simposio msd riesgo cardiovascular en vih en mexico · tar y no acceden al mismo 9,739 (10.1%de los...
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Dr. Luis Enrique Soto RamírezProfesor de Medicina Interna, Infectología y VIH/SIDA
Jefe Laboratorio de Virología Molecular
Departamento Infectología
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
CONASIDA
Simposio MSD
Riesgo Cardiovascular en VIH en
Mexico
Disclosure
• Dr . Luis Enrique Soto Ramírez
- Empleado del Gobierno Federal México.
- Ponente de Abbott Molecular, Abbvie, BMS, GSK, Gilead, MSD y Roche
- Consultante para WHO, PAHO, IAS
- Miembro Advisory Board: GSK, MSD, Roche
Personas viviendo con VIH
183,021a
Conocen su estatus serológico
(Dx oportuno)
94,439
(51.6%)
Personas viviendo con VIH y Acceso a Tx, 2012
No conocen su estatus serológico
88,582
(48.4%)b
Personas que
requieren TAR
89,686a
(49% de las personas
viviendo con VIH)
Personas en TAR
79,947b
(89.1% de los que
requieren TAR)
Personas requieren TAR y no
acceden al mismo
9,739(10.1%de los
que requieren TAR)
Personas en TAR en control
virológico
63,718c
(79.7% de las personas en TAR)
Personas en TAR sin control
virológico
16,229(20.3% de las personas en TAR)
Sobreviven
63,718+11,186=
74,904(93.7% de las personas
en TAR)
Fallecend
5,043(31% de las personas sin control virológico)
a. ONUSIDA y CENSIDA. Spectrum 4.47. Datos proyectados para 2012 con base en la estimación puntual para 2011, que serán sujetos a modificación cuando se aplique el modelo a mediados del
año 2013 para obtener datos definitivos puntuales para el 2012. b. CONASIDA y CENSIDA. Actualización de información para el Reporte de progreso en la respuesta global al SIDA 2013. México,
2013 (versión preliminar). C. CONASIDA. Reporte de las instituciones de sector salud público para Primera Reunión Ordinaria 2013. México, abril, 2013. d. INEGI/SS. Defunciones por VIH 2011.
Últimos datos disponibles definitivos anuales.
Transmisión del 54% de los casos
Mortalidad en países de altos recursos
Creciente importancia
de enfermedades no-relacionadas a SIDA
después segundo año
de TARV
ART-CC CID 2010;50:1387
Causas de Muerte en Cohorte Suiza(SHCS)
• SHCS es una cohorte prospectiva observacional
• Características de participantes que murieron de 2005-2009
• 459 muertes/9,053 participantes (5.1%)
Ruppik M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 789.
Causes of Death in Participants in the Swiss HIV Cohort Study
in 3 different Time Periods, and in the Swiss Population in 2007
Years of Death of HIV+ Persons Versus Swiss Population
TARV en la próxima década
Complicaciones
No SIDA a largo
plazo
Cardiovasculares
Neuro-congnitivas
Hepáticas
Renales
SMART. NEJM 2006;355:2283
DAD NEJM 2007;356:1723
Óseas
References Size Outcome HIV+ vs HIV-
Klein, JAIDS, ’02 4,159/39,877 CAD (6.5 vs 3.8/1000 PY)
Klein, CROI, ’07 5,000/43000 CAD (4.5 vs 2.9/1000 PY)
Currier, JAIDS, ’03 28,513/3 mill CAD (only in young)
Triant, JCEM, ’07 3,851/1 mill MI (75%)
Obel, CID, ’07 3,953/0.4mill CAD (39-112%)
Klein, JAIDS, ’02 4,159/39,877 CAD (6.5 vs 3.8/1000 PY)
La incidencia de ECV se encuentra aumentada en personas infectadas por VIH en comparación con no
infectados
CAD: coronary artery disease; MI: myocardial infarction
• HIV* men more likely to have metabolic syndrome than HIV- men
– HDL, TGs, glucose more likely in HIV+
– waist circumference less likely in HIV+
Palella F et al. 3rd IAS Conference 2005 (abstract TuPe2.2B18)
Estimated Odds Ratio for HIV+ vs HIV- Pts (95% CI) P Value
Metabolic syndrome 1.50 (1.14-1.98) .004
