sindrome nefrotico cortico resistente nelson orta servicio de nefrología pediátrica hospital de...
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SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE
Nelson Orta
Servicio de Nefrología Pediátrica
Hospital de Niños - Univ. de Carabobo
Valencia - Venezuela
IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA“Dr. Julio Cesar Reina”
Cali – Colombia 15-17 Abril 2010
SINDROME NEFROTICO
CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC)
1. Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m² (Adultos: > 3,5 grsI24 h)
1. Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl
2. Hiperlipidemia
3. Edema
SINDROME NEFROTICO
-Incidencia: 1 - 2 casos / 100.000 hab.
-Prevalencia: < 16 años: 15 c / 100.000 hab.
-Edad más frecuente: 2 - 8 años
Max. Incidencia: 3-5 años
-Sexo: Masc. 2 : Fem. 1
Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002
N° DE CASOS %
1. INFECCION URINARIA 1.278 32
2. TRASTORNOS METABOLICOS 1.140 28 ( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. )
3. GLOMERULOPATIAS 381 9
4. UROLITIASIS 275 7
5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6
6. SINDROME NEFROTICO 179 5
7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4
8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3
9. ENURESIS 80 2
INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018)
EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA *
-Orta N. y col. Arch Ven Ped (2001)
•Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002
SINDROME NEFROTICOCLASIFICACION
• POR ETIOLOGIA: - Primario: > 80% de los casos en niños - Secundario ( + frec en adultos)
• POR EDAD DE APARICION: - SN 1er año
- SN infantil: Más frecuente de 2-8 años
Primario: Ej. tipo finlandés
Asoc a infec. intrauterinas
Otros
SINDROME NEFROTICOCLASIFICACION
• DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA:- Corticosensible- Corticodependiente- Corticosensible con recaídas frecuentes- Corticoresistente: -Temprano
-Tardío• DE ACUERDO CON HISTOPATOLOGIA:
- Lesiones glomerulares mínimas- Alteraciones mesangiales- Glomerulo Esclerosis focal y segmentaria- GN Membranosa- GN Membrano-proliferativa
-ISKDC. J Pediat 1965 - Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978)
-Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009
SINDROME NEFROTICO
CORTICOSENSIBLE
80 %
CORTICORESISTENTE
16 %
S. N. PRIMER AÑO DE LA VIDA
4 %
CON RECAIDAS FRECUENTES
11 %
REMISION PROLONGADA
77 %
CORTICODEPENDIENTE12 %
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA*
* Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)
NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año
1. GLOMERULOPATIAS = 1. GLOMERULOPATIAS = 25 (38%) 25 (38%) PRIMARIAS 15PRIMARIAS 15 SECUNDARIAS 10 SECUNDARIAS 10
2. UROPATIAS = 20 (30%) (70 % Reflujo VU)2. UROPATIAS = 20 (30%) (70 % Reflujo VU)
3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES 8 (12%)3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES 8 (12%)
4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL 8 (12%) 4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL 8 (12%)
5. CAUSAS DESCONOCIDAS 5 (8%)5. CAUSAS DESCONOCIDAS 5 (8%)
TOTAL 66 (100%)TOTAL 66 (100%)
ENFERMEDAD RENAL CRONICA
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELAENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA
-Orta N, López M, Moriyón J. Ped Nephrol (2002) (66 casos)
-Orta N, Ariza, M, Lopez M, Coronel V y col: Arch Ven P Ped 2007
-Ariza M , Orta N y col. Rev Nefrolog Ven. 2008 (278 Trasplantes Ren)
ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
- CAUSAS NUMERO %
1 Glomerulopatías 102 38
2 Uropatías 96 36
3 Hipoplasia / Displasia Renal 30 11
4 Enf. Heredo Familiares 14 5
5 Enf. Sistémicas 8 3
6 Nefritis Túbulo Instersticial 7 3
7 Enf. Metabólicas 6 2
8 Otras 5 2
- TOTAL 268 100
-Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años (Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org)
Puerto Rico
CKD: REGISTRIES IN LATIN AMERICA:
Coordinators:NELSON ORTA. MD (Venezuela)CLOTILDE GARCIA. MD (Brazil)ANGELA DE LUCCHI. MD (Chile
Registro Latinoamericano de Trasplante Renal Pediatrico 2004-2008 (RELATREP)
Brazil
Argentina
Chile
Mexico
Venezuela
Cuba
Costa Rica
Colombia
Nicaragua
Peru
Paraguay
Ecuador
Guatemala
Honduras
RELATREP:
Pediatric Transplantation 2010 (In press) & Arch Latinoameric Nef Ped 2010 (En prensa)
Puerto Rico
PRIMARY DIAGNOSIS
PATOGENESIS
• Factores de permeabilidad circulantes
• Activación y sensibilización de linfocitos
• Linfocinas
• Inmunidad Humoral (inmunoglobulinas,complemento)
Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)
PATOGENIAEn la patogénesis del SNI están involucrados diferentes mecanismos inmunológicos:
Alteración de LT / LB y sub-poblaciones
linfocitarias
Alteración en la producción de citokinas
Alteración en la regulación de múltiples
genes que están estrechamente
comprometidos en la respuesta de células T
Proteínas
Proteinuria
Ar. Aferente Ar. EferenteAngiotensina II
Proteinuria y sus consecuencias ….
