sepse neonatal paulo r. margotto prof. curso de medicina da escola superior de ciências da saúde...
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Sepse NeonatalSepse Neonatal
Paulo R. MargottoProf. Curso de Medicina da Escola Superior de
Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DFUnidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul
www.paulomargotto.com.br, [email protected] II Congresso Paraibano de Saúde Materno-Infantil(Campina Grande
28 a 2 de junho de 2012)
Uso racionalde antibiótico! AVANÇOS!!
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Uso Racional de Uso Racional de AntibióticosAntibióticos
ObjetivoObjetivo: : evitar esta evitar esta situaçãosituação!!
Quando usar? Quando suspender o antibiótico?
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Uso Racional de Uso Racional de AntibióticosAntibióticos
ObjetivoObjetivo: : evitar esta evitar esta situaçãosituação
Frankenbusch K et al, 2006
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Principal causa de admissão na UTI Neonatal e de morbimortalidade (países em desenvolvimento e desenvolvidos)
Afeta 12-40,5/1000 nascidos vivos Mortalidade:1,5% (RN a termo)-40%(RN muito baixo peso)
(responsável por 50% das mortes após 2 semanas de vida) Na ausência de marcadores específicos,muitos RN são
tratados (desnecessariamente):100% nos RN <1000g!(culturas negativas!)
Maior preocupação: antibioticoterapia profilática! (93% usam por 5 dias;27-85%≥5dias!!!)
Uso Racional de Uso Racional de AntibióticosAntibióticos
Cotten,2009;Yu, 2010; Alexander, 2011;Raimondi,2011;Hofer, 2012
Sepse Neonatal
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosUso inadequado ou discutível de antibióticosUso inadequado ou discutível de antibióticos
RN pré - termo de muito baixo pesoRN pré - termo de muito baixo peso Rotura prematura de membranasRotura prematura de membranas Aspiração de mecônioAspiração de mecônio CorioamnioniteCorioamnionite Febre maternaFebre materna Infecção do trato urinário maternoInfecção do trato urinário materno RN com procedimentos invasivos RN com procedimentos invasivos
(cateter vascular;ventilação:trocar circúito cada 7 dias ou (cateter vascular;ventilação:trocar circúito cada 7 dias ou mais)mais)
Prematuro “sem causa conhecida”Prematuro “sem causa conhecida”
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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FATORES DE RISCOHistória obstétrica: parto prematuro anterior
anterior, abortamentoEstresse: baixo nível socio-econômico,
solteiras, ansiedade, depressão, eventos funestos
Fadiga ocupacionalDistensão uterina excessiva: gestação gemelar,
polidrâmnioFatores cervicais: comprimento cervical,,
cirurgias prévias
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
Amorim M, 2010Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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FATORES DE RISCO Infecções: infecções sexualmente
transmissíveis (chlamydia, gonorréia, tricomoníase), vaginose bacteriana, doença periodontal, infecção do trato urinário
Patologia placentária: placenta prévia, DPP, história de sangramento genital
Fatores fetais: anomalias fetais, restrição do crescimento fetal
Fatores genéticos: polimorfismos – fatores inflamatórios
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
Amorim, M, 2010Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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FATORES DE RISCOTabagismoAbuso de substânciasBaixo nível educacionalPré-natal inadequadoExtremos de idade maternaExtremos de peso (baixo peso, obesidade)
Amorim M, 2010
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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História pregressa Risco de PP subsequente
Risco de PP antes de 28 sem
Nenhum PP anterior 9% 0,23%PP anterior 22%PP anterior < 28 sem
5%
PP anterior 28-34 sem
3%
PP anterior 35-36 sem
1%
Mercer, BM, Goldenberg, RL, Moawad, AH, Meis, PJ, et al. The preterm prediction study: effect of gestational age and cause of preterm birth on subsequent obstetric outcome. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:1216-20
História obstétrica e risco de parto prematuro
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
Amorim M, 2010
PP: parto prematuro
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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História pregressa Risco de PP2 PP anteriores 42%
Entre 32 e 36 semanas 33%Antes de 36 semanas 57%
Gestação a termo seguida de PP
21%
PP seguido de gestação a termo
13%
2 nascimentos anteriores a termo
5%
McManemy, J, Cooke, E, Amon, E, Leet, T. Recurrence risk for preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:576-80
Amorim M, 2010
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
História obstétrica e risco de parto prematuro
PP: parto prematuro
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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PeriodontitePeriodontite (Inflamação destrutiva do periodonto (afeta aproximadamente (Inflamação destrutiva do periodonto (afeta aproximadamente
30% da mulheres na idade de procriar30% da mulheres na idade de procriar)) Infiltração bacteriana do periodontoInfiltração bacteriana do periodonto Toxinas bacterianas estimulam a resposta inflamatória Toxinas bacterianas estimulam a resposta inflamatória
crônica, com destruição do periodonto e formação de bolsas crônica, com destruição do periodonto e formação de bolsas que tornam-se eventualmente infectadasque tornam-se eventualmente infectadas
Pode induzir bacteremia recorrente, iniciando a produção de Pode induzir bacteremia recorrente, iniciando a produção de citocinas, prostaglandinas (PGEcitocinas, prostaglandinas (PGE22) e interleucinas (IL-6, IL-8) ) e interleucinas (IL-6, IL-8) que podem afetar a gestaçãoque podem afetar a gestação
Parece provável que Parece provável que a cascata inflamatória pode iniciar a cascata inflamatória pode iniciar o trabalho de parto prematuroo trabalho de parto prematuro
a causa de RN de baixo peso: a PGEa causa de RN de baixo peso: a PGE2 2 restringe o fluxo restringe o fluxo placentário, causando necrose placentária e restrição do placentário, causando necrose placentária e restrição do crescimento intra-uterinocrescimento intra-uterino
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
Silk H, 2008Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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Chambrone et al (2011)Chambrone et al (2011) -metanálise de 11 estudos-metanálise de 11 estudos (todos os casos)(todos os casos) parto prematuro (RR:1,70;IC a 95%:1.03-2,81)parto prematuro (RR:1,70;IC a 95%:1.03-2,81) -metanálise de 3 estudos-metanálise de 3 estudos (periodontite moderada a severa)(periodontite moderada a severa) Parto prematuro (RR: 1,96;IC a 95%:1,32-2,90)Parto prematuro (RR: 1,96;IC a 95%:1,32-2,90) (alta heterogeneidade dos estudos!)(alta heterogeneidade dos estudos!)
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
PeriodontitePeriodontite
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
PeriodontitePeriodontite
Chambrone et al, 2011Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
Periodontite moderada a severaPeriodontite moderada a severa
Chambrone et al, 2011Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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Vaginose bacterianaVaginose bacteriana : :
--Desequilíbrio da flora vaginal normal com um supercrescimento de bactérias Desequilíbrio da flora vaginal normal com um supercrescimento de bactérias anaeróbicas (anaeróbicas (Gardnela vaginalis)Gardnela vaginalis) e a falta da flora lactobacilar normal e a falta da flora lactobacilar normal
Laxmi et al (2012):37/152(24,3%) pacientes em parto prematuroLaxmi et al (2012):37/152(24,3%) pacientes em parto prematuro
--significante aumento de DMH (14 X 6%); VM ((14 X 5%); significante aumento de DMH (14 X 6%); VM ((14 X 5%); Internação e duração na UTI (15 X 6%) e 15% x 6%) Internação e duração na UTI (15 X 6%) e 15% x 6%)
Mcdonald et al (2007):efeito do tratamento com antibiótico (15 estudos controlados; 588 mulheres))(15 estudos controlados; 588 mulheres))
--antes de 20 semanas, redução do parto prematuro (antes de 20 semanas, redução do parto prematuro (OR= 0.63, 95%;IC; 0.48 OR= 0.63, 95%;IC; 0.48 to 0.84; 5 ensaios, 2387 mulheres)to 0.84; 5 ensaios, 2387 mulheres)
-história de parto prematuro, sem redução do parto prematuro (-história de parto prematuro, sem redução do parto prematuro (OR: 0.83; OR: 0.83; 95% IC:0.59 to 1.17, 5 ensaios, 622 mulheres)95% IC:0.59 to 1.17, 5 ensaios, 622 mulheres)
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Vamos procurar a causa do parto prematuro!