fasting triglycerides 2.81 (2.25-3.52) <.001
fasting glucose 1.81 (1.38-2.38) <.001
waist circumference 0.38 (0.28-0.53) <.001
HDL cholesterol 3.15 (2.53-3.92) <.001
blood pressure 1.04 (0.84-1.29) .715
La prevalencia de Síndrome Metabólico está
aumentada en pacientes infectados por VIH
Multicenter AIDS Cohort Study
Brown TT et al. Arch Int Med 2005; 165: 1179-1184
Diabetes mellitus incidence is >4-fold higher in HIV-infected
patients on HAART as compared to the general population
No. of Patients
HIV Seronegative
HIV Infected Using HAART361
229
265
204
177
145
89
62
Pati
en
ts F
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f
Dia
bete
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ellit
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%
100
80
60
40
200 1 2 3
Study Time, years
HIV Seronegative
HIV Infected Using HAART
Incidencia de DM está aumentada en pacientes
infectados por VIH en HAART
Incidencia de fumadores esta incrementando en pacientes VIH+ vs
Población general
• 223 HIV+ men and women on PI-based regimens vs 527 HIV- male subjects
• HIV+ patients had lower HDL and higher TG
• No difference in total cholesterol
• Predicted risk of CHD > in HIV+ men (RR: 1.2) and women (RR: 1.6); P < .0001
APROCO Cohort (HIV+) MONICA sample (HIV-)
Savès M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:292-298.
Blood Glucose
126 mg/dL
(6.99 mmol/L)
P = NS
0
10
20
30
40
50
60
70
P < .0001
Smoking
P <.01
Hypertension
Pa
tie
nts
(%
)
P = NSP < .0001
HDL-C
< 40 mg/dL
(1.04 mmol/L)
LDL-C
> 160 mg/dL
(4.14 mmol/L)
Hipertensión/Prehipertensión Asociadas con Riesgo Alto de IM
en Ptes VIH+
► 27,365 HIV-infected and 55,125 HIV-uninfected persons from Veterans Aging Cohort Study included in analysis
► 443 AMI events during median 4.6 yrs of follow-up
Armah K, et al. CROI 2012. Abstract 120.
< 120,
without BP meds
120-139,
without BP meds
< 140,
with BP meds
≥ 140, with/without
BP meds
SB
P C
ato
go
rie
s/m
m H
g
Model adjusted for age, sex, race/ethnicity, diabetes, LDL, HDL, triglycerides, statins, smoking,
hepatitis C, BMI, renal disease, cocaine, alcohol use, hemoglobin.
Hazard Ratio for AMI (95% CI)
HIV+
HIV-2.4*
1.6*
2.2*1.5
1.7*1.1
1.21.0 (HIV- ref)
*P < .05
Risk factors in LAC patients: Smoking
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral1900ral 1900ral
1900ral
1900ral
%
19-66% of LAC patients
regularly smoke
Slightly higher than HIV
negative: 30% (22-45%)1
1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Grinspoon, NEJM 2005, 3) Calvo Sanchez
HIV Med 2013.
“Smoking is the most
important modifiable
cardiovascular risk
factor among HIV
patients” 2
Double contribution to Acute MI in HIV vs in
HIV negative (54% vs 30%)
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral 1900ral
1900ral1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
Risk factors in LAC patients: HTA
19-32% of HIV LAC
patients have HTA
Higher than HIV neg:
18% (9-29%)1
1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Balt, J:A.Nurs.Aids Care 2013,
3) Manner, J.Cl.Hipert.2013, 4) Manner, HIV Med 2013.
“No clear evidence as
to how HIV or
antiretroviral
therapy plays a role
under these
conditions” 2
• Low CD4 nadir predicts HTA development (aOR 2.31 for CD4 <50
cells/uL) 3
• Hypertension associated with bacterial translocation and
inflammation, as demostrated by high levels of sCD14 and LPS4
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00 1900ral 1900ral
1900ral1900ral 1900ral 1900ral
1900ral
Risk factors in LAC patients: Obesity
36%-55% of
LAC patients
have BMI >25
8% have BMI
>30.
