UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINAFACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”CÁTEDRA DE FISIOLOGIACÁTEDRA DE FISIOLOGIA

TEMA 3: SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVOobjetivos específicos: 5,6 y 7

Emilia DíazNoviembre

2008

Contenido programático (3 )• Sinapsis en el sistema nervioso vegetativo.

Sinapsis ganglionares simpática y parasimpática.

• Neurotransmisores. Receptores. Bloqueadores.

• Potenciales de células ganglionares. Transmisión ganglionar. Sinapsis postganglionares o neuroefectoras: Concepto de neurotransmisor y neuromodulador.

• Sinapsis simpática. Sinapsis parasimpática: Morfología, neurotransmisor, receptores bloqueadores.

Contenido programático(4)

• Mecanismos de síntesis, almacenamiento y

degradación de los neurotransmisores:

Acetilcolina, Noradrenalina

Adrenalina(glandula suprarrenal).

Control de estos mecanismos. • Substancias que interfieren con la síntesis

o la degradación de neurotransmisores.

ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO

Crá

neo-s

acra

(para

sim

páti

ca)

Tora

co-l

um

bar

(sim

páti

ca)

Craneal-parasimpática

Toraco-Simpática

Lumbar-Simpática

Toraco-Simpática

Sacra-Parasimpática

EFECTORESVISCERALES

Sinapsis ganglionar parasimpática

ACh ACh

ACh

ACh NA

A, NA

Sinapsis ganglionar simpática Organosefectores

Médula suprarrenal

ReceptoresNicotínico

Muscarínico

adrenérgico

SOMÁTICO

AUTONÓMICO

Simpático

Simpático

Simpático

Parasimpático

Músculo esquelético

Músculo lisoMúsculo cardiacoglándulas

Glándulas sudoríparas

Músculo lisoMúsculo cardiacoglándulas

GANGLIO

Fibra Motora

Fibra preganglionar postganglionar

GANGLIO

postganglionarFibra preganglionar

Médula suprarrenal

NERVIOS EFERENTES PERIFÉRICOS

NEUROTRANSMISIÓN

Otto Loewi

La transmisión química requiere los siguientes pasos:

• Síntesis del neurotransmisor en el terminal presináptico.

• Almacenamiento del neurotransmisor en las vesiculas secretorias

• Regulación de la liberación del neurotranmisor en el espacio sináptico entre la neurona pre-y postsináptica

• Receptores específicos para el neurotransmisor en la membrana postsináptia

• Cuando finaliza la liberación del neurotransmisor termina su acción

NEUROTRANSMISORES

• Aminoácidos : ácido glutámico, ácido aspártico, glicina, GABA, etc.

• Monoaminas o aminas biógenas: ACh, DA, 5HT, NA, A, Histamina.

• Polipéptidos ( beta endorfinas, encefalinas, dinorfina, Bradiquinina, CCK, substancia P, VIP, Secretina,somatostatina, sustancia P

Criterios que debe cumplir:

• Debe encontrarse en el área presináptica de la terminal de un axón.

• Las enzimas necesarias para su síntesis también se encuentran presentes en el área presináptica.

• En condiciones fisiológicas, la estimulación de la neurona ocasiona su liberación en cantidades suficientes como para ejercer un efecto fisiológico

Criterios que debe cumplir:

• Existen mecanismos en la sinapsis para terminar rápidamente con su acción por destrucción o recaptación

• Su aplicación directa en la terminal post-sináptica ocasiona una respuesta idéntica a la producida por estimulación de la neurona (por ejemplo por iontoforesis directa con una micropipeta en la sinapsis)

Neurotransmisores almacenados en vesículas de los terminales de neuronas presinápticas.

La señal química se convierte en señal eléctrica (despolarización – neurona postsináptica).

Neurotransmisores: Mecanismo/Acción

El impulso nervioso/eléctrico estimula la liberación de neurotransmisores.

El neurotransmisor es destruido por enzimas o transportado activamente a los terminales presinápticos para ser reutilizados cuando llega el siguiente impulso.

Para restaurar una membrana despolarizada a su estado excitable, el necesario eliminar o destruir la señal

despolarizante.Existen tres formas de terminar la

señal:• el transmisor difunde fuera de la

hendidura sináptica • el transmisor es capturado por la

neurona presináptica (proceso denominado recaptación)

• el transmisor en degragado enzimáticamente

Neurotransmisores se fijan a receptores,

Se produce un potencial graduado en la membrana postsináptica.