- La albúmina activa las vías de proliferación y de
apoptosis
EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA
- In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1,
fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.
- In vitro: Aumenta la producción de radicales libres,
estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de
citocinas y otros mediadores inflamatorios
MBGMBGMBGMBG
Activación de NK-kb
Mac
Y
Proteínas del Complemento
Acumulación de fibrina y plaquetas
Endotelina 1, MCP 1, RANTES
Mo
Fe2+ + H2O2 --> Fe3+ + OH- + HO
Plaq
Angiotensina II
FB
-Proliferación epitelial capsular-Proliferación mesangial-Atrofia tubular-Fibrosis intersticial-Incremento de apotosis-Falla renal
NEFROPATIAS PROTEINURICAS
PERDIDA DE PEDICELOS
ESPECTRO CONTINUO DE LESION:
- Vacuolización
- Formación de seudo quistes
- Desprendimiento del podocito de la memb basal
- Pérdida del podocito
* Kim YH: Kid Int (2001) 60:957-68
- MAPEO Y ANÁLISIS DEL GENOMA:
S. Nefrótico: Gen NLG1 en el cromosoma 19q13.1
(Regulación de la función de la nefrina)
•Niaudet P. Genetics Forms of NS. Ped Nephrol. 19. (2004)
•Hinkes BW. NPHS3 in idiopath N S. Ped Nephrol 23 ( 2008)
NEFROPATIAS PROTEINURICAS *
SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE
• GEN MUTADO: NPHS2 en el cromosoma 1q25-q31, expresado únicamente a los podocitos y el producto del mismo es la podocina.
• * Kriz W et al Kid Int (1998) 54:687-97
Herencia autosómica recesiva Resistencia a esteroides y evolución a ERC
Kawachi H et al. Nephrology 11 (2006)
SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE
• LESION MAS FRECUENTE EN NIÑOS:
Glomeruloesclerosis segmentaria y focal
Gen mutado: 19q13: codifica una proteína intracelular- actinina 4 lesion progresiva - ERC
-Pollak MR. Semin Nephrol. 23 (2003)
Aucella F et al. Ped Neph. 21 (2006)
GENÉTICA MOLECULAR DEL SN
• Tanto el S Nefrótico corticoresistente como las formas familiares de la GESF forman un solo espectro de la enfermedad de los podocitos
• Mutaciones tanto en genes alelos de la Nefrina (HPHS1), como el de la Podocina (NPHS2) han sido encontrados tanto en pacientes con SN congénito como formas familiares de GESF
-Aucella F et al. Ped Nephrology. 21 (2006)-Pedraza N, Ceballos O Cano F. Rev Chil Ped. 79:4 (2008)
PubMed
U.S. National Library of Medicine National Institutes of Health Search: ("2007"[Publication Date] : "2010"[Publication Date]) AND (nephrotic syndrome)
Results: 1 to 20 of 1296
RESUMEN: Genes SN
Finnish / DMS NPHS1 Nephrin AR
FSGS NPHS2 Podocin AR
FSGS ACTN4 Alpha actinin 4 AD
FSGS TRPC6 transient receptor potential cation channel homolog of 6 AD
FSGS CD2AP CD2 associated protein AR/ADDMS NPHS3 /
PLCE1Phospholipase C epsilon 1 AR
Denys Drash (DMS) / Frasier (FSGS)
WT1 Wilms tumor suppressor protein
AD
- La proteinuria es un evento común en casi todas las nefropatías crónicas.
