sÍntesis de fÁrmacos. derivados arÓmaticos...
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1
SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
DERIVADOS ARÓMATICOS
SUSTITUIDOS
Tema 3
2
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
3
1. INTRODUCCIÓN
Objetivo de la química farmacéutica
Conocer estrategias de síntesis de fármacos
representativos agrupados según su estructura
Se necesita tener en cuenta la reactividad de los
compuestos orgánicos
Para:
Su utilización como reactivos
Desconexiones posibles en la estructura objeto de
síntesis
4
N
N ClCH2
CH2CH2N(CH3)2
Clopiramina
CH2CH2NH2
HO
HO
Dopamina
Antiparkinsoniano
Antihistamínico
Ci-Bu COOH
CH3
H
Ibuprofeno
Antiinflamatorio
sulfatiazol
H2N SO2NH
N
S
Sulfonamidas antibacterianas
• Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes
terapéuticos
La mayoría de los fármacos:
• Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos
5
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
6
- Compuesto aromático
-Cíclico
- Plano
- Conjugado
- Regla de Hückel
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO:
AROMATICIDAD
benceno
1
2
3
4
5
6 Hibridación sp2
ExperimentalmenteEnlaces de igual longitud
Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno
NO reacciones de adición
anillos conjugados
planos
nº de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2…
Resonancia
7
• Compuesto aromático bencenoide
• Compuesto aromático heterocíclico
Anillos aromáticos que contienen heteroátomos
benceno naftaleno antraceno
CH3 NH2 OH
tolueno anilina fenol
Anillos de benceno fusionados o no
N
piridina
NH
pirrol
O
furano
S
tiofeno
Clasificación
de los
compuestos
aromáticos
8
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
9
Sustitución electrofílica aromática
(SEar)
Oxidación
Reducción
2. REACTIVIDAD
Reacciones del benceno
10
Mecanismo de la SEAr
H E H E EH
+
++
E+
E
-H+
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
(SEAR)
E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2
+, CH3CO+
+ E+
H E
+ H+
• Benceno: rico en electrones
Diferencia con alquenos y alquinos
- Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E+
- NO adición electrófila
Puede ser atacado por electrófilos
11
1. Halogenación
X2
AlX3
X
Halobenceno
HNO3
H2SO4
NO2
Nitrobenceno
2. Nitración
SO3
H2SO4
SO3H
A. bencenosulfónico
3. Sulfonación
X AlX3X
NO2HO + H NO2O
H
H
NO2O
H
H NO2
Reacciones de SEAr más importantes
12
4. Alquilación
de Friedel-
Crafts
R-X
AlX3
R
Alquilbenceno
5. Acilación de
Friedel-Crafts R-C
AlX3
C
Acilbenceno
O
X
O
R
R AlX3X
RC AlX3X
O
13
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
14
NO2
Nitrobenceno
NH2
AnilinaBenceno
E+
E+ E
+
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma
posición en el benceno, nitrobenceno o anilina?
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
15
- Sustituyentes o grupos activantes
Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica
ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introducción de un
nuevo sustituyente
- Sustituyentes o grupos desactivantes
Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones
DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introducción
de un nuevo sustituyente
Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia
■ Activación y desactivación del anillo aromático
16
Activantes Desactivantes
Fuertemente activantes- NH2, -NHR, -NR2-OH
Fuertemente desactivantes-NO2-NR3
+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes-NHCOR-OCOR-OR
Moderadamente desactivantes-CN-SO3H-COOH, -COOR, -CONHR-CHO, -COR
Débilmente activantes-R-Ph
Débilmente desactivantes-X
■ Clasificación de los sustituyentes
17
Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente de reactividad frente a la nitración
NO2CH3
Br
NO2
NO2 Br
BrCH3
OCH3
1 2 3 4 5 6
Respuesta: 2 4 6 5 3 1
Ejercicio
18
NO2
Nitrobenceno
NH2
AnilinaBenceno
E+
E+ E
+
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno,
nitrobenceno o anilina?
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
19
Directores ORTO-PARA Directores META
Fuertemente activantes- NH2, -NHR, -NR2-OH
Fuertemente desactivantes-NO2-NR3
+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes-NHCOR-OCOR-OR
Moderadamente desactivantes-CN-SO3H-COOH, -COOR, CONHR-CHO, -COR
Débilmente activantes-R-Ph
Débilmente desactivantes-X
Efecto de los sustituyentes sobre la orientación
20
Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los
siguientes compuestos.
CN NH2 CF3 NO2
PPh 3
O
NMe3+ +
C OCH3
O
O C
O
CH3
21
CN CF3 NO2NH2
PPh3 NMe3
O
COOCH3 OCOCH3
Solución
22
Regioselectividad con varios sustituyentes
La sustitución está controlada por el carácter activante
Varios sustituyentes
- Todos activantes
- Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
El activante más fuerte (o el desactivante más débil) controla la regioselectividad
23
NH2
NO2
NH2
NO2
NH2
E+
CH3
NH2
NO2
E
NH2
NO2
E
NH2
CH3
E
E+
E+
NH2
NO2
NH2
NO2
NH2
CH3
Ejercicio
¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos que se muestran a continuación
Respuesta
24
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
25
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS
CADENAS LATERALES
REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica
26
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
+ 3 H2
Ni
100 at
2. Reducción de Birch Na
NH3(l)
3. Hidrogenólisis bencílicaCH2OR
Pd/C+ ROH
CH3
H2
1. Hidrogenación
27
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES
CHR2 COOH
KMnO4
28
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
29
- Reacciones de Sandmeyer
SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS)
1. SÍNTESISHNO2
N
sal de diazonio
NH2 N
- Sustitución por -I
2. REACCIONESN
Cl
NBr
CN
CuCl
CuBr
CuCN
KI
N IN
30
6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio
4. Sustitución por -OH
5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación
H2O
N OHN
calor
H3PO2
N HN
N OHN
SEar+ OHNN
31
Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo
bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se señalan
C)
ClNO2
Cl
Cl Cl
D)
Cl Cl
Cl
Cl Cl
B)
A)
32
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
33
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
Estructura de muchos fármacos
Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino
C N
C C N
C C C N13
C C C C N14
34
Bencilaminas
N
N ClCH2
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
C N
Estructura de bencilamina
Se puede encontrar en antihistamínicos H1
uno de los grupos amino está unido a un bencilo
y a un arilo
35
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromática
Ar NH2
1. XCH2Ar
2. XCH2CH2 NR1
R2
Ar N CH2Ar
CH2CH2NR1
R2
B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff
N CH[H]
NH CH2
Imina o base de Schiff
SÍNTESIS:
36
A) SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL
Alquilaciones sucesivas de una amina aromática
Ar NH2
1. XCH2Ar
2. XCH2CH2 NR1
R2
Ar N CH2Ar
CH2CH2NR1
R2
NH2 N CH2
CH2CH2
Fenbenzamina
Histapirrodina
N
N CH2
CH2CH2
NCH3
CH3
1942. Uno de
los primeros
antiH1
37
B) reducción de una base de Schiff
N
NH2
Cl
O
H
N
N CH Cl
[H]
N
NH ClCH2
ClCH2CH2N(CH3)2
N
N ClCH2
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
Imina o base de Schiff
Síntesis de la cloropiramina
38
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N13
C C C C N14
39
Estructura de fenetilamina
- Fenilisopropilaminas:
anfetaminas
- Ariletanolaminas:
Neurotransmisores adrenérgicos y
fármacos relacionados
Ar CHOHNu
Ar CH Nu
OH
Ar CH CH
R1 NHR3
R2
R1 = OH ariletanolaminasR1 = H fenilisopropilaminas
C C N
Presente en
Agonistas
adrenérgicos
40
1. A partir de aldehídos aromáticos
2. A partir de cetonas aromáticas
3. Clorometilación
SÍNTESIS de FENETILAMINAS
41
Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina
adición de nitroalcano y manipulación de grupos
funcionales
C
- H2O
CH3ONO2CH2CH3 / baseO
H
NO2CHCH3
CCH3O
OH
H
CH CH3
NO2
CCH3O
H
C CH3
NO2
Fe/HClCCH3O
H
C CH3
NH2
HCCH3O
H
C CH3
NH
HCCH3O
H
C CH3
O
Enamina
Imina
H2NOH
- H2O
1. aldehído aromático
42
Hidroxianfetamina
[H] HCCH3O
H
HC CH3
NH2
HBrHCHO
H
HC CH3
NH2
Fenilisopropilamina
HCCH3O
H
C CH3
N OH
Oxima
Midríatico:
Dilatación pupilar
antes de una
oftalmoscopia
43
Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico)
C
Sinefrina (racémica)
HO
O
CH3
CCH3O
O
H2, catCHHO
(protección)C6H5CO
CCH2BrO
O
C6H5COCH3NH2
CCH2NHCH3HO
O
OH
CH2 NH
ClCOC6H5 Br2
CH3 Ariletanolamina
2. Cetonas aromáticas
44
Sinefrina
- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium
- Extracto: Induce pérdida del peso graso
Mejora el rendimiento
Capaz de mantener la proporción de masa
magra aún en condiciones de déficit calórico
Sinefrina (racémica)
CHHO
OH
CH2 NH CH3
45
3. clorometilación y sustitución nucleofílica
HHCl
NaCN
R
+ H
O
H CH2Cl
R
CH2CN
R
Manipulación degrupos funcionales
SEar
Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano
46
HCl
KCN
+ H
O
H CH2Cl
CH2CN
H3CO
H3CO H3CO
H3CO
H3CO
H3COH2, cat
CH2CH2NH2
H3CO
H3COHBr
CH2CH2NH2
HO
HO
Dopamina
SEar
SN2
DOPAMINA
47
Clorometilación: Mecanismo
HH
O
H
CH2ClCH2OH
Cl
H
O
H
H
H Cl
SEar
48
antianginoso y vasodilatador
ClCOCH2Br/
HN(CH2Ph)2
HO
C
H2, cat
AlCl3
O
H2N
HO
C
O
H2N
COCH2Br
HO
C
O
H2N
COCH2N(CH2Ph)2 hidrogenolisisbencílica
Acilación de Friedel-Crafts
labetalol
49
HO
C
O
H2N
COCH2NH2
OC
CH3
(CH2)2 Ph
HO
C
O
H2N
COCH2N CCH3
(CH2)2Ph
[H]
HO
C
O
H2N
CHCH2N CH
CH3
(CH2)2Ph
OH
H
Labetalol
bloqueante -adrenérgico
- vasodilatador
- antiarrítmico
- angina de pecho
50
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
51
3-arilpropilaminas
C
O
H + CH2 COOEtNCbase
CH COOEt
NC
CH
OH
CH CN
CO2Et
- H2OCH
C CN
CO2Et
MgBr
Adición de Michael
CH
HC CN
CO2Et
Bloquea los canales de Ca
Antianginoso
Vasodilatador coronarioPrenilamina
52
1. NaOH2. HCl
3. calorCH CH2 CN
H2/catCH CH2 CH2 NH2
PhCH2
CH3
O
CH CH2 CH2 N C
CH3
CH2Ph
H2
Pd
CH CH2 CH2 NH
HC
CH3
CH2Ph Prenilamina
53
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
54
4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno
CHH3CO
H3CO H3CO
H3CO
1. NaNH2
CH2 CNNaNH2
CN
ClCH(CH3)2
CH
H3CO
H3CO CH(CH3)2
CN
2. N
CH3
(CH2)2Cl(CH2)3 OCH3
OCH3
N
CH3
(CH2)2 OCH3
OCH3
C
H3CO
H3CO
CH(CH3)2
CN
CH2CH2CH2
Verapamilo
Bloqueo de los canales de Ca
Antianginoso
Antiarrítmico
55
Ph
O
CH3
H
O
H HN(CH3)2 HCl
1. reacción de Mannich2. resolución
Ph
O
N(CH3)2CH3
H
BrMgCH2Ph
H3O
Ph
OH
N(CH3)2CH3
H
PhO
O O
Ph
O
N(CH3)2CH3
H
Ph
O
(d)-propoxifeno
anhídrido propiónico
Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico
opiaceo)
(d)-propoxifeno:
hipnoanalgésico
(l)-propoxifeno:
antitusígeno
56
Reacción de Mannich: mecanismo
1. Formación del ion imonio
2. Enolización
H
O
H
HN(CH3)2H
H
O
H
H
H
OH
H
(H3C)2N H
H
O
H
N(CH3)2
H H- H2O H H
N(CH3)2
Ph
O
CH3
Ph
OH
CH3
Ph
OH
CH3
H2C N(CH3)2
Ph
O
CH3
N(CH3)2
H-H
Ph
O
CH3
N(CH3)2
Ion imonio
3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón
57
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
58
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos
antiinflamatorios no esteróidicos:
artritis reumatoide y analgésicos
Ci-Bu COOH
CH3
H
IbuprofenoH3CO
CHCOOH
CH3
Naproxeno
CH
CO
OH
R
Ácidos fenilacéticos: modificaciones
anillo bencénico
función carboxílica
grupo metileno
59
Síntesis de ácidos arilacéticos -
sustituidos
A) Alquilación en de carbaniones
estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
B) A partir de fenonas
- Fenoprofeno
60
Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
A) alquilación en de carbaniones estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
CHi-Bu i-Bu
NaOH,H2O
CH2 CNNaNH2
CN
ICH3
Ci-Bu CN
o HNa
CH3
H
Ci-Bu COOH
CH3
HHCl, H2O
Ibuprofeno
i-BuHCl
CH2Oi-Bu CH2 Cl
KCN
61
H3CO
CH2COOCH31. HNa2. CH3I
H3CO
CHCOOCH3
CH3
H3CO
CHCOOH
CH3
hidrólisis
Naproxeno
A) alquilación de carbaniones estabilizados
62
Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
B) a partir de fenonas: Fenoprofeno
O C
CH3
O
NaBH4O HC
CH3
OH
PBr3 O CH
CH3
Br
NaCNO CH
CH3
CN
hidrólisisO CH
CH3
COOH
Fenoprofeno
63
Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres
- Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los
canales de sodio)
CHCH2 CNNaNH2
CN C CNo HNa
H
2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2
N
Cl N
1. NaNH2
C CN
(CH2)2N(CH(CH3)2
NH2SO4
C CONH2
(CH2)2N(CH(CH3)2
NDiisopiramida
64
- Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico)
C COOEt
COOEt
Et
EtOH, H2SO4
H3O
HC COOH
Et
HC COOEt
Et
-fenilbutirato de etilo
calor
C COOH
COOH
Et
(-CO2)
65
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
66
3.3. Compuestos diarilmetánicosAr C
HX
Ar
Ar CH
N
ArCiclizinaCinarizina
Ar CH
O
ArDifenhidraminaDifenilpiralina
ClorfenoxaminaClemastina
Ar CH
OH
ArDifenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
A
B
C
67
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
N-ALQUILACIÓN
O-ALQUILACIÓN
Ar C N
Ar
Ar C O
Ar
Ciclizina
Cinarizina
Difenilpiralina
Difenhidramina
68
Preparación de los haluros de diarilmetilo
C Cl
H
HCl
C OH
H
O
H
MgBr
C OMgBr
H
H3O
cloruro de difenilmetilo
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
69
Ciclizina
AntiH1, antiemético
Cinarizina
Bloquea los canales de Ca
Vasodilatador
Ar C N
ArN-alquilación
C N
H
NCH3
Ciclizina
C N
H
N CH2
CH=CH
70
Estrategia
C Cl
H
K 2CO 3
HNNCH3
K2CO
3
NHHN
C N
H
NCH3
CH N NH
CH
HCClCO
CH N N C
O
CH=CH
C N
H
N CH2
CH=CH
Ciclizina
LiAlH4
BrCH2 CH=CH Ph
K2CO3
Cinarizina
haluro de diarilmetilo
Estrategia
71
DIFENILPIRALINA
DIFENHIDRAMINA
Antihistamínicos H1
Ar C O
ArO-alquilación
C
H
NCH3
Difenilpiralina
O
CH O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
72
Ar C O
ArDifenilpiralina y difenhidramina
(Antihistamínicos H1)
C Br
H Na2CO3
NCH3
Na2CO3
C
H
NCH3
CH O
Difenilpiralina
HOO
(CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
HO(CH2)2N(CH3)2
Preparación del 2-dimetilaminoetanol HO(CH2)2NMe2
O Me2NH
O-
alquilación
73
3.3. Compuestos diarilmetánicosAr C
HX
Ar
Ar CH
N
ArCiclizinaCinarizina
Ar CH
O
ArDifenhidraminaDifenilpiralina
ClorfenoxaminaClemastina
Ar CH
OH
ArDifenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
A
B
C
74
B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO
C OH
CH3O
CH3
MgBr
C OMgBr
CH3
H3O
O
Cl
CH3MgBr
Cl Cl
Cl
Cl
AlCl3
COCl
Cl
ClCOCH3/ AlCl3
Preparación del alcohol diarilmetílico
magnesianosVia A
Via B
75
Cl C
OH
CH3
Cl C
O
CH3
Cl C
O(CH2)2
CH3
Cl C
O(CH2)2N(CH3)2
CH3
NaNH2
Cl(CH2)2N(CH3)2
CH3N
Cl(CH2)2
CH3N
clorfenoxamina
clemastina
Alcohol diarilmetílico
clorfenoxamina
clemastina
(antiH1)
76
3.3. Compuestos diarilmetánicosAr C
HX
Ar
Ar CH
N
ArCiclizinaCinarizina
Ar CH
O
ArDifenhidraminaDifenilpiralina
ClorfenoxaminaClemastina
Ar CH
OH
ArDifenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
A
B
C
77
C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol
O
N (CH2)3 Cl
N (CH2)3 MgCl
Benzofenona
C
OH
(CH2)3 N
Difenidol
NH
N (CH2)2 COOEt
CH2=CH COOEt(Michael)
MgBrN (CH2)2 C
OH
Pirindol
Mg
(CETONA)
(ÉSTER)
ANTIEMÉTICO
RELAJANTE MUSCULAR
ANTIPARKINSONIANO
78
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
79
3.4. Compuestos diariletilenicos ArHC C
HAr
HC C
Et
EtONa
Cl(CH2)2N(CH3)2
O
H3O
H3CO MgBrHC C
Et
OH
OCH3
HCl C C
Et
OH
C C
Et
O(CH2)2N(CH3)2Tamoxifeno
Tamoxifeno: antitumoral
80
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
81
3.5. Éteres arilalquílicos Ar O R
- Ariloxialcanoles
PRACTOLOL
- Ariloxialquilaminas:
FENITOLOXAMINA
-
Ar O C C
OH
ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES
Ar O C C
N
Acidos ariloxialcanoicos:
ÁCIDO ETACRÍNICO
Ar O C COOH
82
OHCHN
O
H3C + CH2 CH
O
CH2Cl OCHN
O
H3C CH2 CH CH2Cl
OH
NH2 CH CH3
CH3
OCHN
O
H3C CH2 CH CH2NH
OH
CH
CH3
CH3
Practolol
OH
OCHN
O
H3C CH2 CH CH2
O
NH2 CH CH3
CH3
- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico)
Ar O C C
OH
83
EtONa
Cl(CH2)2N(CH3)2
OH
CH2
O
CH2
(CH2)2N(CH3)2
Fenitoloxamina
O
CH2
- Ariloxialquilaminas:
Fenitoloxamina (antihistamínico)
Ar O C C
N
84
EtONa
ClCH2CO2EtOH
ClCl
OCH2CO2Et
ClCl
OCH2CO2H
ClCl
H2O
CH3(CH2)2COCl
AlCl3OCH2CO2H
ClCl
CCH3CH2CH2
OCH2O, NH(CH3)2
HCl (Mannich)
OCH2CO2H
ClCl
CCH3CH2CH
O
(H3C)2NCH2
