Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN

Miért jó a szelektív gyógyszer?

Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár

Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15.

A gyógyszerész szerepeA gyógyszerész szerepe

A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértője.

A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia szakértője.

biomedicinális ismeretek felértékelődése

képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak oktatásának erősítése

kémiai alapok fontossága

szelektív gyógyszerhatásszelektív gyógyszerhatás (farmakológiai fogalom)

kémiai megközelítésekémiai megközelítése, annak egzakt értelmezését, megértését teszi lehetővé (gyógyszerészi kémia tárgyköre)

a tantárgyi elkülönítés csak a graduálisgraduális képzésben indokolt

a posztgraduálisposztgraduális képzésben komplex gyógyszerészeti ismeretekre (alkalmazható tudásra) van igény

Gyógyszerek hatásaGyógyszerek hatása

szerkezet függő

célmolekulához való kötődésen keresztül befolyásol (serkent vagy gátol) valamilyen működést

célmolekulák: receptorok

enzimek

transzportfehérjék

nukleinsavak

a kötődés nagyfokú szelektivitása jellemző

szerkezettől független

nincs specifikus kötődés bio-makromolekulán

kémiai vagy fizikai kölcsönhatás jön létre

(pl. antacidok, antikoagulánsok,...)

A kötődés lépései:A kötődés lépései:

1. megközelítés (elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági állapot)

2. irányba állás (konformációváltozás, flexibilitás)

3. deszolvatáció

4. kölcsönhatások létrejötte

-

-

-

-

+ + +- - -

+

++

+

A kötődés következménye:A kötődés következménye:

a célmolekula konformációváltozása

és az ezáltal kiváltott biológiai válasz

receptoron: • ioncsatorna nyitás/zárás

• jeltovábbítás

enzimen: aktivitás gátlása

transzporter-fehérjén: működés gátlása

nukleinsavon: működés gátlása

A kötődés feltételei:A kötődés feltételei:

termodinamikai

kinetikai

szerkezeti

szerkezeti feltételek:

• szterikus komplementaritás

• méret (a ligandumnak el kell férnie a kötőhelyen)

• konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az aktív helyet)

• kiralitás

• elektronos komplementaritás

• ionizáció, töltéseloszlás

• poláris/apoláris csoportok (elektronsűrűség)

A kötődésben résztvevő kölcsönhatások:A kötődésben résztvevő kölcsönhatások:

Típus Példa Kötődési energia (kcal/mol

Ionos 10

H-híd 1-7

Ion-dipól 1-7

Dipól-dipól 1-7

HidrofóbVan derWaals

0,5-1

Hidrofób„stacking”

1

R O NR4+--R-COO NH3-R

+

R1 CR2

OR3O

H

R1 OH R2:NH2

R3N: NR4+-+

R3N:-+ R1

C

R2

O-+

H

C

R1 R2

R3 R4

CH

R6 R5

R'R

Receptorok fajtái:Receptorok fajtái:

GTP cGMP

fehérjelánc

O

PO OH

O-

fehérjelánc

OH

fehérjelánc

O

PO OH

O-

fehérjelánc

OH

protein tirozil

foszfatázok

protein tirozin /

szerin-treoninkinázok

guanilátciklázok

G-fehérjeeffektor

Effektor: enzim (adenilát cikláz,

ciklikus foszfodiészteráz,foszfolipáz-C) vagy

ioncsatorna

= ligandum

kationok vagy anionok kiáramlása /beáramlása

sejtmag

DNS

Mn+, X-

Mn+, X-

metabotróp ionotróp enzim funkcióval bíró intracelluláris

Acetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhozAcetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhoz

Nikotinos receptor Muszkarinos receptor

- -- -

20 Å

1 2 3 4 5 6 7

NH2

COOH

NCH3

CH3

CH3

O

O

CH3

+

Nikotinos receptor Muszkarinos receptor

agonista

Az Ach aktívkonformációja

N

N

CH3

OCH2N

CH3

CH3CH3

CH3

OHBr -

nikotin muszkarin

N

O O

CH3

CH3

CH3

CH3

H

H

HH

N

O

CH3

O

CH3

CH3

CH3

H

H

H

H

transz gauche

++

+

Kompetitív antagonisták:Kompetitív antagonisták:

ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint az agonisták, de nem okoznak konformációváltozástaz agonisták, de nem okoznak konformációváltozást

• • affinitásuk van a receptorhozaffinitásuk van a receptorhoz• • intrinsic aktivitásuk nincsintrinsic aktivitásuk nincs

oka: oka: az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak (ez (ez leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → nem nem okoznak a receptoron konformációváltozástokoznak a receptoron konformációváltozást

N

O

CH3

O

CH3

CH3 CH3

H

H

H

H

+ N

CH3

O

H

O

OH

+

Specifitás Specifitás vsvs szelektivitás szelektivitás

Specifikus gyógyszer: ha egyetlen receptorfajtán fejti ki hatását

Szelektív gyógyszer: ha két (vagy több) receptorhoz is kötődik, de eltérő affinitással

de: szelektív gyógyszer nem jelent feltétlenül szelektív hatást, mert egy receptor több élettani hatásért is felelős lehet

A szelektív gyógyszer előnye:A szelektív gyógyszer előnye:

a molekulák nem vagy kisebb hányadban kötődnek más receptorokhoz

• célzottabb és intenzívebb hatás• általában kisebb dózis• kevesebb mellékhatás

A szelektív gyógyszer hátránya:A szelektív gyógyszer hátránya:

kifejlesztése sokkal nehezebb feladat • nagyobb innovációt igényel• drágább

Példa (1)Példa (1)

