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Clasificación de ensayos clínicos como
de eficacia, de efectividad,
pragmáticos, prácticos: Implicaciones
estadísticas, de diseño y de análisis
Shrikant I. Bangdiwala, PhD
Profesor, Departamento de Bioestadística
University of North Carolina, Chapel Hill
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Definición de un ensayo clínico
• Un estudio prospectivo que compara el efecto de
una o mas intervenciones contra un control en
seres humanos con una condición médica
� Establece la relación de causalidad del factor de exposición
(intervención) y la enfermedad (variable respuesta)
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La jerarquía de la evidencia
1. Meta análisis y revisiones sistemáticas de ensayos clínicos controlados *
2. Ensayos clínicos controlados bien diseñados– Ensayos explicativos - de eficacia
– Ensayos pragmáticos/prácticos – de efectividad
3. Estudios observacionales – caso-control, cohorte
4. Series de tiempo
5. Series de casos y reportes de casos específicos
6. Opiniones de expertos, práctica usual
-------------------------------------------------------------Otras evidencias: plausibilidad biológica o de ingeniería, consistencia, analogía,
sentido común, etc.* Zaza y cols. (2001) Amer J Prev Medicine, v21, 4S, pp.23-30
* Biblioteca Cochrane: www.cochrane.org
Objetivo de estas evidencias
• Informar el desarrollo de guías para la práctica
clínica – tratamiento y prevención
• Informar a las autoridades y tomadores de
decisiones para que establezcan políticas de salud
debidamente informadas
� Es indispensable y éticamente obligatorio que
utilicemos metodología rigurosa
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Objetivo de estas evidencias
• Es también ideal desde el punto de vista de la salud publica que, además del requisito de ser riguroso,
– desarrollemos evidencias que apliquen a un alto porcentaje de la población con la condición
– para condiciones que son relevantes a un alto porcentaje de la sociedad
– consideren intervenciones que son flexibles y alcanzables por un alto porcentaje de la población con la condición, posibles de ser implementadas por personal disponible debidamente capacitada
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Revisiones sistemáticas y meta análisis
• Utilizan metodología rigurosa para crear las
evidencias:
– Incluyen ensayos clínicos aleatorizados – con diseños
rigurosos
– Excluyen estudios que pueden introducir
heterogeneidad intolerable –
• diseños menos rigurosos
• intervenciones diferentes
• poblaciones muy heterogéneas
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Revisiones sistemáticas y meta análisis
• Estamos perdiendo información valiosa?
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Ejemplo 1Fortificación de los alimentos con polvos de micronutrientes
múltiples en el domicilio para la salud y la nutrición en niños
menores de dos años de edad
• Objetivos: Evaluar los efectos y la seguridad de la fortificación
de los alimentos con polvos de micronutrientes múltiples en
el domicilio (al momento de la utilización) sobre los resultados
nutricionales, de salud y del desarrollo en niños menores de
dos años de edad.
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Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 9. Art. No.:
CD008959. DOI: 10.1002/14651858.CD008959
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Ejemplo 1Fortificación de los alimentos con polvos de micronutrientes
múltiples en el domicilio para la salud y la nutrición en niños
menores de dos años de edad
• Criterios de selección: Se incluyeron ensayos con asignación
aleatoria y cuasialeatoria con asignación individual o por grupos.
Los participantes fueron niños menores de dos años en el
momento de la intervención, sin problemas de salud específicos.
La intervención fue consumo de alimentos fortificados en el
momento de la utilización con polvos de micronutrientes
múltiples formulados con al menos hierro, cinc y vitamina A en
comparación con placebo, ninguna intervención o el uso de
hierro que contenía suplementos, que es la práctica estándar.
