CITOGENÉTICA

La citogenética es el estudio de los cromosomas y de las enfermedades relacionadas, causadas por un número o una estructura anómalos de los cromosomas.La citogenética clínica es el estudio de los cromosomas: su estructura, herencia y anomalías. Las anomalías cromosómicas se encuentran en alrededor del 1% de los nacidos vivos y son responsables de una gran proporción de abortos precoces, de malformaciones congénitas múltiples y de casos de retraso mental. Tienen un papel significativo en el desarrollo de neoplasias.

El análisis cromosómico está indicado en niños con anomalías congénitas múltiples y/o rasgos dismórficos. Está indicado en las mujeres embarazadas de edad materna avanzada (>35 años). También es obligatorio en pacientes con 1) dos malformaciones graves y/o tres malformaciones leves, 2) problemas del crecimiento y desarrollo precoces, tales como genitales ambiguos o retraso mental, 3) problemas de fertilidad o abortos recurrentes (≥3) y 4) un familiar de primer grado con una anomalía cromosómica estructural conocida o sospechada.

NOMENCLATURA DE LOS CROMOSOMAS

En la nomenclatura general de celulas eucarioticas, en los que los cromosomas están en igual número en todas las células de los individuos de una especie y por parejas, se denomina genomio al conjunto formado por un cromosoma de cada pareja (es sinónimo de complemento cromosómico básico o monoploide).

Se denomina diploide al individuo, línea celular o célula que tiene dos genomios completos,siendo esta la condición normal de la mayoría de los organismos superiores.

El número diploide de cromosomas característicos de una especie se indica normalmente a continuación de 2n=….. (En la especie humana 2n=46 en el ratón 2n=40)

Haploide es la condición del individuo, línea celular o célula que tiene un solo genomio, se indica n=….. (en la especie humana n=23; en chimpancé n=24). Los gametos son normalmente haploides.

Triploide es la condición del individuo, línea celular o célula que tiene tres genomios completos (3n).

En general, a los individuos que tienen juegos cromosómicos completos se les denomina euploides.

FORMULACIÓN CROMOSÓMICA

El ISCN es responsable de unificar la nomenclatura para la descripción de cariotipos normales o alterados. Las reglas básicas más importantes que hay que conocer son las siguientes:

• Se especifica en primer lugar el número total de cromosomas, seguido de los cromosomas sexuales y, si las hay, las alteraciones que se encuentren. Estos datos van separados por comas, sin espacios antes ni después de la coma. Por ejemplo:

• Los individuos denominados «mosaicos» (es decir, aquellos que tienen dos o más constituciones cromosómicas distintas) se describen separando cada constitución cromosómica por una barra «/». Por ejemplo:

• Las ganancias o pérdidas de cromosoma completos se indican con el signo + o – antes del número correspondiente al cromosoma implicado:

• Las alteraciones se describen utilizando abreviaturas apropiadas. Por ejemplo, «del» significa deleción, «dup» duplicación, «inv» inversión, «ins» inserción, «t» translocación, «i» isocromosoma, «r» cromosoma en anillo. Después de cada una de estas alteraciones se indican los cromosomas implicados (entre paréntesis) y a continuación las regionesimplicadas (en otro paréntesis distinto). TABLA 1

Alteraciones citogenéticas

Alteraciones numéricas

Las anomalías numéricas implican la pérdida y/o ganancia del número de cromosomas normal para esa especie. Éstas pueden ser de dos tipos:

· Aneuploidía: condición anormal donde uno o más cromosomas de la dotación completa faltan o se presentan en un número mayor que lo normal.· Euploidías: los cambios se refieren al set cromosómico completo.

Cualquiera de estas dos situaciones ocasiona una variación en el número normal de cromosomas de un organismo diploide, causando efectos drásticos sobre la expresión fenotípica.

Las diferentes condiciones de aneuploidía son:

1. Nulisomía (2n – 2): pérdida de ambos cromosomas homólogos.2. Monosomía (2n – 1): falta un solo integrante del par.3. Trisomía (2n + 1): ganancia de una copia extra de un cromosoma.4. Tetrasómico (2n + 2): ganancia de un par extra de cromosomas homólogos.

Además de lo mencionado, más de un par puede estar afectado a la vez, por ejemplo un doble monosómico (2n-1-1) en el que falta un cromosoma en dos pares simultáneamente o un doble tetrasómico (2n+2+2).

El orígen de estas anormalidades puede deberse al proceso denominado no-disyunción, es decir, los dos miemnbros de un par de homólogos no se separan adecuadamente durante la meiosis I omeiosis II, de modo que se forman gametos con ambos homólogos mientras que otros gametos no presentan ninguno.La fecundación de dichos gametos irregulares da lugar a cigotos con cromosomas adicionales o con menor cantidad de ellos.

La no-disyunción se presenta en aproximadamente un 5 % de

todas las meiosis y puede afectar a cualquiera de los

autosomas o a loscromosomas sexuales.

El resultado de la no disyunción en los cromosomas sexuales depende del sexo del individuo en el que tiene lugar la meiosis:

En hembras independientementeDe cuando aquélla tenga lugar, algunos óvulos contendrán dos cromosomas X, mientras que otros ninguno.

En los machos pueden resultar cuatro tipos diferentes de equilibrados dependiendo de si la no disyunción tiene lugar durante la meiosis I o la meiosis II.

Alteraciones estructurales:

Las anomalías estructurales implican cambios en la estructura de uno o varios cromosomas. Pueden ser increíblemente complejas, pero para nuestro propósito nos centraremos en los tipos más comunes.

· Deleción o deficiencia: representa pérdida de material cromosómico. Pueden ser terminales o internas (intercalares), y pueden producir por sí mismas efectos fenotípicos.En homocigotos son usualmente letales debido a la falta total de los genes de la región delecionada. En heterocigosis dependerá de los genes afectados.

· Duplicación: presencia en exceso o repetición de una sección de un cromosoma respecto de lo normal.

· Inversión: tiene lugar cuando se dan dos cortes en un cromosoma y el segmento resultante gira 180° y se vuelve a unir, formando un cromosoma que estructuralmente tiene lasecuencia invertida. Hay dos tipos de inversión:

1. Inversión paracéntrica: el segmento invertido no incluye al centrómero.2. Inversión pericéntrica: en el segmento invertido está incluído el centrómero.

Ambos tipos de inversión causan cambios en los patrones debandas y el principal efecto es el cambio en la relación de ligamiento y la tendencia a formar supergenes. Éstos son genes que tienden a permanecer juntos en un bloque no recombinante. En la meiosis, el heterocigota produce un rulopara reparar el efecto de la inversión. Aunque el portador de una inversión puede ser completamente normal, tiene el riesgo de producir un embrión con un desequilibrio cromosómico.

· Translocaciones: implican el intercambio o transferencia de una porción de un cromosoma a otro nohomólogo. Pueden reconocerse distintas translocaciones, entre las que se encuentran las siguientes:

1. Sencillas: en ellas se observa una sola rotura del cromosoma y la tranferencia directa del fragmento roto de dicho cromosoma al extremo de otro. Son súmamente raras.2. Defases: son más frecuentes que las anteriores y presentan tres roturas, de modo que un fragmento resultante de dos roturas en un cromosoma se inserta en la ruptura producida en un cromosoma no homólogo .3.Recíproca (equilibrada): son las más frecuentes y se presentan cuando las roturas sencillas de dos cromosomas no homólogos dan lugar al intercambio de las secciones.

