação de gosto e odor desagradáveis.
2. EmulsõesInstabilidade Química das Emulsões
Contaminação microbiológica
Pode provocar problemas como a produção de gás, alterações de
cor, odor, lise de óleos e substâncias lipofílicas, alterações de pH
da fase aquosa e quebra da emulsão.
Emulsões O/A tendem a ser fontes mais suscetíveis ao ataque de
microrganismos que os produtos A/O, já que nesses últimos a
fase contínua oleosa age como uma barreira à propagação dos
microrganismos.
2. EmulsõesInstabilidade Química das Emulsões
Condições adversas de armazenamento
• O ↑ da T oC causa ↑ na velocidade de creaming por causa da ↓
da viscosidade aparente da fase contínua;
• O ↑ da T oC também pode ↑ a velocidade cinética: faz com que
a barreira energética seja facilmente vencida, aumentando,
assim, o número de colisões entre as gotículas;
• Congelamento da fase aquosa: formação de cristais de gelo;
• Crescimento de microrganismos pode causar deterioração da
emulsão.
2. EmulsõesTestes de Estabilidade da Emulsões
Métodos para avaliar a estabilidade
Exame macroscópico: a estabilidade física de uma emulsão
pode ser estimada pela análise dos graus de creaming ou
coalescência observados durante determinado período de tempo.
Análise do tamanho das gotículas: se o tamanho médio das
gotículas aumenta com o passar do tempo (acompanhado pela
diminuição do número de gotículas), pode-se presumir que a
causa é a coalescência. Análise microscópica ou por analisador
por difração a laser são os métodos mais utilizados.
2. EmulsõesTestes de Estabilidade da Emulsões
Métodos para avaliar a estabilidade
Alterações de viscosidade: muitos fatores têm influência sobre
a viscosidade das emulsões e quaisquer variações no tamanho
ou número de gotículas e na orientação ou migração do
emulsionante durante um período de tempo podem ser
detectadas por meio de alterações na viscosidade aparente do
produto.
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Tem-se observado que as emulsões que apresentam
boa textura e estabilidade física têm gotículas com
diâmetro médio entre 0,5 e 2,5 µm. A escolha do
equipamento adequado para o processo de
emulsificação depende da intensidade de cisalhamento
necessária para produzir o tamanho de gotícula ideal.
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Podem ser introduzidos processos adicionais (uso de
homogeneizadores) de modo a reduzir ainda mais o
tamanho de gotícula. A mistura inicial pode ser feita em
pequena escala (gral + pistilo; homogeneizador). Um
cisalhamento maior pode ser conseguido utilizando-se
misturadores do tipo turbina (ex.: homogeneizador
Silverson®).
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Os homogeneizadores normalmente são usados
após a mistura inicial (diminuir o tamanho das gotículas)
- intensa ação de cisalhamento operando sob o princípio
da passagem forçada pelos interstícios formados por
superfícies de metal colocadas muito próximas umas
das outras.
2. Emulsões
Homogeneizador Silverson ®
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Os moinhos coloidais também são usados para
preparação de emulsões.
O intenso cisalhamento entre o rotor e o estator
(distância ajustável), produzirá emulsões com pequeno
tamanho de gotícula.
2. Emulsões
Moinho coloidal
Conjunto rotor-estator
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Produção: normalmente a fase dispersa é adicionada à fase
contínua no estágio inicial da mistura. Os outros componentes
são dissolvidos na fase em que são solúveis, antes de serem
misturados.
As emulsões O/A são muitas vezes preparadas pela técnica
de inversão de fase, na qual a fase aquosa é lentamente
adicionada à fase oleosa durante a mistura = emulsões com
gotículas pequenas.
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Caso algum componente oleoso, de consistência sólida ou
semi-sólida deva ser adicionado, este deverá ser primeiramente
fundido antes de ser incorporado à mistura.
É essencial que a fase aquosa seja aquecida à mesma T oC,
evitando-se a solidificação prematura da fase oleosa por efeito da
H2O fria (antes que a emulsão tenha sido formada).
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Esse procedimento tem a vantagem de reduzir a
viscosidade do sistema, facilitando a transmissão das
forças de cisalhamento pelo produto. Porém, devido ao
elevado movimento cinético das moléculas do
emulsionante na interface, é necessário manter uma
agitação contínua durante o processo de resfriamento,
para evitar a demulsificação.
2. Emulsões
PREPARO DE EMULSÕES
Componentes voláteis, incluindo essências e aromatizantes,
geralmente são adicionados após o resfriamento da emulsão.
Porém, devem ser fluidos o suficiente para garantir a
eficiência da mistura. Soluções alcoólicas ou eletrólitos devem ser
diluídos ao máximo antes de serem adicionados de forma lenta e
com agitação constante, pois podem influenciar na estabilidade
física das emulsões.
2. Emulsões
Métodos de Preparo de Emulsões
1) Método Continental (goma seca ou 4:2:1): adição da fase
contínua à fase interna contendo o agente
emulsificante:
4 partes de óleo: 2 partes de H2O: 1 parte de goma ⇒ preparação da emulsão
inicial (primária). A quantidade de H2O restante e os outros componentes da
formulação adicionados posteriormente. Em gral de porcelana (rugoso)
misturar óleo à goma (emulsificante O/A) – mistura homogênea. Adicionar H2O
e misturar até que a emulsão primária esteja cremosa e branca. Acrescentar
componentes finais, transferir para recipiente graduado e ajustar volume final.
Pode-se utilizar mixer ou batedeira (no lugar do gral).
Métodos de Preparo de Emulsões
2) Método Inglês (goma úmida): adição da fase interna à fase
externa contendo o emulsificante:
Utilizadas as mesmas proporções que no método anterior. A ordem da
mistura é diferente: misturar a goma com 2 partes de H2O em um gral.
Adicionar o óleo aos poucos para emulsificá-lo. Misturar bem até
obtenção de uma preparação uniforme. A seguir, adicionar os outros
componentes.
2. Emulsões
2. Emulsões
Métodos de Preparo de Emulsões
3) Método do Frasco (Forbes): reservado a óleos voláteis ou
óleos menos viscosos. Frasco: goma arábica + 2 partes de
óleo → agitar vigorosamente → adicionar volume de água
(= óleo) em porções e agitar a cada adição.
Não recomendado para óleos viscosos (não são agitados
adequadamente nos frascos).
3. Suspensões
Conceito
É a forma farmacêutica líquida que contém
partículas sólidas dispersas em um veículo líquido, no
qual as partículas não são solúveis.Farm. Bras. V, 2010.
3. Suspensões
As partículas têm diâmetros, na sua maioria, maiores
do que 0,1µm e, com o uso de microscópio, pode-se
observar o movimento browniano de algumas partículas,
se a dispersão for pouco viscosa.
São importantes para a Farmácia na medida em que
oferecem uma forma mais palatável a substâncias
insolúveis, que apresentam, muitas vezes, gosto
desagradável.
Proporcionam formas adequadas para aplicação de
substâncias dermatológicas na pele e nas mucosas e
para a administração parenteral de fármacos insolúveis.
3. Suspensões
Uma boa suspensão deve apresentar certas qualidades:
- o material suspenso não deve sedimentar
rapidamente;
- as partículas que sedimentam no fundo do recipiente
não devem formar um compacto de difícil
redispersão;
- devem ser facilmente redispersas como uma mistura
uniforme mediante agitação do recipiente;
3. Suspensões
- não devem ser muito viscosas a ponto de dificultar sua
saída da embalagem ou através da agulha da seringa;
- as de uso externo devem ser fluidas o suficiente para que
possam espalhar-se com facilidade sobre a área
afetada, mas não a ponto de escorrerem da superfície
na qual está sendo aplicada (devem secar
rapidamente formando um filme elástico protetor que
não sai pelo atrito; devem possuir cor e odor
agradáveis).
3. Suspensões
A estabilidade física das suspensões pode ser
definida como a condição na qual as partículas não se
agregam, mas sim, permanecem uniformemente
distribuídas dentro da dispersão ⇒ situação rara ⇒ se
as partículas sofrerem sedimentação, elas devem ser
facilmente redispersas mediante agitação moderada.
3. Suspensões
Propriedades Interfaciais das Partículas Suspensas
É preciso exercer um trabalho para reduzir sólidos
a pequenas partículas e poder dispersá-las em um meio
contínuo. A grande área de superfície das partículas
resultantes da cominuição está associada à energia livre
de superfície que torna o sistema termodinamicamente
instável.
3. Suspensões
Propriedades Interfaciais das Partículas Suspensas
As partículas são altamente energéticas e tendem
a reagrupar-se de modo a diminuir a área total e assim
reduzir a energia livre de superfície.
Logo, as partículas em um líquido de suspensão
tendem a FLOCULAR (formar aglomerados leves e
porosos, unidos por ligações fracas do tipo van der
Waals).
3. Suspensões
Propriedades Interfaciais das Partículas Suspensas
Sob certas condições, um sedimento compacto
pode ser formado. Por exemplo, as partículas podem
aderir-se por ligações fortes para formar os chamados
agregados. O denominado caking normalmente se
forma por meio de crescimento e fusão de cristais nos
precipitados que produzem um agregado sólido.
3. Suspensões
Propriedades Interfaciais das Partículas Suspensas
A formação de qualquer tipo de aglomerado, seja
flóculos ou agregados, é tida como uma medida da
tendência do sistema em atingir um estado
termodinamicamente mais estável.
3. Suspensões
Propriedades Interfaciais das Partículas Suspensas
Para aproximar-se do estado estável, o sistema
tende a reduzir a energia livre de superfície. Essa
condição é alcançada pela redução da tensão
superficial ou diminuição da área interfacial. A última
possibilidade, que leva à floculação ou agregação, pode
ser desejável ou indesejável em uma suspensão
farmacêutica.
