síntesis orgánica. desonexiones
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Método de Desconexión
Síntesis Orgánica
Maestría en Ciencias Químicas y Bioquímicas
Universidad Autónoma de Yucatán UADY
Presentado por:Q. Jesús Alfonso Patrón Vázquez
Mérida, Yucatán, México
O
O
O
H H
H
O
O
H H
H
O
O
Antes de comenzar, recordemos:
Análisis Retrosintético: El proceso lógico del análisis de la estructura de una molécula objetivo para discernir una posible síntesis paso a paso
Flechas de Retrosíntesis: A B (B es precursor de A) (Significa que puede ser hecho a partir de)
Interconversión de Grupo Funcional: (FGI)
Adición de Grupo Funcional: (FGA)
Remoción de Grupo Funcional: (FGR)
Desconexión: La forma reversa de un enlace que se forma en la reacción
Sintón dn : Nucleófilo funcionalizado (d, donor) con el heteroátomo del grupo funcional enlazado al enésimo átomo de carbono
Sintón an: Electrófilo funcionalizado (a, aceptor) con el heteroátomo del grupo funcional enlazado al enésimo átomo de carbono
Para compuestos que consisten en dos partes unidas por un heteroátomo. Desconexiones C-O, C-N, C-S (esteres, éteres, amidas, etc.)
Polaridad normal en una desconexión C-X
Polaridad reversa en una desconexión C-X
1. Grupo uno – Desconexión C-X
Retrosítesis del benzoato de bencilo (repelente de insectos y solvente para perfumes)
1.1 Compuestos carbonílicos
Retrosíntesis del
Propanil (herbicida)
Síntesis del Propanil
(herbicida)
Alternativa a la síntesis de ésteres
1.2 Síntesis de éteres
Retrosíntesis del
perfume de gardenia
Cualquiera de las dos funciona bien
Síntesis del perfume de gardenia vía
a
En varios casos la elección de la ruta es muy importante porque sólo uno de los dos funciona bien.
Ejemplo:
OH
NaOH
O
30
O
32
pKa fenol: 10, pKa alcohol: 15
IMPORTANTE
E
En este caso particular, la polaridad inversa no puede ser aplicada
Especie adecuada!!
Especie inadecuada!!!
¡Explosivo!
La reacción no funciona!!!!
Otra manera de sintetizar éteres es a través de alcoholes
Transformarlo en halógeno
Si el éter es simétrico, este puede ser preparado tratando los alcoholes con ácido.
1.3 Síntesis de sulfurosLa desconexión es la misma que la de los éteres
Retrosíntesis del
clorbenside (acaricida)
Los tioéteres simétricos pueden ser preparados por Na2S en presencia de los correspondientes haluros de alquilo
Es también posible utilizar compuestos con tosilo o mesilo para sintetizar tioéteres y éteres
2. QuimioselectividadLa quimioselectividad surge por dos grupos de diferente reactividad. Por lo que debe considerarse:1. La reactividad de dos diferentes grupos funcionales
2. La reacción de uno de dos grupos idénticos
3. La reacción de un grupos una sola vez cuando reacciona dos veces, como en la síntesis de tioles
Pauta 1. Si dos grupos tienen reactividad distinta, el más reactivo se puede hacer reaccionar sóloRetrosíntesis del paracetamol (analgésico)
Síntesis del paracetamol (analgésico)
Las aminas son más nucleofílicas que los fenoles
Retrosíntesis de la ciclometicaina (anestésico local)
La quimioselectividad se produce por el OH y CO2H. ¿Quién actuará como nucleófilo? El hidroxilo es más nucleofílico que el ácido carboxílico, pero no lo suficiente para reaccionar con el haluro de alquilo.
Síntesis de la ciclometicaina (anestésico local)
OH
O OH
Exceso de base
O
O O
I
O
O O
SOCl2
HOCH2CH2CH2NR2
O
O O
NR2
Pauta 2. Uno de los dos grupos idénticos pueden dar un rendimiento razonable por un número de métodosa) Si el producto de la primera reacción es menos reactiva que el material partida, la doble reacción puede evitarse
b) Si el material de partida y el producto de la primera reacción son de aproximadamente igual reactividad, la reacción con un equivalente del reactivo puede producir un rendimiento moderado
c) El mejor método es combinar los dos grupos funcionales idénticos en un grupo funcional que reacciones una vez para dar un producto de mucho menor reactividad que el material de partida.
