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SISTEMAS BIOREGULADORESSISTEMAS BIOREGULADORES Y Y
VARIABILIDAD FISIOLÓGICA:VARIABILIDAD FISIOLÓGICA:
Contextualizando el ProcesoContextualizando el ProcesoInflamatorioInflamatorio
Agustí Isarch ForntAgustí Isarch Fornt 2º ECO BCN / '15 '16 2º ECO BCN / '15 '16
Agustí Isarch Fornt
Justificación
En consulta, encontramos frecuentemente disregulaciones de los ritmos biológicos asociadas a muy diversasdisfunciones, desde las que tienen un marcado componente mecánico o visceral, hasta las que están más relacionadascon los niveles psicoemocionales.
Así mismo, también vemos con frecuencia como actuando, por ejemplo, sobre la mecánica se restablecen losbiorritmos; pero también a la inversa, actuando sobre hábitos que modifican los biorritmos muchas disfunciones deotro tipo mejoran ostensiblemente.
¿Qué relación hay entre la disregulación de los biorritmos y las más variadas disfunciones? Cómo podríamos actuarobre ella?
El “Pienso, luego existo”es la causa del crimen contra el
“Danzo, luego vivo”
Eboussi Boulaga
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Sumario
1INTRODUCCIÓN.....................................................................................................................2
2PROCESO INFLAMATORIO.....................................................................................................3
3REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DE LA INFLAMACIÓN......................................................4
4REDES Y SISTEMAS FISIOLÓGICOS.......................................................................................6
5CAPACIDAD DE AUTOREGULACIÓN Y COMUNICACIÓN INTERSISTEMA..............................7
6PROCESO INFLAMATORIO COMO MECANISMO REGULADOR..............................................8
7INFLAMACIÓN: REDUCCIÓN DE LA VARIABILIDAD FISIOLÓGICA Y ALTERACIÓN DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS...............................................................................................................9
7.1Tasa de Variabilidad Cardíaca.........................................................................................9
7.2Ritmos Circadianos.......................................................................................................11
8REFLEXIONES FINALES Y CONCLUSIÓN..............................................................................12
Referencias:....................................................................................................................................14
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1INTRODUCCIÓN
Podemos ver al ser humano como una compleja red biológica de componentes interconectados (moléculas,células, tejidos, órganos y sistemas)(1). Esta complejidad es, en mayor o menor grado, inherente a la vida ytiene como características que sus procesos son nolineales, tiene propiedades emergentes y que estasúltimas dependen fuertemente de las condiciones iniciales. La respuesta inflamatoria, como procesocomplejo, exhibe todas estas características(2).
Una de estas propiedades emergentes, que refleja la regulación de las redes biológica, social y ambientalinterconectadas, es la actividad rítmica de los procesos fisiológicos con un rango más o menos amplio devariabilidad(3). Esta variabilidad prepara a los sistemas y a todo el organismo para adaptarse a los diferentesestresores externos e internos. Así, el grado de variabilidad de un sistema nos puede dar una noción delgrado de salud del organismo, de su capacidad para hacer frente a diferentes desafíos.
Cuanto más complejo es un sistema más resiliente es, más se puede adaptar a los cambios ejercidos desde elexterior y mayor es la capacidad que tiene de autorregulación. La inflamación bien resuelta tiene un papelimportante en la formación de esta resiliencia, adaptabilidad y capacidad de autorregulación(4). En cambio,la perpetuación de la inflamación, aunque sea a nivel subclínico, aumenta la carga alostática y hacedisminuir la capacidad de autoregulación del organismo.
La capacidad de adaptación de un sistema a un cambio circunstancial es la capacidad de recuperar, a nivelmolecular/celular, el estado inicial ante un agente estresor. La homeostasis es el mantenimiento de unequilibrio constante mientras no cambien las circunstancias y los desafíos a los que tiene que hacer frente elorganismo se ajusten a los que han marcado su evolución filo y ontogenética. En la vida las circunstanciasson cambiantes y por lo tanto el valor óptimo del equilibrio es modificable en el tiempo en función de lasnecesidades del momento. De ahí que sea interesante añadir el concepto de alostasis que nos introduce elpunto de balanceo variable. La alostasis se refiere a la adquisición de estabilidad de un sistema a través dela variabilidad. Esta variabilidad refleja la actividad de los procesos reguladores oscilatorios(5).
Cada función (proceso inflamatorio incluido) vendrá determinada por los diferentes componentes y redesque influyan en ella, y por sus relaciones. La variabilidad de cada sistema fisiológico representa su grado deconectividad; en consecuencia, la interrupción o disregulación de la comunicación interórgano/intersistemase reflejará en una pérdida de variabilidad fisiológica, en una pérdida de complejidad y en consecuencia enuna pérdida de adaptabilidad(6). La hipótesis del «Envejecimiento por pérdida de complejidad» postula queéste está asociado a la pérdida del rango dinámico (léasee variabilidad) de las funciones fisiológicas (ej:función cardíaca, funciones cognitivas, control postural, ...); las causas se encuentran en la pérdida o malfuncionamiento de los mismos componentes funcionales y/o de las relaciones nolineales que hay entreellos. Al final todo esto comporta una reducción de la capacidad adaptativa y de autoregulación delorganismo(7).