SINDROMES CITOGENÉTICOS

Debemos diferenciar el síndrome genético (producido en la misma génesis del embrión por transmisión hereditaria o causa desconocida) de otras patologías que pueden aparecer durante el desarrollo del feto y que también conducen a problemas del desarrollo posterior. Es el caso de los virus ocasionales o agentes teratógenos, es decir, diferentes tipos de sustancias tóxicas que pueden entrar en contacto con la madre (radiaciones, drogas, etc.).

En general, hablamos de síndromes genéticos cuando existen un conjunto o patrón de síntomas y signos en un individuo y su origen es debido a una alteración genética identificada o sospechada. Ello suele comportar cambios importantes en el desarrollo tanto físico como conductual del sujeto que los padece. Muchos de estos síndromes cursan con cuadros comportamentales, de retraso mental o similares cuya etiología es difícil de explicar si no se ha diagnosticado el síndrome. Dicha diagnosis se efectúa normalmente mediante estudios cromosómicos (cariotipo) y en algunos casos, de especial dificultad, puede utilizarse el concepto de "fenotipo conductual". Este término hace referencia a la presencia de un patrón característico de anormalidades motoras, cognitivas, conductuales y lingüísticas asociadas muy probablemente a un trastorno biológico pero del que desconocemos aún sus marcadores genéticos.

En los síndromes genenéticos, la génesis de la aberración cromosómica, puede deberse a factores hereditarios (anomalía cromosómica que es transmitida por uno de los padres a pesar de que éste no esté afectado). En otros casos, las aberraciones se producen sin ninguna causa aún conocida y parecen darse aleatoriamente no pudiendo identificar factores de riesgo determinantes.

CLASIFICACIÓN

1. Estatura inusitadamente baja con defectos asociados: Sindrome de Cornelia de Lange Sindrome de Rubinstein Taybi Sindrome de Silver Sindrome de Bloom Sindrome de Seckel Sindrome de Hallerman Streiff

2. Aspecto senil con defectos asociados: Progeria Sindrome de Werner Sindrome de Cockayne

3. Displasia articular con defectos asociados Enanismo familiar con rigidez articular Pleonosteosis de Leri Sindrome de Stickler Sindrome de Laurence Moon Biedl

4. Trastornos musculares con defectos asociados

Sindrome de Prader-Willi Sindrome de Larsen Sindrome cerebro-hepato-renal Sindrome óculo-cerebro-renal de Lowe Sindrome de Rieger Sindrome de Steinert Sindrome de Freeman-Sheldon Sindrome de Schwartz

5. Trastornos neurológicos con defectos asociados Sindrome de Marinesco-Sjogren Sindrome de Biemond Ataxia-telangiectasia Sindrome de Sjogren-Larsson Sindrome de Menkes

6. Defectos faciales como característica prominente Sindrome de Treacher Collins Sindrome de Goldenhar Blefarofimosis familiar Fístulas labiales inferiores con o sin labo leporino, fisura palatina o ambos Sindrome de la membrana poplítea Sindrome de Franceschetti Klein

7. Asociación de defectos orales-faciales-digitales Sindrome oral-facial-digital (OFD) Sindrome de Mohr Sindrome de Mietens Sindrome oculodentodigital Sindrome oto-palato-digital

8. Trastornos hematopoyéticos con defectos asociados Sindrome de Fanconi Aplasia radial-trombocitopénica Sindrome de Holt-Oram

9. Anomalías genitales con defectos asociados Sindrome de Smith-Lemli-Opitz Sindrome de Fraser Sindrome de hipertelorismo-hipospadias

10. Sordera con defectos asociados Sindrome de Waardenburg Sindrome rubeólico

11. Supuestas aberraciones metabólicas que afectan a la morfogénesis Leprechaunismo Sindrome de lipodistrofia de Berardinelli Hipercalcemia infantil, facies peculiar, estenosis aórtica supravalvular Sindrome de Wiedemann-Beckwith

Gigantismo cerebral

12. Hamartosis Sindrome de Sturge-Weber Sindrome de Hippel-Lindau Sindrome de Riley Sindrome de Maffucci Esclerosis tuberosa Neurofibromatosis Sindrome de McCune-Albright Sindrome de Peutz-Jeghers Sindrome de Gardner Sindrome de Goltz Sindrome de disqueratosis congénita Sindrome de Rothmund

13. Displasias ectodérmicas Displasia ectodérmica anhidrótica Displasia ectodérmica tipo Marshall Displasia ectodérmica tipo Robinson Displasia ectodérmica tipo Feinmesser Pili torti y sordera Displasia ectodérmica hidrótica (Sindrome de Clouston) Displasia ectodérmica tipo Basan Hipoplasia del esmalte y cabello rizados Paquioniquia congénita

14. Osteocondrodisplasias Acondroplasia Enanismo metatrófico Distrofia torácica asfixiante Sindrome de Ellis-Van Creveld Enanismo distrófico Displasia espondiloepifisaria ligada al cromosoma X Displasia epifisaria múltiple Disostosis metafisaria tipo Jansen Disostosis metafisaria tipo Schmid Exostosis múltiple Enfermedad de Conradi Hipofosfatasia Sindrome de Kenny

15. Osteopetrosis Enfermedad de Pyle Osteopetrosis grave Picnodisostosis de Maroteaux y Lamy Disostosis cleidocraneal Sindrome de disostosis de Stanesco

16. Craneosinostosis

Sindrome de Apert Sindrome de Carpenter Disostosis craneofacial de Crouzon

17. Otras displasias esqueléticas Sindrome uña-rótula Discondrosteosis de Leri-Weill Osteodistrofia hereditaria de Albright Braquidactilia Sindrome de Weill-Marchesani Sindrome Klippel Feil

18. Mucopolisacáridos Gangliosidosis generalizada Sindrome de Hurler Sindrome de Maroteaux-Lamy Sindrome de Hunter Sindrome de Morquio Sindrome de Sanfilippo Sindrome de Scheie Sindrome de Leroy

19. Trastornos del tejido conectivo Sindrome de Marfan Homocistinuria Sindrome de Ehlers-Danlos Osteogénesis imperfecta Fibrodisplasia osificante congénita Pseudoxantoma elástico

SINDROMES MÁS FRECUENTES

1. ACONDROPLASIA

La acondroplasia es un desorden hereditario bastante frecuente observándose entre 1/15.000 a 1/40.000 nacidos vivos. Pertenece al grupo de enfermedades denominado condrodistrofias o anomalías en la osificación de los cartílagos. Aunque la acondroplasia es hereditaria con carácter autosómico dominante, la mayor parte de los casos se deben a mutaciones espontáneas del gen que codifica el receptor para el factor de crecimiento fibroblástico 3 (FGFR3). Si uno de los padres padece acondroplasia, el hijo tiene un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad. Si ambos padres la padecen, las probabilidades aumentan hasta un 75%.

El diagnóstico de la acondroplasia se consigue mediante una combinación de características clínicas y radiológicas. Las pruebas genéticas sobre el gen FGFR3 (en el locus cromosómico 4p16) detectan el 99% de los casos, pero en la mayor parte de los casos no son necesarias para diagnosticar tanto a niños como a adultos. Sin embargo, son útiles en el caso de recién nacidos o en casos atípicos o prenatales.