3. Grupo dos – Desconexión C-X3.1 Compuestos 1,1 difuncionales
Ejemplo:
Retrosíntesis
3.2 Compuestos 1,2 difuncionalesAlcoholesRetrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis
CarbonilosRetrosíntesis
Síntesis
3.3 Compuestos 1,3 difuncionalesCarbonilosRetrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis
NitrilosRetrosíntesis
Síntesis
O
COOMe
O
COOMe 1,4-diX
O
COOMe
O
COOMe
Br+
3.4 Compuestos 1,4 difuncionalesRetrosíntesis
O
COOMe 1) NaH -H2Piridina, t.a.
O
COOMeBr
2)
O
COOMe
O
COOMe
Síntesis
O
O
O
OMe
O
OH
+
O
OMe
1,5-diX
3.5 Compuestos 1,5 difuncionales
Retrosíntesis
O
OH
+
O
OMe
TEA, THF, 5.5 h, calor
O
O
O
OMe
Síntesis
Reacción de Michael
4. Grupos protectores en síntesisSi es posible, evitarlos… Cada grupo protector añade dos pasos a la síntesis: Protección-Desprotección
Síntesis que requiere grupo protector
HO
HO
BrC-Br HO
HO
FGIHO
HO
O
HO
HO
O
LiAlH4
HO
HO
Br2HO
HO
Br
Ácido salicílico
Síntesis
O
HO
Subproducto, el Br2 también es oxidante
HO
HO
O
LiAlH4
HO
HO
Me2CO
p-TosOH
O
O
Br2
O
O
Br
H+/H2O
HO
HO
Br
Síntesis revisada
5. Síntesis de aminasAminas primarias
Muy inestables
Aminas secundariasMala desconexión, no muy utilizado
Problema de polialquilación
Solución general
Aminación reductiva
Reducción de carbonilo
Ejemplos:
Aminas terciarias
Otra manera de hacer aminas
Reacción Ritter
6. Grupo uno – Desconexión C-C I: Alcoholes6.1 Desconexión 1,1 C-C: Síntesis de alcoholesRetrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Desconexión C-CSíntesis
Retrosíntesis
Síntesis
Aldehídos y cetonasRetrosíntesis
Síntesis
Ácidos carboxílicosRetrosíntesis
Síntesis
6.2 Desconexión 1,2 C-C: Síntesis de alcoholesRetrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis del Darifenacin (tratamiento de incontinencia urinaria, Pfizer)
Síntesis del Darifenacin (tratamiento de incontinencia urinaria, Pfizer)
6.3 Otro tipo de desconexión C-C
6.4 Desconexiones que deben evitarse
7. Grupo uno – Desconexión C-C II: Carbonilos
7.1 Síntesis de aldehídos y cetonas por acilación
THF seco, -78°C
El grupo PhS estabiliza el reactivo organo-cúprico con un grupo t-Bu que se transfiere limpiamente al cloruro de ácido
7.2 Formilación directa de compuestos organolíticos con DMF
Uso de agentes acilantes menos electrofílicos que los ésteres
Intercambio de un halógeno por litio.
Desprotonación
Un reactivo equivalente en la síntesis de cetonas es un nitrilo. La adición de un reactivo Grignard produce el intermediario 29, el cual es estable bajo las condiciones de reacción. La hidrólisis ácida en solución acuosa genera la cetona
Este tipo de reacciones pueden producir ciclaciones intramoleculares
7.2 Carbonilos por alquilación de enoles
Se puede autocondensar
Se necesita convertir completamente la cetona en un enolato derivado que no sufra una autocondensación
7.2.1 Enolatos líticos de carbonilos simples
7.2.1 Enolatos de compuestos 1,3 dicarbonílicos
Un buen ejemplo del uso de esta estrategia es en la síntesis de terpenos (desconexión tipica 1,2 C-C)
Retrosíntesis
Síntesis
7.3 Carbonilos por adición conjugadaDesconexión general
Como nucleófilos se utilizan reactivos Grignard o compuestos organolíticos , sin embargo se añade cobre para asegurar la adición conjugada.