calorOCH2CO2H
ClCl
CCH3CH2C
O
CH2A. etacrínico
HCl
acilación de F-C
- Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético)
85
calorH3C
NCH3
CH3
H3C
CH2
H
+ NH(CH3)2
Mecanismo eliminación
86
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
87
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados
A) Derivados del ácido salicílico
(ácido orto-hidroxibenzoico)
B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
Ar COOH
OH
COOH
NH2
COOH
88
O
COOH
O
CH3
Aspirina
■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO
OH
CO
NH2
salicilamida
89
■ A) Derivados del ácido salicílico
OH OH
COOH1. NaOH
2. CO2
A. salicílico
ONa
C
O
O
OH
COO
NaOH
H3O
O O
COO
3. H3O
Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe
90
OH
COOH
A. salicílico
H3C
O
O
O
CH3 O
COOH
O
CH3
Aspirina
OH1. NaOH2.CO2
3. H3O
Fenol- CH3COOH
analgésico
antipirético
antiinflamatorio
ASPIRINA
91
■ A) Derivados del ácido salicílico
OH
COOH
A. salicílico
OH
C
OH1. NaOH2.CO2
3. H3O
Fenol
H
NH3O
OCH3
(Esterificación)
(aminolisis)
OH
CO
NH2
CH3OH
salicilamida
SALICILAMIDA analgésico
antipirético
92
Carece de propiedades antiinflamatorias
Necesidad de un grupo carboxílico libre
OH
C
O
O
COOH
Salsalato
OH
C
O
O
Benorilato
NH
O
CH3
OH
CO
NH2
salicilamida
Formas biorreversibles
a nivel del grupo
carboxilato
93
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na+
anestésico local
● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los
receptores dopaminérgicos
antiemético, coadyuvante en la
quimioterapia del cáncer: vómitos por
radiación y fármacos citotóxicos
NH2C
O
HO
94
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
CH3HNO3 CH3O2N COOHO2N
SOCl2 COClO2N CO2CH2CH2ClO2N
HN(Et)2CO2CH2CH2N(Et)2O2N
Fe
HCl
CO2CH2CH2N(Et)2H2N Procaína
HOCH2CH2Cl
KMnO4
● Procaína: anestésico local
95
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
CO2H
SOCl2
H2NCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
H2N
Ac2OCOOH
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
COCl
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
CONHCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
H3O+
● Metoclopramida: antiemético
96
H2O/
CONHCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
H
CONHCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
H2N Metoclopramida
Hidrólisis quimioselectiva
más reactivo
97
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
98
3.7. Anilinas y anilidas
● Anilinas: Clorambucilo
Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN
● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína
Anestésicos locales
Ar N
Ar NH C
O
anilinas
anilidas
99
● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico)
(CH2)3CO2CH3
CH3OH, HCl
H2O/
HNO3, H2SO4
H
Hidrólisis
(CH2)3CO2HO2N
nitracióne hidrólisis
(CH2)3CO2CH3O2N
esterificación
1 H2/Pd
(CH2)3CO2CH3H2N
O2 (CH2)3CO2CH3N
HOCH2CH2
HOCH2CH2
SOCl2
(CH2)3CO2CH3NClCH2CH2
ClCH2CH2
(CH2)3CO2HNClCH2CH2
ClCH2CH2
Clorambucilo
Ar N
100
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
Anestésicos locales
NH2
NH(Et)2
Cl
acilación
alquilación
CH3
CH3
C CH2Cl
O
NH
CH3
CH3
C
O
CH2Cl
NH
CH3
CH3
C
O
CH2N(Et)2
Lidocaína
Ar NH C
O
101
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
NH2
H2, Pt
Cl
anhídrido mixto
alquilación
CH3
CH3
C
O
NH
CH3
CH3
C
O
N
N
C O
O
C
O
OEtN
ICH2(CH2)2CH3NH
CH3
CH3
C
O
N
CH2(CH2)2CH3
reducción
NH
CH3
CH3
C
O
N
CH2(CH2)2CH3
bupivacaína
ó
102
Cl
anhídrido mixto
COEt
O
N
C O
O
C
O
OEt
N
C OH
O
ácido
+
Anhídrido Ester
Síntesis del anhídrido mixto
Más reactivo que un anhídridoC O C R
OO
C O C O
OO
103
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
104
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
●Sulfonamidas
●Sulfonilureas
Ar S NH
O
O
Ar S NH C
O
N
O
O Urea
sulfonilo
105
●Sulfonamidas Ar S NH
O
O
Estrategia sintética
1. Clorosulfonación de anillos bencénicos
2. Aminolisis
- Diuréticas
- Antibacterianas
106
● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA
Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa
carbónica
NH3
Cl S
O
HOOH (á. clorosulfónico)
O
SEar
HO S Cl
O
OCl
Cl
SClO
O
PCl5Cl S Cl
O
OCl
SClO
O
Cl S NH2
O
OCl
SH2N O
O
Diclorfenamida
107
● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Característica estructural: derivadas del
á. p-aminobencenosulfónico
Antagonistas competitivas del á. p-
aminobenzoico (PABA)
Estrategia sintética a partir de la anilina
(H2N-Ar)
1. Protección del grupo amino
2. Clorosulfonación del anillo bencénico
3. Aminolisis
4. Desprotección
NH2
S OO
NHR
NH2
COOH
A. p-aminobenzoico (PABA)
108
●Sulfonamidas antibacterianas
- Estrategia sintética a partir de anilina
NH2R
Cl S
O
HN
OH
O
clorosulfonación
NaOH
H2NAc2O
C
O
H3C
HNC
O
H3C SO2Cl HNC
O
H3C SO2NHR
desprotecciónH2N SO2NHR
aminolisis
Cl C
O
OEt
oHNC
O
EtO
carbamato
amida
HNC
O
EtO HNC
O
EtO
sulfonamida
Anilina
109
●Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
Cl S
O
HN
OH
O
clorosulfonación
NaOH
H2NAc2O
C
O
H3C
HNC
O
H3C SO2Cl HNC
O
H3C SO2NH
desprotección
aminolisis
amida
sulfatiazol
Anilina
N
SH2N
N
S
H2N SO2NH
N
S
110
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
● SULFONILUREASAr S NH C
O
N
O
O Urea
sulfonilo
ESTRATEGIA SINTÉTICA:
A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo
+ amina
B) Arilsulfonamida + isocianato
111
● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabético oral estimulación de la liberación de insulina
H3C
Arilsulfonamida
S
O
NH2
O
+ Cl C
O
OEt
cloroformiato de etilo
Na2CO3
H3C
Éster N-arilsulfonilcarbámico
S
O
NH
O
C
O
OEtNH2 (CH2)3CH3
H3C S
O
NH
O
C
O
NH(CH2)3CH3
Estrategia A
112
●Sulfonilureas: Tolbutamida
H3C
Arilsulfonamida
S
O
NH2
O
+ O C N
isocianato de butilo
H3C S
O
N
O
C
O
N
H3C S
O
NH
O
C
O
NH(CH2)3CH3
Bu
Bu H3C S
O
N
O
C
O
N Bu
H
H
H
H
Estrategia B
113
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
114
• Naftidofurilo: vasodilatador
NaOEt
H2/ Pt
CH2
CO2Et
CO2Et
CH
CO2Et
CO2Et
OCH2Cl
CH
EtO2C
EtO2C
CH2
O
CH
EtO2C
EtO2C
CH2
O NaOEt
C
CO2Et
CO2Et
CH2
O
CH2Cl
C
CO2Et
EtO2C CH2
O
CH2
1. KOH2. HCl
3. calor
CHHO2C CH2
O
H2C
Naftidofurilo