3. Suspensões
Propriedades Interfaciais das Partículas Suspensas
As forças na superfície da partícula afetam o grau
de floculação e aglomeração da suspensão. As forças
de atração são do tipo London-van der Waals. As forças
de repulsão surgem da interação entre as duplas
camadas elétricas que circundam cada partícula.
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
Após a dispersão em um meio aquoso, as
partículas podem adquirir uma carga devido à ionização
de grupos funcionais da molécula do fármaco e/ou
devido à adsorção de íons na superfície da partícula.
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
1) Ionização de Grupos Funcionais
Partículas de fármacos insolúveis podem possuir
grupos funcionais na superfície que irão se ionizar
em função do pH (ex.: COOH; NH2).
O grau de ionização é dependente do pKa da
molécula e do pH do meio.
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
2) Adsorção de íons na superfície da partícula
Após a imersão em uma solução aquosa contendo
eletrólitos, os íons podem ser adsorvidos na
superfície da partícula.
Em seguida à adsorção, um fenômeno conhecido
como “dupla camada elétrica” é estabelecido.
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
A Dupla Camada Elétrica
É dividida em 2 partes: a interior (fixa, Camada de Stern),
que pode incluir íons adsorvidos e a difusa, na qual os íons estão
distribuídos de acordo com as influências das forças elétricas e
do movimento térmico aleatório.
As 2 partes da dupla camada estão separadas por um
plano (Plano de Stern).
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
A Dupla Camada Elétrica
Quando as partículas se movem no meio de
dispersão, a camada de Stern se move junto com elas.
As bordas dessa camada (Plano ou Superfície de
Cisalhamento) representam a fronteira de movimento
relativo entre o sólido e o líquido.
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
A Dupla Camada Elétrica
Circundando a camada de Stern está a camada difusa,
que contém mais contra-íons do que co-íons. Os íons nessa
camada são relativamente móveis e, por causa da energia
térmica, eles estão em constante estado de movimento na fase
contínua.
A neutralidade elétrica ocorre onde a camada difusa
termina. Além da camada difusa, as concentrações de co- e
contra-íons são iguais.
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
A Dupla Camada Elétrica
Ex.:
Íons (ex.: cátions) são adsorvidos na superfície da
partícula, deixando os ânions e os cátions remanescentes em
solução.
Os ânions são então atraídos eletrostaticamente para a
superfície (positiva) da partícula. A presença desses ânions irá
repelir a subsequente aproximação de mais ânions.
3. Suspensões
A Dupla Camada Elétrica
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
Potenciais Zeta e de Nernst
A diferença em potencial elétrico entre a camada real (ou
verdadeira) da partícula e a região eletroneutra é referida como
Potencial de Superfície (ou Potencial de Nernst ou
Eletrotermodinâmico).
A diferença potencial entre o plano de cisalhamento e a região
eletroneutra é conhecida como Potencial Zeta ou Eletrocinético
(ξ).
3. Suspensões
Potencial Zeta
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
Potenciais Zeta e de Nernst
Enquanto o potencial de Nernst tem pouca influência na
formulação de uma suspensão estável, o potencial Zeta terá um
efeito significativo.
O potencial Zeta governa o grau de repulsão entre as
partículas sólidas dispersas adjacentes similarmente carregadas.
3. Suspensões
Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas
Potenciais Zeta e de Nernst
Se o potencial Zeta é reduzido abaixo de um determinado
valor, que depende do sistema específico sob investigação, as
forças atrativas de van der Waals entre as partículas sobrepujam
as forças de repulsão e as partículas se unem formando flóculos
(floculação).
A magnitude dos potenciais de superfície e zeta está
relacionada com a carga da superfície e com a espessura da
dupla camada.
3. Suspensões
Relação entre a distância de separação e a interação entre as partículas
A interação entre partículas suspensas em um meio líquido
está relacionada com a distância de separação entre as
partículas. Existem 3 possíveis estados de interação:
1) Nenhuma interação: as partículas são mantidas
suficientemente distantes umas das outras. Na ausência
de sedimentação este é o estado termodinamicamente
estável.
3. Suspensões
Relação entre a distância de separação e a interação entre as partículas
2) Coagulação (aglomeração): as partículas formam um contato
íntimo umas com as outras. Isto resulta na produção de
uma formulação farmacêutica inaceitável devido à
incapacidade de se redispersar as partículas com agitação.
3) Fraca agregação (floculação): no qual há uma fraca
interação reversível entre as partículas, permitindo que
elas sejam redispersas com agitação.
