silvia quadrelli fundación sanatorio güemes hospital británico de buenos aires. es el mmf el...
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Silvia QuadrelliFundación Sanatorio Güemes
Hospital Británico de Buenos Aires.
Es el MMF el tratamiento de las ILD-
ETC? NO
Qué sabemos del micofenolato?MMF.
Apenas ingresa a la san-
gre se metaboliza hacia
ácido micofenólico el
cual inhibe la inosine
monophosphate dehy-
drogenasa que a su vez
inhibe la respuesta pro-
liferativa de los linfocitos
B y T a la estimulación
mitogénica.
Mofetil micofenolatoCápsulas (250mg) y
comprimidos (500 mg)
70%
Micofenolato sódico 180 ó 360 mg de ácido
micofenólico.
30%
Anticoncep-tivos orales ()
Antibióticos ()
Inhibidores bomba pro-tones ()
Gancy-clovir y acyclovir ()
05
04
03
02
Qué sabemos del micofenolato?: Layer
Antiácidos ()
01
Gran cantidad de in-teracciones medicamentosos
Efectos secundarios
MMF es un IS po-tente.Deben tomarse las mismas precauciones que con otros IS como la ciclofosfamida o los agentes QT
Muy frecuentesLeucopenia
Diarrea
>10%
FrecuentesInfecciónes seriasGR y plaquetasCefalea Distensión abdominal, Fatiga, fiebre transaminasas
1-10%
InfrecuentesNeutropeniaConvulsionesNTAImpotenciaDBT, et, etc
<1%
Para qué evaluar una droga nueva?
El mayor efec-to con los me-nores efectos adversos
“”
nueva droga
NO TENGOotra cosa LO QUE
TENGOes malo
LO QUE TENGOes bueno pero en
este caso falló
LO QUE TENGOtiene muchos
efectos adversos
El impactoEl EUSTAR (n = 3656 SSc) mostró ILD en n 53% de enfermedad di-
fusa y 35% de limitada
ILD explica 16% de las muertes
CiclofosfamidaTres grandes trials RCT
6 estudios clínicos prospectivos
Meta-análisis muestra diferencias significativas pero de escasa relevancia clínicaamen, consectetur
Meta-análisis muestra diferencias significativas pero de escasa relevancia clínicaamen, consectetur
importantes efectos adversosimportantes efectos adversos
EUSTAR recommendations : CFM primera droga. EUSTAR recommendations : CFM primera droga.
CFM caída CVF
(2.5%)
1
CFM caída CVF
(2.5%)
1
CMF mejor que aza
3
CMF mejor que aza
3
FAST
Cfm-aza
2
FAST
Cfm-aza
2
State of the artCFM x 6 meses seguida de
aza por al menos dos años advirtiendo de los riesgos
Lo que ya tenemos
GOOD TO GREAT
GOOD TO GREAT
seguridadposibilidad de uso
prolongado
eficaciacapacidad de in-ducir remisiones -25
más y mejor
Lo que le vamos a pedir al MMF
como primera op-ción de tratamiento
• MMF es significativa-mente más caro que CFM y esta indicación es off-label.
Costo. CCosto. C
• CFM se asocial a infec-ciones y aumento del riesgo de cancer
seguridad. B
seguridad. B
• CFM ha mostrado sola-mente reducir la caída de la CVF en 2.3% en SSc
• Excepcionalmente se observan mejorías en otras ETC
eficacia.A
eficacia.A
Y de dónde sale el MMF?La necesidad
Lo existente tiene escasos beneficios, a alto costo en efectos adversos.
El MMF es supuestamente exitoso en otras patologías inmunológicas
Ten-emos poco
MMF ex-itoso
En no SSc no EBM
MMF IS oral
probar Muchos SAE
Extrapo-lar
Logís-tica
ACEPTAR
Back to reality
Lo que necesi-
tamos para decidir Step. 04
Demostrar que hay experiencia
em la administración
Step. 01Demostrar que es igual de buena que la CFM
Step. 02
Demostrar que tiene menos
efectos secundarios
Step. 03Demostrar que se puede administrar em el largo plazo
Keep in mind
01
Prim
era
línea
La primera indicación de tratamiento. 02
SAE
de cor
ticoi
des
Pacientes que no pueden recibir corticoides.
03
Enfe
rmed
ad
refrac
taria
CFM falló y la enfermedad progresa.
No estamos hablando de fra-caso.Ante fracaso de cfm-cor-ticoides la indicación no tiene discusión
Series de casosNo hay ensayos
clínicos randomizados controlados
Escaso número de casos.
Extrapo-laciónDe la esclero y de
otras manifestaciones de
la enfermedadGuiada por alta
agresividad.
Lo que ya tenemosESCLERO VS LAS OTRASLa única evidencia disponible es en es-clero, en el resto se extrapola o se espec-ula.
Trials clíni-cosHay evidencias
con ciclofosfamida y azatioprina.
Es diferenteLimitación de
corticoides por crisis renales
Diferente agresividad pulmonar y sistémica
ESCLERO LAS OTRAS
EscleroWe are
Still going!
2006Tashkin et al
2006Hoyles et al (FAST)
2006
Nadashkevich et al.
2007Tashkin et al
•Scleroderma Lung Study I
•158 sujetos con SSc-ILD por <7 años sin cfm previa
•Cfm oral (1–2 mg·kg/dy) por un año vs placebo
•Diferencia media de CVF a los 12 meses 2.53% (95% CI 0.28–4.79%)
•Mejoría de la disnea y la calidad de vida
ESCLERO: ciclofosfamida
•El efecto beneficioso de la ciclofosfamida se mantuvo durante el al-gún tiempo pero había desaparecido a los 12 meses
•Esto enfatiza la necesi-dad de continuar un tratamiento de amnten-imiento
ESCLERO: ciclofosfamida
•Fibrosing Alveolitis in Scle-roderma Trial (FAST)•45 pacientes con SSc-ILD p•6 meses de cfm int-reavenosa seguida por aza-tioprina vs placebo•Pequeña muestra, no al-canzó significancia estadís-tica•Diferencia de CVF entre grupos 4.2%
ESCLERO: azatioprina
•Un estudio randomizado sin ciego, comparó cfm oral con azatioprina por 18 meses.•Tendencia a la mejoría en la CVF en pacientes con ci-clofosfamida vs descenso en pacientes con azatiop-rina (-11.1%, p<0.001) [8]..
Un meta-análisis de los 3 RCT más seis estudios prospectivos concluyó que los efectos de la ciclofos-famida eran estadíticamente significatuvos pero clíni-
camente poco relevantes.La ciclofosfamida es la terapia de elección de primera línea en SSc-ILD
META-ANÁLISIS
PORQUE???
ALTERNATI-VASPorque los corticoides no sirven y AZA demostró ser mala
EXTRAPOLA-CIONPorque CFM funciona em otras manifestaciones agresivas. EXPERIENCIA
Porque nos fue bien
SENTIDO COMUN
Porque sabemos que no habrá n suficiente
MORTALI-DAD
Porque tenemos urgencia de uma droga efectiva
Porqué aceptamos una droga tóxica con tan escasas ev-idencias de efectos beneficiosos???
AbandonaronSuspendieron
tratamiento por mala tolerancia o efectos
adversos serios. (náuseas intratables y neumonía grave de
la comunidad)
EA serios Infecciones
respiratorias,
EA transitorios Diarrea severa, insomnio, úlceras
orales, rash cutáneo
Estables
Mantuvieron la función pulmonar
(CVF)
NUESTRA EXPERIENCIASSc en tratamiento seguidas por más de dos años.
•39 pacientes con datos completos•ILD (82% no UIP)•Tratamiento con ciclofos-famida por 6m intravenosa •Mantenimiento de dos años (o más) con azatiop-rina
5% 11% 30%83%
LOGICANUESTRA EXPERIENCIA
Poca pero útil.
Si ninguno tuvo complicaciones graves.
Seguridad
Si los efectos adversos les resultaron aceptables
Tolerancia
Si el balance costo-beneficio les resultó adecuado mientras la recibían.
Eficacia
Si al suspenderla más de um tercio empeoraron
Efectividad
Porqué cambiar?
Encuesta de expertos
Ante ciertas características: MMF o AZAl.
65%
Mantenimiento MMFMás del 45% AZA o CFM oral.
75%
Corticoides intermitentemente
Ambas fases
30%
Inducción CFM
Ninguno demos-tró cambios en
la CVF y la DLCO.
Escaso número
Tenía tres pulsos de MP previos + 5 pulsos!! (Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 287–292)
Un solo estudio
Aumento de DLCO sin aumento de la CVF (Liossis SNC et al,. Rheumatology 2006; 45: 1005–1008)
Un estudio
Aumento de la CVF sin cambios en la DLCO (Chest 2008; 133: 455–460., Clin Rheumatol 2010; 29: 1167–1168.)
Dos estudios retrospectivos
Y el micofenolato?
No hay evidencia
Solamente se han pub-licado estudios obser-vacionales
Y esto es esclero…..
Lopoco que sabe-mos
Otras ETC-ILDSimplemente no sabe-mos.
No hay trials clínicos en otras ETC
ciclofos-famidaNo hay ningún
RCT.
ciclofos-famidaSeries
retrospectivas en PM-DM y EMTC.
ciclofos-famidaNo sabemos si modifica la
enfermedad.
azatioprinaUm estudio
mostró supervivencia em
PM
•Estudio retrospectivo•125 pacientes tratados con MMF•Promedio 897 días•13 discontinuaron•Aumento CVF a los 52, 104 y 156 días•4.9%; 6.1% y 7.3%.•Grupo no-UIP mejoría•Grupo UIP estables
El más importante: 2013
Pero….
“”
Difícil eval-uar resulta-
dos
MEZCLAIncluye SSc, no
SSc y IPAF
REEMPLAZOSólo em 50% primer agente ahorrador de
CS
SIN DIFERENCIASEm la cohorte completa
no hubo cambios em CVF o DLCO
SOLO PMLa única em que
CVF alcanzó significancia
TOLERANCIA
10% dejaron la droga
CORTICOIDESSiempre asociado
a esteroides
So retrospective, so weak…..
No se saben las causas por las que se rotó. Habían mejorado o empeorado?.
PORQUE?
No todas las no-UIP por TAC tenían Bx. Eran realmente no UIP?
UIP
No hay um seguimiento de los efectos adversos
SIDE EFFECTS
Cómo les hubiera ido sin micofenolato?
SIN CON-TROL
ES SEGUROParece no ser peor que ciclofosfamida
em forma prolongada
AHORRAPermitió
descender la dosis de
corticoides em todos los pacientes.
No sabe-mos
Limitaciones.Un estudio retrospectivo de deci-siones tomadas por razones clín-cas no conocidas y en las que no siempre el MMF fue el primer agente ahorrador de corticoides.
PERO ES CIERTO
EntoncesAnte la poca eviden-cia disponible.El balance riesgo-beneficio está a favor de uisar CFM como droga de inducción y reservar MMF para intoler-ancia, efectos adversos sewrios, fracaso de tratamiento o manten-imiento prolongado.
MMF como primera droga
Esto no afecta la decisión de usarla ante fracaso,
enfermedad refractaria o mantenimiento de largo plazo
CFM es buena
Se toleraMMF no sé
Tiene EA
Enf. grave
NO
WARNING!!!
El MMF no es más “fácil” que la ciclo-fosfamida y debe ser manejado por equi-pos expertos con ca-pacidad de identifi-car y resolver las complicaciones.