Si el rango de variabilidad nos puede dar una noción del grado de salud de un organismo(8), la coherenciafisiológica nos puede guiar aún más en este sentido. Esta coherencia (o la falta de ella) hace referencia a lasrelaciones entre los ritmos oscilatorios generados por los diferentes sistemas funcionales(9). Así podemosencontrar coherencia cruzada (por ejemplo, en el sistema cardiorespiratorio, entre respiración, presiónsanguínea y ritmo cardíaco), sincronización entre sistemas (entre EEG y ciclo cardíaco), autocoherencia(estabilidad en una onda simple: respiración o ritmo cardíaco) y hasta una resonancia sistémica(10).
La variabilidad fisiológica de cada sistema funcional, como propiedad emergente, escondicionada/condicionante; así regulando la función de los componentes de un sistema o su relaciónpodremos modificar el rango de variabilidad pero también, teóricamente, modulando su rango podríamos
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llegar a modificar las relaciones entre los componentes del sistema(11) y en último término influir en elfuncionamiento de cada uno de ellos.
Numerosos estudios han constatado la relación que hay entre los procesos inflamatorios y el rango devariabilidad del ritmo cardíaco(8),(12),(13), los ritmos circadianos(14), ultradianos y también estacionales.Veamos pues algunos componentes de estos sistemas, varias de sus relaciones y algunas propuestasterapéuticas o reguladoras.
2PROCESO INFLAMATORIO
La inflamación es una respuesta del organismo a un daño tisular, real o potencial. Cuando la respuestainflamatoria tiene éxito lleva a la reparación del daño tisular y al control/erradicación de la infección a lavez que a una regulación del proceso inflamatorio para al fin recuperar la homeostasis. Pero cuando losprocesos antiinflamatorios fallan en su cometido de contrabalancear los mecanismos proinflamatorios, elorganismo puede llegar a un estado de inflamación no resuelta tisular, orgánica o sistémica prolongada.
Hay tres mecanismos básicos que pueden activar esta respuesta: 1)detección de agentes patógenos(PAMPs), 2)estrés o muerte de células propias (DAMPs), y 3)respuestas de anticipación a una situaciónpotencialmente lesiva(15).
Esta respuesta inflamatoria implica la activación de una serie de procesos a diferentes niveles orgánicos (16):
• Nivel Sistémico: fuga de sustancias desde el compartimento vascular a los tejidos afectados y
activación de mecanismos neuroendocrinos.
• Nivel Celular: activación de células endoteliales y macrófagos, interacciones leucocitoendotelio, y
reclutamiento de leucocitos.
• Nivel Subcelular: activación y agregación de plaquetas, liberación de proteasas y oxidasas por parte
de los fagocitos, y activación de los sistemas del complemento, coagulación y fibrinólisis.
A la vez que se controla y/o destruye el agente causante del daño real o potencial, o se empiezan a repararlos tejidos dañados, es necesario controlar el proceso inflamatorio. La buena resolución de la respuestainflamatoria es esencial para mantener la homeostasis inmunológica; esto se consigue poniendo en marchamecanismos para la eliminación de los leucocitos (vía linfática o por apoptosis) y terminar la respuestainflamatoria aguda. De esta manera se inhibe la liberación y/o toxicidad de los mediadores inflamatoriosque son potencialmente dañinos a medio y largo plazo(17).
Como factores celulares encontramos a las células T reguladoras, los macrófagos activados y otrosmecanismos celulares que inhiben la respuesta inmune excesiva evitando así el daño tisular. Dentro de losmecanismos humorales, numerosos factores antiinflamatorios como citoquinas (e.g. IL4, IL10 y TGF ),βinhibidores de la proteasa y enzimas antioxidantes, presentes en el plasma a bajas concentraciones, soninducidos en el inicio mismo de la respuesta inflamatoria aguda y ayudan a contenerla. En global, estosfactores reguladores controlan la producción excesiva de mediadores proinflamatorios y reducen el númerode células inmunes que se acumulan en los tejidos(18).
Todas estas reacciones, desde el inicio de la inflamación hasta su resolución, deben estar bien reguladas yser proporcionadas al daño tisular, real o potencial. Es importante que cada una de las fases de todo esteproceso se hagan de manera eficiente y coordinada en el espacio y el tiempo, ya que una desregulación de
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estos mecanismos inmunológicos puede llevar al desarrollo de disfunciones orgánicas y a severas lesiones.
Si alguno de los mecanismos anteriores falla, la resolución de la inflamación no tiene lugar y se produceuna perpetuación de ésta, que puede ser debida a numerosos factores(19):
• Estimulación persistente.
• Reacción excesiva o prolongada.
• Reacción insuficiente.
• Inadecuada producción de mediadores antiinflamatorios.
• Fallo en el cambio fenotípico de macrófagos y linfocitos T.
• ...
No podemos separar los conceptos de inflamación y disfunción. Esta disfunción sistémica, orgánica y/otisular parece ser debida al feedback positivo que se produce cuando las citoquinas proinflamatorias,secretadas ante las DAMPs o PAMPs, producen la inflamación que a la vez produce daño tisular, con laconsiguiente producción de DAMPs que son detectadas por las células inflamatorias que vuelven a reiniciary perpetuar así la reacción inflamatoria(20).
3REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DE LA INFLAMACIÓN
La inflamación implica comunicación y por consiguiente es importante el contenido, el tono y sobretodo elcontexto. El efecto final de cada uno de estos mecanismos anti y proinflamatorios es altamente dependientedel contexto, sobretodo de las condiciones de la matriz extracelular (21); y este contexto es multiescalar ycomplejo(1).