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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Agente mais importante na pneumonia neonatal mortalidade está entre 20-30% 15-30% de seqüelas neurológicas nos
sobreviventes que apresentaram meningite. Fatores de risco mãe colonizada:>25 x risco infecção neonatal prematuridade (<37 semanas) corioamnionite,febre intraparto (>=38 oC, rotura
prematura de membranas ≥18 horas RN anterior afetadoCom esforço da prevenção:1,7/1000 (anos 90) para
0,34-0,37/1000!MÃES COLONIZADAS:10-30% (VAGINA OU RETO)
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosStreptococcus do Grupo B(GBS)
MMWR,Nov 19/2010/vol 59/No. RR-10
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Aquisição vertical: GBS LA após início do TP ou rotura membranas (pode ocorrer com membranas intactas) pulmão fetal bacteremia
Exposição ao GBS no canal de parto A CESARIANA NÃO PREVINE (os dados são
limitados) rastreamento universal de todas as gestantes
entre 35 – 37 semanas para GBS Profilaxia intraparto com Penicilina G nas
gestantes com GBS + ou na ausência de cultura, se fatores de risco presentes
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosStreptococcus do Grupo B(GBS)
MMWR,Nov 19/2010/vol 59/No. RR-10Consultem Amorim M
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Pneumonia intra-uterinaDiagnostico Diferencial: Doença da Membrana Hialina
- Rx de Tórax: mesmo padrão- Hipotensão- Drogas inotrópicas e vasoativas- Acidose metabólica- Resposta ruim ao surfactante- História materna: RPM, febre materna- Leucograma alterado: leucopenia- Neutropenia total (87% dos caso)- I/T (91% dos casos)- Imaturos (só em 42%)- PCR: (24-48hs após)
SUGESTIVO DE PNEUMONIA INTRA-UTERINA
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosStreptococcus do Grupo B(GBS)
Manroe,1977
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21/3/2012-RN 38sem6d;8/9 Apgar; 3475g;leve DR Aloja Conjunto
-Com 8 hs de vida: apnéia, cianose, má perfusão-Quadro de choque séptico
Leucograma: TN:8628;I:2544 ;I/T:0,3 -CPAP/ tratamento para o
choque/Ampicilina+Gentamicina 2 dias:ar ambiente Hemocultura: Streptococcus agalactiae
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosStreptococcus do Grupo B(GBS)
RN A TERMO!(1200 casos/ano:70% RN a termo!)
MMWR,Nov 19/2010/vol 59/No. RR-10Risco de morte (pré-termo):7.7; 95% CI, 4.9-12.3]).
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SEPSESEPSE: : hemocultura positiva + resposta hemocultura positiva + resposta inflamatória sistêmica e NEONATAL?:falta inflamatória sistêmica e NEONATAL?:falta
consenso!consenso!PrecocePrecoceAté 72h de vida →Relaciona-se a fatores da gestação e partoAté 72h de vida →Relaciona-se a fatores da gestação e parto
85% nas primeiras 24h85% nas primeiras 24h5% entre 24-48h5% entre 24-48h10 % > 48h10 % > 48h
TardiaTardia :11,4% (51% RN <=1000g) :11,4% (51% RN <=1000g)Após 72 horas → Relaciona-se a fatores ambientais Após 72 horas → Relaciona-se a fatores ambientais Principais fatores de risco: Principais fatores de risco: --cateter vascular centralcateter vascular central (RR:3,81; IC a 85%: 2,32-6,25)(RR:3,81; IC a 85%: 2,32-6,25) --nutrição parenteralnutrição parenteral (RR: 5,72; IC a 95%: 3,49-9,49)(RR: 5,72; IC a 95%: 3,49-9,49)
Vieira M Sohn ,2001
Uso Racional de Antibióticos
Ohlin, 2011: What is neonatal sepsis?
![Page 21: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/21.jpg)
Erros inatos do metabolismoDesconforto respiratório/apnéia/Hipotonia Sucção débil, Vômitos,Diarréia e desidratação Letargia /coma/Convulsões/hipoglicemia
Coartação da Aorta
Uso Racional de AntibióticosSEPSE LIKE
Este diagnóstico deve ser considerado para todos os recém-nascidos que apresentam com acidose, insuficiência cardíaca congestiva, deficiente perfusão ou choque, falência de múltiplos órgãos e condição que se assemelha a sepse, apesar pressão sanguínea normal e fortes pulsos femorais
Tokel et al (2002) / Cardoso (2012)
![Page 22: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/22.jpg)
Apresentação Clínica: Apresentação Clínica: Multissistêmica e InespecíficaMultissistêmica e Inespecífica
Vieira M
Hipo ou HipertermiaHipo ou HipertermiaHiperglicemia e hipoglicemiaHiperglicemia e hipoglicemiaApnéia, bradipnéia, gemência, taquidispnéiaApnéia, bradipnéia, gemência, taquidispnéiaPalidez, cianose, pele marmórea, enchimento capilar lentificado Palidez, cianose, pele marmórea, enchimento capilar lentificado (> 3 seg)(> 3 seg)Icterícia idiopáticaIcterícia idiopáticaHiperglicemia e hipoglicemiaHiperglicemia e hipoglicemiaTaquicardia, bradicardia, hipotensãoTaquicardia, bradicardia, hipotensãoVômitos, resíduos gástricos, distensão abdominal.Vômitos, resíduos gástricos, distensão abdominal.Hemorragias (CIVD)Hemorragias (CIVD)
Uso Racional de Antibióticos
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Sepse Precoce: < 72 hSepse Precoce: < 72 h
Streptococcus do grupo ß Streptococcus do grupo ß Enterobactérias gram-negativas (origem materna)Enterobactérias gram-negativas (origem materna)
- - E. coliE. coli- Klebsiella sp- Klebsiella sp- Enterobacter- Enterobacter
100 a 200 mg/Kg/dia 12/12 h100 a 200 mg/Kg/dia 12/12 h 2,5-5 mg/Kg/dia -1 X/dia 2,5-5 mg/Kg/dia -1 X/dia
+Gentamicina
Mãe internada >5 dias: cefepime e amicacina
Ampicilina
Vieira M,2006
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosAmpicilina ou penicilina + gentamicinaAmpicilina ou penicilina + gentamicina??
Metsva et al, 2010
Qual deveria ser usado? depende da sensibilidade
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosQuando iniciar antibiótico:Quando iniciar antibiótico:
- - Bolsa rota > 24 hBolsa rota > 24 h- ITU não tratada ou tratada - ITU não tratada ou tratada << 72 h 72 h- Febre materna- Febre materna- Leucocitose materna- Leucocitose materna- LA fétido ou purulento- LA fétido ou purulento- Colonização materna pelo Streptococcus grupo ß - Colonização materna pelo Streptococcus grupo ß - Gemelaridade (RN < 1000g): 5 X risco de SGB- Gemelaridade (RN < 1000g): 5 X risco de SGB-Hemocultura -Hemocultura
-Hemograma, PCR (12 horas) -Hemograma, PCR (12 horas) -se HC normal: repetir com24-48 hs-se HC normal: repetir com24-48 hs -se HC alterado: repetir no 4º dia-se HC alterado: repetir no 4º dia
- PCR sriado (3 dias)- PCR sriado (3 dias)
RN assintomático com IG < 34 semanas com fatores clássicos
HC, PCR normais, Hemocul sem cresc, RN bem:Suspender o antibiótico
Margotto PR
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
RN assintomático com IG ≤34 semanas sem fatores de risco clássicos e RN >34 semanas com ou sem os fatores RN assintomático com IG ≤34 semanas sem fatores de risco clássicos e RN >34 semanas com ou sem os fatores clássicosclássicos
NÃO INICIAMOS O ANTIBIÓTICONÃO INICIAMOS O ANTIBIÓTICOHemograma com 12 - 24 - 48 h Hemograma com 12 - 24 - 48 h
PCR seriado (3 dias)PCR seriado (3 dias)
O hemograma não deve ser usado como oO hemograma não deve ser usado como o
único parâmetro de decisãoúnico parâmetro de decisão
A decisão mais difícil:deve ser a RETIRADAA decisão mais difícil:deve ser a RETIRADA
Margotto PR
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosDelimitação da Idade Gestacional Delimitação da Idade Gestacional << 34 semanas 34 semanas
IG na qual inicia - se o aparecimento de substâncias protetoras no LA:IG na qual inicia - se o aparecimento de substâncias protetoras no LA: peptideos catiônicos, peptideos catiônicos, Betalisina,Betalisina, Complexo de zinco,Complexo de zinco, Transferina, peroxidase, Transferina, peroxidase, Todas as classes de imunoglobulinasTodas as classes de imunoglobulinas
Mataloun, 1997
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O diagnóstico e tratamento de neonatos com suspeita de sepse de início precoce
baseia-se em princípios científicos modificados pela "arte e experiência" do
profissional
A terapia antimicrobiana deve serdescontinuada em 48 horas em situações clínica
em que a probabilidadeda sepse é baixa.
Uso Racional de Antibióticos
Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis.
Polin RA; the COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN.Pediatrics. 2012 May;129(5):1006-1015. Epub 2012 Apr 30.
Artigo Integral!
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Iniciar o antibiótico seIniciar o antibiótico se::
DMH* que não responde ao surfactante / cursa com hipotensão DMH* que não responde ao surfactante / cursa com hipotensão
necessitando de drogas vasoativasnecessitando de drogas vasoativas
Acidose metabólica persistenteAcidose metabólica persistente
HiperglicemiaHiperglicemia
DistermiaDistermia
Má perfusãoMá perfusão
*DMH: doença da membrana hialina*DMH: doença da membrana hialina
Margotto, PR.
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Cottom et al(2009):enterocolite necrosante e morte
4039 RN<1000gRegressão logística multivariada
-Tempo prolongado de antibióticos altera o desenvolvimento fisiológico e imunológico intestinal enterocolite necrosante
-Redução da flora bacteriana colonização por fungo candidíase neonatal
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosAntibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas
negativasnegativas))Patel, 2011:50% sem bacteremia provada recebem
tratamento para a sepse(situação diagnostica problemática!)
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Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante-ECN)
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosAntibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas
negativasnegativas))
Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a
aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45
para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN
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Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g
Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosAntibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas
negativasnegativas))
para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou
morte e para sepse tardia, aumentou significativamente.
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Sepse tardia > 72 hSepse tardia > 72 h
GermesGermes
--Bactérias gram-positivas:Bactérias gram-positivas:
Staphylococcus coagulase-negativa (S. epidermidis)Staphylococcus coagulase-negativa (S. epidermidis)
Staphylococcus auresus Staphylococcus auresus (meticilino resistente ou sensível(meticilino resistente ou sensível))
--Bactérias gram-negativasBactérias gram-negativas
Enterobacter spEnterobacter sp Klebsiella sp:34%-produtoras de betalactamaseKlebsiella sp:34%-produtoras de betalactamase Citrobacter spCitrobacter sp SerratiaSerratia
Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa Acinetobacter spAcinetobacter sp
Stenotrophomonas maltophiaStenotrophomonas maltophia Burkhodelia cepaceaBurkhodelia cepacea
Margotto, PR. Vieira M,2006
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Sepse tardia > 72 hSepse tardia > 72 h (Realizar Punção Lombar, sempre que possível)(Realizar Punção Lombar, sempre que possível)
Afeta 25% dos RN de muito baixo pesoAfeta 25% dos RN de muito baixo peso 18-43%:gram-negativos (última década)18-43%:gram-negativos (última década)
Relaciona-se comRelaciona-se com:: Perfil da microbiota da sua Unidade (vária com o local)Perfil da microbiota da sua Unidade (vária com o local) Tempo de internação no diagnóstico da sepseTempo de internação no diagnóstico da sepse Momento epidemiológico (SURTO)Momento epidemiológico (SURTO) Complexidade da Unidade Complexidade da Unidade
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Samanta, 2011
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosFatores de risco para sepse tardia por gram-negativo
Após análise de regressão logística multivariada: apenas a duração da nutrição parenteral total manteve-se independentemente associada a sepse tardia por gram- (p=0,001)
Samanta, 2011
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosPunção Lombar na sepse tardiaPunção Lombar na sepse tardia
-34% (45/134) dos RN de muito baixo peso com meningite comprovada tiveram hemocultura negativa (1/3)-Risco para meningite: MENOR idade gestacional e SEPSE anterior
Stoll,2004
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Rajesh et al (2010): Leuc/glicose: significativa com 2-4
hs (leucócitos; queda entre 23 e
58%)recomenda-se análise imediata
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosAtraso na realização do LCRAtraso na realização do LCR
Equações da reta para a predicção do verdadeiro valor do número de leucócitos do LCR e o
verdadeiro valor da glicose do LCR a partir do tempo de atraso em analisar as amostras
(geradas pelos modelos de regressão linear)Um dado alarmante do estudo é a alta quantidade de meningites que
não seriam diagnosticados se as amostras forem processadas após algumas horas
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosAtraso na realização do LCRAtraso na realização do LCR
Correção do Líquor em função do atraso na sua
realização
Por exemplo: o verdadeiro valor do número de leucócitos pode ser obtido multiplicando a contagem de 4 h por 1,3 e adicionar 5% do valor da proteina.
As equações de regressão linear podem ajudar a corrigir um atraso na análise do LCR.
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USO DE RANITIDINA (droga não liberada)
Terrin G (2012):91 com ranitidina/183 controles. No grupo da ranitidina: infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P
< 0,001) Sepse, Pneumonia,ITU Enterocolite necrosante (OR 6.6; IC a
95%: 1.7–25.0 Taxa de mortalidade :6 vezes maior
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosAtraso na realização do LCRAtraso na realização do LCR
O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune
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Frequente causa de sepse tardia nas UTI Neonatais
Fatores de risco: análise univariada
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Considerações sobre Staphylococcus epidermidis
Análise multivariada: duração da nutrição parenteral foi o principal fator preditivo na nossa população.O risco aumentou 51% para cada dia de NPT nos RN com neutropenia,uso de hidrocortisona e dias de antibioticoterapia
A introdução de dieta enteral precoce pode ser benéfica para prevenir e reduzir a infecção por S.
epidermidis Anderson-Berry, 2011
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Considerações sobre Serratia marcescens
S.marcescens: descrita em 1823 (inicialmente, não patogênica);pertence à
família EnterobacteriaceaeImportante característica: produzir
betalactamase que confere resistência aos antibióticos betalactâmicos
Fatores de risco: nutrição parenteral e duração, enterocolite necrosante,
ventilação mecânica, cateter central, mãos dos profissionais (15,4-24% de
colonização) Bizarro, 2007;Samanta,2010;Guler,
2009;Teertstra,2005;Hirooka,2007; Bayramoglu, 2011
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
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Sepse por Serratia x Púrpura fulminante Teertstra et al descreveram, em 2005, um
caso em púrpura fulminante em um prematuro em choque séptico por S. marcescens .
