Sistemas de Amplificaciónde la Respuesta Inmune

M . Paz 2011

RESPUESTA INFLAMATORIA• La inflamación es una reacción

vascular de los tejidos que tiene como finalidad eliminar los agentes y a los tejidos lesionados.

• Finaliza con la reparación.

RESPUESTA INFLAMATORIA• Es una reacción compleja• Se activan numerosos sistemas

enzimáticos del plasma• Intervienen numerosos sistemas de

traducción de la señal.• Se expresan genes que codifican

proteínas.• Hay múltiples interacciones

moleculares entre las células.

INFLAMACIÓN:Activación de sistemas enzimáticos del plasma

• Sistema de CININAS• Sistema de COAGULACIÓN Y

FIBRINÓLISIS• Sistema de COMPLEMENTO

Respuesta Inflamatoria

CASCADA DE CININAS

BradicininaPotente inductor de la

vasodilatación.Aumenta la permeabilidad

vascular. Induce el DOLOR.

Sistema de péptidos de bajo peso molecular derivados de los precursores plasmáticos, mediante una división proteolítica.

El sistema es activado por una de las proteínas de la coagulación: Factor de Hageman

CASCADA DE CININASSe inicia con la activación del FH: Vidrio, caolín, colágeno, membrana basal, cartílago, cristales de urato, tripsina, plasmina y endotoxinas bacterianas.

Efectos de la activación de FH Inicia la coagulación Inicia el sistema fibrinolíticoActivador de la precalicreína

(fragmento de FH).

El sistema de generación de cininas es el segundo en importancia formadora de mediadores en la sangre.

Consiste en una serie de pasos enzimáticos con amplificación progresiva de las moléculas participantes.

CASCADA DE CININAS

Componentes:Factor de Hageman (FH)Factor XI de coagulaciónPrecalicreínasCininógeno de alto PMCalicreínasBradicininas

ACTIVIDAD DE CININASBradicinina:

Péptido de 9 aa, que actúa con receptores B-1 y B-2 presentes en varios tipos celulares (endotelio vascular, músculo liso, células nerviosas y células de recubrimiento sinovial).

Efectos:

Incremento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, dolor, hipotensión,

Contracción de músculo liso, hiperalgia,

Activación de fosfolipasa A2 con activación subsecuente del metabolismo del ácido araquidónico celular.

Liberación de citocinas

Homeostasis de la presión arterial y flujo de plasma renal

ACTIVACION DE CININAS Amplificación y

regulación de la generación de cininas

Inhibidores plasmáticos de la generación de cininas

Cininasas:- cininasa I (Enz.

Convertidora de la angiotensina)

- aminopeptidasa P- carboxipeptidasa N

INMUNOPATOLOGÍA DE CININASPresentes en secreciones

durante rinitis e inflamación nasal viral

Contribuye al asma por contracción del músculo liso

Produce el dolor intenso en pancreatitis y sinovitis

Formación del angioedema

SISTEMA DE COAGULACIÓN

• Es responsable de la activación del fibrinógeno para formar fibrina.

• La fibrina en el exudado estimula la activación del sistema trombolítico o fibrinolítico, formando productos de degradación de fibrina.

• Estos actúan como factores quimiotácticos y aumentan la permeabilidad vascular.

• Activan el complemento y las cininas.

SISTEMA DE COAGULACIONSe activa como respuesta a estímulos de daño tisular y lleva a la formación de tapones plaquetarios y agregados de proteína insolubles (fibrina).

Simultáneamente se activa un sistema regulador del proceso que es limitante y facilita la restauración tisular (sistema fibrinolítico).

PRODUCTOS ACTIVOSFactor Hageman (XII) y fragmentos:

Participación en el sistema de cininas.

Trombina: Actúa sobre el fibrinógeno y libera fibrinopéptidos que manifiestan su actividad aumentando la permeabilidad vascular y quimiotaxis de PMN.

Productos de degradación de la fibrina: Producidos por acción de la plasmina sobre la fibrina y tiene actividad quimiotáctica sobre PMN.

Cascada de la coagulación

XII XIIa

XI XIa

X Xa

II IIa I Ia

FLCa+2

Ca+2

VIIaFACTOR TISULAR

Vía intrínseca Vía extrínseca

Coágulo estable de fibrina

Complejo protrombinasa

Ca+2

Va V

XIIIa

XIII

IX IXa

VIIIa

VIII

Factores de la coagulación

Sistema de Complemento

• Sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral.

• Su activación y fijación a microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.

Funciones

Lisis del microorganis-mo o célula "blanco"

Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción

Genera fragmentos peptídicos difusibles que provocan incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos (anafilotoxinas) en la regulación de la respuesta inflamatoria.

Amplificación de la respuesta humoral específica

Regulación de la actividad biológica celular: activa, promueve su división y aumenta "capacidad inmunogénica"

Eliminación de los inmunocomplejos.

Activación del complemento:Vías clásica, de las lectinas y alterna

Rutas del Complemento

la ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.

La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.

La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.

las tres comparten la ruta lítica o CAM

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a.

en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a;

en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.

Componentes de la vía clásica y lectinas

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

Generación de C3 convertasa

C4b2a es C3 convertasa

Generación de C5 convertasa

Generación de C5 convertasa

Generación de C5 convertasa

C4b2a3b es C5 convertasa que conduce al CAM

Componentes de la Vía lítica

Activación de la vía lítica

Activación de la vía lítica

Activación de la vía lítica

Activación de la vía lítica

Ensamble del complejo lítico (CAM)

Ensamble del complejo lítico (CAM)

Ensamble del complejo lítico (CAM)

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Inserción del complejo a la membrana

Sistema de complemento: Vía Clásica

VIA ALTERNA

El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza en agua, dando una forma activada llamada C3i.

El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb: C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.

Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva.

Si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la vía alterna.

Bucle de amplificación de C3

Bucle de amplificación de C3

Ruta lítica y muerte bacteriana

La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).

Actividad del complemento

ReconocimientoProliferación y

diferenciaciónProducción de

anticuerposOpsonizaciónFagocitosisLisis

Productos de fisión y fusión del sistema de complemento

Ag-Ac-CC2a y C4bC3 convertasaC3a y C3bC5a y C5bC6-C9 y ataque

a la membrana

Regulación del complemento Inactivación de componentes del

complemento activado por degradación rápida al alejarse del lugar de interacción con la célula blanco.

C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1.

Inhibición de la formación de C3-convertasas en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del complemento (CCPs).

Reguladores del complemento

Proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 e induce en este complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a membranas cercanas, evitando la lisis de los expectadores inocentes.

La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.

Proteínas reguladoras

DAF: decay accelerating factor MCP: membrane cofactor protein