servicio pediatría. hospital mi. sesión clínica. enero 2009 · cri du chat sindrome. review....

Servicio Pediatría. Hospital MI. Sesión Clínica. Enero 2009

Enrique Galán GómezAlexandra L. Tully

David Naranjo VivasEnero 2009

Consejería de Sanidad y Dependencia


Neonato varón hospitalizado por bajo pesoNeonato varón hospitalizado por bajo peso

AntecedentesAntecedentes

Padre de 27 años y madre de 29 años sanos

Parto eutócico a las 38+6/7 semanas de EG

Apgar: 7/9. Reanimación tipo III.


Normocefalia

Exploración física al ingreso


Peso: 2310 g (P<10)Talla: 47 cm (P10-50)PC: 31 cm (P<10)

Peso: 2310 g (P<10)Talla: 47 cm (P10-50)PC: 31 cm (P<10)

o Llanto agudoo Rasgos dismórficoso No otras alteraciones significativas

o Llanto agudoo Rasgos dismórficoso No otras alteraciones significativas


Frente amplia

Hendiduras palpebraleshorizontales

Córneas grandes

Esclerasazuladas

Raíz nasal ancha

Nariz recta

Epicantus

Telecanto




Hélix irregular

Pabellones auriculares de implantación baja, poco formados

Ojos prominentes

Micrognatiamoderada




PRUEBAS COMPLEMENTARIASPRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Ecografías abdominal y cerebral: normalesEcografías abdominal y cerebral: normales

Otoemisiones: normalesOtoemisiones: normales

Estudio cardiológico: normalEstudio cardiológico: normal


PRUEBAS COMPLEMENTARIASPRUEBAS COMPLEMENTARIAS

A los 3 días de su ingreso se solicita consulta a Genética.

A los 3 días de su ingreso se solicita consulta a Genética.

Ante la sospecha de cromosomopatía, se solicita CARIOTIPO

Ante la sospecha de cromosomopatía, se solicita CARIOTIPO

Citogenética convencional

Fórmula cromosómica: 46, XY, del(5)p

Diagnóstico citogenético: cariotipo masculino con deleción 5p

La resolución a la que se ha podido estudiar el cariotipo es de 400 bandas


Fórmula cromosómica: 46, XY, del(5)p

Diagnóstico citogenético: cariotipo masculino con deleción 5p



DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

RN A TÉRMINO DE PESO BAJO PARA SU EDAD GESTACIONAL

RN A TÉRMINO DE PESO BAJO PARA SU EDAD GESTACIONAL

SÍNDROME DE CRI DU CHAT (deleción 5p)

SÍNDROME DE CRI DU CHAT (deleción 5p)


SÍNDROME DE CRI DU CHATSÍNDROME DE CRI DU CHAT

SÍNDROME DE LEJEUNESÍNDROME DE LEJEUNE

SÍNDROME DEL MAULLIDO DE GATOSÍNDROME DEL MAULLIDO DE GATO

SÍNDROME 5p-SÍNDROME 5p-


SÍNDROME DE CRI DU CHAT

Descrito por primera vez en 1963 por el doctor JerômeLejeune.

Descrito por primera vez en 1963 por el doctor JerômeLejeune.

Prevalencia: 1/20.000-50.000 nacimientos.Prevalencia: 1/20.000-50.000 nacimientos.

Más frecuente en sexo femeninoNiño/Niña: 0,72

Más frecuente en sexo femeninoNiño/Niña: 0,72

Se han descrito casos en todos los grupos racialesSe han descrito casos en todos los grupos raciales



DIAGNÓSTICO DE SOSPECHADIAGNÓSTICO DE SOSPECHA

El diagnóstico es en un primer momento clínico.

Las características clínicas más importantes son:

Llanto agudo

Dismorfia facial

Retraso mental y psicomotor



CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES. RASGOS DISMÓRFICOS.

Retraso del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacimiento.Retraso del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacimiento.

Retraso mentalRetraso mental

Llanto de tono agudo, similar al maullido de gatoLlanto de tono agudo, similar al maullido de gato

Estructura facial peculiar, redondeadaEstructura facial peculiar, redondeada

Paladar elevadoPaladar elevado

Microcefalia.Microcefalia.



CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES. RASGOS DISMÓRFICOS.