3. Suspensões
Relação entre a distância de separação e a interação entre as partículas
A interação (atração/repulsão) entre as partículas dispersas
em um meio líquido é descrita quantitativamente pela Teoria
DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey and Overbeek): quando
dispersas em um meio líquido, as partículas irão experimentar
forças repulsivas (elétricas) e atrativas (London-van der Waals). A
energia total de interação entre as partículas (Vt) pode ser
descrita como sendo uma soma das energias de atração (Va) e de
repulsão (Vr) ⇒ Vt = Va + Vr
3. Suspensões
Relação entre a distância de separação e a interação entre as partículas
- A energia de atração (Va) é devido às forças de London-van
der Waals e é inversamente proporcional à distância entre as
partículas. As forças atrativas entre partículas tendem a operar à
distâncias maiores do que as forças repulsivas.
- A energia de repulsão (Vr) é devido à superposição das ou
interação entre as duplas camadas elétricas de cada partícula e
opera a uma distância próxima a espessura da dupla camada.
3. Suspensões
Representação da energia potencial de 2 partículas em função da distância de separação.
3. Suspensões
Relação entre a distância de separação e a interação entre as partículas
1) Mínimo primário: região de alta atração entre as partículas.
Partículas que interagem à distâncias correspondentes a este
estado irão coagular irreversivelmente – formulação
fisicamente instável.
2) Máximo primário: região responsável pela repulsão entre as
partículas. Sua magnitude é controlada pelo potencial zeta no
plano de cisalhamento das partículas.
3. Suspensões
Relação entre a distância de separação e a interação entre as partículas
3) Mínimo Secundário: região onde as forças atrativas
predominam; entretanto, a magnitude da atração é menor que
aquela no mínimo primário. Partículas no mínimo secundário
são chamadas de flóculos (floculação). Esta interação
aumenta a estabilidade física da suspensão prevenindo a
aproximação ao nível do mínimo primário. Esta interação pode
ser temporariamente desfeita por agitação (retirada da dose
correta). Este processo de obtenção de uma suspensão é
referido como floculação controlada.
3. Suspensões
Sedimentação em Suspensões
Embora raramente seja possível prevenir por
completo a sedimentação por um longo período de
tempo, é necessário considerar os fatores que
influenciam na velocidade de sedimentação.
3. Suspensões
1) Efeito do movimento browniano
Para partículas com diâmetro de cerca de 2 a 5 µm
(dependendo da densidade da partícula e da densidade
e viscosidade do meio de suspensão), o movimento
browniano opõe-se à sedimentação de forma
significativa à temperatura ambiente, mantendo o
material disperso e com um movimento aleatório.
3. Suspensões
2) Sedimentação das partículas floculadas
Os flóculos tendem a sedimentar-se juntos, produzindo um
limite distinto entre o sedimento e o líquido sobrenadante. O
líquido acima do sedimento é claro porque até mesmo as
partículas pequenas estão associadas aos flóculos.
Esse não é o caso das suspensões defloculadas contendo
faixas de tamanho de partículas nas quais, de acordo com a lei
de Stokes, as partículas maiores sedimentam mais rapidamente
do que as menores.
3. Suspensões
2) Sedimentação das partículas floculadas
Nesse último caso, não há formação de um limite
claro e o sobrenadante permanece turvo por um longo
período de tempo. O fato de o sobrenadante ser claro ou
turvo durante os estágios iniciais da sedimentação é um
bom indicativo de o sistema ser floculado ou defloculado,
respectivamente.
3. Suspensões
2) Sedimentação das partículas floculadas
Obs.: quando a energia de repulsão é elevada, o potencial de
barreira também é elevado e a colisão entre as partículas é
neutralizada. O sistema permanece defloculado e, quando a
sedimentação é completa, as partículas formam um arranjo
bastante compacto com pequenas partículas preenchendo os
espaços vazios entre as grandes partículas.
3. Suspensões
2) Sedimentação das partículas floculadas
Obs. (cont.): as partículas menores presentes no sedimento são
gradualmente pressionadas pelo peso daquelas localizadas
acima. Assim, a barreira energética passa a ser sobrepujada,
fazendo com que as partículas fiquem muito próximas umas das
outras. Para redispersar essas partículas, será necessário
superar esta elevada barreira de energia – formação de um
sedimento duro.
3. Suspensões
3) Parâmetro de sedimentação
Dois parâmetros bastante úteis que podem ser obtidos do
estudo da sedimentação (subsidência) são o volume do
sedimento, ou altura, e o grau de floculação.
O volume de sedimentação (F) é definido como a razão
entre o volume final ou volume definitivo de sedimento (Vu), e o
volume inicial da suspensão (Vo), antes da sedimentação:
F = Vu/Vo
3. Suspensões
Volumes de sedimentação mediante a adição de quantidades variadas de agente floculante
3. Suspensões
3) Parâmetro de sedimentação
O valor de F é normalmente menor do que 1 e, nesse caso, o
volume máximo de sedimento é menor do que o volume original da
suspensão (fig. a: F = 0,5). Quando F =1 (fig. b) ocorre o “equilíbrio
de floculação” e o produto não apresenta sobrenadante quando fica
estacionário na posição vertical. Este é o mais aceitável
farmaceuticamente. F > 1 (fig. c) é porque a rede de flóculos formada
na suspensão é tão frouxa e leve que os flóculos podem ocupar um
volume maior do que aquele originalmente ocupado pela suspensão.