Higher than HIV
negative : 23%
(18%-27%)1
1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Lakey, Aids Res, 2013,
3) Charter study, 4) Maia Leite, Nutrition Hosp 2010.
“Women with <200
CD4 starting a PI
based HAART at
higher risk to become
obese” 2
• Associated to higher frequency or HAND3
• 19% incidence in patients starting HAART 4
%
Enfermedad Cardiovascular
Paciente
Antirretroviral VIH
(otras infecciones)
Drug consumption
Tobacco
Alcohol
Cocaine
Other?
Existen muchos factores que contribuyen al elevado
riesgo cardiovascular en paciente infectados por VIH
Metabolic
abnormalities
Dyslipidemia
Insulin resistance /
DM
Body fat changes
Lipoatrophy
Lipoaccumulation
Degree of
immunedeficiency
CD4 cells/L
NRTIs
Dyslipidemia?
Insulin resistance ?
Body fat changes?
Other?
PIs
Dyslipidemia
Insulin resistance?
Body fat changes?
Other?
HIV, HCV, HBV?, other?
Dyslipidemia
Systemic inflammation
Inmune activation
Vascular infection
Aging
Organ
dysfunction:
cardiovascular,
kidney,
etc
En
re
su
me
n d
e la
fis
iop
ato
log
ía:
Lo que sugiere que el alcanzar una supresión completa de los niveles de RNA
VIH no disminuirá por completo la ateroesclerosis acelerada en esta población.
X²-test p-value < 0,001
CAC : Coronary artery calcium
Prevalence of coronary artery calcium score > 10
according to different phenotypes of lipodystrophy
n = 6 n = 38
n = 47 n = 108
n = 57 n = 73
n = 24 n = 19
La lipodistrofia es un predictor de
ateroesclerosis subclínica
Guaraldi G et al. Atherosclerosis 2009
No lipodystrophy
Lipoatrophy
Mixed form
Fat accumulation
DAD: Triglycerides and MI Risk
• Methods: Time from D:A:D enrollment to first MI by time-updated TG level
– Adjustments for associations of independence from other CAD risks
– TG without regard to fasting
– Subjects (n = 30,703): Age – 39; White – 54%; Current smoker – 37%; CD4+ 407; HIV RNA BLQ – 33%
• 580 MIs over 178,835 PY
• After adjustments for other CVD risks, doubling of TG associated with an 11% increased risk for MI
Worm S, et al. 17th CROI; San Francisco, CA; February 16-19, 2010. Abst. 127.
PY = Patient-Years
Causas de muerte en pacientes
con VIH/SIDA
Mortalidad y Sx Metabólico de larga evolución
Law MG, et al. 11th CROI. 2004. Abstract 737.
Duration of HAART (years)
MI p
er
1000 P
YF
U
0
1
2
3
4
5
6
7
8
< 1 1-2 2-3 3-4 4+0
Observed
Predicted
Risk of myocardial infarction in HIV-infected patients
can be estimated with the Framingham score
DAD Study
Law MG et al. HIV Med 2006; 7: 218-230
Framingham score: gender, smoking, age, systolic BP, total and HDL cholesterol
Impact of 3rd drug in lipids (W96)
Lennox J, et al. Lancet 2009
Molina J, et al. JAIDS 2010
Mills A, et al. AIDS 2009
Ch
an
ge
(m
g/d
L)
TC
+10
+38*
STARTMRK
LDL-C HDL-C TG
+7
+21*
+3
+10*
-4
+40*
Raltegravir (n=281)
Efavirenz (n=282)
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
Ch
an
ge
(m
g/d
L)
+20
+36‡
CASTLE
+13
+17
+7+10
+14
+36‡
Atazanavir + RTV (n=441)
Lopinavir/r (n=437)
TC LDL-C HDL-C TG
0
20
40
60
80
100
Ch
an
ge
(m
g/d
L)
+26
+35*
ARTEMIS
+17+15
+5
+18
+66*
Darunavir + RTV (n=343)
Lopinavir/r (n=348)
TC LDL-C HDL-C TG
+8†
CAMBIOS EN LIPIDOS POR TARV SON FARMACO ESPECIFICOS, NO GRUPO
ESPECIFICOS
Adapted from: 1. Martin A and Emery S. Exp Rev Clin Pharmacol 2009;2:381–389; 2. Fautkenheuer G, et al. J AntimicrobChemother 2012;67:685–690; 3. Cohen C, et al. Lancet 2011;378:229–237; 4. Mills AM, et al. AIDS 2009;23:1679–1688
*Effects shown are for ritonavir-boosted drugs
†Atazanavir not licensed for unboosted use in the UK or EU
ARV class DrugEffect
Total cholesterol Triglycerides HDL-C LDL-C
NNRTIs
Nevirapine ↑ ↓ ↑ ↑
Efavirenz ↑ ↑ ↑ ↑
Etravirine2 ↑ ↑ ↑ No change
Rilpivirine3 No change No change No change No change
NRTIs
Stavudine ↑ ↑ ↓ ↑
Zidovudine ↑ ↑ ↑ No change
Lamivudine ↑ ↑ ↑ No change
Abacavir No change No change ↓ No change
Abacavir/lamivudine ↑ ↑ ↑ No change
Abacavir/lamivudine/zidovudine ↑ ↑ ↑ No change
Didanosine No change ↑ ↓ No change
Emtricitabine ↑ ↑ ↑ No change
Tenofovir No change No change No change No change
IIs Raltegravir No change No change No change No change
PIs
Indinavir* ↑ ↑ No change ↑
Nelfinavir ↑ No change No change ↑
Saquinavir* ↑ ↑ ↓ ↑
Lopinavir/ritonavir ↑ ↑ No change ↑
Fosamprenavir* ↑ ↑ No change ↑
Atazanavir*† No change No change No change No change
Darunavir/ritonavir4 ↑ ↑ No change ↑
Ritonavir (full dose) ↑ No change No change ↑
Fusion/entry inhibitors
Enfurvitide No change No change No change No change
Maraviroc No change No change No change No change
Manejo de Dislipidemia & Riesgo de ECV: Guía para Pacientes con TARAA
Modificado de Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627.
Perfil de lipidos en ayuno pre-TARV y durante los 3-6 meses de
iniciado un nuevo esquema ARV y durante el desarrollo de TARV
Intervenir para Modificar factores de riesgo no-lipidicos,
incluyendo ejercicio, dieta y tabaquismo (estilo de vida)
Cuantos Factores de Riesgo de Enf Coro Card y determinar nivel de riesgo;
Si es 2 factores de riesgo, calcular riesgo a 10 años
Si a pesar de la Intervencion Vigorosa en el Estilo de Vida,
los valores de lipidos lo mantienen en riesgo
Considerar Farmacos
Hipolipemientes
Considerar Modificar
TARV (riesgo ≥20%)
LDL ≥ 100 mg/dL o TGs
200-500 mg/dL con no-
HDL elevado: ESTATINAS
TGs > 500 mg/dL (5.65
mmol/L): FIBRATOS
Cambio de un IP a NNRTI vs Adición de un hipolipemiante en pacientes infectados
por VIH
Colesterol total a los 12 meses
Switch to Raltegravir†
(N = 142) BaselineContinue with boosted PI
(N = 140)
* Raltegravir 400mg BID (maintaining other antiretrovirals unchanged).
Study Population (n=282)Patients on current PI/r + at least 2 ARV
for > 6 months
VL<50 cp/mL within 180 days
Analysis, Week 48
1:1 RandomizationStratified by presence or not of lipid lowering agents
Martinez E et al. AIDS 2010; 24: 1697-1707
SPIRAL Study:
Design
Free of Virologic Failure (≥ 50 cp/mL)Free of Treatment Failure
RAL PI/r
Difference (95% CI) 2.6% (–5.2%, 10.6%)
89% 87%
Difference (95% CI) 1.8% (–3.5%, 7.5%)
97% 95%
Martinez E et al. AIDS 2010; 24: 1697-1707
SPIRAL Study: Patients free of Treatment Failure
and Virologic Failure (≥ 50 cp/mL) through Week 48
SPIRAL Study:
Change (mean) in Fasting Lipids though Week 48
Martinez E et al. AIDS 2010; 24: 1697-1707
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Ch
an
ge in
In
su
lin
-Sti
mu
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(%
)
< -1
- 24
P = NS
P = . 008
n = 20 n = 20
ATV400 mg
LPV/RTV400/100 mg
P = .023-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Ch
an
ge
in
In
su
lin
-Sti
mu
late
d
Glu
co
se
Dis
po
sa
l R
ate
at
Da
y 1
0 (
%)
- 9
- 25
P = .132
P < . 001
n = 23 n = 24
ATV/RTV300/100 mg
LPV/RTV400/100 mg
Boosted ATV Study[1] Unboosted ATV Study[2]
1. Noor MA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 16.
2. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144.