Respuesta Postsináptica

La señal química se convierte en eléctrica.

La naturaleza del impulso puede ser: (1) Excitatorio (produce despolarización: Potencial Postsináptico Potencial Postsináptico ExcitatorioExcitatorio – PPEPPE) y (2) Inhibitorio (produce hiperpolarización – Potencial Inhibitorio PostsinápticoPotencial Inhibitorio Postsináptico – PPIPPI).

Se une al receptor postsináptico.

Membrana (neurona postsináptica): Aumenta la negatividad interna (hiperpolarización). Esto obstaculiza la generación de un potencial de acción de la neurona postsináptica.

Neurotransmisores: Inhibidores

Membrana (neurona postsináptica): Menos permeable a Na+ (o más permeable a K+).

PO

TEN

CIA

L

MEM

BR

AN

AP

OTEN

CIA

L

MEM

BR

AN

A

Impulso excitador

Impulso inhibidor

PA

PA PA

inhibición

NEUROTRANSMISIÓN GANGLIONAR

•El principal neurotransmisor es la ACh pero existen cotransmisores (SP, NPY,VIP)

•El fenómeno primario comprende la rápida despolarización de los sitios postsinápticos por la ACh

•Esta mediada por receptores nicotínicos Ganglionares Nn

Características de la neurotransmisión ganglionar

•La unión de la ACh a su receptor nicotínico produce un influjo de Na + y ocurre una rápida despolarización que origina un potencial postsináptico excitatorio(PPSE)

•Existen vías secundarias mediadas por cotransmisores que producen•PPSE lento•PPSE lento tardío•PPSI

•Los PPSE lentos son el resultado de la menor conductancia al K +

•Las catecolaminas (NA y DA) participan en la generación de los PPSI producen hiperpolarización del Ganglio

Estudios en ganglio

DEFINICIONES

• ligando natural (o compuesto químico) que se une a los receptores celulares, promueve su activación y median algún efecto intracelular.

• Remedan los efectos de los compuestos reguladores endógenos

agonista

receptor

efecto celular

célula

AGONISTA

ANTAGONISTA

• Droga (compuesto químico) que interfiere con la unión del agonista endógeno

agonista

receptor célula

antagonista

bloquea elefecto celularX

• Por sí mismo, carece de actividad reguladora intrínseca, pero ejerce su efecto la inhibir la acción de un agonista

Modulador

• Ligando que por sí mismo no promueve respuestas celulares pero que aumenta o disminuye -modula- la acción de un agonista, al combinarse a un sitio, generalmente denominado sitio alostérico.

efecto celular

modulador

agonista

receptor célula

RECEPTORESMacromolécula celular a la cual se une un ligando

endógeno o fármaco para iniciar sus efectos.

agonista

receptor

efecto celular

célula

RECEPTORES FISIOLÓGICOS:Su función consiste en la unión del ligando apropiada y la consecuente propagación de su señal reguladora a la célula

“blanco”

RECEPTORES FISIOLÓGICOSFAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES

RECEPTOR IONOTRÓPICO

RECEPTOR

METABOTRÓPICO

Receptor de tirosin cinasa

RECEPTORES FISIOLÓGICOSFAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES

RECEPTORES SOMATODENDRÍTICOS

CUERPO Y DENDRITAS DE LAS NEURONASMODIFICAN FUNCIONES DE LA REGIÓN SOMATODENDRÍTICA

SINTESIS DE PROTEINAS Y LA GENERACIÓN DE POTENCIALES DE ACCIÓN

RECEPTORES PRESINÁPTICOS

TERMINACIONES AXÓNICAS O VARICOSIDADESMODIFICAN FUNCIONES DE LA REGIÓN TERMINALSINTESIS Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES

HETERORRECEPTORES

•REACCIONAN A NEUROTRANSMISORES, NEUROMODULADORES LIBERADOS DE NEURONAS VECINAS

NA influye en la lib de ACh al actuar sobre los receptores 2a,,2b y 2c.