3. Suspensões
3) Parâmetro de sedimentação
Um parâmetro mais adequado para a floculação é o grau de
floculação (β).
β= Vu / V∞
Vu – volume final de sedimento da suspensão floculada;
V∞∞∞∞ – volume final de sedimento da suspensão defloculada.
3. Suspensões
Considerações sobre solubilidade e estabilidade
A formulação de suspensões torna-se geralmente
necessária quando o fármaco é insolúvel ou pouco
solúvel no solvente selecionado.
Ex.: gotas oftálmicas de hidrocortisona e de neomicina
são formuladas como suspensões devido à baixa
solubilidade da hidrocortisona no líquido selecionado
3. Suspensões
Considerações sobre solubilidade e estabilidade
A degradação do fármaco em água também pode
impedir seu uso na forma de solução aquosa ⇒
sintetizar um derivado insolúvel que possa ser
formulado em suspensão.
Ex.: cloridrato de oxitetraciclina ⇒ rapidamente
hidrolisado em solução aquosa ⇒ suspensão do sal de
cálcio insolúvel
3. Suspensões
Considerações sobre solubilidade e estabilidade
O contato prolongado entre as partículas sólidas do
fármaco e o meio de dispersão pode ser consideravelmente
diminuído preparando-se a suspensão logo antes da sua
administração ao paciente. Ex.: amoxicilina disponível
comercialmente na forma de sal triidratado e misturada a
outros componentes sólidos – reconstituída em água antes
da administração ao paciente (estável por 14 dias à 25 oC).
3. Suspensões
Considerações sobre solubilidade e estabilidade
Fármacos hidrossolúveis podem ser suspensos
em veículos não-aquosos. O óleo de coco fracionado é
utilizado como veículo para algumas formulações de
antibióticos de uso oral.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
1) Controle do tamanho de partícula
É necessário garantir que o fármaco a ser
suspenso tenha tamanho de partícula bastante reduzido
⇒ assegurar que as partículas suspensas tenham baixa
velocidade de sedimentação. Partículas grandes (>5µm)
darão ao produto uma textura áspera e podem causar
irritação quando injetadas ou instiladas nos olhos.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
1) Controle do tamanho de partícula
A facilidade de administração de uma suspensão
parenteral pode depender do tamanho e da forma das
partículas, sendo provável que agulhas hipodérmicas
sejam obstruídas com partículas > 25µm.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
1) Controle do tamanho de partícula
Embora se pense que o tamanho de partícula do
fármaco seja pequeno no momento da preparação da
suspensão, sempre haverá crescimento de cristais durante o
armazenamento, principalmente se houver flutuações de
temperatura (↑ temperatura ⇒ ↑ velocidade de dissolução
do fármaco. Sob resfriamento o fármaco poderá se
cristalizar).
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2) Uso de agentes molhantes
Alguns fármacos insolúveis podem ser molhados
com facilidade pela água, sendo rapidamente dispersos
na fase aquosa apenas mediante agitação fraca. Porém
a maioria dos fármacos apresenta graus variados de
hidrofobicidade, não sendo facilmente molhados.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2) Uso de agentes molhantes
Algumas partículas formam grandes aglomerados
porosos quando colocadas em contato com a água,
enquanto outras continuam na superfície, sendo atraídas
para a parte superior do recipiente. Assim, a espuma
produzida durante a agitação tenderá a desaparecer
lentamente – efeito estabilizante das pequenas partículas na
interface líquido/ar.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2) Uso de agentes molhantes
Para garantir uma molhabilidade adequada, a tensão
interfacial entre o sólido e o líquido deve ser reduzida de
maneira que o ar adsorvido na superfície do sólido possa ser
deslocado pelo líquido. Assim, as partículas serão facilmente
dispersas no líquido, em especial se a mistura for feita sob
forte agitação.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2) Uso de agentes molhantes
Se forem preparadas várias suspensões, cada
qual contendo uma faixa de concentração de agente
molhante, a concentração escolhida deverá ser a que
propiciar a molhabilidade adequada.
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Ângulos de contato líquido/sólido
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2.1) Agentes tensoativos
Tensoativos com valor de EHL de 7 – 9 podem ser
adequadamente utilizados como agentes molhantes. As
cadeias hidrocarbonadas serão adsorvidas na superfície
das partículas hidrofóbicas, enquanto os grupamentos
polares serão projetados para o meio aquoso, tornando-
se hidratados.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2.1) Agentes tensoativos
A molhabilidade de um sólido ocorre devido à diminuição
da tensão superficial entre o sólido e o líquido, e em menor
proporção entre o líquido e o ar.