ASPECTOS CLÍNICOS
Seguimiento 1983-2001 (18 años)Pacientes:101.689
- Iseki y cols. Kidney Int (2003) 63- Murakami M et al “Proteinuria screening in children” Kid Int (2005) 67
- En la población general, la cuantía de la proteinuria se asocia a la incidencia de ERC terminal
• En la población general la proteinuria es un factor de predicción de ERC terminal
Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003)
Cruces de proteinuria▲ ≥ 3 +
○ 2+ 1+
◊ +/-
● negativa
Período de estudio: abril 1983 a Diciembre 2000Pacientes:101.689
SINDROME NEFROTICO
• Objetivo central en el tratamiento:
CONTROL DE LA PROTEINURIA
S Nefrótico: TRATAMIENTO
1. MEDIDAS GENERALES:
• Dieta y restricción hidrosalina• Reposo relativo• Diuréticos• Infusión de Albúmina ?• Antibioticoterapia
2. TRATAMIENTO ESPECIFICO: ?
TRATAMIENTO SNCR• AGENTES INMUNOSUPRESORES: Esteroides VO / IV y….
Azatioprina Levamisole Ciclofosfamida Clorambucil Cyclosporina A Mizoribina Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9
Micofenolatos Tacrolimus Otros: Rituximab
TRATAMIENTO (asociado) SNCR
• AGENTES NO INMUNOSUPRESORES
Inhibidores de la Enzima ConvertidoraBloqueadores de Receptores de
Angiotensina IIAceite de pescado/ Antioxidantes
Plasmaféresis
SINDROME NEFROTICO
TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL: RESISTENCIA
• TERAPIA CON BOLUS DE SOLUMEDROL• AGENTES ALQUILANTES• Cy A
• BLOQUEANTES ECA• BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AII• COMBINACION DE AGENTES
• MICOFENOLATOS / TACROLIMUS/ RITUXIMAB (?)
Zilleruelo G., Management of Cortico Resistant NS. Ped Seminar. U Miami. 2006
METHYLPREDNISOLONA IV
*B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008 S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela
B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom. 2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado)
Resultados: 13/20 mostraron remisión y creatinina normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples
*A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02
A) 10 pac con GESF; terapia por 0,75 - 7,2 años (X 3,2 años) Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10). R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal; 2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC: Efectos colaterales multiples
MICOFENOLATOS
MECANISMOS DE ACCION • Suprimen la formación de anticuerpos por linfocitos B• Inhibe glicosilación de glucoproteínas linfocíticas para
formación de moléculas de adhesión en superficie celular
DOSIS: 600 mg – 1200mg/m²/ día BID
EFECTOS TOXICOS• T. hematológica ?• T. gastrointestinal ? • No tumorogénico• No mutagénico
Célula presentadora de antígeno
Primera señal Segunda señal
Tercera señal
Inducción de los genes de las Citoquinas y otros genes de activación de las células T
IL2
DAG
Ca intracelular
Calcineurina
NFAT
PKC
Fos
Tirosinquinasa
IL15
Ciclo celular
Síntesis de nucleótidos de novo
Célula T
IL2
Tirosinquinasa
CD3
MPA
ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN
• 8 pacientes con SN corticoresistente
(LGM = 3, GESF = 1, Membranosa = 4)
• Micofenolato: 750 mgs -1gr BID monoterapia ó combinado con prednisona 2mg/kg/ interd/ 6 meses
• Se observó sustancial reducción de proteinuria y estabilización de niveles de creatinina sérica.
BRIGGS W et al. “SUCCESSFUL MYCOPHENOLATO IN GLOMERULAR DISEASE”. AM J KID DIS (1998) 31:2; 213-217
• 9 Pacientes con SN con GESF, Corticoresistente
• Micofenolato M 250-500 mg/m²/dia y Bloq de A II
• Previamente: Bolus de Methylpred/sem por 8 sem, sin respuesta
• Proteinuria disminuyó en 72% después de 6 m con M - ARA II.
• 3 pacientes mantuvieron remisión por 6 m y 6 remisión parcial
• Hubo disminución significativa de Colesterol y Trigliceridos
Montané B et al, “Novel therapy of FGS with mycophenolate and angiotensin blockade”. Pediatr Nephrol (2003) 18: 772-777
MMF therapy for children with Steroid Resistant Nephrotic Syndrome
Zhihui L et al Pediatric Nephrol 25: 5 May 2010
• 24 pacientes. 18 M, 6 Fem , < 2 a
• Tto Previo Prednisone (8 sem): CR
• MMF 25-30 mgs / k/ d 6 -12 meses
• Resultados: 15 Completa Remisión
6 Remision Parcial
3 No respuesta
Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”.
Servicio de Nefrología Pediátrica. Valencia. Venezuela XV Congress of Int Ped Neph Assoc (IPNA) NY 2010
• -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a (SN Resistente a Pred)
-Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb
-Tratamiento: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses
Resultados: Remision Completa, 27 (64 %): (22-)LGM / GNM , 2 GESF
Remision Parcial. 9 (22%) : (8 GN Mesang 1 GESF
Total remision C/P: 86%. No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GNMesang)
-26 pacientes completaron 18 meses seguimiento: 18 (69%) en remision y 8 tuvieron recaida completa o parcial.
MICOFENOLATOS PARECEN EFECTIVOS PARA MANTENER REMISION CON POCOS EFECTOS COLATERALES.
INTERVENCION TERAPEUTICA con MF
• MICOFENOLATO: 600mg/m²/ día/ en 2 dosis Dosis máxima: 2gr/día
• PREDNISONA: 2mg/kg/ día.Dósis máxima 75mg/día
• TERAPIA COADYUVANTE: Losartan: 0,8 mg/kg/día
Vitamina EOmega 3
TACROLIMUS
• Antibiótico macrólido
• Inhibición “selectiva” de LT CD4 helper
• > Potencia en la supresión de citoquinas
• “Probablemente más potente en suprimir el factor de permeabilidad, responsable de la GEFS”
Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome
Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA)Dosis : 0.18 mg/kg/día + PrednisonaRESULTADOS:
Remisión completa: 13/16 (81%)Remisión parcial: 2/16 (12.5%)Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%)Recaídas: 3/13 (23%)Progresión ERCT: 0
Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287
Tacrolimus in SRNS in childrenGulati S et al. Nephrol Dial &Transp 23: 3 (2008)
• 22 pacientes SNCR, E: 7-3 +/- 5.9 años • Tacrolimus: 0.10 mgs/K/d (Nivel s 5-10)
+ Pred (reduccion progresiva).
Histologia: 9 LGM, 11 GESF, 2 GNMesP
Resultados: 3 Tac suspendido
16 Remision Completa (84%)
2 Remision Parcial (10 %)
1 No RemisionFuncion Renal Normal : 290 +/- 126 X: Rem 63 +/- 44 dias
TACROLIMUS EN SNCRLara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2010
(Protocolo en Progreso)
-Pacientes 12 SNCR. 7.1 +/- 4 a
-TAC 0.10 mgs /K/ dia (niveles 5-10)
-Prednisona: Esq piramidal
-Resultados.. (seg 3-16 meses)
- 9 Rem Completa (75 %)- 2 Rem Parcial (16 %)- 1 No respuesta (8 %)
X: Remision: En 150 dias
EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA CON TACROLIMUS
RITUXIMAB EN S NEFROTICO
• Rituximab: Anticuerpo quimerico Monoclonal que inhibe A CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciacion celular).
• Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009)
- 6 estudios: (5: 1 pac y 1: 9 pac)
Total 10 pac con SNCR. Rx 375 mgs /m2/ semanal Remisión: 8/10 (antes de 8 meses de tto) -No efectos colaterales.
• Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change nephropathy. Nephrology Reviews 2:2e (2010) Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist): 500 mgs ( 2 dosis): Remision: 7 pacientes Remision completa, 1 parcial , 1 no respuesta
( 33 % recaida)
• Rituximab en el tratamiento de las Enfermedades Glomerulares G Fernandez Fresnedo y col. Temas Monograficos.
Nephroplus 2009 2(3) 24-33
SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE
CONCLUSIONES
• El SNCR corresponde aprox a 16% de los casos en pacientes pediátricos
• Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria
• El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores, Ej: Bolus de methylprednisolona: efectividad aislados o en combinación
con otros agentes, pero con efectos colaterales importantes.
• La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia
• Los Micofenolatos han mostrado efectividad, menos efectos colaterales y aprox 30 % de recaidas al suspender
• El Tacrolimos muestra buena efectividad y aprox 20 % de recaidas
• Rituximab esta aún en fase de evaluacion clinica
• Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias