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Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 9. Art. No.:
CD008959. DOI: 10.1002/14651858.CD008959
Ejemplo 1Fortificación de los alimentos con polvos de micronutrientes
múltiples en el domicilio para la salud y la nutrición en niños
menores de dos años de edad
• Resultados:
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Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 9. Art. No.:
CD008959. DOI: 10.1002/14651858.CD008959
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Ejemplo 1Fortificación de los alimentos con polvos de micronutrientes
múltiples en el domicilio para la salud y la nutrición en niños
menores de dos años de edad
• Resultados: Evidencia moderada, aunque estadísticamente
significativa y clínicamente relevante
• “Se excluyeron los estudios que examinaron intervenciones
alimentarias complementarias con suplementos con lípidos,
comprimidos triturables de micronutrientes, alimentos
complementarios fortificados y otros alimentos fortificados.”
� 7 de los 12 excluidos
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Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 9. Art. No.:
CD008959. DOI: 10.1002/14651858.CD008959
Ejemplo 2Cascos para la prevención de lesiones en motociclistas
• Objetivos: Evaluar la
efectividad de utilizar un
casco de motocicleta para
reducir la mortalidad y las
lesiones craneoencefálica y
cervical con los accidentes de
motocicleta.
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Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en
La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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Ejemplo 2Cascos para la prevención de lesiones en motociclistas
• Criterios de selección: Se incluyeron estudios que compararon
un grupo de intervención y de control. Por lo tanto, se
incluyeron los siguientes diseños de estudios: ensayos
controlados aleatorios, ensayos controlados no aleatorios,
estudios de cohortes, de control de casos y transversales..
• Resultados: Cero ensayos controlados
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Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en
La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
Ejemplo 2Cascos para la prevención de lesiones en motociclistas
• Resultados: 61 estudios observacionales de calidad variable.
• “A pesar de las diferencias metodológicas se encontró una
consistencia significativa en los resultados, especialmente para
los resultados de mortalidad y traumatismo craneoencefálico.”
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Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en
La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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Ejemplo 2Cascos para la prevención de lesiones en motociclistas
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Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en
La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
Ensayos clínico: explicativo vs pragmático
• Explicativo: condiciones de laboratorio; gran control de variables contextuales– Perspectiva que domina la investigación clínica
– Perspectiva favorecida por la FDA
• Pragmático/práctico: condiciones naturales, incorporando variables contextuales– Perspectiva que empieza a reconocerse recién
[Tunis, Stryers, Clancy (2003) J Amer Med Assoc]
– Perspectiva favorecida por agencias tomadoras de decisiones en políticas de salud
– Perspectiva favorecida para intervenciones complejas
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Investigaciones de efectividad comparativa
[Comparative effectiveness research]• El generar y sintetizar evidencia que compara los
riesgos y beneficios de métodos alternativos para prevenir, diagnosticar, tratar y monitorear una condición clínica o para mejorar la provisión de cuidado
• El objetivo es de facilitar la toma de decisiones por parte de pacientes, clínicos, y tomadores de decisiones políticas, para mejorar el cuidado y la salud a nivel individual y poblacional.
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Características diferenciales
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MacPherson (2004) Complementary Therapies in Medicine 12, 136—140
Explicativos Pragmáticos
Contexto experimental Contexto de cuidado rutinario
Evalúa eficacia Compara efectividad
Mejor para condiciones agudas Mejor para condiciones crónicas
Utiliza placebo No usa placebo
Pacientes enmascarados Pacientes no-enmascarados
Iguala efectos no-especificos Optimiza efectos no-especificos
Tratamiento estandarizado, intervenciones sencillas Tratamiento rutinario; intervenciones complejas
Personal adiestrado en protocolo estandarizado Personal adiestrado en cuidado rutinario
Seguimiento a corto plazo Seguimiento a largo plazo
Alta validez interna, menor validez externa Alta validez externa, menor validez interna
Baja relevancia/impacto para la práctica Alta relevancia/impacto para la práctica
Pacientes homogéneos Pacientes heterogéneos
Puede usar muestras mas pequeñas Puede necesitar muestras mas grandes
Mas utilizado Menos utilizado
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Explicativo vs pragmático
• Cual es ‘mejor’ o ‘preferible’?
• Depende !!