El contexto en el que se desarrolla la inflamación es definido por otros mecanismos reguladores, enconcreto por mecanismos nerviosos (autónomos) y endocrinos, a parte de la propia inflamación y el estadoinicial del sistema inmunológico, en un proceso complejo nolineal con múltiples bucles de retroacción adiferentes niveles de organización.
En 1987 dos equipos independientes demostraron la relación que hay entre la citoquina IL1 producida porlos leucocitos y la activación del eje HipotálamoPituitarioAdrenal (HPA)(22),(23); la secreción final deglucocorticoides no solo actúa negativamente sobre la producción de ACTHreleasing factor en elhipotálamo, sino que también actúa sobre las células mieloides y linfoides.
Este hecho destruyó dos creencias a la vez: la de que el eje HPA se activaba solamente ante estímulosestresantes externos y la de que el sistema inmunológico era totalmente autónomo.
Años más tarde, otro descubrimiento acabó para siempre con la idea de que el sistema inmunológico actúade manera autónoma secretando y reaccionando solo a sus propias moléculas. Tracey relacionó elneurotransmisor Acetilcolina con la supresión de la síntesis de TNF, IL1, IL6 e IL18 por parte de losmacrófagos(24).
Así vemos que existe una interacción compleja entre el cerebro y el sistema inmune en la que éste compartesustancias mediadoras con el sistema neurológico y el sistema endocrino. De esta manera el cerebro reflejael estado inmunológico del organismo y en consecuencia activa procesos que se traducen en cambioscomportamentales y fisiológicos con el fin de retroactuar sobre la reacción inmunológica inicial. Veremosmás adelante como esta relación es bidireccional y a la vez contextualiza los efectos de los mecanismos quehemos visto en el apartado 2(25).
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Las señales de alerta llegan al cerebro desde la periferia del organismo a través de diferentes rutas quepodemos dividir en dos grandes tipos:
1. Vías NoNeurales: implican esencialmente a la barrera hematoencefálica y al Líquido CefaloRaquídeo(26).
▪ Órganos de la zona circumventricular: tienen una barrera hematoencefálica muy permeabley están situados cerca del Área Postrema (proyecta al Núcleo del Tracto Solitario) y delOrganum Vasculosum (involucrado en los procesos febriles) conocidos por su reacción aprocesos inmunológicos.
▪ Transporte de citoquinas a través de la barrera hematoencefálica: estas citoquinas aumentanla neuroinflamación.
▪ Unión de citoquinas con las células endoteliales cerebrales: provoca la liberación demediadores paracrinos como la IL1, IL6 y prostaglandinas.
2. Vías Neurales: Activación de nervios sensitivos periféricos básicamente del nervio vago (X)(27).
En una inflamación local se activan básicamente las vías neurales, mientras que en una inflamaciónsistémica se utilizan los dos tipos de vías de comunicación.
A nivel central se reciben aferencias neurales y noneurales del estado inmunológico del organismo perotambién del ambiente externo, así como de estímulos autogenerados por el mismo SNC con funciones deanticipación.
• Hipotálamo: tiene un papel clave en la regulación de las funciones fisiológicas a nivel sistémico y en
la regulación del comportamiento.
• Amígdala: media en las respuestas y procesos relacionados con el miedo y la agresión, y procesa
información social.
• Hipocampo: tiene una función clave en el aprendizaje y la memoria a corto plazo, en elprocesamiento de la información general, de la información espacial y la navegación y movilidad.
• Córtex Prefrontal: implicado en el procesamiento de información compleja y la planificación.
• Córtex Cingulado Anterior: implicado en interacciones cognitivoemocionales.
• Estriado Ventral: implicado en la motivación positiva y circuitos de recompensa.
Diferentes vías permiten al SNC comunicarse con, y regular, al sistema inmunológico:
• Eje HipotálamoPituitarioAdrenal (HPA) y la producción de glucocorticoides que inhiben la
expresión de citoquinas proinflamatorias a corto plazo pero que acaban desensibilizando losreceptores celulares a largo plazo(28). (28)
• Sistema Nervioso Autónomo Simpático (SNAS) que inerva a órganos linfáticos primarios ysecundarios, vasos, y órganos y tejidos periféricos. A través de la Noradrenalina (NA) modifica lahematopoiesis y actúa sobre la interacciones entre las células presentadoras de antígeno y loslinfocitos(29).
• SNAS con liberación de Adrenalina (A) por parte de la glándula adrenal que aumenta latranscripción de citoquinas proinflamatorias(30).
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• Sistema Antiinflamatorio Colinérgico que a través de las eferencias del nervio vago (X) al gangliocelíaco y la liberación de acetilcolina (Ach) por el nervio esplénico, atenúa la producción decitoquinas por parte del bazo(31).
• Liberación local de neuromoduladores fisiológicos en tejidos periféricos como neuropéptidosrelacionados con el dolor y reguladores del sistema entérico, así como mediadores circulantes comoopioides endógenos, factor de crecimiento de la insulina y otras hormonas como la prolactina:afectando al sistema inmunológico innato y adaptativo(32).
4REDES Y SISTEMAS FISIOLÓGICOS
Además, esta red de conexiones nolineales entre sistemas adaptativos complejos es multiescalar; hablamosde los niveles micro (molecular y celular) y macro (tisular y sistémico)(4). Aunque está clara la relaciónbidireccional que hay entre estos dos niveles aun no se ha conseguido plantear un modelo explicatorio parael paso de un nivel a otro(33). Los modelos de redes actuales tienen sus limitaciones a la hora de traducir losprocesos moleculares y celulares en una salida en forma de medidas fisiológicas; debido a la diferencia deescala, hay una gran dificultad en sincronizar los modelos moleculares y las dinámicas a nivel tisular ysistémico(34).
