seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt
TRANSCRIPT
Maastricht UMC & UHasselt
Maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt?
Piet Geusens, MD, PhD
Interne Geneeskunde, Subdivisie Reumatologie, MUMC+, Maastricht, Nederland&
Biomedisch Onderzoekscentrum, Universiteit Hasselt, België
UHasseltazMaastricht
Van osteoporose (verminderde BMD) naar fracuurrisico (gestoorde architectuur en materiaaleigenschappen)
NormaalNormaal OsteoporoseOsteoporose
Draagkracht1000 kg
L Mosekilde. In Osteoporosis in daily practice, P Geusens, Elsevier, 2004
120 - 200 kg
UHasseltazMaastricht
Structuureigenschappen• Geometrie
•Grootte•Vorm
• Microarchitectuur• Trabeculaire• Corticale dikte/porositeit
Materiaaleigenschappen• Mineraal
• Mineraal/matrix ratio• Kristalgrootte
• Collageen• Type• Cross links
• Microschade/microfractuur
Botombouw
Weerstand van bot tegen breuken
MUMC & UHasselt
Basic Multicellular Unit (BMU)
www.courses.washington.edu/ bonephys/opalgo.gif
UHasseltazMaastricht
Botombouw vòòr de menopauze
MUMC & UHasselt
Botombouw na de menopauze
Maastricht UMC & UHasselt
Oorzaken van secundaire osteoporose bij 100 patiënten met een klinische fractuur
85 vrouwen, 15 mannen
Gekend Nieuwe diagnose
% %
• Vitamine D tekort (<50 nmol/l) 0 42• Hyperparathyroïdie 1 5• Nierinsufficiëntie 8 6• Hypogonadisme bij mannen 0 3• Schildklierpathologie 13 5 ontregeld• Inflammatoir reuma 6 0• Alcohol abuse 0 3 mannen*• Anorexia nervosa 0 2 vrouwen*
• Totaal 18% 42%
*Vooaf gekend maar niet herkend als risico voor osteoporose
Calcium inname en Vitamine D status bij patiënten met recente fractuur
en osteoporose (n=100)(azM, 2006-2007)
Maastricht UMC & UHasselt
50,00 100,00 150,00
serum 25-OHD3 (nmol/L)
0,00
500,00
1000,00
1500,00
2000,00
2500,00
3000,00
Cal
ciu
m in
take
(m
g/d
ay)
1200
75
Pyramidale benadering ter preventie van fracturen bij patiënten met een hoge kans op
fracturen (the US Surgeon General)
Aanpassing leefwijze: dieet (calcium, eiwit), vitamine D
oefeningen, valpreventiestop sigaretten roken, matig alkohol cosumptie
Differentieel diagnose secundaire Osteoporose (ziekten en medicaties)
Overweegmedicatie:
resorptieremmers,anabole middelen
Maastricht UMC & UHasselt
Maastricht UMC & UHasselt
MaandenResorptieFormatie
TeriparatideBisfosfonaten
% Verandering vs. baseline
Veranderingen in botombouw met medicaties
Strontium Ranelaat
-100
-50
0
50
100
150
200
250
0 1 3 6 12
Maastricht UMC & UHasselt
Antifractuur effecten van medicatiesin de primaire analyse van gerandomizeerde,
gecontroleerde klinische studiesFracturen
Wervel Niet-wervel Heup
Alendronaat x x xRisedronaat x x xIbandronaat xZoledronaat x x x
Raloxifene x
Strontium ranelaat x x
Teriparatide (rhPTH 1-34) x xProteact (rhPTH 1-84) x
Maastricht UMC & UHasselt
Antifractuur effecten van medicatiesin de primaire analyse van gerandomizeerde,
gecontroleerde klinische studies en post-hoc analysesFracturenWervel Niet-wervel Heup
Alendronaat x x xRisedronaat x x xIbandronaat x als T<-3.0
als T<-2.5 + recente fract.ACE *> 10.8 mg
Zoledronate x x xRaloxifene x
Strontium ranelaatx x als T<-2.4 + >74 jr
Teriparatide (rhPTH 1-34) x xProteact (rhPTH 1-84) x
*ACE: annual cumulative exposure
Risico voor eerste en volgende fractuur tijdens een opvolging van 20 jaar bij
postmenopauzale vrouwen
Maastricht UMC & UHasselt Van Geel, Geusens et al, ASBMR, 2008, oral presentation& Ann Rheum Dis, 2008
--- First fracture --- Subsequent fracturefrom menopause on from 1st fracture on
--- First fracture --- Subsequent fracturefrom menopause on from 1st fracture on
Maastricht UMC & UHasselt
Reductie in klinische wervelfracturen met alendronaatbij bestaande wervelfractuur of T-score <-2.5 in
femurhals
Black DM, et al. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.
6 12 18 24 30 36
Maanden
* * *
*
59% reductie (P = 0.03) Placebo
Alendronaat
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
Cu
mu
lati
ve I
nci
den
ce (
%)
0*
Maastricht UMC & UHasselt
%
Pat
iën
tes
VERT MN/NA10
1010Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439
0.0
1.0
2.0
0 3 6 9 12
Placebo Risedronaat
****
**
69%P<0,05
Gegevens afkomstig uit de gepubliceerde basisstudies. .
Vermindering van risico op een klinische wervelfractuur tijdens het 1ste jaar van behandeling
Risedronaat
Maastricht UMC & UHasselt
Risedronaat: Reductie het risico op nonvertebrale fracturen
0
2
4
6
8
10
6 12 18 24 30 36
Maanden
Per
cen
tag
e (%
) P
atië
nte
n
Placebo Risedronaat 5mg/d
Vrouwen met Lumbale BMD T-score <-2.5
59%P=0.002
NNT=22
Bensen et al, Osteoporos Int 2002; 13 (Suppl1): S18 (P46MO)
**
**
**
Maastricht UMC & UHasselt
Antifractuur effecten van medicatiesEffecten op korte termijn (in maanden)
FracturenWervel Niet-wervel
Alendronaat 12 12Risedronaat 6 6Ibandronaat 12 36Zoledronaat 12 36
Raloxifene 12
Strontium ranelaat12 36, 12 als > 80 jr
Teriparatide (rhPTH 1-34) 18 18Proteact (rhPTH 1-84) 18
Fundamental Components ofBisphosphonate Anti-resorptive Activity
HAPOH CaBone Surface
Both Properties Contribute Independently to Pharmacological Potency in vivo
FPPS Enzymewithin Osteoclast
C=O
Mg
MgOH
Bone Mineral AffinityFPPS EnzymeInhibition
Maastricht UMC & UHasselt
greengreen = analogue with = analogue with higher bone affinityhigher bone affinityredred = labelled analogue with = labelled analogue with lower bone affinitylower bone affinity
Roelofs, Kashemirov, McKenna, Lundy, Ebetino, Coxon, Rogers et al, 2008
Potential Evidence of Differential Distribution
If there was little differentiation, we would have seen more yellow
young rats 24 hours old rats 24 hours
Verschillen in bisfosfonaten in affiniteit voor bot mineraal en enzyme inhibitie
Affiniteit voor botmineraal
FPPS EnzymeInhibitie
FP
PS
In
hib
itio
n P
oten
cy
Hig
her
Low
er
Aff
init
y fo
r B
one
Hig
her
Low
er
Mineral Binding Affinity
RIS IBN ALN ZOL
KL/1
06L
mo
l-1
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
Enzyme Inhibition Potency
ALN IBN RIS ZOL
IC5
0 (
nM
)
0
5
10
15
20
25
30
200
300
400
OPTAMISEStudy Design
Prior Risedronate5 mg/d or 30-35 mg/wk
Prior Alendronate10 mg/d or 70 mg/wk
Teriparatide Only20 μg/d sc
Prior Bisphosphonate Therapy ≥2 years
Daily TPTD for 12 months
Miller P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s26.
Delmas P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s27.
ScreeningSubgroup StratificationBisphosphonate discontinued during 2-wk screening period
1
2
3
4
5
P1NP BSAP OC CTX NTX
Rati
o t
o B
ase
line
Prior RIS (n=146) Prior ALN (n=146)†
**
†BSAP, n=145
*p<0.01**p<0.001
**
*
**
**
OPTAMISEMonth 3 Bone Turnover Markers*
0
20
40
60
80
100
P1NP
Mean C
hange fro
m B
ase
line (
ng/m
L)
Prior RIS (n=146)
Prior ALN (n=146)
Primary Endpoint
41% difference
*
*Completer Population Delmas P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s27.
Maastricht UMC & UHasselt
Disintegration times in water at 37°C of different preparations of non- Fosamax alendronate (NFA)
Maastricht UMC & UHasselt
Disintegration time:Faster Slower
Leeftijdsspecifieke incidentie van radiografische wervel, heup en voorarm fracturen bij
vrouwen
Sambrook and Cooper, Lancet, 2006, 2010; European Prospective Osteoporosis StudyGeneral Practice Research Database
Maastricht UMC & UHasselt
Maastricht UMC & UHasselt
Risedronaat: fractuurreductie bij ouderen >80 jaar
Risico voor wervelfracturen
• na 1 jaar: -81%*• na 3 jaar: -44%*
Boonen S et al, JAGS, 2004, 1832*p<0.01
Maastricht UMC & UHasselt
Wervelfractuureductie bij patiënten van 80 jaar en ouder
In favour of strontium ranelate
over 3 yearsover 3 years
- 32% P=0.013New vertebral fracture
New vertebral fracture P=0.002- 59%
RR Over 1 yearOver 1 year
0 0.5 1 1.5
over 5 yearsover 5 years
- 31% P=0.010New vertebral fracture
t.o.v. placeboSeeman E et al, JBMR, 2006Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).
Maastricht UMC & UHasselt
Niet-wervel fractuureductie bij patiënten van 80 jaar en ouder
- 31% All non vertebral fractures
All non vertebral fractures- 41%
RR
0 0.5 1 1.5
- 26% All non vertebral fractures
P=0.011
P=0.027
P=0.019
t.o.v. placebo
over 3 yearsover 3 years
Over 1 yearOver 1 year
over 5 yearsover 5 years
In favour of strontium ranelate
Seeman E et al, JBMR, 2006Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).
Maastricht UMC & UHasselt
Therapietrouw
•Bisfosfonaten, na 1 jaar therapie:40% met dagelijkse inname50% met wekelijkse inname60% met maandelijkse inname70% met wekelijkse dosis in fractuurpoli met osteoporose verpleegkundige
•Barrières bij artsen en patiënten
Maastricht UMC & UHasselt
Strontium ranelaatEffecten na 5 jaar behandeling
RR
0 0.5 1 1.5
P=0.03- 15% Alle niet-wervelfracturen
P=0.025- 18% Belangrijkste niet-wervelfract.
P<0.001- 24% Alle wervelfracturen
Reginster JY et al, Osteoporos Int, 2006
TROPOSTROPOSOver 5 yearsOver 5 years
Maastricht UMC & UHasselt
Risedronaat: jaarlijkse incidentie van nieuwe morfometrische wervelfracturen
0
2
4
6
8
10
12
14
Placebo Ris 5mg Placebo Ris 5mg Ris 5mg Ris 5mg
jaar 0-3 jaar 4-5
Jaar
lijks
e in
cid
enti
e (%
)
jaar 6-7
17Sorensen et al. ECTS, 2004
Maastricht UMC & UHasselt
10 jaar Alendronaat Trochanter BMD
0123456789
101112
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Ge
mid
del
d %
stij
gin
g in
BM
D
Maanden
ALN 5 mgALN 10 mgALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo
Maastricht UMC & UHasselt
Strategie na 5 jaar behandeling met bisfosfonaten
Start Fractuur T-score Absoluut Strategietijdens 5 jr F.U. na 5 jr fractuurrisico (geen EBM*)
Geen fractuurT<-2.5 neen T>-2.0 laag stop + opvolging **
neen T<-2.5 hoog continueren **
FractuurWervel neen any hoog continueren **
ja any hoog switch naar PTH ***Niet-wervelfract.
Neen T<-2.5 hoog continuerenT>-2.0 intermediair stop /continueren?
ja any hoog switch naar PTH
*EBM: bewijsgestoeld** op basis van de FLEX studie*** op basis van terugbetalingscriteria
Maastricht UMC & UHasselt
Serum C-Telopeptide (Mean SD) for Anti-RANKLEvery 6 Month Dosing at 12 Months Phase 2: Postmenopausal Women with Low BMD
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831
12
NS vs placeboP < 0.001 vs alendronate
P < 0.001 vs placebo
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
0 2 4 6 8 10Time (Months)
Mea
n P
erce
nt
Ch
ang
e fr
om
Bas
elin
e
Placebo, N = 46
Denosumab 14 mg, N = 53
Denosumab 60 mg, N = 47
Denosumab 100 mg, N = 41
Denosumab 210 mg, N = 46
Alendronate 70 mg/wk, N = 46
Maastricht UMC & UHasselt
Fractuurpreventie bij osteoporoseConclusies
• Calcium en vitamine D: navragen en bij deficiëntie corrigeren
• Medicatie: bij patiënten met osteoporose, rekening houdend met risicoprofiel, snelheid van effect en aangetoonde risicoreductie
• Aandacht voor therapietrouw• Grondige evaluatie na 5 jaar therapie