No caso foi descrito: hemocultura, cultura de LCR e de secreção ocula foi positiva para S. marcescens
Púrpura fulminante é extremamente raro em recém nascidos e na maioria das vezes é devido a deficiência de proteína C.
Considerar a sepse por S.marcescens no diagnóstico de púrpura fulminante
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
![Page 43: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/43.jpg)
Sepse por Serratia marcescens e Púrpura Fulminante
Extensas lesões cutâneas purpúricas progressivas na perna e na região pubiana e glútea de um bebê prematuro
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Teertstra et al, 2005
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Klebsiella pneumoniae produtora de beta- lactamase de espectro ampliado (BLEA):
O principal mecanismo de resistência em Gram - é a produção de beta-lactamases. A produção dessas enzimas confere às bactérias a capacidade de hidrolisar os antibióticos beta-lactâmicos.
devido à : maior utilização das cefalosporinas de terceira e quarta
gerações necessidade freqüente de procedimentos invasivos não adoção de medidas específicas de controle de infecção
hospitalar.
Considerações sobre Klebsiella pneumoniae
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
![Page 45: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/45.jpg)
Estudo de hemoculturas positivas para K.pneumonia (1/1/2006 A 31/12/2010):HRAS
-16 (30,2%)eram K pneumoniae BLEA(Em 1999, de 82% de cepas de K. pneumoniae isoladas de 15
hospitais em Nova York, 34% eram produtoras de β-lactamase) -Mortalidade de 43% (No Brasil: entre 6-54%; a
nível mundial:18-70%) Fatores de risco: ventilação mecânica, RN de
muito baixo peso, Nutrição parenteral total, antibioticoterapia prévia, cateter umbilical
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Considerações sobre Klebsiella pneumoniae
Gupta A, 2002;Rassi R, 2012
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DADOS Pacientes N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 N13 N14 Sub Total Total
<1.000g 11 Peso 1.001 a
1.499g 3
1.500 a 2.000g
2.000 a 2.499g 14
APGAR 1° minuto 7 7 5 6 7 7 3 6 7 6 9 7 4 2 média 5,93
5° minuto 8 9 8 8 8 8 7 8 8 7 10 8 8 7 média 8,00
Sexo Masculino 7 Feminino 7 14 26 a 28
semanas 10
Idade 29 a 31 semanas 4
Gestacional 32 34 semanas
> 35 semanas 14
Uso prévio de Sim 14 Antibiótico Não 14Ventilação Sim 13 Mecânica Não 1 14Cateter Sim 13 Umbilical Não 1 14NutriçãoParenteral Sim 14 Não 14Óbito Sim 8 Não 6 14
Tabela 1:Perfil dos dados dos RN analisados
Klebsiella pneumoniae BLEARassi R, 2012
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ANTIBIÓTICOS Sensível Resistente Intermediário TOTAL%
AMPICILINA - 100,00 - 100
AMICACINA 87,50 6,25 6,25 100
AZTREONAM 6,25 75,00 18,75 100
CEFEPIME 6,25 81,25 12,50 100
CEFOTAXIMA 6,25 93,75 - 100
CEFTAZIDIMA 37,50 50,00 12,50 100
CIPROFLOXACINO 100,00 - - 100
GENTAMICINA 6,25 93,75 - 100
IMIPENEM 100,00 - - 100
MEROPENEM 100,00 - - 100
PIPE/TAZO 6,25 75,00 18,75 100
TRIME/SULFA 75,00 25,00 - 100
Klebsiella pneumoniae BLEA
Rassi R, 2012
![Page 48: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/48.jpg)
Os carbapenêmicos permanecem estáveis frente a presença da K. pneumoniae produtora de β-lactamase e devido ao seu pequeno tamanho, penetram facilmente através dos poros dos bacilos gram-negativos. Assim, os carbapenêmicos são os agentes antimicrobianos preferíveis no tratamento de infecções graves pela K. pneumoniae produtora de β-lactamase.
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
Considerações sobre Klebsiella pneumoniae
Gupta A, 2002
![Page 49: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/49.jpg)
Shane et al (2012):844 RN sobrev >3 dias (401-1500g)
-1%: MRSA; 2,7%: MSSA -igual fatores de risco -semelhante mortalidade (26% x 24%)
A prática na prevenção e manuseio deve ser igual para ambos
Considerações sobre o Sthaphylococcus aureusConsiderações sobre o Sthaphylococcus aureus-meticilino resistente: MRSA-meticilino resistente: MRSA-meticilino sensível: MMSSA-meticilino sensível: MMSSA
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos
![Page 50: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/50.jpg)
Uso Racional de AntibióticosUso Racional de AntibióticosExames ComplementaresExames Complementares
Hemograma (HC) Hemograma (HC) - total de neutrófilos- total de neutrófilos( Manroe e cl)( Manroe e cl) - - I/TI/T : VPP: 43% /VPN : 100% : VPP: 43% /VPN : 100%
- Imaturos - Imaturos - Leucocitose > 25000/mm- Leucocitose > 25000/mm33
- Leucopenia < 5000/mm- Leucopenia < 5000/mm33
Realizar com 12 horas de vidaRealizar com 12 horas de vida- - Contagem de Plaquetas: < 150000/mmContagem de Plaquetas: < 150000/mm33
- Proteina C Reativa- Proteina C Reativa- Gasometria: Acidose metabólica persistente- Gasometria: Acidose metabólica persistente
pH < 7,25 (RN >=1500g) pH:<7,20 (RN<1500g) / HCOpH < 7,25 (RN >=1500g) pH:<7,20 (RN<1500g) / HCO33- - < 15< 15
Os exames laboratoriais tentam aumentar a avaliação Os exames laboratoriais tentam aumentar a avaliação clinica; havendo conflito entre história clínica e exames laboratoriais, clinica; havendo conflito entre história clínica e exames laboratoriais,
INICIAR A ANTIBIOTICOTERAPIAINICIAR A ANTIBIOTICOTERAPIA(Os sinais clínicos são os sinais mais importantes!)(Os sinais clínicos são os sinais mais importantes!)
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS Polin, 2012;Chirico, 2011; Margotto,PR,2012
Neutropenia: melhor marcador(mais Espec. que a neutrofilia)
Mais úteis para excluirRN infectados!
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Uso Racional de AntibióticosÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
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Uso Racional de AntibióticosÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
![Page 53: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/53.jpg)
ÍNDICES DE NEUTRÓFILOSUso Racional de Antibióticos
Manroe et al, 1979Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
![Page 54: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/54.jpg)
Uso Racional de AntibióticosÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
![Page 55: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/55.jpg)
Uso Racional de AntibióticosÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979 ; Schmutz, 2008*
Sexo feminino: 2000 neutrófilos/mm3 a mais x sexo masculino*Trabalho de parto difícil: 3500 neutrófilos/mm3 a mais*
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
inibidor do fator de estimulação de colônias de granulócitos (Zuppa AA et al, 2002)
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Procianoy et al (2010):Sepse e neutropenia em RN de mãe com pré-eclâmpsia
A neutropenia foi mais freqüente nos RN do grupo da pré-eclâmpsia; sem diferença na sepseentre os dois grupos
Mouzinho
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Sem diferença na incidência de sepse e pneumonia entre os grupos nos 3 estratos de IG; aneutropenia foi associada com pré-eclâmpsia nos RN<32semanas, mas não foi associada
com sepse em nenhum dos 3 estratos de IG.