Ejemplo:Retrosíntesis
Síntesis
Los compuestos aromáticos son suficientemente buenos nucleófilos para adicionarse bajo condiciones de Friedel-Craft sin la necesidad de utilizar reactivos organometálicos.
Ejemplo:Retrosíntesis
La mejor ruta es la a, porque el ataque se da en la posición b por la parte posterior, mientras que en al puede ocurrir es mismo ataque o en ataque en la posición .dSíntesis
8. Síntesis de alquenos8.1 Síntesis de alquenos por reacciones de eliminaciónPor deshidratación de alcoholes
Los ácidos deben ser relativamente fuertes y el contra ion debe tiene que ser no nucleofílicos. Los ácidos populares son KHSO4, TsOH y POCl3 en piridina.
La eliminación de hógenos sigue esencialmente la misma estrategia que la deshidratación
8.2 Síntesis de alquenos por reacción WittigEs el método mas importante para sintetizar alquenos. La reacción ofrece control total sobre la posición del doble enlace y algo de control sobre la geometría. Generalmente se obtiene un Z-alqueno.
Las sales de fosfonio son estables por lo que cualquier sustancia que estabilice el anión también estabilizará el iluro y esto invertirá la estereoselectividad favoreciendo el E-alqueno. Una posible explicación es que la formación de la betaína es reversible si el iluro es estabilizado y sólo la eliminación mas rápida ocurrira para dar el E-alqueno
Aplicaciones:
Antagonistas leucotrienosRetrosíntesis
Cuando se tienen sustituyentes que estabilizan mucho el anión, como en 42, el iluro puede no reaccionar con la cetona; por lo que se recurre al uso de aniones de ésteres de fosfonato (variante de Horner-Wadsworth-Emmons).
Dienos
Iluro no estabilizado: Z-alqueno
Produce E-alqueno
Síntesis
9. Uso de acetilenos (alquinos)
pKa = 25
Reacción de los alquinos con electrófilos
Desconexión
Ejemplo:
Retrosíntesis
Síntesis
9.1 Reducción de alquinos a alquenos
Hidrogenación catalítica con
catalizador Lindlar
Electrones solvatados
Proceso Reppe
Ejemplo:Retrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis
Síntesis de DienosDesconexión
Síntesis
9.2 Cetonas por hidratación de acetilenosHidratación catalizada por ión mercurio (II)
Muestra regioselectividad
Esto debido a que:
Sin embargo, el compuesto 49 no puede ser aislado porque en soluciones acuosas diluidas básicas se cicla (52)
Droga anti SIDA que contienen un alquinoRetrosíntesis de la Efavirenz (Inhibidor de transcriptasa inversa, Merck)
Síntesis de la Efavirenz (Inhibidor de transcriptasa inversa, Merck)
Si la ciclación no se completa, el producto es el alquinilo de litio, el cual puede añadirse directamente a 55 para obtner el Efavirenz
10. Grupo dos – Desconexión C-C I: Reacción Diels-Alder
Reacción pericíclica entre un dieno conjugado u un alqueno (dienófilo) conjugado con, usualmente, un grupo electrosustractor Z.
Desconexión:
10.1 Estereospecificidad
La reacción ocurre en un solo paso, por lo que no hay oportunidad a que el dieno o el dienófilo roten.
Estereospecificidad del dieno
Lo reactivos se aproximan en planos paralelos.
10.2 Endo selectividad
Favorecido Cinéticamente
Mas estable
Existe una intección entre los carbonilos y el dieno. El rol de los EWG en el dienófilo es atraer al dieno a través del espacio
10.3 RegioselectividadEn las reacciones de Diels-Alder asimétricas la regioselectividad es una cuestion. Una explicación completa se puede encontrar en el libro de Ian Flemig. Una simple mnemotecnia para predecir la regioselectividad es considerar que la reacción de DA presenta un estado de transición aromático (seis electrones pi deslocalizados) y por tanto serán directores orto, para.
La estereospecificidad, estereoselectividad y la regioselectividad combinada en reacciones de DA dan un control sin precendentes. En el ejemplo de la Tilidina (47), utilizado en casos severos de dolor, es obviamente una reacción DA. La regioselectividad es orto y el estado de transición es endo
10.4 FGI en productos Diels-Alder
Evitar esta ruta porque 55 carece de carbonilos y no reaccionara
10.5 Reacciones Diels-Alder intramolecularesLas reacciones intramoleculares son mas fáciles que las intermoleculares y a menudo mo siguen las reglas usuales. Algunos de ellos no necesitan carbonilos, muestran selectividad exo en lugar de endo y la ciclación da un producto meta.