Aún así parece que la variabilidad de las funciones fisiológicas, en parte, es un epifenómeno de los procesosa nivel micro. Qué elementos e interacciones encontramos a este nivel? Como lo podemos relacionar con lainflamación?
La importancia de los genes (genoma)a veces se ha sobrevalorado pero siguen siendo cruciales. A través defactores de transcripción y de procesos epigenéticos, se puede activar o inhibir la expresión de los genes.Esto resulta en la aparición de RNAs mensajeros (transcriptoma) que se traducen en proteínas (proteoma).Estas proteínas llevan a cabo todas las actividades moleculares y celulares transformando los sustratosmetabólicos en metabolitos (metaboloma).
Aunque en la exposición anterior parezca un proceso lineal es importante tener en cuenta el nivel decomplejidad en las relaciones entre estos cuatro «omas», cada uno de ellos retroactúa sobre los otros tres.
Además, el interactoma en su conjunto (genoma, transcriptoma, proteoma y metaboloma) conecta yrelaciona el genotipo con el fenotipo y los factores externos implicando a la red genética (genotipo, factoresde transcripción), la red señalizadora (mediadores, proteínas señalizadoras) y la red metabólica (enzimasmetabólicas, metabolitos). Cada una de estas redes actúa sobre las otras, así podemos ver como los factoresexternos acaban actuando sobre el genoma y su expresión, y viceversa(33).
Veamos algunos factores, exógenos y endógenos, que pueden tener una influencia en este nivel y a la vezestar relacionados con el control, regulación y modulación del proceso inflamatorio.
Si un estímulo, tanto endógeno (ej: inflamación) como exógeno (ej: desafío físico o psicoemocional),plantea una situación que supera las habilidades reales o percibidas por el SNC, entonces se ponen enmarcha diferentes sistemas para superar esa situación.
El eje SimpáticoAdrenoMedular (SAM) inunda al organismo de Noradrenalina y Adrenalina a través devías endocrinas y neurales que promueven la secreción de citoquinas proinflamatorias gracias a la activacióndel factor de transcripción NFk .β
En cambio el eje HPA, con el Cortisol como producto final de la cascada endocrina, en un primer momento
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disminuye la respuesta inmune inhibiendo la producción de NFk . En un segundo tiempo, ante un estrésβmás prolongado, el hipocampo resulta dañado con la consiguiente desregulación del HPA y unasobreproducción de Cortisol; en esta situación las células inmunes disminuyen la expresión de los receptoresde cortisol y en consecuencia hay una elevada respuesta proinflamatoria.
El Sistema Nervioso Autónomo Parasimpático segrega Ach que inhibe la producción del factor detranscripción NFk a través de los receptores nicotínicos de Ach.β
La activación crónica de los ejes SAM y HPA también comporta una elevación del estado basal con másgasto energético y una pérdida de respuesta al estrés. Veamos como todo esto significa una pérdida decomplejidad y de variabilidad fisiológica del sistema inmune.
El metabolismo implica información, materia y energía: el mantenimiento del potencial de membrana, laexpresión genética, la síntesis de proteínas y hormonas, la contracción muscular, la digestión y larespiración, ... todas ellas son funciones que requieren un flujo continuo de energía que depende en últimainstancia del funcionamiento mitocondrial. Además, los sistemas complejos en un sistema dinámico abiertocomo el ser humano dependen continuamente de la energía disponible para luchar contra la entropía. Losdefectos mitocondriales aceleran el proceso de envejecimiento ya que, relacionándolo con la hipótesis delenvejecimiento por pérdida de complejidad, hay una disminución de la energía disponible para mantener lacomplejidad del organismo. De esta manera la fisiología mitocondrial da la capacidad inmediata deadaptación del organismo determinando la energía disponible a nivel celular(35).
La mitocondria se encuentra en una posición privilegiada para sentir e influir en las vías metabólicas,neuroendocrinas e inmunes de diferentes maneras: contiene receptores para mediadores neuroendocrinosdel estrés que provocan una reacción que acaba influyendo en la expresión génica; si se libera, el ADNmitocondrial es reconocido como extraño por el sistema inmune debido a su origen bacterial activando unarespuesta inflamatoria; provoca una hiperactivación del eje SAM, entre muchas otras(36).
Estas son, a título de ejemplo, algunas de la redes a diferentes niveles para mostrar la complejidad de losprocesos biológicos, que hay que tener en cuenta a la hora de caracterizar los procesos inflamatorios; alfinal su integridad y las relaciones de comunicación que se establezcan entre todas ellas determinaran lacapacidad de autoregulación del organismo.
5CAPACIDAD DE AUTOREGULACIÓN Y COMUNICACIÓN INTERSISTEMA
Un sistema sano se caracteriza por su capacidad de autoregulación y por su robustez. Como hemoscomentado anteriormente un sistema complejo es un sistema resiliente, es decir, tiene suficiente robustezcomo para adaptarse y lidiar con la inestabilidad que pueda ser impuesta desde el exterior(37),(38).
La capacidad autoreguladora global del organismo está condicionada, en su base, por las conexiones enfeedback que existen entre las redes metabólica, genética y proteínica (comunicación a nivel micromolecular y celular)(39) y, a nivel macro, el flujo de comunicación entre los diferentes órganos y sistemasfisiológicos(40). La comunicación entre las diferentes redes y sistemas es esencial para la capacidad deautoregulación del organismo; cuando ésta se ve interrumpida, o hay alguna disfunción en ella, se traduceen una pérdida del rango de variabilidad fisiológica de los sistemas funcionales. De igual manera, se hanpropuesto algunas hipótesis que postulan que el restablecimiento y la optimización de la comunicaciónentre sistemas y redes es esencial para la recuperación funcional tanto a nivel tisular como sistémico(41).
Esta comunicación entre órganos y sistemas se articula en forma de red pero dentro de ella hay nodos más
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transitados que otros y que son utilizados por diferentes sistemas fisiológicos compartiendo mediadorescomo hemos visto en el apartado dedicado a la regulación neuroendocrina de la inflamación.
Parece ser que una parte los estudios farmacológicos actuales se están dirigiendo a modular y activar losprocesos reguladores de la inflamación en lugar de tener como objetivo la neutralización de los factores proinflamatorios; lo que se intenta es actuar sobre los nodos compartidos por diferentes sistemas fisiológicos(42).De la misma manera diferentes estudios ponen el énfasis en que los sistemas biológicos reguladores notienen un sistema de control centralizado ni unificado, sino que cada circuito sensitivoefector tiene surango de variabilidad con un umbral de activación propio y que la suma de influencias determina el rangode variabilidad para cada función general (5).
6PROCESO INFLAMATORIO COMO MECANISMO REGULADOR
Haciendo una analogía con la hipótesis del envejecimiento por pérdida de complejidad podemos decir quela disfunción sobreviene cuando las habilidades de autoregulación del organismo se ven superadas poragentes o situaciones estresantes.
Este estrés puede ser de tal naturaleza que supere las habilidades de autoregulación rápidamente dandopoco tiempo al organismo a reaccionar en un nivel y tener que actuar en otro nivel; o puede ser que elestrés sea de intensidad baja pero que con el tiempo vaya agotando los recursos energéticos, materiales o deflujo de la información de un nivel hasta sobrepasar sus capacidades e implicando así a otro sistemaregulador en otro nivel(34).
Las células implicadas en la activación de los procesos reguladores ante un estrés y del proceso inflamatorioson las mismas: macrófagos, mastocitos y neuronas sensitivas. Así vemos como el sistema inmune tiene unrol importante en la detección del estado metabólico tisular(43).
En la misma línea, una propuesta interesante a la hora de interpretar la interacción entre el metabolismo yla inmunidad hace hincapié en el rol del proceso inflamatorio en el mantenimiento de la homeostasis.Cuando los mecanismos reguladores celulares y tisulares autónomos no son suficientes, y se vensobrepasados por cualquier situación estresante, se activa el proceso inflamatorio a nivel tisular. A estarespuesta Medzhitov la llama parainflamación ya que, a diferencia de la clásica inflamación aguda, noimplica la formación de exudado ni el reclutamiento de neutrófilos. Parece ser que este tipo de inflamaciónestá relacionado con las condiciones de inflamación crónica y con las llamadas enfermedades modernas(44). Hay muchas condiciones disfuncionales que pueden entrar dentro del concepto de parainflamación:inflamación relacionada con el envejecimiento, el estrés metabólico (obesidad, diabetes,...), ... Medzhitovpropone una gradación de procesos que se solapan y que van de la homeostasis tisular, pasan por lasrespuestas al estrés y la parainflamación, hasta llegar a la inflamación clásica.
Siguiendo a Medzhitov, podemos proponer dos estímulos activadores de los procesos inflamatorioscompatibles con los propuestos en el apartado 2: 1) desviaciones extremas de las variables fisiológicas(activan mecanismos para recuperar la homeostasis), y 2) estímulos que pueden afectar excesivamente a lasvariables fisiológicas (activan las respuestas inmunes y de reparación tisular)(44).
En el segundo caso el sistema inmune es esencial en muchas situaciones ya que «decide» el grado detolerancia hacia un estímulo o agente potencialmente nocivo. Muchos factores entran en juego a la hora deactivar o no una respuesta inmune o de reparación que también es potencialmente nociva para los tejidosimplicados si no está bien regulada: coste energético, recursos del organismo, condiciones del entorno,...(45)
Cuando Medzhitov habla de desviaciones extremas de las variables fisiológicas habría que tener en cuentacual es el rango de variabilidad de cada una de ellas. Así podemos hacer una relectura provisional de losestudios que proponen una relación directa entre inflamación y pérdida del rango de variabilidad aunque
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los mecanismos precisos de esta relación no estén claros. Puede ser que la relación existente entre estos dosconceptos fisiológicos, que como se ha propuesto anteriormente es condicionada/condicionante(11), sea queante una pérdida de variabilidad fisiológica se active más fácilmente el proceso inflamatorio; es decir quehaya menos margen para regular los procesos activados ante una situación de estrés en un niveldeterminado. Habrá que ver pues, el nivel de función/disfunción de los diferentes componentes y redes queinfluyen en la variabilidad, y las relaciones que hay entre esos componentes y redes, su grado deconectividad(6).
7INFLAMACIÓN: REDUCCIÓN DE LA VARIABILIDAD FISIOLÓGICA YALTERACIÓN DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS
Numerosos estudios relacionan el proceso inflamatorio con la reducción de variabilidad fisiológica y con laalteración de los ritmos biológicos. La relación que hay entre los ritmos biológicos, la variabilidadfisiológica, la comunicación interórgano/intersistema y la disfunción/enfermedad lleva a pensar que elgrado de complejidad (aquí entendida en parte como el rango de variabilidad fisiológica) tiene un valordiagnóstico y también un valor terapéutico(8). La variabilidad fisiológica como objetivo clínico parecetotalmente contraria a la terapéutica mayormente aplicada hoy en día: no respeto de la alternancia reposoactividad/sueñovigilia, administración continua de fármacos, ritmos respiratorios metronómicos impuestos,alimentación continua por vía intravenosa, iluminación constante, ...(46)
La intención no es entrar en detalle sobre el estado de las investigaciones actuales ni en los detalles de suscomponentes o fisiología, pero veamos la Tasa de Variabilidad Cardíaca (TVC) y los ritmos circadianos,como ejemplos de procesos oscilatorios y rítmicos, y su relación con los procesos inflamatorios.
7.1Tasa de Variabilidad Cardíaca«Cómo está hoy tu corazón?»
Saludo zapatista
Una TVC disminuida (después de las correcciones de edad, sexo, concurrencia de otras disfunciones oenfermedades,...) es signo de mal pronóstico en numerosos casos: AVC(47), enfermedades/disfuncionescardíacas(48), depresión y ansiedad(49), accidentes traumáticos(50), sepsis(51) y estrés posttraumático(52) entremuchos otros.
Históricamente se ha asociado la TVC con el funcionamiento del sistema nervioso autónomo (SNA) y másconcretamente con el tono vagal pero recientemente se ha visto que los mecanismos subyacentes a la TVCson numerosos y su relación es compleja(53). Habrá que estudiar los componentes, sistemas y procesos quepueden influir en la TVC. La regulación del ritmo cardíaco es compleja y muchos sistemas fisiológicosinfluyen en ella.
Para empezar el corazón tiene dos marcapasos intrínsecos y autónomos que son los nodos sinoatrial yatrioventricular; en conjunto, estos marcapasos imponen un ritmo espontaneo y fijo al corazón que vadisminuyendo con la edad: de los 107 lpm (latidos por minuto) a los 20 años hasta los 90 lpm a los 50años. Con esta frecuencia como base hay diferentes estímulos que la harán variar al alza o a la baja.
El SNA es una de las principales influencias que recibe el corazón; la frecuencia cardíaca parece representarel efecto neto de la eferencias simpáticas y parasimpáticas(54). El SNAP, vía el nervio vago, disminuye lafrecuencia cardíaca mientras que el SNAS la aumenta. En consecuencia el aumento de la frecuenciacardíaca puede ser debida a un aumento del tono simpático o a una disminución del tono parasimpático; locontrario pasa para una disminución de la frecuencia cardíaca. Una frecuencia cardíaca alta (alta
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estimulación simpática o baja estimulación parasimpática) tiene tendencia a disminuir la TVC ya que elespacio de tiempo entre latido y latido es pequeño, hecho que deja poco margen para la variabilidad; alrevés pasa cuando la frecuencia cardíaca es baja(53)(alta estimulación parasimpática o baja estimulaciónsimpática).
Un aspecto muy interesante a tener en cuenta es que la estimulación vagal se traduce rápidamente en unadisminución de la frecuencia y su efecto dura solamente uno o dos latidos, mientras que la reacción a laestimulación simpática es más lenta y más duradera. Por lo tanto, una variación rápida de la frecuenciacardíaca será debida sobretodo a la actividad vagal, por eso se ha relacionado clasicamentee la TVC con eltono vagal. Hay autores que ponen en entredicho la posibilidad de inferir el tono vagal sistémico a partir delTVC debido a diferentes factores: la comunicación cruzada entre las dos ramas del SNA, a las víasredundantes y complementarias del control autónomo, al efecto de saturación de los receptores colinérgicosy adrenérgicos, ...(53)
Un fenómeno que viene a reforzar estas dudas sobre la posible relación directa entre la TVC y el tono vagales la paradoja que se produce durante la inflamación sistémica en la que disminuye la TVC. Si tenemos encuenta que en la inflamación sistémica se activa el sistema antiinflamatorio colinérgico(31) y que estaactivación implica un aumento de la influencia vagal a nivel de todos los órganos, ¿cómo puede ser que laTVC disminuya? Una posible explicación la ofrece R. Dhingra que afirma que la eficacia de las neuronassensitivas disminuye ante la presencia de niveles elevados de citoquinas(55). Así, aunque durante lainflamación realmente haya un aumento del tono vagal como mecanismo antiinflamatorio, éste no se reflejaen el corazón; podemos decir que no hay comunicación o coherencia entre el SNA y el corazón, que los dosestán desacoplados(53). Se han detectado citoquinas inflamatorias (IL1 ) en los núcleos vagales aferentesβdel tronco encefálico, concretamente en los núcleos del tracto solitario (NTS), durante la inflamación. Th.Dick y su equipo proponen que el centro cardiorespiratorio, muy cercano a los núcleos vagales, se veinfluido por la secreción central de citoquinas y así aparece otra perturbación en un sistema que regula laTVC(56).