Procianoy et al (2010):Sepse e neutropenia em RN de mãe com pré-eclâmpsia
{
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Mouzinho,1994
Uso Racional de Antibióticos
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Célulasp/mm3
Uso Racional de Antibióticos
Manroe et al, 1979Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
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Uso Racional de Antibióticos
Manroe et al, 1979Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
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Uso Racional de Antibióticos
Manroe et al, 1979Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
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Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Stoll BJ, 2005
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Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Exames ComplementaresExames Complementares
Interleucinas (IL)Interleucinas (IL): glicoproteinas (mediadores da resposta inflamatória): glicoproteinas (mediadores da resposta inflamatória)
-TNF – -TNF – αα: pico: 1 h; com 3 h: desaparece: pico: 1 h; com 3 h: desaparece
-IL-1--IL-1-ß:pico: 2h; com 4 h: desapareceß:pico: 2h; com 4 h: desaparece
-IL-6:pico: 3h; com 6h: desaparece-IL-6:pico: 3h; com 6h: desaparece ( (mais valiosamais valiosa))
--Proteina C ReativaProteina C Reativa: : sintetizada no fígado em resposta a ILsintetizada no fígado em resposta a IL
24 - 48h após o início da sepse24 - 48h após o início da sepse
(vida média: 19h)(vida média: 19h)
Procianoy, 2002 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
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PCRPCR- resposta de fase aguda- resposta de fase aguda- esperar 12-24 horas tem alta sensibilidade- esperar 12-24 horas tem alta sensibilidade. .
Como todos os testes, a PCR é um valor para VPNComo todos os testes, a PCR é um valor para VPN-22 PCR normais,excluindo a colhida ao nascimento, tem um VPN PCR normais,excluindo a colhida ao nascimento, tem um VPN de 99%. O VPP é de 35%.de 99%. O VPP é de 35%.- MENOR RESPOSTA EM PRÉ-TERMOSMENOR RESPOSTA EM PRÉ-TERMOSTaxa de produção é o único determinante significativo de seu
nível plasmático respalda o uso clínico da PCR para monitorização da atividade da doença em condições agudas
(transporte transplacentário: insignificante!)
;;
Uso Racional de Antibióticos
Hofer, 2012Hofer, 2012;Polin 2007
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Uso Racional de AntibióticosUso Racional de Antibióticos Exames ComplementaresExames Complementares
Proteína C Reativa Proteína C Reativa a medida que a infecção é tratadaa medida que a infecção é tratada Bomela e cl (2000): PCR repetida: VPN de 99%Bomela e cl (2000): PCR repetida: VPN de 99% Ehl e cl (1997): RN > 1500g, não entubada, s/ cateteres Ehl e cl (1997): RN > 1500g, não entubada, s/ cateteres
centrais:centrais: -PCR negativa 24 h após o antibiótico identificou 120 de 121 -PCR negativa 24 h após o antibiótico identificou 120 de 121
RN não necessitando de antibioticoterapia RN não necessitando de antibioticoterapia PCR seriada: sucesso da terapêutica?PCR seriada: sucesso da terapêutica?
delimita a duração do antibiótico ?delimita a duração do antibiótico ?
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
Posen, De Lemos, 1998
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PROCALCITONINAPROCALCITONINAAumenta rapidamente após o contato com a endotoxina bacteriana (4 hs e Aumenta rapidamente após o contato com a endotoxina bacteriana (4 hs e
atinge níveis de pico com 4-6 hs) (Hofer, 2012)atinge níveis de pico com 4-6 hs) (Hofer, 2012)Vazzalwar R et al. (2005)Vazzalwar R et al. (2005)- a procalcitonina (PCT) gera a calcitocina nas células C da glândula a procalcitonina (PCT) gera a calcitocina nas células C da glândula tireóide. A origem da PCT relatada durante a sepse é extratireóide e tireóide. A origem da PCT relatada durante a sepse é extratireóide e pensa-se que a sua secreção seja induzida pelas toxinas bacterianas.pensa-se que a sua secreção seja induzida pelas toxinas bacterianas.- Os níveis de PCT diminuíram com 24-48hs e 5 dias após o inicio da Os níveis de PCT diminuíram com 24-48hs e 5 dias após o inicio da antibioticoterapia, o que não ocorreu com a PCR antibioticoterapia, o que não ocorreu com a PCR
Sachse C (1998)Sachse C (1998)--a PCT aumenta fisiologicamente nos 2 primeiros dias de vidaa PCT aumenta fisiologicamente nos 2 primeiros dias de vida
Vazzalwar R et al. (2005); Yu et al (2010); Bohnhorst et al 92012)Vazzalwar R et al. (2005); Yu et al (2010); Bohnhorst et al 92012)--a PCT foi mais sensível do que a PCR na predicção da -a PCT foi mais sensível do que a PCR na predicção da sepse tardiasepse tardia do do RN pré-termo (ponto de corte: 0,5ng/mlRN pré-termo (ponto de corte: 0,5ng/ml
Uso Racional de Antibióticos
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Hemocultura: Periférica; cateter central >7dias: incluir a Hemocultura: Periférica; cateter central >7dias: incluir a centralcentral
--volume de sanguevolume de sangue::
Schelonka RL et al ,1996; Schelonka RL et al ,1996; Connel TG et al, 2007Connel TG et al, 2007: : quanto quanto mais sangue, maior será a probabilidade da hemocultura ser mais sangue, maior será a probabilidade da hemocultura ser positiva positiva
0,5 ml: 80% de probabilidade de ser positividade; 0,5 ml: 80% de probabilidade de ser positividade;
1 ml:97% de probabilidade de ser positiva1 ml:97% de probabilidade de ser positiva e e
2 ml de sangue: 100% de probabilidade de ser positiva2 ml de sangue: 100% de probabilidade de ser positiva.;.;
0,5 ml de sangue é inadequado quanto à sensibilidade e o 0,5 ml de sangue é inadequado quanto à sensibilidade e o tempo na detecção da bacteremiatempo na detecção da bacteremia
Uso Racional de Antibióticos
(Padrão ouro)
Culturas de superfícies, urocultura, aspirado gástrico: sem valor no diagnóstico da sepse precoce
![Page 69: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/69.jpg)
HemoculturaHemocultura--quanto mais sítios maior será a positividade?quanto mais sítios maior será a positividade?
Sarkar S et al, 2006Sarkar S et al, 2006: : única hemocultura com volume única hemocultura com volume sanguíneo de 1 ml deve ser suficientesanguíneo de 1 ml deve ser suficiente para documentar para documentar “verdadeiros” Gram positivos, Gram negativos ou sepse “verdadeiros” Gram positivos, Gram negativos ou sepse
fúngica em neonatosfúngica em neonatos
Sepse em neonatos pode ser detectada sem perda de Sepse em neonatos pode ser detectada sem perda de precisão com uma única hemocultura com volume precisão com uma única hemocultura com volume
sanguíneo ≥ 1mlsanguíneo ≥ 1ml
--
Uso Racional de Antibióticos
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HemoculturaHemocultura
--tempo para a positividade?tempo para a positividade?
Kumar Y et al, 2001Kumar Y et al, 2001: : 99% das culturas (sistema automatizado) para 99% das culturas (sistema automatizado) para
bactérias tornam-se positiva em bactérias tornam-se positiva em 36 horas36 horas, sendo este tempo mais do , sendo este tempo mais do
que suficiente; um período de 36 horas é suficiente para excluir sepse que suficiente; um período de 36 horas é suficiente para excluir sepse
nos recém-nascidos assintomáticos e nos recém-nascidos assintomáticos e 3 dias de incubação3 dias de incubação é suficiente é suficiente
para detectar todas as infecções clinicamente importantes para detectar todas as infecções clinicamente importantes
Uso Racional de Antibióticos
![Page 71: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/71.jpg)
HemoculturaHemocultura--tempo para a positividade?tempo para a positividade?