10.6 Reacciones Diels-Alder en aguaEn un mundo ideal todas las reacciones químicas deberían ser realizadas en agua porque el disolvente es el principal subproducto de todos los procesos químicos y son difíciles de reciclar. Muchas reacciones con agua como solvente son virtualmente imposibles porque los reactivos y/o catalizadores son incompatibles y/o insolubles en agua. Pero las reacciones DA son rápidas y mas estereoselectivas en agua aunque los reactivos generalmente no se disuelvan.
11. Introducción a la condensación de carbonilos
El grupo carbonilo es el grupo funcional mas importante en síntesis orgánica porque ellos naturalmente pueden ser carbonos electrofílicos o nucleofílicos.
Desconexión para generar electrófilo
Desconexión para generar nucleófilo
Síntesis
Sintones nucleofílicos y electrofílicos
Desconexión para obtener sintón tipo d2
Desconexión para obtener sintón tipo d2 y a3
12. Grupo dos – Desconexión C-C II: Compuestos 1,3-difuncionalizados
12.1 Carbonilos β-hidroxi: Reacción aldólicaDesconexión
Síntesis
Desconexión
Síntesis
Desconexión de carbonilos β,-insaturados
Síntesis de carbonilos β,-insaturados
12.2 Síntesis de Carbonilos α,β-insaturados
Dos moléculas reaccionanDesconexión general
Ejemplo
Desconexión
Síntesis
Intramoleculares:
12.3 Compuestos 1,3-dicarbonilicos
Esta ruta debe funcionar
Sin embargo para efectos prácticos se prefiere la ruta a- Autocondensación
Las ciclaciones intramoleculares son muy favorables
La ruta parece inestable
Mejor alternativa
13. Control en la condensación de carbonilos
Condensación aldólica cruzada
Las tres preguntas claves para una exitosa condensación cruzada:1. ¿Qué compuesto formará un
enolato/puede enolizarse?2. Si es una cetona asimétrica:
¿De que lado se formará el enolato?
3. ¿Qué compuesto actuará como electrófilo?
En general, los carbonilos que son mas fácilmente enolizables, son también más electrofílicos.
Ejemplo:
Se autocondensará
13.1 Reacciones intramoleculares
Los compuestos en recuadros verdes (11, 9) son inestables y en realidad no se forman. Los compuestos en azul y morado son mas probables que se formen. Sin embargo el único producto formado es 16.
13.2 Conjugación cruzada I: Compuestos que no son enolizablesSi un compuesto que no se enoliza porque no tiene protones en el átomo de carbono alfa, toman parte en la condensación como electrófilos.
Los carbonatos son útiles para añadir grupos -COOR
Los aldehídos aromáticos condensan muy bien con cetonas alifáticas
Otro ejemplo de carbonilo no enolizable es el ácido glioxílico 34.
Reacción de MannichRequiere de formaldehido, (electrófilo no enolizables), una amina y una cetona enolozable
Producto Mannich
Añadiendo un halogenuro de alquilo el producto Mannich puede formar un alqueno por eliminación. Algunas veces el hidrocloruro de la base Mannich se elimina por calentamiento y la vinil cetona puede ser hecha por esta manera.
Si se requiere de una base, el bicarbotano es lo suficientemente fuerte para eliminar la sal de amonio para formar la enona.
13.2 Conjugación cruzada II: Enolatos específicosCompuestos β-dicarbonílicos como enoles específicos en condensaciones de carbonilosCondensación Koevenagel. Requiere solo una mezcla buffer de amina y ácido carboxílico
Enolatos de litio
Ejemplo
Una de las mas importantes contribuciones de los enolatos de litio es la estereoselectividad. Muchos esteres obstaculizados como 78 forma trans enolatos y presentan alta selectividad en favor al aldol anti.