MicrognatiaMicrognatia

Cuello cortoCuello corto

EpicantusEpicantus

Pabellones auriculares grandes y de implantación bajaPabellones auriculares grandes y de implantación baja

Hendiduras palpebrales dispuestas hacia abajo y hacia fueraHendiduras palpebrales dispuestas hacia abajo y hacia fuera

HipertelorismoHipertelorismo

Raíz nasal aplanadaRaíz nasal aplanada



DIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓNDIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓN

El diagnóstico debe ser confirmado mediante cariotipo (sobre todo de alta resolucion > de 550 bandas)

En casos dudosos, si hay conflicto entre una clínica sugestiva y un cariotipo aparentemente normal, se debe realizar FISH.

La deleción cromosómica puede ser demostrada prenatalmente en células fetales mediante citogenética de alta

resolución.



El origen del síndrome se halla en una deleción de tamaño variable del brazo corto del cromosoma 5.

El origen del síndrome se halla en una deleción de tamaño variable del brazo corto del cromosoma 5.

Una deleción consiste en una anomalía estructural cromosómica caracterizada por pérdida de parte del

material genético.

Una deleción consiste en una anomalía estructural cromosómica caracterizada por pérdida de parte del

material genético.

El tamaño de la deleción terminal puede variar desde del(5) (pter→p15.1) hasta el brazo corto completo del cromosoma

5: del(5) (pter→q11)

El tamaño de la deleción terminal puede variar desde del(5) (pter→p15.1) hasta el brazo corto completo del cromosoma

5: del(5) (pter→q11)


Pérdida de una parte del brazo cromosómico.

Existen dos tipos de deleciones

Terminales (una rotura)

Intersticiales (dos roturas)

Los efectos fenotípicos varían en función del tamaño

Pérdida de una parte del brazo cromosómico.

Existen dos tipos de deleciones

Terminales (una rotura)

Intersticiales (dos roturas)

Los efectos fenotípicos varían en función del tamaño

A B C D E F

B C D E F

A C D E F



oLa deleción de 5p15.1 es la principal responsable del fenotipo característico del síndrome de cri du chat

oLas delecionesintersticiales siempre

incluyen 5p15

oEn los casos de reordenamiento familiar el

breakpoint más distal descrito es 5p14

oLa deleción de 5p15.1 es la principal responsable del fenotipo característico del síndrome de cri du chat

oLas delecionesintersticiales siempre

incluyen 5p15

oEn los casos de reordenamiento familiar el

breakpoint más distal descrito es 5p14



En la mayoría de los casos el defecto estructural se produce accidentalmente durante el desarrollo de un óvulo o un

espermatozoide. Son mutaciones de novo.

En la mayoría de los casos el defecto estructural se produce accidentalmente durante el desarrollo de un óvulo o un

espermatozoide. Son mutaciones de novo.

Una minoría de casos (10-15%) se debe a que uno de los progenitores es portador de una reordenación del cromosoma 5

denominada traslocación

Una minoría de casos (10-15%) se debe a que uno de los progenitores es portador de una reordenación del cromosoma 5

denominada traslocación

Correlación genotipo-fenotipo: los fenotipos más severos, con mayor retraso mental, se asocian a una deleción mayor.

Correlación genotipo-fenotipo: los fenotipos más severos, con mayor retraso mental, se asocian a una deleción mayor.



Características cínicas asociadasCaracterísticas cínicas asociadas

Escoliosis

Hipotonía

Cardiopatías congénitas

Fragilidad ósea. Fracturas espontáneas

Hernia inguinal

Hiperlaxitud ligamentaria

Miopía. Atrofia óptica

Manos pequeñas. Pies planos

Desarrollo lento e incompleto de habilidades motoras



EVOLUCIÓN

El llanto característico va desapareciendo con la edad.El llanto característico va desapareciendo con la edad.

Se acentúa el retraso psicomotorSe acentúa el retraso psicomotor

Pueden aparecer síntomas neurológicos de piramidalismo, como espaticidad

Pueden aparecer síntomas neurológicos de piramidalismo, como espaticidad

Suelen mantener la cara redondeada y la nariz corta, con hipotonocidad generalizada.

Suelen mantener la cara redondeada y la nariz corta, con hipotonocidad generalizada.

La mandíbula pequeña suele producir maloclusión dentaria, lo que dificulta la alimentación.

La mandíbula pequeña suele producir maloclusión dentaria, lo que dificulta la alimentación.

Suelen presentar infecciones respiratorias frecuentesSuelen presentar infecciones respiratorias frecuentes

Aproximadamente la mitad de los niños adquiere habilidades verbales suficientes para comunicarse

Aproximadamente la mitad de los niños adquiere habilidades verbales suficientes para comunicarse


SÍNDROME DE CRI DU CHATINTERVENCIÓN

Como la mayoría de los síndromes, el síndrome de cri du chat no tiene tratamiento específico.

Como la mayoría de los síndromes, el síndrome de cri du chat no tiene tratamiento específico.

El daño cerebral resultante de la mutación tiene lugar durante etapas tempranas del desarrollo embrionario.

El daño cerebral resultante de la mutación tiene lugar durante etapas tempranas del desarrollo embrionario.

La intervención debe ser multidisciplinar (médicos, psicológos, fisioterapeutas, logopedas, …)

La intervención debe ser multidisciplinar (médicos, psicológos, fisioterapeutas, logopedas, …)

Sin embargo los pacientes pueden beneficiarse de programas de rehabilitación y estimulación precoz.

Sin embargo los pacientes pueden beneficiarse de programas de rehabilitación y estimulación precoz.

Es importante la actuación con la familia: aceptación y comprensión del problema, coordinación con el equipo de

profesionales.

Es importante la actuación con la familia: aceptación y comprensión del problema, coordinación con el equipo de

profesionales.



CONSEJO GENÉTICOCONSEJO GENÉTICO

El riesgo de recurrencia en otro hermano en casos de mutación de novo es prácticamente nulo.

En el caso de traslocación familiar sí existe un riesgo mayor de recurrencia: puede elevarse hasta el 25%.

En casos de traslocación familiar está indicado el diagnóstico prenatal.



PRONÓSTICOPRONÓSTICO

Aproximadamente el 10% de los pacientes mueren al final del primer año de vida, principalmente a causa de defectos

cardiacos, infecciones o asfixia.

A partir de los 35 años de vida la curva de mortalidad aumenta de nuevo, debido a envejecimiento prematuro.


BIBLIOGRAFÍA

Paola Cerruti Mainardi. Cri du Chat Sindrome. Review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006.

Azman B Z, Akhir SM, Zilfalil BA, Ankathil R. Two cases of deletion 5p syndrome: one with paternal involvement and another with atypical presentation. Singapore Med J 2008;49(4):e98-e100.

Corrado Romano, Rosa María Ragusa, Franco Scillato, Donatella Greco, Giuseppe Amato, and CosimoBarletta. Phenotypic and Phoniatric Findings in Mosaic Cri du Chat Syndrome. American Journal ofMedical Genetics39:391-395(1991).

K Cornish; D Bramble. Cri du Chat Syndrome: genotype-phenotype correlations andrecommendations for clinical management. Developmental Medicine and Child Neurology; Jul2002;44,7.

Levy B, Dunn TM, Kern JH, Hirschhorn K, Kardon NB. Delinetion of the dup5q phenotype by molecular cytogenetic analysis in a patient with dup5q/del5p (cri du chat). Am J Med Genet. 2002.


Recién nacido pretérmino de 34 semanas de edad gestacional

Retraso del crecimiento intrauterino simétricoRetraso del crecimiento intrauterino simétrico

Ecografías prenatales con sospecha de genitales ambiguos

Ecografías prenatales con sospecha de genitales ambiguos

Parto mediante cesárea por presentación podálica

Líquido amniótico meconial

Reanimación tipo III, Apgar 7/9Reanimación tipo III, Apgar 7/9

Madre: 39 años, G9 A1 V8Madre: 39 años, G9 A1 V8

SGB desconocido, no profilaxis antibiótica

1 dosis de corticoides

Amniorrexis intraparto


Somatometría al nacimiento

o Peso: 1075 g (<P10)

o Talla: 39 cm (<P10)

o Perímetro cefálico: 27 cm (<P10)

Somatometría al nacimiento

o Peso: 1075 g (<P10)

o Talla: 39 cm (<P10)

o Perímetro cefálico: 27 cm (<P10)