La ACh influye en la lib. de NA desde las neuronas simpáticas al actuar sobre los receptores M2 y M4

RECEPTORES PRESINÁPTICOS: TERMINALES SIMPÁTICOS Y PARASIMPÁTICO

AUTORRECEPTORESEL PROPIO NEUROTRANSMISOR MODIFICA LA SINTESIS Y LIBERACION DE DICHO TRANSMISOR

NA puede interactuar con los receptores 2a,,2b para inhibir la lib. de NA por mecanismos neurales

La ACh liberada por neuronas parasimpáticas puede interactuar con receptoresM2 y M4 par a inhibir la ACh liberada por mecanismos neurales

Respuestas a los impulsos autonómicos

en las terminaciones autonómicas Órgano o sistema Efecto simpático Tipo de

receptor adrenérgico

Efecto parasimpático

Tipo de receptor colinérgco

SimpáticasAutorreceptores

Heterorreceptores

Inhibición de la liberación de NA

---------------------------------

α2A > α2C

(α2B)

Inhibición de la liberación de NE

M2 y M4

ParasímpáticasAutorreceptores

Heterorreceptores

------------------------------

Inhibición de la liberación de ACh

α2A > α2CInhibición de la liberación de ACh

M2 y M4

TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

TRANSMISIÓN COLINÉRGICA• Hunt in 1907, propone por primera vez a la ACh como

mediador de la función celular

• Dale 1914, la acción de la ACh mimetiza la respuesta a la estimulación de los nervios parasimpáticos

• Loewi, in 1921, evidencia la liberación de la ACh por estimulación nerviosa

• Dale en sus primeros experimentos evidenció que la variedad de acciones de la Ach se debía a receptores diferentes

• El primer receptor de neurotranmisores purificado y cuya estructura primaria se elucidó fue el receptor de Ach nicotínico.

conformación activa

mAChR

nAChR

Síntesis, almacenamiento y liberación de la ACh

SINAPSISCOLINÉRGICA

Terminal colinérgico

Membrana de la célula

efectora

Tóxina botulínica

Hemicolinium

Vesamicol

Acetilcolina

acetato colina

acetilcolinesterasa

ACETILCOLINESTERASA

ACETILCOLINESTERASA

REGIÓN PLANA

S. ANIONICO S. ESTEÁRICO

NH

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA

Donepecilo tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

¿Que efectos secundarios esperarían en su paciente

con Alzheimer al que le ha administrado

un inhibidor de la acetilcolinesterasa?

UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”CÁTEDRA DE FISIOLOGIA

Emilia DíazNoviembre 2008

TEMA 3: SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVOobjetivos específicos 5,6 y 7

TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Sir Henry Dale (1875-1968)

Clasificación histórica de los receptores colinérgicos (etapa 1)

COLINÉRGICOSAgonista: Acetilcolina

NICOTÍNICOS

Agonista: Nicotina

Antagonista: d-tubocurarina

MUSCARÍNICOS

Agonista: Muscarina

Antagonista: Atropina

Subtipos de receptores (etapa 2)

NICOTÍNICOS Músculo

Agonista: Succinilcolina

Antagonistas: atracurioVecuronio

Pancuroniod-tubocurarina

NICOTÍNICOS Neuronales

AgonistasDimetilfenilpiperazinio

Citisina

AntagonistaBungarotoxina

MUSCARÍNICOS

Agonistas:Oxotremorina

AntagonistaPropilbenzilcolina mustard

Clasificación histórica de los receptores colinérgicos (etapa 3)

NICOTÍNICOS

Unión neuromuscular(α1)2 β1 del adulto

(α1)2 β1 del feto

NICOTÍNICOS Neuronal

β2,2

3, 3, 4

5

6

4, 6

5, 7

8

9

MUSCARÍNICOS

M1

Antagonista: Pirenzepina

M2

Antagonista: metoctramina

M3

Antagonista: hexahidrosiladifenol

M4

Antagonista himbacina

M5

RECEPTOR NICOTÍNICO

unión neuromuscular de la fibra estriadaganglios del SNA

médula suprarrenalSNC

Modelo funcional del receptor nicotínico de ACh

Secuencia de aminoácidos

RECEPTORES NICOTÍNICOS ACETILCOLÍNICOS (nAChR)

nAChRs heteromérico (Músculo) Subunidades

FETAL ADULTO

Sitio de unión ACh

En la interface de la subundad

nAChRs homomérico (Neuronal) nAChRs heteromérico (Neuronal)

Subunidades Subunidades

Cerebro y ganglio(mayor subtipo)Alta afinidad por

la BgT

Cerebro(mayor subtipo)

Alta afinidadNicotina

Ganglio(mayor subtipo)

variantes

variantes

Receptor(subtipo primario)