Otra contribución importante es la regioselectividad de la formación del enolato en cetonas asimétricas. Forman el enolato de lado menos sustituido (control cinético)Retrosíntesis
Síntesis
Reactios Witting como enolatos específicos
Enaminas como enoles específicosEl mejor equivalente de un enol son las enaminas. Esos compuestos son estables, fáciles de sintetizar a partir de aldehidos y aminas secundarias, reaccionan con electrófilos de la misma manera que un enol para dar una sal de iminio que se hidroliza para conseguir un aldehído-
Los intermediarios generados por las aminas cíclicas, como la morfolina 101, son enaminas
Restrosíntesis
Síntesis
La acilación es una buena manera de sintetizar compuestos 1,3-dicarbonílicos, por ejemplo el aldehído 104 que requiere un enol específico.Retrosíntesis
Síntesis
13.3 Conjugación cruzada III: Eliminación de un producto del equilibrioLa cetona asimétrica puede formar un enonlato a cada lado y del lado de 109 parece necesitar un enolato específico para controlar la reacción aldólica. Sin emabargo el producto 109 no puede eliminar agua, mientras que 111 si. Bajo condiciones equilibrantes 112 es el único producto
La reacción siguiente presenta una base débil y piperidina. El control es una mezcla intramolecular, con formación de un enolato estable e impedimento estérico.
La lactora reacciona regioselectivamente con benzaldehído en solución ácida. La ruta hacia 116 no puede deshidratarse mientras que la ruta hacia 118 puede deshidratarse
14. Grupo dos – Desconexión C-C III: Compuestos 1,5-difuncionalizados
adición conjugada y anillación Robinson
Adición Michael
Aceptor Michael
14.1 Equivalente enólico específico bueno para adición Michael
Carbono pentavalente
Ruta mas adecuada
Ejemplo:
Ejemplo:
Desconexión
Síntesis
Las enaminas son enoles equivalentes específicos y son particularmente buenos en las adiciones.
Ejemplo del uso de enaminas
Desconexión
Síntesis
El mejor enol específico equivalente para la adición Michael son los eteres sili enol.
14.2 Aceptores Michael buenos para adición conjugadaLos RCHO y RCOCl sufren pobres adiciones conjugadas, mientras que las cetonas los ésteres son mejores
EWG pueden ser añadidos en la posición alfa y ser removidos fácilmente después de la nueva formación de enlace C-C. Estos grupos son activantes en lugar de grupos protectores
14.3 Anillación RobinsonCondensación aldólica y adición Michael combinada
Síntesis
EjemplosRetrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis
15. Nitrocompuestos alifáticos en síntesis
16. Grupo dos – Desconexión C-C IV: Compuestos 1,2-difuncionalizados
16.1 Equivalente acil aniónEl reactivo más simple para un anión acilo es el ión cianuro, uno de los pocos carbaniones genuinos. Después de la adición a un aldehído, el resultado es una cianohidrina que puede convertirse en un gran rango de compuestos. El ión cianuro representa a los sintones mostrados en recuadros.
A pesar de esta versatilidad, el cianuro se añade sólo a un átomo de carbono y se necesita otro equivalente acil anion general
Desconexión
Síntesis
Ejemplo:
Desconexión
Síntesis
La anillación Robinson puede ser completada por preparación de la enona 15 en ácido y combinada con la enamina del i-PrCHO o simplemente combinando 16 X=OMe con i-PrCHO en base
Hay otros acil anión equivalentes que son ideales para la estrategia y control. Por ejemplo el Feniaglicodol 19 usado para el tratamiento ligero de epilepsiaRetrosíntesis
Síntesis
Otros tipos de acil aniones equivalentes: Los ditianos son tioacetales de aldehídos que pueden ser desprotonados entre los dos átomos de azufreDesconexión
Síntesis
Ejemplo:
Se escogerá este para caso práctico
Síntesis
16.2 Método a partir de alquenos
16.3 α-funcionalización de carbonilos
Ejemplo:
Retrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis
Condensación de la benzoina
Retrosíntesis
Síntesis
17. Grupo dos – Desconexión C-C V: Compuestos 1,4-difuncionalizados
17.1 Reacciones de enoles con reactivos para sintones a2
Retrosíntesis
Síntesis
Otra alternativa a la síntesis anterior es:
Retrosíntesis de la Metilenomicina (antibiótico)
Síntesis de la Metilenomicina (antibiótico)
Control termodinámico: 26 no se forma
Único producto
Desconexión de 4-hidroxicetonas
Ejemplo
Retrosíntesis
Síntesis
17.2 Adición conjugada de equivalentes acil anionDesconexión
Ejemplo:
Retrosíntesis de la Fensuximida (anti convulsivo)
Síntesis de la Fensuximida (anti convulsivo)
Nitro alcanos como reactivo d1
Ejemplo:
Retrosíntesis de la feromona Monomorina
Síntesis de la feromona Monomorina
17.3 Adición directa de homoenolato (reactivos d3)Desconexión con polaridad opuesta necesitan algunos agentes acilantes. El sintón nucleofílico generado, en este caso 10, es un d3 u homoenolato. El anión formado es inestable pero puede ser estabilizado.
Ejemplo
Cualquiera de las tres formas es correcta
Ejemplos
Si se utilizan aldehídos como electrófilos, un comportamiento de homoaldol ocurre en presencia del clorotrimetilsilano para dar un -hidroxiester protegido con buenos rendimientos
17.4 La estrategia FGA
El butinodiol es un ejemplo de un compuesto que puede hacerse por reacciones del acetileno con carbonilos electrofílicos
18. Grupo dos – Desconexión C-C VI: Compuestos 1,6-difuncionalizados
Si se sigue el mismo tipo de desconexión que en los anteriores caso, y la realizamos por en medio, se obtiene un sintón a3 2, que proviene de una enona, y un sinton d3 3, que causa muchos problemas
Estrategia
Ejemplo
Los cetoácidos pueden ser sintetizados a partir de una ciclohexanona con un reactivo Grignard y la estrategia anterior
Tip para la reconexión: numera los carbonos, conecta 1 con 6, aplica FGI.
18.1 La ruta Diels-Alder para compuestos 1,6-dicarbonilos
EjemploDesconexión
Síntesis
Desconexión
Ruta más adecuada
Síntesis
Los esterioisómeros de la reacción Diels-Alder se resuelven con aminas quirales
18.2 Ruptura oxidativa usando la reacción Baeyer-Villiger
Reacción Baeyer-Villiger
Estrategia
Desconexión
Síntesis
19. Introducción a la síntesis de anillos: Heterociclos saturados
19.1 Reacciones de ciclaciónIntramolecular
La velocidad de formación de aminas cíclicas dependerá del tamaño del anillo
19.2 Anillos de 3 miembros
19.3 Anillos de 4 miembrosDesconexión
Síntesis
19.4 Anillos de 5 miembros
19.5 Anillos de 6 miembros
Retrosíntesis
Síntesis
19.6 Anillos de 7 miembrosRetrosíntesis de un análogo de Librium (tranquilizantes, Hoffmann-La Roche)
Síntesis de un análogo de Librium (tranquilizantes, Hoffmann-La Roche)
Precursores de anti VIH
Desconexión
Síntesis
20. Anillos de tres miembros20.1 Ciclopropanos por alquilación de enolatos
Desconexión
Síntesis
Molécula candidata de Merck contra el dolor: Desconexión
Síntesis de la molécula candidato de Merck
20.2 Inserción de carbenos a alquenos
Los carbenos tienen carbonos divalentes con un par solitario y por lo tanto sólo 6 electrones en su capa externa. Normalmente son electrofílicos y pueden formar dos enlaces a la vez con un sistema pi. Una manera de hacer carbenos es por la pérdida de nitrógeno a partir de diazocompuestos. La formación de nitrogeno muy estables es iniciada por calor o por luz y compensa la formación de un carbeno inestable.
Carbenos por α-eliminación
Ejemplo
Complejos metálicos de carbeno
Carbenoide metálico
Carbenoide No se formaUna mejor versión es con dietilzinc
Compuesto antileucémico
20.3 Iluro de sulfonio
Corey y Chaykovsky
Considerable selectividad en la enona
21. Anillos de cuatro miembros: Fotoquímica en síntesis
21.1 Cicloadiciones fotoquímicas
Las cicloadiciones 2 + 2 solo ocurren en estado excitado así que son reacciones fotoquímicas.