La TVC también es reactiva a las diferentes fases del ciclo respiratorio, cuyo patrón también se ve alteradopor los procesos inflamatorios(56). A esta variación se le llama arritmia sinusrespiratoria: la frecuenciacardíaca aumenta durante la inspiración por inhibición de las eferencias vagales sobre el corazón ydisminuye durante la espiración por restablecimiento del flujo vagal. En esta relación, los mecanismossubyacentes son complejos e incluyen a procesos centrales y periféricos reflejos; pero parece claro quepodría tener implicaciones importantes en la terapéutica. Si relanzamos la coherencia entre la respiración yla actividad cardíaca restableceremos uno de los estímulos que llegan al corazón capaz de aumentar lavariabilidad fisiológica(56). De ahí el interés de las técnicas respiratorias con la fase de espiración aumentada.
Otro estímulo que actúa sobre la frecuencia cardíaca y la TVC es el producido por los barorreceptores delcorazón, la vena cava, el sinus carotídeo y del cayado aórtico. Cuando la presión sanguínea aumenta estosestímulos llegan, vía vagal, a los NTS y provocan una inhibición del SNAS y una activación del SNAP; alcontrario pasa con una disminución de la presión sanguínea.(56)
La relación entre frecuencia respiratoria, reflejos baroceptores y mecanoceptores, frecuencia cardíaca y TVCla está investigando el equipo de P. Lehrer que afirma que respirando a una frecuencia de 4,5 a 6,5respiraciones por minuto se consigue una coherencia entre la frecuencia cardíaca y las aferencias de losmecanoreceptores del pulmón así como de los baroreceptores del corazón y de la arcada aórtica(10),(11). Escurioso que esta frecuencia respiratoria de más o menos 0,1Hz esté asociada también por otrosinvestigadores a algún tipo de coherencia intersistema mediada por el sistema vagal entre otros. Porejemplo, S. Porges relaciona esta frecuencia respiratoria con una activación total de las fibras mielínicas y
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amielínicas vagales eferentes hacia el corazón(57). R. McCraty, en la linea de la neurocardiología, proponeque en esta frecuencia respiratoria se consigue una mayor coherencia entre el corazón (Sistema NerviosoCardíaco Intrínseco) y el cerebro implicando al tálamo, la amígdala y otros centros superiores. (58); así lasaferencias cardíacas están involucradas en la regulación del dolor, en la generación de emociones, defunciones cognitivas y de toma de decisiones(52). De hecho ya está aprovado por la Food and DrugAdministration (FDA) de Estados Unidos de América un dispositivo parecido a un marcapasos que estimulalas aferencias vagales cardíacas para el tratamiento de diferentes disfunciones y patologías(54). También seestá investigando y aplicando el entrenamiento con biofeedback de la TVC(11).
Otro estímulo que afecta a la TVC son los ritmos circadianos que imponen fluctuaciones hormonales yautónomas muy relacionadas con los procesos inflamatorios.
7.2Ritmos Circadianos
Los ritmos circadianos son oscilaciones endógenas acopladas al ciclo rotatorio de la tierra. Estas oscilacionesrepresentan un mecanismo por parte del organismo para anticipar respuestas a determinadas circunstanciasque se repiten cíclicamente más o menos cada 24 horas. Algunos ciclos a nivel comportamentalcondicionados/condicionantes son el ciclo sueño/vigilia y patrones de alimentación. Una pérdida de losritmos circadianos comporta la disregulación de la respuesta inflamatoria(59)
Virtualmente todas las células del organismo tienen un reloj interno con una oscilación autónoma de unpoco más de 24 horas, incluyendo a las relacionadas con el sistema inmunológico(60), con la consiguientetranscripción de ciertos genes. Todos estos relojes periféricos están sincronizados por un reloj centralsituado en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo que también tienen una oscilación autónoma depoco más de 24 horas pero que se acaba de ajustar al ritmo noche/día gracias a los estímulos luminosostransmitidos por la vía retinohipotalámica. Los núcleos supraquiasmáticos, desde una perspectivainmunológica, básicamente conectan con el núcleo paraventricular del propio hipotálamo y con la glándulapineal.
El núcleo paraventricular del hipotálamo activa el eje hipotálamopituitarioadrenal (HPA); el resultadofinal es la secreción de glucocorticoides (cortisol) que tienen una influencia en los ritmos circadianossistémicos en general y en los ritmos circadianos inmunológicos en particular. Como hemos vistoanteriormente, el cortisol tiene un efecto antiinflamatorio a corto plazo pero a largo plazo acabadesensibilizando los receptores corticoides de las células inmunológicas. El pico de cortisol aparece al iniciode la fase activa del organismo. Según G.P. Chrousos un eje HPA desregulado a partir de un estrés crónicodisminuye la variabilidad en la secreción de cortisol(61), disminuyendo su secreción al principio de la faseactiva y aumentándola en la fase de reposo respecto al nivel basal de cada fase. Esta falta de variabilidad,como hemos visto, disminuye la capacidad de autoregulación del organismo.
La glándula pineal es responsable de la secreción de melatonina. El pico de melatonina se produce durantela fase de reposo y ha sido relacionado con un aumento de linfocitos T circulantes a la vez que tiene unefecto proinflamatorio y de activación de la inmunidad humoral(14).
También a través del núcleo paraventricular del hipotálamo los ritmos circadianos actúan sobre el sistemainmunológico a través de las vías autónomas simpáticas y parasimpáticas. Las glándulas pineal y adrenaltambién están inervadas por proyecciones autónomas añadiendo un bucle más a toda la regulacióncircadiana del sistema inmunológico y que también puede crear los ritmos ultradianos hormonales. Losórganos linfoides primarios están inervados por el SNAS y los órganos linfáticos secundarios están sujetos ala influencia del SNAS y del SNAP; vemos así como están bajo la influencia de los ritmos circadianos(14).