A maioria dos tensoativos é usada como agentes
molhantes em concentrações de até 0,1% aproximadamente,
incluindo os polissorbatos (Tweens) e os ésteres de sorbitano
(Spans) para uso oral.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2.1) Agentes tensoativos
Para aplicação externa, podem ser utilizados o
laurilsulfato de sódio e o dioctilsulfosuccinato de sódio.
A escolha do tensoativo para a administração
parenteral é bem mais restrita, sendo principalmente
utilizados os polissorbatos e alguns do tipo Poloxamer
(polioxietileno/polioxipropileno) e a lecitina.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2.1) Agentes tensoativos
As desvantagens desses tipos de agentes
molhantes incluem a formação excessiva de espuma e
a possível formação de sistemas defloculados, que
podem não ser de interesse.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2.2) Colóides hidrofílicos
Compreendem substâncias como a goma arábica,
bentonita, goma adragante, alginatos, goma xantana e
derivados da celulose.
Comportam-se como colóides protetores,
revestindo as partículas hidrofóbicas sólidas com uma
camada multimolecular.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2.2) Colóides hidrofílicos
Isto confere ao sólido características mais
hidrofílicas, favorecendo, desse modo, sua molhabilidade.
Também são usados como agentes
suspensionantes e podem produzir sistemas defloculados,
principalmente se usados em baixas concentrações.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
2.3) Solventes
Substâncias miscíveis em água (ex.: álcool,
glicerina e glicóis) reduzirão a tensão interfacial
líquido/ar. O solvente irá penetrar nos aglomerados
pulvéreos, deslocando o ar dos poros das partículas
individuais, promovendo, a molhabilidade por parte do
meio dispersante.
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REOLOGIA DAS SUSPENSÕES
É desejável que uma suspensão possua tixotropia, pois
assim é possível retardar a sedimentação, agregação e formação
de um sedimento compacto em virtude do elevado valor de
cedência, enquanto que, uma agitação vigorosa reduz a
viscosidade permitindo verter do frasco e, assim, dispensar a
dose correta. A viscosidade elevada pode ser restabelecida
rapidamente quando a suspensão voltar a ficar em repouso.
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REOLOGIA DAS SUSPENSÕES
As características reológicas a seguir são
indesejáveis para suspensões (reduzem sua
estabilidade física): pseudo-plasticidade (não há valor
de cedência), efeito dilatante (a viscosidade aumenta
com a agitação).
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FORMULAÇÃO E ESTABILIDADE DE SUSPENSÕES
Sistemas Floculados e Defloculados
Após a incorporação do agente molhante adequado, é necessário
determinar se a suspensão é floculada ou defloculada e decidir
qual desses dois estados é preferível. O fato de uma suspensão
ser floculada ou defloculada depende da magnitude das forças de
repulsão e atração entre as partículas.
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DEFLOCULADAS FLOCULADAS
1. as partículas existem como unidadesseparadas.
1. as partículas formam agregados.
2. a velocidade de sedimentação é lenta. 2. a velocidade de sedimentação é rápida
3. frequentemente o sedimento não seredispersa com facilidade.
3. o sedimento é facil de redispersar.
4. a suspensão mantem-se mais tempocom bom aspecto, o sobrenadantepermanece sempre turvo.
4. a suspensão desfaz-se maisrapidamente e o sobrenadante é límpido.
5. O potencial eletrocinético é alto. 5. O potencial eletrocinético é baixo ou quase nulo.
FORMULAÇÃO E ESTABILIDADE DE SUSPENSÕES
Sistemas Floculados e Defloculados
3. Suspensões
AULTON, M.E, 2007
Sistema floculado
Sistema defloculado
Comportamento de sedimentação de suspensões floculadas e defloculadas
3. Suspensões
AULTON, M.E, 2007
Sedimentação de suspensões floculadas e defloculadas
3. Suspensões
Physical Pharmacy, 2008
FORMULAÇÃO E ESTABILIDADE DE SUSPENSÕES
Sistemas Floculados e Defloculados
Resumindo: os sistemas defloculados têm como vantagem a baixa
velocidade de sedimentação, que possibilita a retirada de doses
mais uniformes do recipiente. Mas, se ocorrer sedimentação, o
sedimento será compacto e de difícil redispersão. Os floculados
formam sedimentos mais frouxos e fáceis de redispersar, mas a
velocidade de sedimentação é rápida (risco de administração de
doses imprecisas) e o produto pode ter aparência pouco atrativa.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Floculação Controlada
É usual formular a suspensão de modo que seja
parcialmente floculada, para permitir uma redispersão
adequada quando necessário e com uma viscosidade
ajustada de modo que a velocidade de sedimentação
seja mínima possível.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Floculação Controlada
Um produto excessivamente floculado poderá parecer
pouco atrativo e, para minimizar a sedimentação, sua
viscosidade deverá ser de tal forma elevada que
qualquer tentativa de redispersão tornar-se-ia difícil.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Floculação Controlada
O controle da floculação normalmente é feito
combinando-se o controle do tamanho da partícula, o
uso de eletrólitos para controlar o potencial zeta e a
adição de polímeros que permitam a ocorrência de
reticulações entre as partículas.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Floculação Controlada
Alguns polímeros têm a vantagem de ionizar-se em
solução aquosa, podendo agir simultaneamente por
meio de efeitos eletrostáticos e estéricos. São
conhecidos como polieletrólitos.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Floculação Controlada
Ao usar-se o método da floculação controlada na
formulação de uma suspensão, é importante trabalhar
com uma faixa estreita de pH, ou com pH constante,
pois a magnitude das cargas nas partículas do fármaco
pode variar muito com o pH. Outros adjuvantes, como
os aromatizantes, também podem afetar as cargas das
partículas.