Szelektív Szelektív ββ22-receptor agonisták-receptor agonisták

(brochodilátorok)

OH

NH2

OH

OHOH

NH

OH

OH CH3

CH3

OH

NHOH

OH

CH3

CH3

CH3

noradrenalin izoprenalin

nem szelektív

(α, β)részleges szelektívitás

(β >α)

terbutalin

β2-szelektívitás

szerv

receptorok

agonista hatás

szív

β1

kontraktilitás nő

frekvencia nő

tüdő

β2

vazodilatáció

(bronchustágítás)

Példák a Példák a ββ22-agonistákra-agonistákra

OH

NHOH

CH2OH

CH3

CH3

CH3

OH

NHCl

Cl

NH2

CH3

CH3

CH3

OH

NH

OH

CH2OH

(CH2)6-O-(CH2)4

szalbutamolBUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN ...

klenbuterolSPIROPENT

szalmeterolSEREVENT

Kémiailag mi a közös?

• feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne adrenerg aktivitás)

• N-en térkitöltő oldallánc ( ez növeli a β receptorok iránti affinitást)

• aromás gyűrű szubsztituensei (β2 affinitást befolyásolja)

• általában nem katechol-amin szerkezet

• nagy szerkezeti variábilitás

• OH, NH2, Cl, NHCHO, CH2OH szubsztituensek 3 és 5; 3,4,5 helyzetben

Példa (2)Példa (2)

ββ-receptor antagonisták-receptor antagonisták

antiaritmiás

antianginás

antihipertenzív

Ar- O- CH2- CH- CH2- NH- R

OH

NH

Ar: R: i-propil, i-butil

nem szelektív szerek: β1 és β2 receptorokon is hatnak

kardioszelektív szerek: β1 szelektív hatás

szerv

(receptorok)

agonista hatás

antagonista hatás

szív

(β1)

kontraktilitás nő

frekvencia nő

kontraktilitás csökken

frekvencia csökken

tüdő

(β2)

vazodilatáció

(bronchustágítás)

vazokonstrikció !

(bronchusok görcse)

Nem szelektív szerek

oxprenololpropranololpindololbopindololpenbutolol …

Kardioszelektív szerek

atenololmetoprololbetaxololbizoprololeszmolol …

Pl.O

OH

NH

CH3

CH3

NH

O

OH

NH

CH3

CH3

O

OH

NH

CH3

CH3

OCH2

Pl.O

OH

NH

CH3

CH3

O

NH2

O

OH

NH

CH3

CH3

OCH3

O

OH

NH

CH3

CH3

O OCH3

Példa (3)Példa (3)

A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás isazaz ugyanazon a receptoron hatnakde előfordulási helytől függően

Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak)• verapamil • diltiazem

• DHP (dipinek)nifedipinnizoldipinnitrendipinamlodipin

szelektív kötőhelyek a receptoron

nincs érszelektivitás, közvetlen szívhatásokantiaritmiás, antihipertenzív felhasználás

érszelektivitásantianginás, antihipertenzív felhasználás

NH

CH3CH3

NO2

COOCH3H3COOC

NH2COOH

CaCa2+-2+-csatorna receptor kötőhelyeicsatorna receptor kötőhelyei

DHP kötőhely

verapamil kötőhely

diltiazem kötőhely

Példa (4)Példa (4)

A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás

Nemszteroid gyulladáscsökkentők hatás alapja: COX enzim gátlásával a prosztanoidok szintézisének gátlása

COX enzim: 3 izoforma ismert: COX-1, COX-2, COX-3

COX-1: általános előfordulású (gyomor, vese, érfal, ...) protektív szerepű (GI mucosa, vese homeostasis, ...)COX-2: gyulladt szövet sejtjeiben fordul elő

gyulladásos faktorok indukálják termelődésétszerepét kimutatták gyulladás, tüdőrák, vastagbélrák, Alzheimer kór kialakulásában is

Szerkezetük hasonló: 60% homológiaszelektivitás szempontjából különbségek

Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekbenSzerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekben

PHE 503ILE 434 és 523HIS 513

LEU 503VAL 434 és 523ARG 513

NN

Br

SNH2 O

O

F

F

F

NN

Br

SNH2

O

O

F

FF

Celekoxib kötődése a COX-2 enzimhezCelekoxib kötődése a COX-2 enzimhez

Kurumbail et al.: Nature, 384, 644-648 (1996)

O

O

NH

OO

O

O

S

O

O

O

ON

SNH2 O

O

NN

Br

SNH2 O

O

F

F

F

N

O

O

O

O

Cl

COX-1, COX-2 gátlók COX-2 gátlók

nem szelektív szereknem szelektív szerek szelektívszelektív szerekszerekgátlás: COX-1 ≥ COX-2 COX-2 > COX-1

5-50xpl. szalicilátok etodolák indometacin meloxikám

diklofenák nimesulidprofének

specifikus specifikus szerekszerekcsak COX-2 gátláscsak COX-2 gátláspl. pl. celekoxibcelekoxib

valdekoxibvaldekoxibrofekoxibrofekoxib

kedvezőbb mellékhatás-profil (?)

ÖsszefoglalásÖsszefoglalás

a szelektív gyógyszerek általában előnyösebbeka szelektív gyógyszerek általában előnyösebbek

kedvezőbb mellékhatás-profil kedvezőbb mellékhatás-profil (vannak kivételek)(vannak kivételek)

a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban megismerhetőkmegismerhetők

ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válikezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik