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SINDROMES MIELODISPLÁSICASSINDROMES MIELODISPLÁSICASSINDROMES MIELODISPLÁSICASSINDROMES MIELODISPLÁSICAS
Bases do Diagnóstico e ClassificaçãoBases do Diagnóstico e Classificação
Marco Aurélio SalvinoMarco Aurélio SalvinoHematologia/Hupes-Universidade Federal da BahiaCTMO/Hemoba
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICASSÍNDROMES MIELODISPLÁSICASSÍNDROMES MIELODISPLÁSICASSÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
1 D fi i ã1- Definição2- Epidemiologia3- Fisiopatologia3 Fisiopatologia4- Critérios diagnóstico
-aspectos citomorfológicos-aspectos histomorfológicos-aspectos citogenéticosexames complementares-exames complementares
5- Classificação Organização Mundial de Saúde(OMS)6- Score Internacional Prognóstico das SMD (IPSS)
Síndromes Mielodisplásicas - Definição
grupo heterogênio de doenças clonais de precursoresgrupo heterogênio de doenças clonais de precursores hematopoéticos da medula óssea;
t i dcaracterizada por:defeito maturativo;hematopoese inefetiva: citopeniasp paumento fenômenos apoptóticos dos precursores
hematopoeticos;risco variável de transformação leucêmica;risco variável de transformação leucêmica;variável frequencia de alterações citogenéticas;
SMD- Epidemiologia:p g
USA:15.000/20.000 casos SMD adulto/ano (+ freq LMA)SMD adulto/ano (+ freq. LMA)
30
20
25
10
15 SMD
0
5
00-14 15-34 35-54 55-74 75-94
Incidencia SMD /100.000/ano -LRF 1984-1986
SMD- Epidemiologia:p g
45
Incidencia SMD /100.000/ano-França
303540
152025
SMD-homens
05
1015
00-24 25-
4950-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
SMD- Doença da semente ou do solo ???ç
SMD- Doença da semente ou do solo ???ç
Síndromes Mielodisplásicas - Fisiopatologia
Venn diagram of the clinical and pathophysiologic relationshipsamong the bone marrow failure syndromes, leukemia, and autoimmune diseases
Young, N. S. et al. Blood 2006;108:2509-2519
SMD - FisiopatologiaDesequilíbrio entre meio ambiente medular e clone maligno:q g
lesão stem cell:rearranjo molecularmutação molecularalt. Cromossômicasupressao gênica (metilação)
Apoptose: ↑apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial)↓apoptose + hiperproliferação progressão para LMA↓apoptose + hiperproliferação – progressão para LMA
Proteínas pró-apoptóticas: C-Mycp53BaxBad
Proteínas antiapoptóticas : Bcl-2Bcl xLBcl-xL
alterações do estroma:produção de citocinas e sinalizadores (TNF-α,TGF-ß,IL-1-b,γ-interferon)produção de citocinas e sinalizadores (TNF α,TGF ß,IL 1 b,γ interferon)aumento da angiogenese
desarranjos imunológicos (autoimunidade)
SMD-Fisiopatologia-Desbalanço entre meio ambiente medular e clone maligno:ç g
--lesão stem cell:---rearranjo cromossômico---mutação cromossomica
Azacitidina
---inibição de genes supressores(hipermetilação)---Apoptose: ↑apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial)
↓apoptose – aum. Blastos:progressão para LMA
-Proteínas pró-apoptóticas: C-Mycp53Bax
quimioterapia
Bad-Proteínas antiapoptóticas : Bcl-2
Bcl-xL
--alterações do estroma:---produção de citocinas e sinalizadores (TNF-a,TGF-b,IL-1-b,y-interferon)---aumento da angiogenese
Talidomida,lenalidomida
A tili f l b liaumento da angiogenese
--desarranjos imunológicos (autoimunidade)
Antilinfoglobulina,Ciclosporina,...
SMD - ETIOLOGIA
SMD Primárias (de novo) Etiologia:SMD Primárias (de novo)– Etiologia:-maioria dos casos: Idiopática
-ocasionalmente: Familial ou genética
SMD Secundárias– Etiologia:-radioterapia préviaradioterapia prévia-quimioterapia prévia-exposição à agentes tóxicos (agrotóxicos, solventes, benzeno,...)
Alterações Mielodisplasicas Benignas (geralmente reversíveis)– Etiologia:-deficiências nutricionais, anorexia, sd. consuptivas-exposição a agentes tóxicos (arsênico,chumbo,...),exposição a agentes tóxicos (arsênico,chumbo,...),
drogas, fatores de crescimento-etilismo-disfunções endócrinasdi f õ i fl tó i ô i-disfunções inflamatórias crônicas
-infecções virais (HIV)-doenças auto-imunes-doença hepática, renal
Síndromes Mielodisplásicas - Instrumentos Diagnóstico
Baseia-se em: hemograma (citopenias variadas)hemograma (citopenias variadas)morfologia e colorações de medula ósseahistologia de medula ósseaalterações citogenéticas
Auxiliares: morfologia de sang e periféricomorfologia de sangue periféricoalterações em citometria de fluxo (imunofenotipagem)exclusão de outras patologias
Síndromes Mielodisplásicas- Critérios diagnósticos:
1- uma ou mais citopenias2- citopenias com no mínimo >2-6 meses de estabilidade2 citopenias com no mínimo 2 6 meses de estabilidade3- atipias medulares em >10% (em pelo menos uma série)4- demonstração de clonalidade: alterações citogenéticas
alterações à citometria de fluxoalterações à citometria de fluxomarcadores molecularesexclusão de outras patologias
SMD - Diagrama Investigação Diagnóstica
Suspeita Clinica
-SeguimentoSeguimento
Afastar causasnão clonais
Citologia M.O.Biopsia M.O. Citogenéticap
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)
D id dDeve ser considerado:
Praticamente nenhum achado morfológico único e isoladamente é diagnóstico de SMD (subjetividade e experiência);( j p );Atipias presentes em pelo menos 10% da linhagem;Tempo de acompanhamento muitas vezes é necessário para definição
Fatores que dificultam o diagnóstico das alterações displásicas (B.Bain):
poucas atipias específicas evidenciam clonalidade: ex.:bastonete de Auerfrequentes artefatosfreqüentes atipias não clonais: benignas ou 2aria patologias: HIV LESfreqüentes atipias não clonais: benignas ou 2aria patologias: HIV, LES,...contagem citológica: 100 x 500 células (aumento intervalo de confiança)
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)
S féSangue Periférico:
citopenias prolongadas: Hemoglob. <11g/dL neutropenia <1500/mmneutropenia <1500/mmplaquetopenia <100.00/mm (exceto Sindr. 5q-)monocitose >1000/mmreticulopeniareticulopenia
SMD- Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)
Sangue Periférico:
alterações série eritrocitária: dimorfismomacrocitose ovalocíticaanisocromia, policromasiaanisocromia, policromasiapoiquilocitose+/- ertitroblastos,dacriócitos
alterações dos gran lócitos hipogran lação e hipossegmentação (formas pelgeróides)alterações dos granulócitos: hipogranulação e hipossegmentação (formas pelgeróides)disgranulaçãofragmentação cromatinamieloblastos
alterações plaquetárias: megaplaquetasplaquetose (sindr. 5q-)
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)
Medula Óssea (ideal contar >300 células):(esfregaço fino e representativo)
celularidade (conferir a celularidade com a da BMO):i i d hi l l id dmaioria dos casos hipercelular para a idade;
<10% dos casos: medula hipocelular (neste caso SP é myo importa15% dos casos: medula hiperfibrótica (aspirado seco, BMO importa
Esfregaço medular hipercelular
SMD- Diagnóstico Citopatológico:SMD Diagnóstico Citopatológico:(experiência do patologista em morfologia, colorações)
Citopatologia Medula Óssea (com colorações para Ferro, e outras s/n: MPO, SudanBlack, Pas)
Série Eritróide: retardo maturativo;assincronismo maturativo núcleo-citoplasma;formas megaloblastóides;formas megaloblastóides;mitoses anômalas;multinuclearidadae;cariorrexis (apoptose);f lh d h l bi i ã li ã it l átifalhas de hemoglobinização, vacuolização citoplasmática;pontes internucleares, fragmentos nucleares;formas bizarras, atípicas;sideroblastos anelares acima de 15% dos eritroblastossideroblastos anelares acima de 15% dos eritroblastos(>5granulos ou 1/3 circunferencia nuclear)
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p gSérie Eritróide
terações Megaloblastóides Celulas aneuplóide
Figuras Mitóticas
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p gSérie Eritróide
Cariorrexis
Hiperplasia eritroide e eritrodisplasia
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p gSérie Eritróide
Alt.Megaloblasticas Sideroblastos anel eritro multinucleado eritro binucleado
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)
Medula Óssea
Série Granulocítica: hiperplasia;retardo maturativo;;assincronismo maturativo nucleo-citoplasma;alterações megaloblastóides;disgranulação;formas pelgeróides (hiposegmentação, hipogranulação);fragmentos nucleares, formas bizarras, atípicas;mieloblastos tipo I,II,III;+/ i fili lt õ i+/- eosinofilia, com alterações grosseiras
SMD - Diagnóstico Citopatológico:Série Granulocítica
e: Núcleo bizarro
a/b: hipogranulação; c: gigantismo celular; d: mieloblasto
SMD - Diagnóstico Citopatológico:Série Granulocítica
eudo-pelger-huet
Mieloblastos tipo I,II,III
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)
Medula Óssea
Série Megacariocítica: microformas;(contar pelo menos 10 megas) núcleos fragmentados;
bilobados;bilobados;monoformas grandes ou pequenas
Obs: BMO muitas vezes importante (hipocelularidade da série)
Micromegacariócitos
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p gSérie Megacariocítica
Micromegacariocitos tipicos Separação lobular
SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g
Biopsia de Medula Óssea
celularidade: - maioria dos casos (>70%) hipercelular para a idade (avaliar celularidade setorial);
- <10% dos casos: medula hipocelular .