Exploración físicaExploración física

Aspecto desnutrido y de inmadurez

Hipotonía

Rasgos dismórficos

Aspecto desnutrido y de inmadurez

Hipotonía

Rasgos dismórficos


Dolicocefalia Faciesalargada

Frente amplia

Hendiduras palpebrales horizontales algo hacia abajo y afuera

Nariz tubular

Filtro liso

Boca pequeña


Fisura palatina posteriorFisura palatina posterior

Hipertrofia de labios menores-clítoris

Sinus pilonidal a nivel sacrococcígeo

Surco simiesco en la mano derecha

Micrognatia

Pabellones auriculares de implantación algo baja e incompletos



Fórmula cromosómica: 46, XX, del(4)(p15.2)

Diagnóstico citogenético: cariotipo femenino con deleción 4p



Fórmula cromosómica: 46, XX, del(4)(p15.2)

Diagnóstico citogenético: cariotipo femenino con deleción 4p


Estudio de hibridación in situ (FISH)

Resultado: ish del(4)(p16.3)(WHSCR-)

El patrón de hibridación obtenido se corresponde con unadeleción a nivel 4p16.3 (locus WHSCR)

Estudio de hibridación in situ (FISH)

Resultado: ish del(4)(p16.3)(WHSCR-)

El patrón de hibridación obtenido se corresponde con unadeleción a nivel 4p16.3 (locus WHSCR)

Cariotipo normal en ambos padresCariotipo normal en ambos padres

Pruebas complementariasPruebas complementarias


Ecografía transfontanelarDilatación leve de ventrículos laterales

Ecografía abdominalEctasia piélica de 6 mm en riñón izquierdo

EcocardiografíaComunicación interauricular ostium secundum grande

Comunicación interventricular muscular pequeñaVena cava superior izquierda persistente a seno coronario

EcocardiografíaComunicación interauricular ostium secundum grande

Comunicación interventricular muscular pequeñaVena cava superior izquierda persistente a seno coronario

Estudio oftalmológicoColoboma de iris y coriorretiniano que

en el ojo izquierdo afecta al nervio óptico

Estudio oftalmológicoColoboma de iris y coriorretiniano que

en el ojo izquierdo afecta al nervio óptico

Pruebas complementariasPruebas complementarias


Síndrome 4p- (deleción del brazo corto del cromosoma 4)Síndrome 4p- (deleción del brazo corto del cromosoma 4)

Wolf et al, 1965

Hirschhorn et al, 1965

Wolf et al, 1965

Hirschhorn et al, 1965

Incidencia1 por cada 20.000-50.000 recién nacidos

Incidencia1 por cada 20.000-50.000 recién nacidos

Predominio femenino

Predominio femenino


Rasgos dismórficosRasgos dismórficos

MicrocefaliaDolicocefalia

Facies alargadaFrente amplia

Glabela prominenteHipertelorismo

Epicanto internoRaíz nasal ancha

Nariz tubular grande

MicrocefaliaDolicocefalia

Facies alargadaFrente amplia

Glabela prominenteHipertelorismo

Epicanto internoRaíz nasal ancha

Nariz tubular grande

Apariencia craneofacial en forma de yelmo guerrero griegoApariencia craneofacial en forma de yelmo guerrero griego

Diagnóstico de sospecha: clínicoDiagnóstico de sospecha: clínico

Cejas grandes arqueadasHendiduras palpebrales oblicuas

Ojos protuyentesFiltro corto y liso

Boca pequeña en forma de carpaMicroretrognatia

Orejas displásicas de implantación bajaFositas y/o apéndices preauriculares

Cejas grandes arqueadasHendiduras palpebrales oblicuas

Ojos protuyentesFiltro corto y liso

Boca pequeña en forma de carpaMicroretrognatia

Orejas displásicas de implantación bajaFositas y/o apéndices preauriculares


Retraso del crecimiento pre y postnatal: retraso del crecimiento intrauterino, inmadurez/prematuridad, fallo de medro…

Hipotonía congénita

Rasgos dismórficos: apariencia craneofacial en forma de yelmo guerrero griego, fositas sacras…

Defectos de la línea media (en un 50%): labio leporino, fisura palatina, defectos cardiacos, coloboma, hipospadias… (no suelen incluir espina bífida)

Habitualmente convulsiones

Retraso del crecimiento pre y postnatal: retraso del crecimiento intrauterino, inmadurez/prematuridad, fallo de medro…

Hipotonía congénita

Rasgos dismórficos: apariencia craneofacial en forma de yelmo guerrero griego, fositas sacras…

Defectos de la línea media (en un 50%): labio leporino, fisura palatina, defectos cardiacos, coloboma, hipospadias… (no suelen incluir espina bífida)

Habitualmente convulsiones


Anomalías congénitas múltiples

Anomalías congénitas múltiples

Diagnóstico de sospecha: clínicoDiagnóstico de sospecha: clínico


Microdeleción subtelomérica (distal) del brazo corto del cromosoma 4 (región 4p terminal)

Microdeleción subtelomérica (distal) del brazo corto del cromosoma 4 (región 4p terminal)

Breakpoint 4p15 (más frecuente): del(4)(pter p15) = WHS

Breakpoint 4p14: del(4)(pter p14)


Breakpoint 4p16.3: del(4)(pter p16.3)

Breakpoint 4p15 (más frecuente): del(4)(pter p15) = WHS



Breakpoint 4p16.3: del(4)(pter p16.3)

Diagnóstico de confirmación: técnicas citogenéticas y/o molecularesDiagnóstico de confirmación: técnicas citogenéticas y/o moleculares


Cuanto menor es la deleción (cuanto más distal es el breakpoint), menor es la incidencia y la severidad de las malformaciones, y mayor es la supervivienciaPor ejemplo, la fisura palatina está presente en ½ de los 4p15- o 4p14-, pero sólo en ¼ de los 4p16-

Cuanto menor es la deleción (cuanto más distal es el breakpoint), menor es la incidencia y la severidad de las malformaciones, y mayor es la supervivienciaPor ejemplo, la fisura palatina está presente en ½ de los 4p15- o 4p14-, pero sólo en ¼ de los 4p16-

Gran parte son deleciones grandes que en ocasiones se detectan con un cariotipo por técnica convencionalGran parte son deleciones grandes que en ocasiones se detectan con un cariotipo por técnica convencional

Otras son microdeleciones (fundamentalmente la microdeleción4p16.3) que precisan detección mediante técnicas moleculares y/o citogenéticas de alta resolución (FISH) con una sonda específica para la región 4p16.3

Otras son microdeleciones (fundamentalmente la microdeleción4p16.3) que precisan detección mediante técnicas moleculares y/o citogenéticas de alta resolución (FISH) con una sonda específica para la región 4p16.3


WHSCR

Región crítica de deleción de la mayoría de los casos del modelo del síndrome

Reducida al segmento 4p16.3

Dentro de este segmento, WHSC1 y WHSC2 son genes candidatos para una parte de las características fenotípicas del síndrome

WHSCR

Región crítica de deleción de la mayoría de los casos del modelo del síndrome

Reducida al segmento 4p16.3

Dentro de este segmento, WHSC1 y WHSC2 son genes candidatos para una parte de las características fenotípicas del síndrome

Síndrome de genes contiguosMicrodeleciones y deleciones submicroscópicas de genes

contiguos en partes concretas del cromosoma

Síndrome de genes contiguosMicrodeleciones y deleciones submicroscópicas de genes

contiguos en partes concretas del cromosoma


La mayoría son deleciones de novo

o Ambos padres no tienen ninguna alteración cromosómica balanceada que afecte a la región 4p16.3

o El riesgo de repetición para futuros embarazos es escaso

o Generalmente son de origen paternal

La mayoría son deleciones de novo

o Ambos padres no tienen ninguna alteración cromosómica balanceada que afecte a la región 4p16.3

o El riesgo de repetición para futuros embarazos es escaso

o Generalmente son de origen paternal

El 10-15% son traslocaciones balanceadas en uno de los padres

Generalmente son de origen maternal

El 10-15% son traslocaciones balanceadas en uno de los padres

Generalmente son de origen maternal


Principales problemasPrincipales problemas

Problemas neurológicos

Convulsioneso Del 50 al 100% presentan convulsiones en diversos momentos de la vidao Generalmente comienzan entre los 3 y los 23 meses (especialmente entre los 9 y los 12 meses), y tienden a desaparecer con la edad

Anomalías estructurales del SNC como disgenesia del cuerpo calloso

Problemas neurológicos

Convulsioneso Del 50 al 100% presentan convulsiones en diversos momentos de la vidao Generalmente comienzan entre los 3 y los 23 meses (especialmente entre los 9 y los 12 meses), y tienden a desaparecer con la edad

Anomalías estructurales del SNC como disgenesia del cuerpo calloso

Problemas de alimentación

Fisuras faciales, problemas de succión e incoordinación, reflujo gastroesofágico…

A pesar de un aporte calórico y proteico correcto pueden no tener una adecuada ganancia ponderal

Manejo mediante sondas nasogástricas y en ocasiones gastrostomías

Problemas de alimentación

Fisuras faciales, problemas de succión e incoordinación, reflujo gastroesofágico…

A pesar de un aporte calórico y proteico correcto pueden no tener una adecuada ganancia ponderal

Manejo mediante sondas nasogástricas y en ocasiones gastrostomías


o Elevada susceptibilidad a infeccioneso Defectos congénitos cardiacoso Anomalías oculares (30%): defectos de iris o nervio óptico, cataratas, glaucoma…o Anomalías auditivas (sordera)o Defectos esqueléticos (50%): edad ósea retrasada, pie zambo, dedos de los pies malformados, clinodactilia, desarrollo de cifoescoliosis con la edad…o Erupción dental retrasadao Anomalías renales como hipoplasia o agenesia renalo Hipospadias, ciptorquidia, defectos genitales femeninos…o Pubertad precoz o retrasada

o Elevada susceptibilidad a infeccioneso Defectos congénitos cardiacoso Anomalías oculares (30%): defectos de iris o nervio óptico, cataratas, glaucoma…o Anomalías auditivas (sordera)o Defectos esqueléticos (50%): edad ósea retrasada, pie zambo, dedos de los pies malformados, clinodactilia, desarrollo de cifoescoliosis con la edad…o Erupción dental retrasadao Anomalías renales como hipoplasia o agenesia renalo Hipospadias, ciptorquidia, defectos genitales femeninos…o Pubertad precoz o retrasada

Otros problemasOtros problemas


Retraso mental asociado a retraso psicomotor

El grado depende del tamaño de la deleción

El 40-50% llegan a andar por sí mismos o con ayuda (terapia física)

Cerca del 15% llegan a controlar esfínteres aunque sea tardíamente entre los 8 y los 14 años

Otros simplemente responden a estímulo ambiental y están permanentemente en cama

Retraso mental asociado a retraso psicomotor

El grado depende del tamaño de la deleción

El 40-50% llegan a andar por sí mismos o con ayuda (terapia física)

Cerca del 15% llegan a controlar esfínteres aunque sea tardíamente entre los 8 y los 14 años

Otros simplemente responden a estímulo ambiental y están permanentemente en cama



Elevada tasa de mortalidad postnatal temprana

El 21-34% fallecen antes de los 2 años de vida

Sin embargo, aquéllos que sobreviven a los 2 años (al periodo crítico de los 18 meses) pueden tener unas expectativas de vida media más allá de los 30

años de edad

Elevada tasa de mortalidad postnatal temprana

El 21-34% fallecen antes de los 2 años de vida

Sin embargo, aquéllos que sobreviven a los 2 años (al periodo crítico de los 18 meses) pueden tener unas expectativas de vida media más allá de los 30

años de edad

Causas de muerte más frecuentes

Anoxia al nacimientoDefectos congénitos (fundamentalmente cardiacos)Infecciones del tracto respiratorio inferior

Un número importante nacen muertos

Causas de muerte más frecuentes

Anoxia al nacimientoDefectos congénitos (fundamentalmente cardiacos)Infecciones del tracto respiratorio inferior

Un número importante nacen muertos

PronósticoPronóstico


Bibliografía

Battaglia A, Filippi T, Carey JC. Update on the Clinical Features and Natural History of Wolf-Hirschhorn (4p-) Syndrome: Experience With 87 Patients and Recommendations for Routine Health Supervision. American Journalof Medical Genetics. 2008.

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Maas NM, Van Buggenhout G, Hannes F, Thienpont B, Sanlaville D, Kok K, Midro A, Andrieux J, Anderlid BM, Schoumans J, Hordijk R, Devriendt K, Fryns JP, Vermeesch JR. Genotype-phenotype correlation in 21 patients with Wolf-Hirschhorn syndrome using high resolution array comparative genome hybridisation (CGH). J Med Genet. 2008 Feb;45(2):71-80. Epub 2007 Sep 14.

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Bergemann AD, Cole F, Hirschhorn K. The etiology of Wolf-Hirschhorn syndrome.Trends Genet. 2005 Mar;21(3):188-95. Review.

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