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La distribución de los componentes inmunológicos celulares y humorales tanto en sangre como en lostejidos también sigue un ritmo circadiano. La distribución en sangre de las células inmunológicas llega a supico durante la fase de reposo; en cambio, los niveles en sangre de cortisol así como de Adrenalina yNoradrenalina, y citoquinas proinflamatorias (TNF y IL1 ) llega a su pico durante la fase activaβ (14). Lamigración de las células inmunológicas a los tejidos llega a su pico durante la fase activa y está muyrelacionada con la inervación simpática local y la secreción de moléculas de adhesión por parte de lascélulas endoteliales (se ha visto que no todos los tejidos secretan el mismo nivel de moléculas de adhesiónni siguiendo el mismo ritmo, aunque aún no se entiende como pasa)(62).
En situación fisiológica, la respuesta inflamatoria ante cualquier clase de estrés será más potente en el iniciode la fase activa del organismo con todas sus ventajas e inconvenientes que hemos visto en los apartadosanteriores sobre la resolución de la inflamación.
Por otro lado, los mediadores inflamatorios también modulan los ritmos circadianos tanto a nivel periféricocomo central sobre los núcleos supraquiasmáticos aunque aún no están claros los mecanismos por los queesto se produce(14). La pérdida o disregulación de los ritmos circadianos es un signo de mal pronóstico enmuchas situaciones: en pacientes con sepsis se ha visto una supresión de los ritmos circadianos de lamelatonina, en pacientes con depresión hay un desfase en la secreción de IL6 y en personas con trabajosnocturnos o alteraciones del ciclo sueño/vigilia(63).
8REFLEXIONES FINALES Y CONCLUSIÓN
«Conclusión es el lugar al que llegas cuando estás cansado de pensar»Anónimo
Hasta aquí hemos visto algunos componentes y sistemas que actúan en la regulación de los procesosinflamatorios y como se relacionan de manera compleja. También hemos visto algunos epifenómenos deestas relaciones en forma de variabilidad fisiológica y como ésta influye en los componentes y relaciones delas que surge, podríamos decir que de una manera dialéctica.
La reflexión sobre los conceptos de homeostasis y alostasis nos puede ayudar a entender los mecanismos deregulación fisiológicos. En su versión clásica, cuando se habla de homeostasis o alostasis implícitamente seestá pensando en una constante fisiológica de referencia; esta referencia es un constructo hipotético querepresenta el punto en que todos los efectores de los sistemas reguladores se encuentran en su nivel basalde actividad tal y como entendemos hoy en día la fisiología. Estas constantes de referencia pueden seralteradas por diversos factores (cambios circadianos y estacionales, estadio de maduración, estadohormonal, tipo y régimen de alimentación, estrés, enfermedad, medio ambiente, sociedad ...) y alcanzar unpunto de referencia diferente. El estilo de vida (pensamiento, emoción, actividad física/reposo,alimentación, …) y nuestro papel en la sociedad (relaciones, familia, comunidad, …) son determinantes ennuestra salud.
Por otra parte, cuando se habla de homeostasis o alostasis, también implícitamente se está pensando en queun integrador central es imprescindible para coordinar todas las respuestas efectoras de cada sistemaregulador pero en las últimas décadas se han propuesto diversos modelos reguladores que no necesitanningún valor de referencia, y por lo tanto, ninguna señal de error, ni ningún centro integrador. A qué nospodemos coger, en qué nos podemos basar a la hora de abordar la salud de una persona?
Frases del tipo “[...]todos los fenotipos de las enfermedades reflejan las consecuencias de los defectos en lacompleja red genética que opera en un marco dinámico medioambiental”(40) o “Idealmente los clínicos solotendrían que alentar a estas redes a mantener su rango homeostásico fisiológico cada vez más estrecho con la
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edad para conseguir un balance óptimo entre la siempre decreciente complejidad fisiológica y la siemprecreciente entropía”(1), aparecen cada vez con más frecuencia en la literatura científica dando a entender queestá cambiando la idea que se tiene de la fisiología y la biología, de un visión reduccionista y lineal a unavisión compleja y nolineal de todo lo relacionado con la vida.
En este trabajo se han referenciado muchos estudios y revisiones que se basan en modelos matemáticosconstruidos a partir de los conocimientos actuales y del entendimiento que se tiene de la fisiología por partede la comunidad científica. Puede ser que dichos modelos matemáticos, por otra parte necesarios dado elgran volumen de datos a tratar, no representen exactamente como funciona la biología sino que sóloreflejen la intencionalidad del diseñador como el fantasma en la máquina.
Cómo podemos escapar de este sesgo? Es difícil, diría que imposible. Así que hay que buscar razonamientosque nos sean útiles pero con pretensión de verdad, apoyándose en los conocimientos que creamosoportunos para cada intención y, al final, en la práctica dejarnos sorprender.
Como osteópatas puede ser útil un abordaje de la persona centrado en el concepto de coherencia; unacoherencia que debería ser entre todos los niveles y dimensiones de la persona: coherencia entre sistemasfuncionales, entre diferentes niveles fisiológicos, a nivel emocional, social y ambiental, ... La variabilidadfisiológica puede ser un buen referente a la hora de abordar esta coherencia; así, si pensamos en losprocesos inflamatorios desde el concepto de coherencia tendríamos que poder llegar a distinguir quéinflamaciones ayudan a optimizar esa coherencia y qué inflamaciones nos alejan de ella.
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