morfologias: - presença de ALIPs (focos imaturos não paratrabeculares-mieloblastos ou promielocitos >5);e ob astos ou p o e oc tos 5);
- alteração megacariocíticas (microformas, monoformas, bilobadas, lobos fragmentados), agrupamentos.
arquitetura: - 15% dos casos: medula hiperfibrótica (aspirado seco- reticulina- focos de edema, hemorragias, ectasia vascular
SMD - Diagnóstico Citopatológico:Celularidade Biopsia Medula Ossea
SMD HipercelularSMD Hipocelular
SMD Hiperfibrótica(reticulina)
SMD - Achados Citogenéticos-valor da citogenética: auxilio diagnóstico, prognóstico, classificação,valor da citogenética: auxilio diagnóstico, prognóstico, classificação, acompanhamento evolutivo, escolha terapêutica e melhor entendimento dabiologia da doença.
-alterações cromossômicas em até 50% dos casos da SMD primária (ao diagnóstico) , >80% dos casos de SMD secundária!
SMD - Achados Citogenéticos
SMD - Achados Citogenéticos
Greenberg, P. et al. Blood 1997;89 2079 208889:2079-2088
SMD - Achados Citogenéticos
Grupo de Baixo Risco RiscoGrupo de Risco
Baixo Risco
Risco Intermediário
Risco Elevado
Cariótipo Normal,del Y
As demais alterações
Complexas (>3),Crom. 7,i(17 )del Y,
5q-,20q-
çi(17q)
20q-
SMD - Classificação OMSTipo Sangue Periferico Medula Ossea
Anemia Refratária (RA) Anemia ,
Blastos raros ou ausentesDisplasia linhagem eritroide,
<5%blastos
Anemia Refrataria com sideroblastos em anel (ARSA)
Anemiablastos ausentes
Displasia linhagem eritroide15% sideroblastos em anelsideroblastos em anel (ARSA) blastos ausentes 15% sideroblastos em anel,
< 5% blastos
Citopenia refrataria com displasia multilinear (CRMD)
Bi ou pancitopeniaBlastos <1%
Displasia em 2/3 linhagens< 5% blastos
Citopenia refrataria com displasia multilinear e sideroblastos em anel (CRDMSA)
Bi ou pancito<1%blastos
Displasia em 2/3 linhagens< 5% blastos
>15% sideroblastos em anel
A i f t i d Bi it Di l i i lti i hAnemia refrataria com excesso de blastos-1 (AREB-1)
Bi ou pancitoBlastos <5
< 1 x 109/L monocitos
Displasia uni ou multiminhagem 5–9% blasts
Anemia refrataria com excesso de bl 2 (AREB 2)
Bi ou pancito5 19% bl
Displasia uni ou multilinhagem 10 19% blblastos -2 (AREB-2) 5–19% blastos
< 1 x 109/L monocitos10–19% blastos
SMS, inclassificável Citopenias variáveis Displasia unilinhagem< 5% blastos
SMD – 5q- Anemia , plaq nl ou elevadas< 5% blasts
Megas em numero normal ou elevado, com nucleos unilobulados
< 5% blastsdel (5q)
Cytogenetic Abnormalities Detectedby Fluorescence in Situ
Hybridization in Patients with Myelodysplasia
Heaney M and Golde D N Engl J Med 1999;340:164
SMD - Sindrome del(5q)
Heaney M and Golde D. N Engl J Med 1999;340:164
International Prognostic Scoring System(IPSS)(IPSS)
PrognosticV i bl
Score0 0 5 1 0 1 5 2 0Variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0
BM blasts % <5 5-10 - 11-20 21-30Karyotype Good Intermediate Poor - -y ypNo. of cytopenias**
0 or 1 2 or 3 - - -
**Hb <10 g/dL. ANC <1800/uL. Plat <100,000/uL.IPSS Risk Categories:
Category Low Int-1 Int-2 High
Score (pts) 0 0,5-1,0 1,5-2,0 >2,0
Sobrevida mediana em anos
5,8 3,5 1,2 0,4
SMD: Sobrevida de acordo com IPSS
Copyright ©2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem
Complementar
Alterações encontradas:CD56+ granulocitosCD56+ monocitosCD56+ monocitosCD13/CD16 pattern anormal granulocitosBright CD2+ blastos mieloidesexpressão de antigênica não mielóide, pela linhagem mielóidesp g , p g(ex, B-cell antigen CD22, CD5 or T-cell antigen CD7)
coexpressão de antigenos nos blastos.outras..
SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem
Stetler-Stevenson, M. et al. Blood 2001;98:979-987
Hematologia Hupes/UFBA
Gloria BomfimMarcia LimaMarcia LimaLais GuimarãesKarla MotaCristiane RequiãoqHerbert HenriqueMarinho MarquesAngela ZanetteMurilo NevesMurilo NevesMarco Aurelio SalvinoFrancinele AndradeAna Lúzia SchrieferJuliana Santos