Garcia-Prats JA et alGarcia-Prats JA et al: : todas as hemoculturas para todas as hemoculturas para
microrganismos gram-positivo e gram-negativo foram microrganismos gram-positivo e gram-negativo foram
positivas após 24 a 36 horas de incubação; culturas positivas após 24 a 36 horas de incubação; culturas
crescendo crescendo S.epidermidisS.epidermidis foram virtualmente todas foram virtualmente todas
positivas após 36-48 horas de incubação.positivas após 36-48 horas de incubação.
Uso Racional de Antibióticos
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Jeffrey R Kaiser et al (2002)Jeffrey R Kaiser et al (2002)--99% das culturas tornam-se positivas em 48 horas99% das culturas tornam-se positivas em 48 horas --
Uso Racional de Antibióticos
a suspensão da antibioticoterapia para os RN com possível sepse tardia a suspensão da antibioticoterapia para os RN com possível sepse tardia com culturas negativas com 48 horas é apropriado e tornou-se um novo com culturas negativas com 48 horas é apropriado e tornou-se um novo
padrão de cuidado na UTINpadrão de cuidado na UTIN onde este estudo foi realizado.onde este estudo foi realizado.
-os autores encontraram considerável suporte para a diminuição do uso -os autores encontraram considerável suporte para a diminuição do uso empírico de antibiótico (até 48hs) nos RN com suspeita de sepse e empírico de antibiótico (até 48hs) nos RN com suspeita de sepse e
avaliações negativas para sepse tardia.avaliações negativas para sepse tardia.
![Page 73: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/73.jpg)
HEMOCULTURAS CONSIDERADAS CONTAMINADASHEMOCULTURAS CONSIDERADAS CONTAMINADAS PARA ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVA (Scon)PARA ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVA (Scon)
(Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama (Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB, 17/12/2007)Cordeiro, UnB, 17/12/2007)
Se os RN apresentamSe os RN apresentam:: 11)) apenas fatores de risco para infecçãoapenas fatores de risco para infecção (CAVU, CVC, PICC, (CAVU, CVC, PICC, dissecção venosa, VM, CPAP nasal, NPT, procedimentos cirúrgicos, dissecção venosa, VM, CPAP nasal, NPT, procedimentos cirúrgicos, drenagem) e/o u apenas um dos sistemas orgânicos acometidos oudrenagem) e/o u apenas um dos sistemas orgânicos acometidos ou 22)) evolução satisfatóriaevolução satisfatória do quadro infeccioso sem o uso de antibióticos do quadro infeccioso sem o uso de antibióticos específicos ouespecíficos ou 33)) o o isolamento concomitante de outro agenteisolamento concomitante de outro agente etiológico em etiológico em hemocultura.hemocultura.
cc
Uso Racional de Antibióticos
![Page 74: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/74.jpg)
Uso Racional de AntibióticosHEMOCULTURAS CONSIDERADAS POSITIVAS PARA ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVA (Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB,17/12/2007)
três três ou ou mais mais dos seguintes critérios:dos seguintes critérios:1) procedimentos invasivos até duas semanas antes e depois da 1) procedimentos invasivos até duas semanas antes e depois da
coleta da hemocultura: coleta da hemocultura: -CAVU (cateter arterial ou venoso umbilical), -CAVU (cateter arterial ou venoso umbilical),
-CVC (cateter venoso central), -PICC (cateter -CVC (cateter venoso central), -PICC (cateter central de inserção periféricacentral de inserção periférica
-Dissecção venosa,-Dissecção venosa, -VM (ventilação mecânica),-VM (ventilação mecânica),
-CPAP nasal, NPT (nutrição parenteral total), -CPAP nasal, NPT (nutrição parenteral total), procedimentos cirúrgicos, drenagem;procedimentos cirúrgicos, drenagem;
Se os recém-nascidos apresentamSe os recém-nascidos apresentam
![Page 75: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/75.jpg)
2)2) quadro clínicoquadro clínico (na semana que antecedeu e na semana que (na semana que antecedeu e na semana que sucedeu o isolamento do SCoN): taquipnéia e/ou episódios de apnéia, sucedeu o isolamento do SCoN): taquipnéia e/ou episódios de apnéia, hipertermia ou hipotermia e outros sintomas como hipoatividade, hipertermia ou hipotermia e outros sintomas como hipoatividade, letargia, baixa digestibilidade, vômitos, icterícia, distensão abdominal;letargia, baixa digestibilidade, vômitos, icterícia, distensão abdominal;-presença de -presença de dois dois sinais clínicos alterados de sistemas orgânicos sinais clínicos alterados de sistemas orgânicos diferentes (respiratório, circulatório, instabilidade da temperatura, diferentes (respiratório, circulatório, instabilidade da temperatura, dificuldade na alimentação, alteração hematológica) dificuldade na alimentação, alteração hematológica) e um e um procedimento invasivo.procedimento invasivo.33)) envolvimento de envolvimento de um um ou ou dois dois sistemas orgânicossistemas orgânicos e que e que não receberam antibioticoterapia específica. não receberam antibioticoterapia específica.
Uso Racional de AntibióticosHEMOCULTURAS CONSIDERADAS POSITIVAS PARA
ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVA (Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB, 7/12/2007)
![Page 76: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/76.jpg)
Esquemas: depende do conhecimento da microbiota da Unidade
Primeiro esquema: ampicilina + gentamicina
Segundo esquema: cefepime +amicacina
Terceiro esquema:Vancomicina + Meropenem
Uso Racional de AntibióticosANTIBIOTICOTERAPIA
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Uso Racional de AntibióticosAntibióticos-doses
Consultem: Infecções bacterianas
Infecções bacterianasAutor(es): Paulo R. Margotto, Martha Gonçalves
Vieira, Marta David Rocha
![Page 78: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/78.jpg)
Meningite Meningite LCR*: PL em toda sepse tardiaLCR*: PL em toda sepse tardia
> 15 mm3 : Suspeito> 15 mm3 : Suspeito
> 20/mm3 : Meningite> 20/mm3 : Meningite
Proteína: > 100 mg%Proteína: > 100 mg%
Glicose: 80 % da glicemiaGlicose: 80 % da glicemia
PL atraumática: < 1000 hemácias/mm3PL atraumática: < 1000 hemácias/mm3
Descontar hemácias : nº hemácias /700Descontar hemácias : nº hemácias /700
Descontar proteínas: 1000 hemácias : descontar 1,5 mg%Descontar proteínas: 1000 hemácias : descontar 1,5 mg%
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
Uso Racional de Antibióticos
Polin, 2012; Polin (2007)
Quando fazer PL: RN mais estável -hemocultura positiva -sinais clínicos e laboratoriais de infecção -RN que pioram com o uso do antibiótico
![Page 79: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/79.jpg)
Meningite PrecoceMeningite Precoce::
AmpicilinaAmpicilina + + Gentamicina Gentamicina
Meningite TardiaMeningite Tardia::
Cefepime/VancomicinaCefepime/Vancomicina + + Amicacina Amicacina Enterocolite Necrosante:Enterocolite Necrosante:
Vancomicina + MeropemenVancomicina + Meropemen
Se Insuficência Renal: Vancomicina Se Insuficência Renal: Vancomicina TeicoplaninaTeicoplanina
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
Uso Racional de Antibióticos
Polin 2012;Margotto P, 2012
Ceftriaxone é contra-indicada no RN(risco de kernicterus!)