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Floculação Controlada
UMA FLOCULAÇÃO DO MÍNIMO SECUNDÁRIO É UM
ESTADO DESEJÁVEL PARA UMA SUSPENSÃO
FARMACÊUTICA.
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Floculação Controlada de uma suspensão de subnitrato de bismuto:
adição de fosfato monobásico de potássio (agente floculante).Adaptado de Physical Pharmacy, 2008
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Agentes floculantes:
Em alguns casos, a suspensão pode se tornar
defloculada após a incorporação de agentes molhantes
não-iônicos, tanto devido à redução da tensão interfacial
sólido/líquido quanto devido à formação de uma camada
de hidratação ao redor de cada partícula, gerando uma
barreira mecânica à agregação.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Agentes floculantes:
Tensoativos iônicos usados para molhar as partículas
sólidas podem, dependendo da carga das partículas,
produzir sistemas floculados ou defloculados. Se as
partículas tiverem carga oposta ao tensoativo, ocorrerá
neutralização. Se as partículas suspensas tiverem uma
densidade de carga bastante elevada, ocorrerá defloculação
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Agentes floculantes:
A adição de eletrólitos, tensoativos e polímeros
hidrofílicos pode promover a conversão de uma
suspensão defloculada para um estado parcialmente
floculado, quando necessário.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Eletrólitos:
A adição de eletrólitos inorgânicos a suspensões
aquosas alterará o potencial zeta das partículas
dispersas e, se esse valor for suficientemente baixo,
poderá ocorrer floculação.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Eletrólitos:
Os eletrólitos mais usados são os sais sódicos de
acetato, fosfato e citrato, em concentrações que
dependem do grau de floculação desejado. Ter cuidado
para não adicionar excesso de eletrólitos e ocorrer a
inversão de carga de cada partícula, formando
novamente, um sistema defloculado.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Tensoativos:
Tensoativos iônicos podem causar floculação por neutralizar
a carga das partículas ⇒ sistemas floculados. Os
tensoativos não iônicos têm um efeito negligenciável sobre a
densidade da carga das partículas, mas devido às suas
configurações lineares, são adsorvidos em mais de uma
partícula, formando uma estrutura floculada mais frouxa.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Agentes floculantes poliméricos:
Amido, alginatos, derivados da celulose, goma adragante,
carbômeros e silicatos são exemplos de polímeros que podem
ser usados para controlar a floculação. As cadeias lineares
ramificadas das moléculas poliméricas formam um retículo
semelhante a um gel e ficam adsorvidas sobre a superfície das
partículas dispersas, fazendo com que permaneçam no estado
floculado.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Agentes floculantes poliméricos:
Embora possa ocorrer alguma sedimentação, o volume
de sedimento será grande, permanecendo assim
durante um longo período de tempo.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Polissacarídeos:
Goma arábica – usada como agente suspensor em preparação
extemporânea. Não é bom agente espessante; age como colóide
protetor. Usada em combinação com outros agentes espessantes:
goma adragante, amido e sacarose. Com o armazenamento pode se
tornar ácida (ação enzimática). Raramente usada em preparações
de uso externo ⇒ propriedade adesiva.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Polissacarídeos:
Goma adragante – forma soluções aquosas viscosas. Propriedades
tixotrópicas e pseudoplásticas fazem dela um agente espessante
melhor que a goma arábica. Pode ser usada em preparações para
uso interno e externo. Também usada para suspensões
extemporâneas. Estável a pH 4 – 7,5. Requer alguns dias para
hidratar-se completamente ⇒ viscosidade máxima alcançada
apenas após esse tempo.
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FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Polissacarídeos:
Alginatos – o ácido algínico é obtido de algas marinhas e seus sais
têm propriedades suspensionantes similares às da goma adragante.
Preparações contendo alginato não devem ser aquecidas acima de
60 oC, sofrem despolimerização e perda da viscosidade. Máximo de
viscosidade logo após a preparação. pH 5 – 9. O alginato de sódio é
mais usado, sendo aniônico. São agentes espessantes melhores
que a goma arábica.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Polissacarídeos:
Amido – raramente é agente suspensionante, mas é um dos
constituintes do pó composto de goma adragante e também usado
em combinação com a carmelose sódica.