Sitio Principal en la sinapsis

Respuesta en la membrana

Mecanismo molecular

Agonistas Antagonistas

Músculo de fibra estriada (NM)

(α1)2 β1

del adulto)(α1)2 β1

del feto

Unión neuromuscular de fibra estriada (postsináptico)

Excitatoria, despolarización de placa Terminal, contracción de músculo de fibra estriada

Mayor permeabilidad a cationes (Na+; K+)

AChNicotinaSuccinilcolina

d-TubocurarinaPancuropnioConotopxina

Neuronas periféricas (NN)

(α3)2 (β4)3

Ganglios autonómicos; médula suprrarenal

Excitatoria: activación de la neurona postganglionar; despolarización y secreción de catecolaminas

Mayor permeabilidad a cationes (Na+; K+)

AChNicotinaEpibatidina

Trimetafán mecmilamina

Neuronas del SNC

SNC; presinápticos y postsinápticos

Mayor permeabilidad a cationes (Ca+2)

CitosinaAnatoxina

MecamilaminaMetil licaconitina

CARACTERISTICAS DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS ACETILCOLÍNICOS

HETEROGENEIDAD DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS

• Los subtipos de nAChR pueden variar en relación a la localización anatómica

• La localización celular puede ser en los terminales nerviosos presinápticos o en el soma o dendritas de las células

• Próximos a los sitios de liberación de ACh (postsinapticos o extrasinapticos)

• Sensibilidad a la nicotina (activación vs. desensibilización)

• Permeabilidad al Ca2+ (regulación celular y potenciación a largo plazo)

• Poseen regulación (alostérica y fosforilación)

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

• METABOTRÓPICO

• ACOPLADO A PROTEÍNA G

• HEPTAHELICAL

• ISOFORMAS M1-M5

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Inhibición de la adenilil ciclasa

Estimulación de la fosfolipasa C

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Regulación de los canales de potasio

Receptor Tamaño Sitio en células y tejidos Respuesta celular

M1 460aa11q 12-13

SNCGanglios autonómicos; glándulas (gástricas y salivales)Nervios entéricos

Activación de PLC; IP3 y DAG, Ca+2 y PKCDespolarizazión y excitación (y sEPSP)Se acopla por medio de la Gq/G11

M2 466aa7q 35-36

SNC, corazón, músculo liso y terminaciones de nervios autonómicos

Inhibición de la adenilil ciclasa:AMPc Activación de K+ de rectificación hacia adentroInhibición de los canales de Ca+2 regulados por voltajeSe acopla por medio de la Gi/Go

M3 590aa1q 43-44

SNC

Abundante en músculo liso y glándulas

Corazón

Activación de PLC; IP3 y DAG, Ca+2 y PKCDespolarizazión y excitación (y sEPSP)Se acopla por medio de la Gq/G11

CARACTERISTICAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS ACETILCOLÍNICOS

Receptor Tamaño; sitio en el cromosoma)

Sitio en células y tejidos

Respuesta celular

M4 479aa11p 12-11.2

SNC (prosencéfalo) Inhibición de la adenilil ciclasa:AMPc Activación de K+ de rectificación hacia adentroInhibición de los canales de Ca+2 regulados por voltajeSe acopla por medio de la Gi/Go

M5 432aa15q 26

Niveles bajos en SNC,

Predominante en neuronas dopaminérgicas en VTA y sustancia negra

Activación de PLC; IP3 y DAG, Ca+2 y PKCDespolarizazión y excitación (y sEPSP)Se acopla por medio de la Gq/G11

Goodman and Gillman, 2006

Subtipos de receptores muscarínicos

Receptor

Agonista oxotremorina betanecol L689660 McN-A-343 -

Antagonista pirencepina galamina Darifenacina MT3

Localización Ganglios Miocardio Músculo liso Pulmón

autónomos Músculo liso Endotelio Músc. Liso SNC

Glándulas SNC SNC glándulas

SNC Glándulas SNC

Mecanismos

efectores

Gq/11

IP3/DAG

Gi/ Go

AMPc/ K

Gq/11

IP3/DAG

NO

Gi/ Go

AMPc

Gq/11IP3/DAGNO

M 1 M 2M2 M3 M4 M5

TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

Las catecolaminas

Noradrenalina

Adrenalina

SINTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN

Médula suprarrenal,neuronas tallo encefálico

Terminal Adrenérgico

cocaína

Membrana de la célula

efectora

Características de los transportadores de catecolaminas endógenas (Neuronales)