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MeningiteMeningite
Resposta clínica adequada: não necessário controle liquórico; duração Resposta clínica adequada: não necessário controle liquórico; duração
do tratamento: 14dias (GBS);21 dias (gram-negativo)do tratamento: 14dias (GBS);21 dias (gram-negativo)
Não usamos dexametasona: sem melhora no prognósticoNão usamos dexametasona: sem melhora no prognóstico
- - Complicações: Complicações:
* * Abscesso cerebral (LCR : 18-100 cel - linfócitos)Abscesso cerebral (LCR : 18-100 cel - linfócitos)
* Ventriculite ( 73 - 100%) ( LCR - 50 cel)* Ventriculite ( 73 - 100%) ( LCR - 50 cel)
Ultrassom cerebral semanal Ultrassom cerebral semanal
Uso Racional de Antibióticos
Margotto P, 2012Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
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Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS
Meningite NeonatalMeningite Neonatal
Uso Racional de Antibióticos
Margotto,PR,2002
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Infecção Pós-Natal e Lesão Cerebral
Glass HC et al (Pediatrics, agosto de 2008):133 RN <34 semanas com RM (quando estável; a termo ou quando transferido)-12 RN (9%) com lesão progressiva na
substância brancaRegressão logística (ajuste para a idade
gestacional)Infecção recorrente:OR:8,3 (IC a 95%:1,5-
45,3)
Uso Racional de Antibióticos
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Uso Racional de AntibióticosGangrena venosa-Sthaphylococcus aureusphlegmasia cerulea dolens:PCD:edema de extremidades, cianose e dor
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Ibrahim, 2001
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Margotto P, 2008
Uso Racional de AntibióticosGangrena venosa- Sthaphylococcus aureus
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Gangrena venosa: Sthaphylococcus aureus :MECANISMO
- trombose venosa profunda 2ária a lesão endotelial
e ao choque séptico
- alfa-toxina do S.aureus - coagulase (proteina extracelular - potente toxina de lesão de membrana)
- se liga a plaquetas e monócitos citocinas início da produção de mediadores inflamatórios (causam os sintomas do choque severo)
- se liga a protrombina complexo staphylothrombin
conversão do fibrinogênio em fibrina
Uso Racional de Antibióticos
Ibrahim H (2001
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INIS Collaborative Group, 2011:3493 RN (1759-IMUNOGLOBULINA/1734: PLACEBO
Uso Racional de AntibióticosUSO DA IMUNOGLOBULINA NA SEPSE
N Engl J Med 2011;365:1201-1211
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(continuação)
Uso Racional de AntibióticosUso de imunoglobulina Endovenosa
USO DA IMUNOGLOBULINA NA SEPSE
N Engl J Med 2011;365:1201-1211
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USO DA IMUNOGLOBULINA NA SEPSE
Morte ou desabilidade aos 2 anos: RR:,1,0 (0,92-1,08)
A terapia com a imunoglobulina intravenosa não tem efeito no prognóstico
dos recém-nascidos com sepse suspeita ou comprovada
Mensagem!
Uso Racional de AntibióticosUso de imunoglobulina Endovenosa
N Engl J Med 2011;365:1201-1211
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Manzoni P, 2009:ensaio clínico prospectivo, duplo-cego, randomizado-11 UTI Neonatais da Itália (472 RN-2007-2008)
lactoferrina bovina (BLF) (via oral) BLF mais o probiótico Lactobacillus rhamnosus
GG (BLF + LGG) placebo por 30 dias.
Uso Racional de AntibióticosUso de imunoglobulina Endovenosa
Uso de lactoferrina
-inibe o crescimento de uma -variedade de bactérias, fungos e parasitas -ações diretas nos componentes de membranas -efeitos imunomoduladores
-ação sinérgica com drogas antimicrobianas.
Mecanismo de ação
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Qual a conduta diante de Infecção Qual a conduta diante de Infecção Relacionada ao Cateter e Infecção Relacionada ao Cateter e Infecção
Corrente SanguíneaCorrente Sanguínea??
Uso Racional de Antibióticos
Margotto, PR (ESCS)
Infecção primária da corrente sangüínea associada a cateter venoso central (IPCS-CVC)
Autor(es): Paulo R. Margotto/ Martha G. Vieira /Jefferson G. Resende, Carla Pacheco Brito, Kátia Rodrigues Menezes, Lady Maria C. A. de Andrade,
Vicência Soares de Almeida
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Infecção Relacionada ao CateterInfecção Relacionada ao Cateter‘‘life lines,’’‘‘life lines,’’
Sepse relacionada a cateter: associação de hemocultura positiva Sepse relacionada a cateter: associação de hemocultura positiva com sinais clínicos e hematológicos evidentes de infecçãocom sinais clínicos e hematológicos evidentes de infecção
--Sepse relacionada ao cateterSepse relacionada ao cateter: : -uma das principais causas de infecção na UTI Neonatal -uma das principais causas de infecção na UTI Neonatal (RN<1000g-11,3 a 34,9 por 1000 cateteres-dia)(RN<1000g-11,3 a 34,9 por 1000 cateteres-dia)
FisiopatologiaFisiopatologia
- - ExtraluminaExtraluminall: a partir da colonização da pele do : a partir da colonização da pele do paciente, paciente, pelas mãos dos profissionais de saúde pelas mãos dos profissionais de saúde e e
por via hematogênica. É precoce, pode ocorrer em até 24 por via hematogênica. É precoce, pode ocorrer em até 24 horas nos CVU, e no geral ocorre em 48 horas. horas nos CVU, e no geral ocorre em 48 horas. Colonização freqüente por Colonização freqüente por Gram positivosGram positivos..
- - IntraluminalIntraluminal: tardia, 10 a 14 dias após inserção. : tardia, 10 a 14 dias após inserção. Colonização por Colonização por Gram negativos. Gram negativos. Migração pelas conexões e Migração pelas conexões e
sistema de infusão, pelas mãos dos profissionais e soluções sistema de infusão, pelas mãos dos profissionais e soluções contaminadas (mais raro).contaminadas (mais raro).
Uso Racional de Antibióticos
Ramasethu J,2008; Associação Paulista de Estudos e Controle de Infecção Hospitalar, 2005;
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O agente etiológico mais comum: Estafilococo coagulase negativo (51%)
Bacilos gram negativos (25%), Enterococos (10%) Fungos (9%).
Infecções por gram negativos e fungos são graves, com progressão rápida, e muitas vezes
fatais
Quando retirado o cateter enviar ponta do cateter para cultura apenas se purulência no sítio de inserção
ou na suspeita de infecção relacionada ao cateter ou de febre associada a cateter.
Uso Racional de AntibióticosInfecção Relacionada ao CateterInfecção Relacionada ao Cateter
‘‘life lines,’’‘‘life lines,’’
Associação Paulista de Estudos e Controle de Infecção Hospitalar, 2005;
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Diagnóstico Diferencial do tempo de positividade:
quando o diferencial do tempo de positividade for maior que 2 horas (sangue colhido do cateter central com crescimento mais rápido que do sangue periférico) com amostras colhidas com intervalos de no máximo 15 min. este método mostra-se sensível (94% sensibilidade) e específico (91% especificidade) para o diagnóstico)
Uso Racional de AntibióticosInfecção Relacionada ao CateterInfecção Relacionada ao Cateter
‘‘life lines,’’‘‘life lines,’’
Ramasethu J,2008; Associação Paulista de Estudos e Controle de Infecção Hospitalar, 2005; Raad I et al, 2004
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MANEJO DO CATETER NA SUSPEITA DE SEPSE RELACIONADA A CATETER
OBSERVAR LOCAL DE INSERÇÃO DO CATETER: Sem sinais flogísticos: colher
hemoculturas*, PCR, hemograma completo e iniciar uso de antibióticos, aguardar resultado de hemoculturas, observar a evolução clínica.
Com sinais flogísticos: remover o cateter imediatamente, colher hemoculturas* e cultura da ponta do cateter, PCR, hemograma completo e iniciar uso de antibióticos.