Current PIs decrease insulin sensitivity:
Higher effect with LPV/r than with ATV/r
Healthy volunteers
Randall P , et al. ADRL London Nov 2008
No impact of RAL vs. Reduction in insulin sensitivity
with LPV/r in healthy volunteers
Respuesta Subóptima a Terapia Hipolipemiante en Ptes VIH+ vs Ptes
VIH-
• Retrospective, age-matched study of HIV+ and HIV- veterans with dyslipidemia
– BL TC or TGs > 200 mg/dL
– On lipid-lowering therapy > 2 months
– HIV+ subjects on HAART
• HIV+ subjects less frequently met NCEP goals after 6 months of treatment for dyslipidemia
• HIV+ subjects may not be receiving optimal care for dyslipidemia
– 85% of HIV- received simvastatin vs 23% of HIV+
– Difference in usage likely due to interactions b/w simvastatin and PIs
Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338.
P = .033
P = .014
Pa
tie
nts
Ach
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Mo
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%)
TG LDL HDL
0
20
40
60
TC
80
100 HIV-HIV+
28
60
25
64
43
58
11 11
Manejo de Dislipidemia & Riesgo de ECV: Guía para Pacientes con TARAA
Modificado de Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627.
Perfil de lipidos en ayuno pre-TARV y durante los 3-6 meses de
iniciado un nuevo esquema ARV y durante el desarrollo de TARV
Intervenir para Modificar factores de riesgo no-lipidicos,
incluyendo ejercicio, dieta y tabaquismo (estilo de vida)
Cuantos Factores de Riesgo de Enf Coro Card y determinar nivel de riesgo;
Si es 2 factores de riesgo, calcular riesgo a 10 años
Si a pesar de la Intervencion Vigorosa en el Estilo de Vida,
los valores de lipidos lo mantienen en riesgo
Considerar Farmacos
Hipolipemientes
Considerar Seleccionar
Inicialmente Mejor TARAA
LDL ≥ 100 mg/dL o TGs
200-500 mg/dL con no-
HDL elevado: ESTATINAS
TGs > 500 mg/dL (5.65
mmol/L): FIBRATOS
Y NECESITARAN EL MISMO TARV?
Y NECESITARAN EL MISMO TARV?
EFICACIA
RESISTENCIA
LIPOATROFIA
DAÑO RENAL
???
Are HIV Specialists treatingCo-Morbidities?
Freiberg MS, et al. J Gen Intern Med 2009;24:334-340.
p<0.01
0
10
20
30
40
50
60
70
HIV+ HIV-P
ati
en
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ho
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wh
o r
ec
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ed
tr
ea
tmen
t (%
)
• US study explored use of lipid-lowering therapy in HIV+ or HIV- veterans:
– HIV+, n=926; HIV-, n=651
– NCEP/ATP III factor criteria guidelines used to assess need for lipid-lowering therapy
•Receipt of therapy lower in eligible HIV+ vs. HIV- patients (39% vs. 61%)
NCEP: National Cholesterol Education Program.
Underutilization of ASA for primary prevention of
CVD among HIV patients
Burkholder GA et al. Clin Infect Dis 2012
Among 397 HIV patients who qualified for primary CVD prevention,
only 66 (17%) were prescribed AAS
Mortalidad en pacientes que reciben tratamiento ARV en los Servicios Estatales de Salud, CAPASITS y Servicios de
Atención Integral (SAI), 2008-2013
7.0
5.0
3.4 3.162.65
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
Total:20292008/2009
Total:16912009/2010
Total:13082010/2011
Total:13732011/2012
Total:1332*2012/2013
Porcentaje de defunciones
El impacto del envejecimiento