Diagnóstico clínico: las características clínicas de la acondroplasia son las siguientes:

Estatura baja Acortamiento rizomélico de brazos y piernas cortos con pliegues de piel redundantes

Limitación de extensión del codo

Configuración de las manos en tridente

Piernas arqueadas (Genum varum)

Gibosidad toracolumbar en la infancia

Lordosis lumbar exagerada que se desarrolla al comenzar a caminar (*)

Cabeza grande con una protuberancia frontal

Hipoplasia de la mitad de la cara

Los hallazgos radiológicos en los niños consisten en estrechamientos de la distancia interpedicular de la espina caudal, surco sacroilíaco y asiento de las metáfisis femorales con forma circunfleja (*)

Además de las características antes señaladas, los sujetos con acondroplasia muestran una hiperextensibilidad de las rodillas y de otras articulaciones. La inteligencia es usualmente normal.

La estatura media para un adulto varón es de 131±5.6 cm y para una mujer adulta de 124±5.9 cm. Durante la infancia es normal una cierta hipotonía y los pacientes suelen mostrar dificultades para sostener sus cabezas debido a su tamaño y a la hipotonía. Puede producirse megaloencefalia en sujetos con acondroplasia, pero a menos que se desarrolle hidrocéfalo u otra complicación del sistema nervioso central, la inteligencia es normal.

La cabeza grande del recién nacido con acondroplasia aumente al riesgo de hemorragias intracraneales durante el parto vaginal. En algunos caso, el hidrocéfalo puede ser ocasionado por aumento de la presión venosa intracraneal debido a la estenosis de el seno sigmoide a nivel del foramen yugular. También es un problema frecuente la otitis media recurrente. Aproximadamente el 7.5% de los niños con acondroplasia muere el primer año de vida por apnea central o apnea obstructiva, que resulta de una hipoplasia de la mitad de la cara. Una de los problemas más significativos de la acondroplasia es la obesidad que, en los adultos, agrava la morbilidad asociada a la estenosis lumbar y contribuye probablemente a la mortalidad derivada de complicaciones cardiovasculares..

Aparte la estenosis espinal, los adultos con acondroplasia no experimentan otras complicaciones médicas específicas. Se ha insinuado un aumento del riesgo de una muerte súbita entre la cuarta y quinta décadas, pero se desconocen las causas de este aumento (3)

Las siguientes recomendaciones han sido publicadas por el " American Academy of Pediatrics Committee on Genetics (1995)" para el tratamiento de los niños con acondroplasia:

Monitorizar la altura, peso y circunferencia de la cabeza utilizando las curvas de crecimiento estandarizadas para la acondroplasia [Horton et al 1978]

Tomar medidas para evitar la obesidad comenzando desde la primera infancia

Exámenes neurológicos cuidadosos con RM y CT de la región del foramen magnum, para la evaluación de la hipotonía o signos de compresión de la médula espinal.

Determinación de la presencia de una apnea del sueño, con la realización, si fuera necesario de estudios sobre el sueño

Si se observa debilidad del tronco, evaluación de posibles deformaciones de la columna

Si la curvatura de las piernas es excesiva, enviar el paciente a un pedíatra ortopédico

Tratamiento de las otitis medias, muy frecuentes

Evaluación a los dos años de edad de los progresos del habla

Monitorización de su integración social

El tratamiento de la apnea obstructiva del sueño puede incluir una adenotonsilectomía, reducción del peso y presión positiva continua de las vías aéreas mediante una máscara nasal. En casos externos, puede incluso recurrirse a la traqueotomía. Algunos autores han propuesto la administración de hormona del crecimiento aunque esta medida es objeto de controversia dado que los niveles de la hormona del crecimiento son normales con los sujetos con acondroplasia. Sin embargo, algunos estudios han demostrado un crecimiento algo mayor cuando se administra la hormona del crecimiento, especialmente durante el primer año

2. SINDROME DE ELLIS VAN CREVELD

El síndrome de Ellis Van Creveld es una enfermedad muy rara del desarrollo, que pertenece al grupo de las displasias esqueléticas, caracterizada por la presencia de malformaciones congénitas múltiples, entre las que destacan: enanismo desproporcionado, polidactilia (presencia de dedos adicionales), displasia (desarrollo anómalo de tejidos u órganos) de uñas, tórax pequeño, anomalías dentales y fusión de los huesos del carpo; asociando cardiopatías congénitas en la mitad de los casos.

Clínicamente, se presenta como un cuadro polimalformativo, siendo típicos de la enfermedad: Enanismo acromesomélico, con acortamiento de extremidades más llamativo en su porción distal (más alejado de un centro tronco o línea media), por lo que resultan desproporcionadamente cortas; afecta predominantemente a las extremidades inferiores y el promedio de estatura que pueden llegar a alcanzar en la vida adulta es de 109 a 155 centímetros. Polidactilia postaxial en las manos y ocasionalmente en los pies. Es más frecuente la hexadactilia (forma de polidactilia caracterizada por la presencia de seis dedos) bilateral, pero también se han descrito casos de heptadactilia (forma de polidactilia caracterizada por la presencia de siete dedos). Alteraciones en la boca y labios en forma de “labio de conejo”, provocadas por un defecto en la unión de los hemilabios superiores, que dejan una hendidura en la línea media del labio

superior y por otra parte por la fusión parcial del labio superior a la encía con hipertrofia (desarrollo exagerado de un órgano) del frenillo.

Suelen acompañarse de:

- Anomalías en el desarrollo de los dientes: oligodoncia (ausencia parcial de los dientes) o anodoncia (ausencia de los dientes) parciales, dientes cónicos y dientes neonatales.

- Anomalías múltiples en el desarrollo de los huesos: tórax largo y estrecho por acortamiento de las costillas, pelvis en tridente por hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) en la zona de unión con los fémures, acortamiento y ensanchamiento de los huesos largos, por hipoplasia distal y engrosamiento proximal (más cerca de un centro tronco o línea media), las epífisis (extremos de los huesos largos) proximales tienden a adoptar una forma cónica o de pico, que resulta útil para el diagnóstico y que en la tibia provoca a largo plazo un genu valgo (piernas en X) en los niños.

Las manos pueden presentar fusión de los huesos del carpo y en ocasiones también del metacarpo, pero no de las falanges, por el contrario la presencia de huesos supranumerarios, muy frecuente en las falanges es rara en carpo y metacarpo. acortamiento de los dedos a expensas de las falanges manos es más severo a nivel distal con proximales distales.

- Displasia ungueal y en ocasiones coiloniquia (depresión de la parte media de la uña con elevación de los bordes laterales).

En un 50-60% de los casos se observan anomalías cardiacas debidas en la mayoría de los casos a defectos septales (pared del corazón que separa la aurícula izquierda de la derecha), siendo la más frecuente la aurícula única.

Un tercio de los varones tiene anomalías genitales y Las anomalías renales y cerebrales son poco frecuentes y la inteligencia no suele estar afectada; aunque excepcionalmente puede aparecer retraso mental, algunos autores sugieren que éste no es parte integral del síndrome.

El diagnostico fundamentalmente se establece mediante la clínica y la radiología, aunque también resulta útil la realización de electrocardiograma y ecocardiograma para detectar la posible cardiopatía congénita asociada; la ecografía y la resonancia magnética nuclear ayudan a la identificación de las anomalías renales y cerebrales.

La observación de aurícula única y dientes neonatales o polidactilia orienta el diagnóstico de este síndrome.

El tratamiento se basa en la corrección quirúrgica de la polidactilia y las malformaciones esqueléticas, faciales y cardiacas en las que esté indicado. Es importante tener en cuenta que algunas de las malformaciones esqueléticas pueden tratarse con corrección ortopédica. La ortodoncia y los implantes dentales mejoran y en ocasiones resuelven las alteraciones

dentales. Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo y se sospecha que el gen responsable al que se ha llamado gen ECV se localiza en el cromosoma 4, aunque todavía no se dispone de diagnostico genético.

3. SINDROME UÑA RÓTULA

Es una enfermedad autosómica dominante en la que las uñas presentan el 30-50% de su tamaño normal y a menudo tienen una lúnula triangular o piramidal. La incidencia al nacer se estima en 1/45.000 y la prevalencia en 1/50.000. El gen responsable está en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34).Las uñas de los pulgares siempre se encuentran afectadas, aunque a veces sólo lo está la mitad cubital de la uña, que incluso falta. Las uñas desde el índice al meñique muestran una afectación progresivamente menor. La rótula también es más pequeña de lo normal y origina inestabilidad de la rodilla. Pueden aparecer espículas a partir de la zona posterior de los huesos ilíacos, hiperextensión de las articulaciones, laxitud cutánea, hiperhidrosis y anomalías renales. El síndrome de uña-rótula es consecuencia de mutaciones en el gen del factor de transcripción LMX1B. Este gen codifica un factor de transcripción que pertenece a la familia de proteínas con homeodominio LIM, que desempeñan una función muy importante durante el desarrollo de las extremidades, los riñones y los ojos. Puede haber dos mutaciones alélicas del gen, una responsable del síndrome de uña-rótula sin nefropatía (se transmite por herencia autosómica recesiva) y otra responsable del síndrome con nefropatía (herencia autosómica dominante).

La displasia de las uñas, la ausencia o hipoplasia de la rótula, las anomalías en el codo y los espolones o «cuernos » en los huesos ilíacos describen el síndrome uña-rótula, que se denomina también osteo-onicodisostosis. En aproximadamente un tercio de los pacientes se observa afectación ocular (glaucoma, hipertensión ocular, etc.) y puede existir pérdida auditiva neurosensorial. Entre un tercio y la mitad de los casos presentan nefropatía, que genera proteinuria, en algunos casos asociada con síndrome nefrótico, hematuria e hipertensión arterial. Al microscopio electrónico se pueden observar modificaciones características de la membrana basal glomerular. La gravedad puede ser muy variable. En algunos pacientes se manifiesta en la infancia temprana, mientras que otros permanecen asintomáticos en la vida adulta.El tratamiento es sintomático. En caso de nefropatía, el tratamiento tiene como objetivo principal la reducción de la proteinuria con el fin de retrasar la progresión a insuficiencia renal (observada en un tercio de los pacientes alrededor de los 30 años).

4. SINDROME DE KLIPPEL FEIL

Llamado también displasia brevicollis, sinostosis cervical congénita, fusión de vértebras cervicales, presenta herencia heterogénea; como malformación cervical aislada es autosómica recesiva (gen localizado en 5q11.2). En las formas asociadas a otras anomalias la herencia es autosómica dominante con reducida penetrancia y expresividad variable.El síndrome de Klippel Feil es una enfermedad rara, congénita del grupo de las llamadas malformaciones de la charnela cráneocervical (unión entre la parte superior de la columna y

el cráneo), que consiste en la fusión congénita de dos o más vértebras cervicales; definida por la tríada característica, implantación baja del cabello, cuello corto y limitación de la movilidad del cuello.Se desconoce la etiología (estudio de las causas de las enfermedades) del este síndrome pero se han asociado factores ambientales y genéticos, que provocan un defecto en el desarrollo embrionario, entre las 3 y 8 semanas de gestación, que provoca la falta de segmentación de las metámeras (también llamado somita, es el segmento resultante de la división primitiva del embrión) cervicales y como consecuencia, los cuerpos vertebrales de la columna cervical no se separan permaneciendo fusionados.Fue descrito por primera vez en 1912 por Maurice Klippel y André Fiel.

Se distinguen tres formas clínicas, según el tipo de fusión de las vértebras:1. Síndrome de Klippel Feil tipo I: fusión masiva de vértebras cervicales con afectación

de vértebras torácicas.2. Síndrome de Klippel Feil tipo II; fusión de uno o dos espacios vertebrales, asociado a

otras anomalías vertebrales como hemivértebras.3. Síndrome de Klippel Feil tipo III: fusión de vértebras cervicales y torácicas.

Clínicamente se caracteriza por cuello corto y limitación de la movilidad del cuello por fusión de las vértebras cervicales e implantación posterior baja del cabello. Como consecuencia de la cortedad del cuello la cabeza parece estar asentada directamente sobre el tórax. La cara parece distorsionada y las orejas son de implantación baja.La presencia de alteraciones sistémicas y esqueléticas es frecuente, se asocia con: escoliosis (curvatura oblicua anormal de la columna dorsal) en el 60% de los casos, anomalías renales

en el 35%, deformidad de Sprengel (fusión de la clavícula con las vértebras cervicales) en el 30%, hipoacusia (disminución de la capacidad auditiva, pérdida del oído) en el 30%, sincinesias (contracciones coordinadas e involuntarias que aparecen en un grupo de músculos cuando se realizan movimientos voluntarios o reflejos en otro grupo muscular) en el 20% y anomalías cardiacas en el 15% de los pacientes.Presenta una gran variabilidad clínica, menos de 50% de los casos tienen estas características y algunos apenas tienen síntomas.El diagnóstico de sospecha es clínico y se confirma mediante técnicas de estudio por imagen, resonancia magnética nuclear y tomografía helicoidal, que demuestran las múltiples fusiones de las vértebras cervicales y otras alteraciones óseas acompañantes: alteración discal,osteofitos (producción ósea exuberante desarrollado a expensas del periostio), siringomielia (enfermedad crónica de la médula espinal caracterizada por la presencia de cavidades centrales llenas de líquido y rodeadas de tejido fibroso) y estrechamiento de la unióncraneocervical. Debe acompañarse de ecografía renal, audiometrías, pruebas de función tiroidea, etc., para descartar otras anomalías asociadas.El tratamiento médico con analgésicos resulta útil en los casos leves, debiéndose realizar tratamiento quirúrgico corrector en los casos en que hay compromiso neurológico, o artrodesis (operación que tiene por objeto producir la anquilosis o fijación de una articulación impidiendo su movilización) profiláctica de las vértebras hipermóviles.El síndrome de Klippel Feil presenta una gran heterogeneidad genética, habiéndose descrito casos con herencia autosómica dominante y otros con herencia autosómica recesiva, así como casos esporádicos debidos a una mutación de novo.

5. SINDROME DE STURGE-WEBER

Este síndrome es un trastorno esporádico y consiste en un grupo de síntomas y signos que incluyen un nevo facial (mancha en vino de Oporto), crisis comiciales, hemiparesia, episodios ictales, calcificaciones intracraneales y, en muchos casos, retraso mental. Aparece de forma esporádica con una frecuencia aproximada de 1/50.000 nacidos vivos; puede adoptar patrón autosómico dominante o recesivo.Se piensa que la enfermedad se debe a un desarrollo anormal del lecho vascular primitivo durante las primeras etapas de la vascularización cerebral. En esta fase la irrigación sanguínea del cerebro, las meninges y la cara sufre una reorganización, mientras que el ectodermo primitivo de la región se diferencia en la piel de la parte superior de la cara y el lóbulo occipital del cerebro. En los pacientes con síndrome de Sturge-Weber las leptomeninges suprayacentes están ricamente vascularizadas y el cerebro que se encuentra bajo ellas se vuelve atrófico y se calcifica, sobre todo a nivel de la capa molecular de la corteza.

El nevo facial se manifiesta al nacer y tiende a ser unilateral con afectación siempre de la parte superior de la cara y el párpado. El nevo también puede ser evidente en la mitad inferior de la cara, el tronco y la mucosa de la boca y la faringe. No todos los niños con nevos faciales tienen un síndrome de Sturge-Weber. Una complicación frecuente es la presencia de buftalmos y glaucoma en el ojo ipsolateral. Las crisis comiciales aparecen en la mayoría de los pacientes en el primer año de vida. Típicamente son tónico-clónicas focales y contralaterales al nevo facial. Las crisis suelen ser refractarias a los antiepilépticos y se asocian a una hemiparesia lentamente progresiva en muchos casos. Con frecuencia se observan fenómenos ictales o defectos visuales que persisten durante varios días, no

relacionados con la actividad epiléptica, que probablemente sean debidos a trombosis de las venas corticales en la región afectada. Aunque el desarrollo neurológico parece normal durante el primer año de vida, el retraso mental o los problemas graves de aprendizaje están presentes al menos en el 50% al final de la infancia, probablemente como consecuencia de las crisis generalizadas prolongadas y de la atrofia cerebral progresiva secundaria a la hipoxia local y a la utilización de múltiples antiepilépticos.

La radiografía craneal muestra una calcificación intracraneal en la región occipitoparietal en la mayoría de los pacientes. Ésta adopta característicamente un aspecto serpenteante o en «vía de tren». La TC delimita la extensión de la calcificación que se suele asociar a atrofia cortical unilateral y dilatación ipsolateral del ventrículo lateral (fig. 596-6). La RM craneal es de utilidad, junto con la TC, para delimitar el tamaño y localización de la malformación vascular y la presencia de lesiones en la sustancia blanca.

El tratamiento de la enfermedad de Sturge-Weber tiene múltiples facetas y se centra en el control de las crisis y en la identificación y tratamiento de los problemas de conducta y aprendizaje. Los pacientes no siempre van a tener un pobre desarrollo neurocognitivo aunque las crisis se inicien en los primeros meses de vida. En los pacientes con crisis bien controladas y desarrollo normal o prácticamente normal, el tratamiento consiste en antiepilépticos y vigilancia de posibles complicaciones como glaucoma, buftalmos y alteraciones de conducta. Si las crisis son refractarias, especialmente durante el primer y segundo años de vida, y las crisis tienen un origen primario en una de los hemisferios, la mayoría de los centros recomienda realizar una hemisferectomía. Debido al riesgo de glaucoma, está indicada la determinación regular de la presión intraocular con un tonómetro. El nevo facial con frecuencia es objeto de ridiculización por los compañeros de clase, lo que produce traumas psicológicos. El tratamiento mediante láser de impulsos intermitentes con frecuencia es efectivo para eliminar la mancha en vino de Oporto, sobre todo si se localiza en región frontal. Además, debido a la elevada frecuencia de problemas del desarrollo neurológico, se suelen requerir unidades de educación especial

6. SINDROME DE PEUTZ JEGHERS

Es un síndrome hereditario poco frecuente, autosómico dominante, que se caracteriza por una pigmentación mucosa de los labios y las encías y por la presencia de hamartomas en el tracto gastrointestinal. La incidencia es de 1/120.000 aproximadamente.El neonato presenta pecas concretas muy pigmentadas o éstas aparecen en los labios y en la mucosa bucal, e incluso alrededor de la boca durante la lactancia. Los signos de lesiones intestinales pueden surgir a partir de hemorragias, pero por lo general se deben a dolor de retortijones intestinales con obstrucción causado por una invaginación recidivante.

Los pólipos del SPJ son hamartomas benignos caracterizados por un núcleo a modo de fronda de tejido estromal y músculo liso, rodeado de epitelio intestinal de aspecto normal. Si los síntomas son significativos y persistentes, se deben extirpar las lesiones intestinales. La afectación suele ser demasiado extensa como para eliminar todos los pólipos, aunque se ha abogado por dicho tratamiento en algunos pacientes. Los estudios familiares y el asesoramiento genético pueden revelar parientes con manifestaciones parciales o completas del síndrome. El 50% de los enfermos no tiene ningún familiar con el trastorno, un hallazgo que sugiere una elevada tasa de nuevas mutaciones.

En la etiopatogenia del síndrome se han implicado mutaciones inactivadoras en un gen localizado en el cromosoma 19p13.3, el LKB1 (STK11), que codifica una serina/treonina cinasa. El SPJ es el primer síndrome de susceptibilidad al cáncer identificado que es el resultado de mutaciones inactivadoras de una proteína cinasa. El cáncer se desarrolla hasta en el 50% de los afectados por este síndrome, con mayor frecuencia en adultos de mediana edad. Los tumores colorrectales, de mama y ginecológicos, son los más habituales. Se recomienda realizar mamografías, exploración ginecológica y endoscopias periódicas desde el final de la veintena o inicio de la treintena de la paciente.

7. DISPLASIA ECTODÉRMICA ANHIDRÓTICA

Displasia ectodermica hipohidrótica o anhidrótica. Asocia hipotricosis con ausencia parcial de glándulas sudoríparas, sebáceas y salivales, lo cual confiere a la piel un aspecto algo senil y motiva hipohidrosis y distermias, especialmente en verano. También se acompaña de anomalías dentales con caninos cónicos y facie típica. En ocasiones las uñas son distróficas. Herencia recesiva ligada a X. Locus genico: Xq12-q13.1

Este síndrome se manifiesta con la tríada de ausencia parcial o completa de las glándulas sudoríparas, anomalías de la dentición e hipotricosis. En la actualidad se han reconocido 4 tipos de displasia ectodérmica anhidrótica (tabla 648-1).

Los varones afectados con la DE-1 no presentan sudación y pueden sufrir episodios de fiebre elevada en ambientes calurosos, que pueden diagnosticarse erróneamente como episodios de fiebre de origen desconocido. Esto es especialmente problemático en la lactancia, cuando aún no resultan evidentes las alteraciones faciales.El diagnóstico a estas edades puede realizarse a través de la prueba del almidón-yodo y la biopsia del cuero cabelludo o de las palmas de las manos. La prueba más sensible y específica (100%) es la biopsia del cuero cabelludo. La cara típica se caracteriza por una frente

prominente, hipoplasia malar, aplanamiento del puente nasal, columela hueca, labios gruesos evertidos, piel periorbitaria hiperpigmentada con arrugas y orejas prominentes de inserción baja. La piel de todo el cuerpo es seca, con arrugas finas e hipopigmentada, a menudo con un patrón venoso marcado. La descamación extensa de la piel en el recién nacido es una clave clínica para realizar el diagnóstico. La escasez de glándulas sebáceas es responsable de la sequedad cutánea. El pelo del cuero cabelludo es escaso, fino y ligeramente pigmentado; las cejas y las pestañas son escasas o están ausentes. El resto del vello corporal también es escaso o ausente. El crecimiento del vello sexual es normal. Una característica constante es la anodoncia o hipodoncia con unos dientes cónicos muy separados. Pueden observarse alteraciones oftalmológicas y otorrinolaringológicas secundarias a la disminución de la producción lagrimal y salival. La incidencia de atopia en estos niños es elevada. El reflujo gastroesofágico es un hallazgo común y puede desempeñar un papel en el retraso del crecimiento, que se observa en un 20% de los casos. El desarrollo sexual suele ser normal. Históricamente la tasa de mortalidad infantil ha sido del 30%. Las manifestaciones clínicas son mínimas o ausentes en el sexo femenino. Los hallazgos clínicos en la displasia ectodérmica anhidrótica autosómica recesiva son idénticos a los observados en la forma recesiva ligada.

8. DISPLASIA ECTODÉRMICA HIDRÓTICA

O síndrome de Clouston; es una enfermedad autosómica dominante con mutaciones en el gen GJB6 (conexina-30) con locus en 13q12, cuyas características más evidentes son las uñas distróficas, hipoplásicas o ausentes, el pelo ralo y la hiperqueratosis palmoplantar. La conjuntivitis y la blefaritis son frecuentes. La dentición y la sudación siempre son normales. En algunos individuos afectados se ha comprobado una ausencia de cejas y pestañas, así como hiperpigmentación sobre las rodillas, los codos y los nudillos. Las mutaciones del gen GJB6, que codifica la proteína de las uniones estrechas conexina 30, son las responsables de esta enfermedad. Se ha descrito una enfermedad similar asociada con sordera en pacientes con mutaciones del gen GJB2, que codifica la proteína conexina 26.

9. SINDROME DE FRANCESCHETTI KLEIN

También llamado síndrome de Treacher Collins o disóstosis mandibulofacial, es un conjunto de alteraciones que afectan a los huesos y otros tejidos faciales, causadas por alteraciones en su desarrollo. Este padecimiento afecta 1 de cada 50.000 nacimientos. En un 45% de los casos se produce de manera hereditaria, por transmisión del gen defectuoso. En el 55% restante de los casos, la mutación es espontánea, y se desconoce la causa.

Este síndrome varía mucho en sus manifestaciones, pudiendo ser inapreciable a presentar manifestaciones significativas muy variadas. La mayoría de los afectados presentan escaso desarrollo de algunos huesos faciales, con hipoplasia mandibular, arcos cigomáticos hipoplásicos,  micrognatia, e incluso algunos presentan paladar hendido. En los casos más intensos pueden afectarse incluso las vías respiratorias superiores. Con frecuencia presentan otras alteraciones como alteración de la disposición ocular, coloboma en párpados inferiores, alteraciones de los pabellones auriculares (ausencia, tamaño reducido, o alteración morfológica), atresia del conducto auditivo externo, afectación del oído medio con pérdidas auditivas, o alteraciones oculares que conllevan pérdida de visión. Además, se observa cara de pez, con una oblicuidad antimongoloide de los párpados, una mandíbula pequeña, paladar muy arqueado, macrostomía, malformaciones de las orejas y prolongación de las patillas hacia las mejillas. En algunos casos, se observa retraso mental. Se han descrito variantes

incompletas, abortivas y unilaterales de esta condición. En estos niños es frecuente la muerte por infección respiratoria durante los primeros meses de vida, pero los que sobreviven tienen una vida normal.

Este síndrome está causado, en la mayoría de los casos, por una mutación del gen TCOF1 (Treacher Collins-Franceschetti Syndrome 1), situado en el brazo largo del cromosoma 5, entre las posiciones 32 y 33.1 (5q32-q33.1). El gen codifica una proteína que participa en el desarrollo óseo y de otros tejidos faciales en la etapa prenatal. Se han descrito unas 150 mutaciones en este gen, que en la mayoría de los casos corresponden a pequeñas inserciones o deleciones. Su herencia es autosómica dominante, lo que significa que una sola copia del gen con las mutaciones en cada célula es suficiente para que aparezcan los síntomas. No obstante, la herencia autosómica dominante, en la que está afectado alguno de los progenitores, sólo ocurre aproximadamente en el 40% de los casos. En otro 60% de los casos, el síndrome aparece como consecuencia de nuevas mutaciones, y en ellos no existe historia familiar del síndrome. Existen casos descritos en los que se han encontrado mutaciones del gen TCFO1 en alguno de los progenitores, sin que estos presentasen ningún tipo de manifestación.

10. SINDROME DE MEMBRANA POPLÍTEA

Llamado también sindrome de pterigion poplíteo, es un trastorno congénito, expresado por múltiples anomalías que consisten en uniones uniformes entre los párpados superiores e inferiores, labio y paladar hendido, cavidad y fístula del labio inferior, pterigion popíiteo usualmente bilateral, pterigion poplíteo intercrural, anomalías interdigitales como: Sindactilias de manos y pies, agenesia o hipoplasia de los dedos, pies varus y valgus, anomalías genitales como: ausencia de la hendidura escrotal, criptorquidismo. En la mujer, ausencia de labios mayores y aumento del desarrollo del clítoris.Este síndrome ha sido raramente descrito, reportándose hasta la fecha unos 30 casos. Su patogénesis es desconocida y se hereda con rasgos autosómicos dominantes, con expresividad

variable y penetrancia incompleta. Transmitido por consiguiente de un paciente afectado a su descendencia. Los estudios cromosómicos realizados son normales y no se ha evidenciado consanguinidad.

Las alteraciones anatómicas son detectadas en el período neonatal y su frecuencia por sexo es de 1:1. Los criterios mínimos para establecer el diagnóstico son la existencia de pterigion poplíteo, hueco del labio inferior, labio y paladar hendido y las anomalías genitales. Clínicamente el paciente presenta dificultad para caminar, limitaciones de la extensión, rotación y abducción de las piernas, voz nasal. La prevención primaria se realiza con los consejos genéticos y la secundaria con la cirugía plástica de reparación del labio y paladar hendido, sindactilias y los pliegues poplíteos.

11. SINDROME DE BERARDINELLI

Llamado también lipodistrofia es un trastorno autosómico recesivo extremadamente raro, con una prevalencia estimada de menos de un caso por cada 100.000 personas.Esta enfermedad rara pertenece al grupo de las llamadas lipodistrofias, patologías metabólicas poco frecuentes que se caracterizan por la presencia de anomalías en la cantidad y distribución del tejido adiposo graso asociado a la pérdida total o parcial de grasa corporal.Este síndrome se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, habiéndose relacionado la enfermedad con la mutación del gen que codifica una proteína llamada AGPAC2 localizada en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34) y en el gen BSCL2 que codifica la proteína llamada seipina que se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) Esta enfermedad rara fue descrita inicialmente por Berardinelli en 1954, aunque fue en 1963 cuando Seip y Trygstad descubrieron la proteína llamada seipina, cuya mutación produce el síndrome.

El síndrome de Berardinelli Seip se define por una desaparición del tejido adiposo desde el nacimiento, así como, una marcada musculatura, que afecta con mayor frecuencia al sexo femenino. Se trata de una pérdida de grasa que daña prácticamente a todo el cuerpo (tanto grasa subcutánea como visceral), excepto aquella grasa que tiene una función de protección mecánica.Los individuos afectados presentan un crecimiento acelerado con un incremento de la edad ósea, apetito voraz y un gasto energético basal incrementado. La talla final, sin embargo, es normal o ligeramente superior a la normal. Estos pacientes tienen una apariencia acromegaloide, con ligero agrandamiento de manos, pies y mandíbula, y surcos faciales muy pronunciados. El aspecto de extrema musculatura es debido, por una parte, a la ausencia de grasa subcutánea, y por otra, a la hiperplasia de la masa muscular. Otros de los síntomas que se relaciona a este síndrome es la hernia umbilical, la acantosis nigricans, resistencia a la insulina y diabetes mellitus, retinopatía y nefropatía diabéticas, así como, otros trastornos metabólicos como la hipertrigliceridemia (niveles anormalmente elevados de triglicéridos en sangre), que puede ocasionar xantomas eruptivos y pancreatitis aguda, y el síndrome X o hipermetabólico, que pueden acompañarse de precocidad sexual, hipertrofia de labios mayores de la vagina y oligomenorrea.El tratamiento se basa en el control de las enfermedades asociadas, medidas higiénico dietéticas con dieta rica en fibras y restricción de carbohidratos de acción rápida y grasas debido a que el tejido adiposo no puede almacenarlos o medidas estéticas, incluida magnetoterapia con termoterapia y la cirugía, esta última nunca antes de la pubertad.

12. SINDROME DE CARPENTER

Síndrome de Carpenter, también llamado tipo acrocephalopolysyndactyly II, es una enfermedad congénita autosómica recesiva muy poco frecuente que se caracteriza por malformaciones craneofaciales, la obesidad y sindactilia.

Síndrome de Carpenter, presenta varias características:

Cráneo en forma de torre Los dígitos adicionales o condensados

Obesidad

Altura reducida

Ha sido asociado con mutaciones en el gen RAB23, que se localiza en el cromosoma 6 en humanos.

Síndrome de Carpenter, pertenece a un grupo de trastornos genéticos raros conocidos como acrocephalopolysyndactyly, ACPS abreviados. Originalmente había cinco tipos de ACPS, pero este número se ha reducido debido a que se han encontrado para ser estrechamente relacionados entre sí o con otros trastornos. La manifestación física más común del síndrome de Carpenter es la fusión temprana de las suturas craneales fibrosos que se traduce en una cabeza anormalmente señalado. La fusión de los huesos del cráneo es evidente desde el nacimiento. Bebés móviles huesos craneales constituyen una forma de cono que el paso a través del canal del parto y poco después vuelve a su forma normal, sin embargo, un bebé afectado por el síndrome de carpintero mantiene una cabeza en forma de cono.

Un bebé afectado por el síndrome de Carpenter, también mostrará las malformaciones de la cara. Una persona afectada por el síndrome puede tener amplias mejillas, un puente nasal plano, y una gran nariz respingona con anormalmente grandes aberturas nasales. Sus oídos más ser baja, ajuste de forma desigual y mal formada en la estructura.

El factor de diagnóstico primario es una malformación del cráneo. Los dos tipos más comunes de la craneosinostosis sagital y son bicoronal. Craneosinostosis sagital se manifiesta haciendo un largo estrecho cráneo. Se determinó cuantitativamente mediante la medición de la anterior a posterior diámetro del cráneo. Un aumento del diámetro AP indica una fusión con formato incorrecto de la sutura sagital. Las personas afectadas con craneosinostosis sagital tienen estrechas, frente prominente y la parte posterior de la cabeza es mucho más grande de lo normal. El "punto blando" es muy pequeño o faltan por completo con este tipo de craneosinostosis.

El segundo tipo común de malformaciones cráneo es la craneosinostosis bicoronal se caracteriza por un amplio y corto cráneo. En este tipo particular de craneosinostosis el diámetro AP es más pequeño que en los individuos normales. Estos individuos tienen cuencas de los ojos y la frente con malformaciones. Las cuencas de los ojos son mucho más pequeñas de lo normal y con frecuencia causan discapacidad visual.

Aproximadamente un tercio de las personas que nacen con Síndrome de Carpenter, tiene un tipo de defecto cardíaco. Defectos del corazón comúnmente observados pueden incluir: estrechamiento de la arteria pulmonar, transposición de los grandes vasos sanguíneos, o la presencia de una cantidad anormalmente grande vena cava.

El diagnóstico del síndrome de Carpenter, se hace sobre la base de la presencia de las malformaciones cráneo bicoronal y sagital, lo que resulta en una, amplia cabeza en punta, en forma de cono o corto. El diagnóstico también se hace sobre la base de la presencia de dígitos adicionales o condensados. Rayos X y/o tomografía computarizada del cráneo se pueden realizar con el fin de diagnosticar con precisión la persona, sin embargo, otros trastornos genéticos, que tienen pruebas genéticas disponibles, también se caracterizan por malformaciones craneales. Un resultado positivo en estas pruebas se puede descartar un diagnóstico de síndrome de Carpenter.

Las operaciones para corregir las malformaciones del cráneo deben realizarse dentro de los primeros años de la infancia en los pacientes afectados por el síndrome de Carpenter. Realización de una cirugía a una edad temprana aumenta la probabilidad de obtener una muy mejorada apariencia de la cabeza porque el hueso de modificación es mucho más fácil de hacer cuando el cráneo sigue en constante crecimiento y evolución.

En la cirugía el médico rompe las suturas fusionadas para permitir el crecimiento del cerebro. Los médicos retiran las placas del cráneo del cráneo, remodelar y reemplazarlos de nuevo en el cráneo en un intento de cambiar la forma de la cabeza para parecer más normal. Aunque las suturas se rompen durante la cirugía que se niegan rápidamente, y en algunos casos formar agujeros en las placas permitiendo que el fluido espinal cerebral se escape al quiste como las estructuras en la superficie externa de la cabeza.

Si una persona con síndrome de Carpenter, tiene un defecto cardíaco grave que requerirá una cirugía para corregir la malformación del corazón. Otras cirugías electivas también se pueden realizar.

13. ENFERMEDAD DE MARFAN

El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante con penetrancia casi completa, aunque con expresividad variable. La incidencia de este trastorno es de 1 por 5.000-10.000 nacimientos.El diagnóstico del síndrome de Marfan se basa en los hallazgos clínicos, algunos de cuales son dependientes de la edad y de la maduración.La etiopatogenia se relaciona con la biosíntesis anómala de fibrilina-1, una glucoproteína extracelular de 350 kD que es el componente principal de las microfibrillas que forman el entramado de la estructura para las fibras de elastina y que tiene una función de anclaje en tejidos no elásticos como la adventicia aórtica y el ligamento suspensorio del ojo.

El diagnóstico del síndrome de Marfan se basa en un patrón general de malformación (típicamente esquelética, cardiovascular y ocular). Numerosas manifestaciones son dependientes de la edad o de la madurez. La estatura elevada puede estar presente desde el nacimiento y persistir después. La disminución de la grasa subcutánea apunta a un retraso del crecimiento en la infancia temprana. La hipotonía y la laxitud ligamentosa pueden indicar un retraso del desarrollo, aunque el aprendizaje es normal para la familia.El síndrome de Marfan neonatal (congénito, del lactante) es más grave que los casos en niños más mayores y puede existir una similitud clínica con la aracnodactilia contractural congénita

(ACC), que se manifiesta como hipotonía, aracnodactilia, laxitud articular y luxaciones, y contracturas en flexión.En otras personas se observa talla elevada y rostro fino y alargado, con estrechamiento de la mandíbula y proliferación dental. Las anomalías oculares reflejan defectos del tejido conjuntivo, como esclerótica azul, miopía en un 60% de los casos y laxitud del ligamento suspensorio con iridodonesis. En la exploración con lámpara de hendidura se puede observar ya en el lactante una luxación del cristalino de probable origen congénito. La iridodonesis es un signo clínico útil, aunque en los pacientes en los que se sospecha síndrome de Marfan en ausencia de anomalías oculares macroscópicas deben realizarse evaluaciones oftalmológicas que incluyan exploración con lámpara de hendidura. La exploración del sistema musculoesquelético revela dolicoestenomelia (miembros largos y delgados) y brazos extremadamente largos respecto de la altura (>1,05 veces la altura). El segmento inferior (distancia desde el pubis hasta los talones) está aumentado en comparación con el superior (altura menos segmento inferior), lo que produce la disminución de la relación segmento superior/segmento inferior (SS/SI).Las costillas adelgazadas favorecen la presencia de diversas anomalías esternales como pectum excavatum («pecho en embudo») o pectus carinatum («pecho de paloma»). El riesgo de escoliosis es elevado en los adolescentes.Los defectos del tejido conjuntivo contribuyen a aumentar la distensibilidad del parénquima pulmonar y duramadre, y aumentan el riesgo de neumotórax espontáneo y ectasia dural, respectivamente.Los defectos cardiovasculares progresivos contribuyen a la morbilidad sustancial del síndrome de Marfan. La ecocardiografía facilita la identificación precoz de pacientes con complicaciones cardíacas. En el 80-100% de los casos existe dilatación progresiva de la raíz de la aorta acompañada o no de auscultación propia de una enfermedad aórtica que puede ser congénita.

El diagnóstico del síndrome de Marfan se basa en criterios. En general, para realizar el diagnóstico de un caso esporádico o nueva mutación es necesario que estén presentes las principales manifestaciones del trastorno. La característica de presentación más frecuente es una estatura alta con una proporción SS/SI anómala o un aumento de la relación envergadura/altura (es decir, mayor de 1,05). La ecocardiografía o la RM deben mostrar al menos una dilatación de la raíz de la aorta en relación con la edad.

La terapia está enfocada a prevenir las complicaciones y ofrecer consejo genético. Debido a la complejidad del tratamiento que necesitan algunos pacientes, se aconseja remitirlos a un centro multidisciplinario con experiencia en síndrome de Marfan. La fisioterapia puede mejorar el tono muscular y la fuerza en los lactantes afectados. Debe fomentarse la actividad física aeróbica moderada, como la natación o la bicicleta. Se desaconseja realizar esfuerzo físico intenso para evitar la sobrecarga que el aumento del gasto cardíaco provoca en la aorta. Debe realizarse profilaxis de la endocarditis antes de llevar a cabo procedimientos invasivos o dentales. El bloqueo betaadrenérgico con agentes como propanolol o atenolol retrasa la progresión de la dilatación aórtica y disminuye el riesgo de complicaciones cardíacas muy graves.

14. ENFERMEDAD DE EHLERS DANLOS

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un grupo de alteraciones genéticas raras que afectan a los seres humanos provocado por un defecto en la síntesis del colágeno. Dependiendo de la mutación individual, la gravedad del síndrome puede variar desde leve a potencialmente mortal. No se conoce una cura y el tratamiento es de soporte.Paciente con Síndrome de Ehlers-Danlos que muestra articulaciones hiperelásticas. Los síntomas varían ampliamente según el nivel de mutación que padezca el paciente. No obstante, en cada caso los síntomas se deben en última instancia a la carencia o escasez de colágeno. Por ejemplo, en el tipo más común, el de la hipermovilidad, es frecuente entre los síntomas articulaciones flexibles e inestables con una tendencia a dislocaciones dolorosas y subluxaciones. Esto se debe a que los ligamentos carecen del tipo adecuado de colágeno y son demasiado elásticos.El paciente puede padecer también una baja capacidad pulmonar, mucho cansancio al hacer deporte, alteraciones circulatorias, soplos, infartos etc. Pero si el tipo no es de los graves, se puede llevar una vida normal, siendo prudente.

El llamado tipo clásico de SED se caracteriza por cicatrices en forma de papel de fumar o "papiráceas" y estrias

El SED vascular puede provocar muerte prematura por ruptura de órganos o de vasos sanguíneos.

Además, las personas con el tipo con hipermovilidad presentan ligamentos muy elásticos, mientras que quienes padecen el tipo vascular poseen ligamentos con tendencia a la ruptura. Debido a la falta de un diagnóstico, se han dado casos en que se piensa erróneamente en abusos contra los niños.A pesar de que la sintomatología es clara y definida, la enfermedad en sí rara vez obedece estrictamente las categorizaciones. Prevalece el solapamiento de síntomas y conduce a diagnósticos insuficientes o erróneos.No existe cura específica para el síndrome de Ehlers-Danlos, así que los problemas y síntomas individuales se deben evaluar y atender de manera apropiada. Con frecuencia, se necesita fisioterapia o la evaluación de un médico especialista en medicina de rehabilitación.

BIBLIOGRAFÍA

1. Kliegman R, Jenson H, Behrman R, Stanton B. Nelson Tratado de Pediatría. 18° Ed. Barcelona – España: Elsevier Saunders; 2009.

2. Cruz M, Aguilar C, Bertrán J, Cañete R. Nuevo tratado de pediatría. 10°Ed. Barcelona – España: Grupo Editorial Océano; 2011.

3. Delgado Rubio A, Galán Gómez E. Consejo Genético en la Práctica Médica. Bilbao: Imprenta Boan; 2005.

4. Den Dunnen JT, Antonarakis SE. Nomenclature for the description of human sequence variations. Hum Genet 2001; 109: 121-4.

5. Patrones reconocibles de enfermedades humanas. Smith. Ed 1ra. Año 2007 España.6. Síndrome de ellis van creveld como afectación radiológica. Rev esp card 1980.7. Izquierdo M, Avellaneda A. Sindrome de Klippel Feil. Asociación Española de

Afectados por Malformaciones Craneocervicales. España. Diciembre 2003. Disponible en:http://www.enfermedades-raras.org/index.php?option=com_content&view= article&id=886. (fecha de acceso: 8 de octubre del 2013)

8. http://www2.uah.es/biomodel/citogene/dynacare/geninfo.htm9. http://www.psicodiagnosis.es/areaclinica/sindromesgeneticos/index.php10. http://www.costacomunicaciones.es/vytal/

noticia_enfermedades_raras_sindrome_berardinelli_seip_711.html

11. http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=3528&opc=5&id=2067&lang=en12. http://www.bvs.org.do/revistas/amd/1992/14/01/AMD-1992-14-01-020-022.pdf13. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=es&Expert=261414. http://www.esacademic.com/dic.nsf/es_mediclopedia/19428/s%C3%ADndrome