Tipo de transportadorNeuronal

Especificidad por sustrato

Tejido Región/tipo celular

Inhibidores

NET(norepinephrine transporter)

DA>NE>Epi Todos los tejidos con inervación simpáticaMédula suprarrenalHígado

Placenta

Nervios simpáticos

Células cromafinesCélulas del endotelio capilarsincitiotrfoblasto

Desipramina, cocaína

DAT(dopamine transporter)

DA>>NE>Epi

RiñonesEstómagoPáncreas

Endotelio celulas parietales y enoteliales

Cocaínaimazindol

Transportadores ( No neuronales)

Tipo de transportadorNo neuronal

Especificidad por sustrato

Tejido Región/tipo celular

Inhibidores

OCT1(organic cation transporter)

DA=Epi>>NE HígadoIntestinoRiñónes(no humanos)

HepatocitosCélulas epitelialesPorción distal de los túbulos

IsocianinasCorticostero-na

OCT2 DA>>NE>Epi Riñones

Encéfalo

Tubulos proximales y distales en la médulaCélulas gliales(DA)

IsocianinasCorticostero-na

ENT (OCT3)(extraneuronal transporter)

Epi>>NE>DA HígadoEncéfaloCorazónVasos sanguíneosRiñonesPlacentaRetina

HepatocitosCélulas glialesMiocitosCélulas endoteliales

Corteza,TP y TDSincitiotrofoblastoFotorreceptores, células amacrinas

IsocianinasCorticostero-na

Regulación presináptica de la

liberación de NA

cocaína

Membrana de la célula

efectora

Terminal Adrenérgico

AchM2 ,M4

Terminación de las acciones de las catecolaminas

• Recaptación en terminaciones nerviosas (NET)

• Dilución por difusión hacia fuera de la hendidura sináptica y captación en sitios extraneuronales (ENT,OCT1) y OCT2

• Transformación metabólica

3-metoxi 4-hidroxifeniletilenglicol

Ácido 3,4-dihidroximandélico

3,4 dihidroxifenilglicoaldehido

3,4 dihidroxifenilglicol

Ácido 3-metoxi 4-hidroximandélico

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Beta adrenérgicosalfa-2 adrenérgicos

alfa-1 adrenérgicos

Beta 1 Beta 2Beta 3Beta 4

Alfa 2-AAlfa 2-BAlfa 2-C

Alfa 1-AAlfa 1-BAlfa 1-d

.

ACCION DE LA NE

Características de los subtipos de receptores adrenérgicos

Receptor

Agonistas Antagonistas

Tejido Reacciones

1E>NE>>Iso

Fenilefrina

Prazosina MLV

MLgenito-urinario

Hígado

MLIntestinal

Corazón

Contracción

Contracción

Glucogenolisis

Hiperpolarización y relajación

Aumento de la Fza contractil y arritmias

2E>NE>>IsoClonidina

Yohimbina Islotes pancreáticos

Plaquetas

Terminacio-nes nerviosas

MLV

↓ Secreción de insulina

Agregación

↓Lib. De NA

Contracción

Receptor

Agonistas

Antagonistas Tejido Reacciones

1Iso>Epi=NE

Dobutamina

Metoprolol Células yuxtaglome

rulares

Corazón

⇧secreción renina⇧Fza contrac y Fr.

2Iso>Epi>>

NE

terbutalina

ICI118551 ML(vascular, bronquial, gastrointestinal y genitourinario)

Músculo estriado

Hígado

Relajación

Glucogenolisis

Gluconeo-

genesis

3Iso=NE>Epi ICI118551 Tejido adiposo Lipolisis

RECEPTOR ADRENÉRGICO

PROTEÍNA G EJEMPLOS DE ALGUNOS EFECTORES BIOQUÍMICOS

1 Gs ⇧ciclasa de adenililo⇧canales de Ca+ tipo L

2 Gs ⇧ciclasa de adenililo

3 Gs ⇧ciclasa de adenililo

Subtipos 1GqGq,Gi/GoGq

⇧Fosfolipasa C y D ⇧Fosfolipasa A2

(?) canales de Ca+

Subtipos 2Gi 1,2 .3

Gi(subunidades )Go

⇧ciclasa de adenililo⇧canales de K+

↓ canales de Ca+ (tipo L y N)

SEGUNDOS MENSAJEROS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

CORAZÓN

1

2

Charles Sherrington John Eccles