*Central e periférica – 1ml de sangue por amostra
Uso Racional de AntibióticosInfecção Relacionada ao CateterInfecção Relacionada ao Cateter
‘‘life lines,’’‘‘life lines,’’
Ramasethu J,2008; Associação Paulista de Estudos e Controle de Infecção Hospitalar, 2005;
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A) Se hemocultura central negativa e hemocultura periférica negativa: observar
B) Se hemocultura central negativa e hemocultura periférica positiva: sepse não relacionada ao cateter. Tratar e manter o cateter.
C) Se hemocultura central positiva e hemocultura periférica positiva: cateter envolvido. Tratar bacteremia.
Uso Racional de AntibióticosInfecção Relacionada ao CateterInfecção Relacionada ao Cateter
‘‘life lines,’’‘‘life lines,’’
Ramasethu J,2008; Associação Paulista de Estudos e Controle de Infecção Hospitalar, 2005;
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A) Estafilococo coagulase negativo remover cateter e tratar ATB* 5-7 dias; se RN estável e cateter mantido, tratar com ATB 14 dias, hemocultura controle em 48 a 72 horas e desviar NPT
B) Estafilococo aureus remover cateter e tratar ATB 14 dias; se RN estável e mantiver cateter, nova hemocultura em 24 horas
C) Bacilo gram negativo remover cateter e tratar ATB por 10-14 dias; se RN estável e mantiver cateter, nova hemocultura em 24 h
D) Cândida remover sempre o cateter e tratar com antifúngicos por 14 dias a partir da 1ª hemocultura negativa. Aguardar 24 a 48 antes de novo acesso venoso profundo.
Uso Racional de AntibióticosInfecção Relacionada ao CateterInfecção Relacionada ao Cateter
‘‘life lines,’’‘‘life lines,’’
-trombose séptica, endocardite: ATB 4-6 sem;- osteomielite: ATB 6-8 sem.
*ATB: antibióticoRamasethu J,2008; Associação Paulista de Estudos e Controle de Infecção Hospitalar, 2005;
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Prevenção da Infecção na UTI Neonatal As taxas variam de Unidade e dependem de práticas de
assistência Pontos críticos:
Uso Racional de Antibióticos
5 áreas para melhoramento5 áreas para melhoramento1.1. Ambiente:Ambiente: melhorar a anti-sepsia das mãos e melhorar a anti-sepsia das mãos e
reduzir a contaminação por micróbiosreduzir a contaminação por micróbios2.2. Acesso Vascular:Acesso Vascular: limitar a duração da inserção limitar a duração da inserção
de catéteres umbilicais e melhorar o de catéteres umbilicais e melhorar o treinamento de enfermeiros na inserção e treinamento de enfermeiros na inserção e manutenção periférica dos catéteres manutenção periférica dos catéteres intravasculares centraisintravasculares centrais
3.3. Nutrição:Nutrição: aumentar as taxas de aleitamento aumentar as taxas de aleitamento materno e reduzir duração de dietas parenteraismaterno e reduzir duração de dietas parenterais
4.4. Antibioticoterapia:Antibioticoterapia: reduzir a duração de reduzir a duração de antibioticoterapia empírica em pacientes com antibioticoterapia empírica em pacientes com culturas negativasculturas negativas
5.5. Unidade Cultural:Unidade Cultural: educação e envolvimento do educação e envolvimento do staff para encorajar o máximo consentimento staff para encorajar o máximo consentimento com as práticas de controle da infecçãocom as práticas de controle da infecção
Schelonka, 2006
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O diagnóstico e tratamento de neonatos com suspeita de sepse de início precoce
baseia-se em princípios científicos modificados pela "arte e experiência" do
profissional
A terapia antimicrobiana deve serdescontinuada em 48 horas em situações clínica
em que a probabilidadeda sepse é baixa.
Uso Racional de Antibióticos
Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis.
Polin RA; the COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN.Pediatrics. 2012 May;129(5):1006-1015. Epub 2012 Apr 30.
Artigo Integral!
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Ações de combate à Infecção na UTIN
Lavagem das mãos: mãos sujas são mãos assassinas!
Lavem as mãos!!!!!
Uso Racional de Antibióticos
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Mãos Sujas!!!!!
Franz Novaes,2008
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Mãos após lavagem com água e sabão
Franz Novaes,2008
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Mãos após anti-sepsia com álcool 70%
Franz Novaes,2008
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Aliança
Franz Novaes,2008
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Pano de Limpeza
Franz Novaes,2008
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Dinheiro
Franz Novaes,2008
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Cabelo
Franz Novaes,2008
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Mãos Sujas!!!!!Oelberg et al (2000) marcador de DNA no gancho do telefone 8 horas após, 80% de amostras tinham o
marcador a partir do telefone contaminado -locais mais consistentemente positivos para
o marcador: os analisadores de gasometria, mouse do computador, telefone, prontuários médicos, ventiladores, botões de controle de calor radiante, monitores dos pacientes, e mãos das pessoas, sala de estar da Enfermagem, sala do café dos Staffs, área de estar dos ResidentesUma pessoa que contamina um equipamento
tem um potencial de disseminar em toda a Unidade. Basta que uma pessoa não respeite as técnicas para causar um surto de infecção
![Page 109: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/109.jpg)
Há mais de 150 Há mais de 150 anos anos Semmelweiss Semmelweiss observou que a observou que a mortalidade mortalidade materna periparto materna periparto podia ser podia ser reduzida se os reduzida se os médicos lavassem médicos lavassem as mãos antes da as mãos antes da assistênciaassistência
Uso Racional de AntibióticosPrevenção da Infecção na UTI Neonatal
Schelonka, 2006
![Page 110: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/110.jpg)
Uso Racional de Antibióticos
LAVEM AS MÃOS!USEM ÁLCOOL A 70%
![Page 111: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/111.jpg)
Ações de combate à Infecção na UTINÉ surpreendente que ainda haja pessoas tão preparadas que não
se lembram que não lavar as mãos, tocar o nariz, tocar os bebês em seguida é uma violação de técnica (Duara S, 2006). A troca de fraldas deve ser realizada com luvas
-
Duara S, 2006
-Uso do álcool 70% (com clorexidina:anti-séptico que tem uma ação residual mais longa,
principalmente para coco gram-positivo ) : tão bom como lavar as mãos com desinfetante por 3 minutos; As mãos não devem ser contaminadas com secreção e sangue
-Uso racional de antimicrobianos: -Conhecer a microbiota do próprio serviço =
Germes e perfil de sensibilidade-Indicação e duração : criteriosa do tratamento
![Page 112: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/112.jpg)
Estratégias para reduzir a frequência de infecções nosocomiais
Alison J. Carey, Lisa Saiman, Richard A. Polin (2008)
uso do álcool nas mãos
Evitar de esfregar a pele com escovas ou sabão irritante
Gorro, máscara e luvas ao inserir cateteres ou troca de
fraldas
Evitar o uso de antibióticos de amplo espectro, como
cefalosporina de 3ª e 4ª geração (usar antibióticos mais
simples e mais efetivos)
![Page 113: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/113.jpg)
Estratégias para reduzir a frequência de infecções nosocomiais
Alison J. Carey, Lisa Saiman, Richard A. Polin (2008) Evitar o uso de drogas associadas com aumento do risco de
infecção(bloqueadores H2 e esteróides sistêmicos Minimizar r práticas que conduzem a quebra de barreira, como
venopunção e punção com estilete Minimizar dias de cateteres venosos centrais Encorajar um agressivo aumento da dieta enteral e usar o leite
humano Propiciar o isolamento de pacientes com patógenos resistentes
ou virulentos Maximizar os espaço e adequar o número de profissionais
![Page 114: Sepse Neonatal Paulo R. Margotto Prof. Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Unidade de Neonatologia do Hospital Regional](https://reader037.vdocuments.site/reader037/viewer/2022103009/570638511a28abb8238f8db0/html5/thumbnails/114.jpg)
E AGORA?
“Tudo parece impossível até que seja feito” (Nelson Mandela)