Muchos ciclobutanos ofrecen diferentes alternativas entre desconexiones 2 + 2 y la elección de la ruta debe considerar la disponibilidad de los materiales partida
Síntesis
Regioselectividad
Por ejemplo, 24 y 25 reaccionan y pueden producir 26 o 27
100% sin traza de 26El alqueno 24 está impedido en su extremo terminal, la enona
apenas es impedida y factores electrónicos dominan. La polaridad natural del alqueno es ser nucleofílica y la reacción térmica (la cual no ocurre) debe atacar a la parte electrofílica de la enona 25a. Una manera de predecir la reacción fotoquímica de cicloadición 2 + 2 es suponer que el estado excitado de la enona invierte la polaridad natural de 25b a 25c y el nuevo electrófilo terminal reacciona con el alqueno 24 para dar el producto
21.2 Anillos de cuatro miembros por reacciones iónicas
22. Uso de cetenas en síntesisProcedimiento de expansión Arndt-Eistert
Una cetena es muy electrofílica y se combina con nucleófila para dar enolatos que se protonan en el carbono
22.1 Cicloadiciones térmicas 2 + 2 de cetenas
La reacción muestra una preferencia por adición 2 + 2 en lugar de una adición 2 + 4 y también muestra una estereoselectividad esperada. La reacción podría ser una cicloadición concertada
La reacción de la diclorocetona con el cis o trans cicloocteno sugiere que es una reacción concertada; cada uno da un estereoisómero específico diferente: el cis-15 da el producto cis-16 mientras que el trans-17 da producto trans-18.
Materiales partida disponibles
Rearreglos de los productos de adición de cetenas 2+ 2
Baeyer-Villiger
Rearreglo Beckmann
Expansión de anillo con diazometano
Dímeros de cetenas como agentes acilantes
Ejemplo
Retrosíntesis
Síntesis
23. Anillos de cinco miembros23.1 Anillos de cinco miembros a partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos
Desconexión
Síntesis
23.2 Ciclopentil cetonas a partir de compuestos 1,6-dicarbonílicos
Misma desconexión
¿cómo nos aferramos un alqueno en limoneno sin escindir el otro y cómo podemos controlar la ciclación?
Reacciona con el alqueno mas sustituido
23.3 Ciclopentil cetonas a partir de compuestos 1,6-dicarbonílicos
23.4 Síntesis de ciclopentanos por doble adición conjugada secuencial
24. Reacciones pericíclicas en síntesis: Método especial para
anillos de cinco miembros24.1 Reacciones electrolíticasUna reacción electrolítica es la formación de un nuevo enlace sigma a traves de los extremos de un sistema pi conjugado o a la inversa.
Reacción de Nazarov
Ejemplo
Ejemplo
Desconexión
Síntesis
24.2 Rearreglos sigmatrópicosUn rearreglo sigmatrópico es una reacción unimolecular en la cual un enlace sigma se mueve de un lugar en una molécula a otra. En esta reacción no hay cambio en el número de enlaces sigma. Los rearrelgos se pueden clasificar por la numeración de los antiguos enlaces sigma y numerando en la dirección en que se encuentra el nuevo enlace sigma.
Rearreglo sigmatrópico [3,3]Vinil ciclopropano a ciclopenteno
Rearreglo [1,3]
La reacción procede con calentamiento fuerte >300°C. Existe una discrepancia con respecto al mecanismo. Unas personas piensan que es concertada mientras que otros dicen que es radicalario
Desconexión
Rearreglos sigmatrópicos-[3,3]
X= H, R, HO, OR, NH2 La reacción funciona bien
25. Anillos de seis miembros25.1 Condensación de carbonilos: Anillación Robinson
Otras ciclaciones iónicas
Desconexión
Síntesis
25.2 Reacción Diels-AlderEjemploDesconexión
Síntesis
Síntesis del esqueleto de Guanacastetepeno
Los guanacastepenos son antibióticos a partir de un raro hongo de Costa RicaDesconexión
Intermediario clave
Síntesis
25.3 Reducción de compuestos aromáticos
EjemploRetrosíntesis del dicyclomina (anti espasódico)
Síntesis del dicyclomina (anti espasódico)
Reducción parcial (Birch) del benceno
Si el anillo presenta un EDG:
Si el anillo presenta un EWG:
Ejemplo
Desconexión
Síntesis
Reducción de ácidos carboxílicos aromáticosRetrosíntesis
Síntesis