Goma xantana – heteropolissacarídeo aniônico, solúvel em água fria
e um dos agentes suspensionantes mais utilizados para suspensões
extemporâneas orais. Utilizadas em concentrações de 2% e estável
em ampla faixa de pH.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Celuloses hidrossolúveis:
. Produzem dispersões coloidais viscosas - usadas como agentes
suspensores;
. Considerar comportamento reológico e solubilidade frente ao pH;
. Viscosidade: depende do grau de substituição, do tamanho da cadeia e do
grau de polimerização;
. Caráter iônico: avaliar incompatibilidades com outros componentes
iônicos;
Exs.: metilcelulose; hidroxietilcelulose; carboximetilcelulose sódica.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Silicatos hidratados:
Bentonita, silicato de alumínio e magnésio (Veegum®) e hectorita.
Hidratam-se facilmente. Podem absorver até 12 vezes seu peso em
água - formação de géis tixotrópicos.
Bentonita e hectorita (origem natural) podem estar contaminadas por
esporos (esterilização prévia).
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Carbômeros (carboxipolimetileno)
Co-polímero sintético de ácido acrílico e alilsacarose. Usado em
concentrações de até 0,5% - aplicação externa (alguns tipos podem
ser usados internamente). Dispersos em água tornam-se ácidos de
baixa viscosidade, que se tornam bastante viscosos quando
ajustadas a pH entre 6 e 11.
3. Suspensões
FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES
Modificadores da Viscosidade:
Dióxido de Silício Coloidal (Aerosil):
Forma rede tridimensional ao dispersar-se em água. Usado também
em suspensões não aquosas.
3. Suspensões
Vila Jato, 1997
Conservação das Suspensões
A inclusão de um conservante apropriado é essencial,
principalmente, quando forem utilizadas substâncias de
origem natural. Ex.: bentonita - pode conter esporos de
C. tetani (esterilizá-la mediante aquecimento do pó a 60
oC/1h ou autoclavando as dispersões aquosas).
3. Suspensões
Exs.: nipagin, nipazol, benzoato de
sódio, ácido benzóico, etc.
Estabilidade Física das Suspensões
- Determinação da velocidade de sedimentação;
- determinação do volume ou peso final do seu
sedimento;
- determinação da facilidade de redispersão do
produto.
3. Suspensões
Preparação de Suspensões
- pó a ser suspenso com grau de subdivisão bastante fino;
- Escala laboratorial: o fármaco a ser pulverizado pode ser
misturado com o agente suspensor e uma pequena
porção do veículo em gral. Pode ser necessária a
adição de agente molhante;
- outros componentes solúveis: dissolvidos em uma porção
do veículo - misturar à suspensão concentrada –
ajuste do volume final;
3. Suspensões
3. Suspensões
Preparação de Suspensões
- Escala industrial: fazer uma dispersão concentrada do agente
suspensor. Adicionar a substância lentamente ao veículo
sob agitação (misturadores com rotor ou do tipo turbina);
- mistura: garantir a completa desagregação dos aglomerados do
agente suspensor. Cisalhamento muito intenso pode
destruir a estrutura reticular;
- fármaco: adicionado lentamente junto com o agente molhante;
Preparação de Suspensões
- outras substâncias podem ser adicionadas, de preferência já
dissolvidas em uma porção do veículo, e o volume final
pode ser ajustado quando necessário;
Em condições normais as suspensões aquosas podem ser
autoclavadas (desde que este processo não afete sua
estabilidade física ou química).
3. Suspensões
ReferênciasALLEN Jr., L.V.; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H.C. Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and drug delivery
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AULTON, M.E. Aulton’s Pharmaceutics – the design and manufacture of medicines. 3rd Ed. London: Churchil
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FLORENCE, A.T.; ATTWOOD, D. Physicochemical Principles of Pharmacy. 4th. Ed. London: Pharmaceutical
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GENNARO, A.R. Remington: A ciência e a Prática da Farmácia. 20a Ed. Rio de Janeiro: Ed. Guanabara
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JONES, D. Fasttrack: Pharmaceutics – Dosage form and design. 1st ed. London: Pharmaceutical Press,
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KULSHRESHTHA, A.K.; SINGH, O.N.; WALL, G.M. Pharmaceutical Suspensions: From Formulation
Development to Manufacturing. 1st Ed. New York: Springer, 2010.
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.L. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica. Lisboa: Fundação
Calouste Gulbenkian, 2001.
PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO,R. Tecnologia Farmacêutica. 6a Ed. Lisboa: Fundação Calouste
Gulbenkian, 2003, v. I.
SINKO, P.J. Martin: físico-farmácia e ciências farmacêuticas. 5ª. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
SWARBRICK, J. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. 2nd Ed. New York: Marcel Dekker, 2004.