– Audiencia – paciente, investigador, político/tomador de decisiones de políticas de salud
– Tolerancia de ciertos elementos - es variable
– Costos
– Habilidad de convencer – su posible impacto
– Factibilidad – flexibilidad, cobertura de la sociedad
– Riesgos – poca relevancia, falsos negativos
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Explicativo vs pragmáticoVentajas• Explicativo:
– Alto grado de validez interna
– Efecto de la intervención es mas fuerte � tamaño de muestra es mas chico � puede ser menos costoso
• Pragmático/práctico: – Alto grado de validez externa �
resultados aplican a una población mas amplia
– Alto grado de flexibilidad en su implementación
– Es mas fácil encontrar participantes � puede ser menos costoso
Desventajas
• Explicativo:– Poca validez externa
– Inflexible en su implementación �puede ser mas costoso
• Pragmático/práctico:– Efecto de la intervención tiende a
ser menor � puede requerir mas tamaño de muestra
– Menor validez interna
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Indicador resumenPRECIS (Pragmatic-Explanatory Continuum Indicator Summary) [Thorpe, et al. (2009) J Clin Epidemiol ]
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1. Criterios de elegibilidad para
participantes
2. La flexibilidad de la administración
de la intervención experimental
3. El grado de experticia para
administrar y monitorear la
intervención experimental
4. La flexibilidad de la administración
de la intervención control
5. El grado de experticia en administrar
y monitorear la intervención control.
6. Intensidad del seguimiento de los
participantes
7. Naturaleza de la variable resultado
primaria
8. La intensidad en medir adherencia de
los participantes, y si se usan
estrategias para mejorar adherencia
9. La intensidad en medir cumplimiento
con el protocolo del personal, y si se
usan estrategias para mejorar
cumplimiento
10. Especificación y lo que abarca el
análisis de la variable resultado
primaria
Rueda
PRECIS
E
Experticia necesaria del personal para intervención experimental Flexibilidad de
la intervención experimental
Criterios de elegibilidad
Análisis primario
Cumplimiento por el
personal
Cumplimiento por el
participante
Variables de resultado
Intensidad del seguimiento
Experticia necesaria del personal para intervención
control
Flexibilidad de la
intervención control
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Sackett (2011) Pol Arch Med Mewn
Ejemplos
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[Thorpe, et al. (2009) J Clin Epidemiol ]
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Ejemplos
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[Thorpe, et al. (2009) J Clin Epidemiol ]
Que hacer con estudios mas
pragmáticos en revisiones sistemáticas?• Validez externa buena, pero la rigurosidad, y por lo
tanto, la validez interna, puede no ser tan buena
• Resultado aplica a una población mas amplia, pero
mas heterogénea, mas variable
• Opciones:
1. Descartarlos � menos información en su revisión
2. Incluirlos, pero por separado
3. Incluirlos � mas variabilidad en su revisión
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Que hacer con estudios mas pragmáticos
en revisiones sistemáticas?
• Incluirlos, tomando en cuenta la variabilidad
incrementada
– Experimentales – cada estudio ofrece un estimado no sesgado del efecto del tratamiento
– Observacionales – sujeto a sesgos y mayor variabilidad
• La precisión, calidad y validez de los resultados de cada estudio deben de ser reconocidas a la misma vez que se reconoce la posibilidad de heterogeneidad entre los estudios.
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Ejemplo: Se dificulta el poder estadísticamente establecer
causalidad – múltiples factores y mortalidad coronaria
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Meta análisis – posibles sesgos
• Reconocer que a pesar de que los estudios que se incluyen son experimentos controlados, el meta-análisis está sujeto a los sesgos inherentes de un estudio observacional– Sesgo de selección - sesgo de publicación, criterios de selección
– Sesgo de información - sesgo de reportaje
– Sesgo ecológico – si no se usa información individual
– Heterogeneidad debido a la mala calidad de un estudio
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Meta análisis – Métodos
• Calcular un efecto global de la intervención – razón de disparidades (odds ratio), diferencia de riesgos, diferencia de medias - y el error estándar (intervalo de confianza) para cada estudio
• Calcular estimado combinado de todos los estudios, ajustando por características de los estudios y de los individuos– Con efectos fijos – ponderando según las varianzas
– Con efectos aleatorios - DerSimonian & Laird
Controlled Clinical Trials 1986; 7:177-188
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Meta análisis – Meta regresión
• Calcular estimado combinado de todos los estudios, ajustando por características de los estudios y de los individuos e incluir otros factores para controlar la heterogeneidad entre los estudios– Pues estudios que no son experimentos controlados
son mas heterogéneos
– Con efectos aleatorios
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Meta análisis – estimación de efecto
• El estimado es un promedio ponderado, donde el peso del
estudio es el recíproco de su varianza
• Para calcular la varianza de un estudio, se puede usar el modelo
de efectos ‘fijos’ o el modelo de efectos ‘mixtos’
– El modelo de efectos fijos no utiliza
información de los otros estudios �
– El modelo de efectos mixtos
considera las varianzas entre y
dentro de los estudios �
iYi
iii
VY
eY
+=
=
++=
2
2
)var(
)var(
τ
τς
ςµ
Borenstein et al (2009) Introduction to Meta Analysis
iYii
VeY == )var()var(
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Meta análisis – estimación de efecto
• El estimado de τ2 utiliza el método de momentos propuesto por DerSimonian & Laird� Permite diferentes ponderaciones por estudio
– Pesos con efectos fijos
– Pesos con efectos mixtos
donde
• Impacto: ‘atenuación’ de los pesos si τ2 es grande
2*
*
*
ˆ
1
τ+=
=
ii
i
YY
Y
i
VV
Vw
iY
i
Vw
1=
Borenstein et al (2009) Introduction to Meta Analysis
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Meta análisis
• Tomando en cuenta la ‘heterogeneidad’ entre los estudios -
τ2
– Descompone la varianza total entre componentes entre y dentro
� usando modelos de efectos mixtos para mejorar la precisión
del estimado del efecto
– Si el modelo se expande para incluir covariables al nivel de los
estudios que puedan explicar mas de la variabilidad entre
estudios � meta regresión
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Meta regresión
• Una metodología de modelaje para combinar los
resultados de varios ensayos clínicos aleatorizados que
comparan las mismas intervenciones, tomando en cuenta
la heterogeneidad entre los estudios con interceptos
aleatorios para estudios y usando modelos lineales de
efectos mixtos con covariables a nivel estudio para tratar
de explicar mas de la heterogeneidad entre los estudios.
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Meta regresión
• Una generalización del meta-análisis donde se intenta explicar la heterogeneidad de los efectos de las intervenciones entre los estudios a través de la regresión con covariables a nivel estudio.– Si se dispone de datos a nivel de los sujetos en los estudios, se
podrían tomar en cuenta también
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Meta regresión
• e.g.
iiiiieXXY ++++= ςββµ
2211
Media global
X1 variable nivel estudio
X2 variable nivel estudio
intercepto aleatorio para estudio
error - aleatorio
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Meta regresión
• Una metodología de modelaje que pudiese usarse cuando se incluyen
estudios mas pragmáticos para así incluir su información en forma rigurosa
y tratar de explicar mas de la heterogeneidad entre los estudios incluidos.
• Ojo – no es siempre posible
– Disponibilidad de registros de estudios con diseños no-experimentales
– Disponibilidad de covariables a nivel estudios
• Queda abierta la posibilidad de cuantificar la rueda PRECIS para
incorporarla en el análisis!!
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Referencias
• MacPherson (2004) Pragmatic clinical trials. Complementary Therapies in
Medicine 12:136—140.
• Sackett (2011) Explanatory and pragmatic clinical trials. Polskie Archiwum
Medycyny Wewnetrznej 121: 259-263.
• Schwartz & Lellouch (1967) Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical
trials. Journal of Chronic Diseases 20:637-648.
• Tunis, Stryer, Clancy (2003) Practical clinical trials: increasing the value of
clinical research for decision making in clinical and health policy. Journal of the
American Medical Association 290:1624-1632.
• Thorpe, Zwarenstein, Oxman, et al (2009) A pragmatic-explanatory continuum
indicator summary (PRECIS): a tool to help trial designers. Journal of Clinical
Epidemiology 62:464-475.
Uno puede ser riguroso metodológicamente sin exigir
que todos los estudios sean iguales e inflexibles
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