selección de riesgo y diagnóstico de la polineuropatía

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112.112PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

SELECTION OF RISK ANDDIAGNOSIS IN DIABETICPOLYNEUROPATHY. VALIDATION OF METHOD OF NEW SYSTEMS

Introduction. In a previous study we developeda specific algorithm, the polyneuropathyselection method (PSM) with 4 parameters(age, HDL-C, HbA1c, and retinopathy), toselect patients at risk of diabeticpolyneuropathy (DPN). We also developed asimplified method for DPN diagnosis:outpatient polyneuropathy diagnosis (OPD),with 4 variables (symptoms and 3 objectivetests).Objectives. To confirm the validity ofconventional tests for DPN diagnosis; tovalidate the discriminatory power of the PSMand the diagnostic value of OPD byevaluating their relationship toelectrodiagnosis studies and objective clinicalneurological assessment; and to evaluate thecorrelation of DPN and pro-inflammatorystatus.Design. Cross-sectional, crossed association forPSM validation. Paired samples for OPDvalidation.Setting. Primary care in 3 counties.Participants. Random sample of 75 subjectsfrom the type-2 diabetes census for PSMevaluation. Thirty DPN patients and 30 non-DPN patients (from 2 DM2 sub-groups inour earlier study) for OPD evaluation.Methods. The gold standard for DPNdiagnosis will be studied by means of a clinicalneurological study (symptoms, physicalexamination, and sensitivity tests) andelectrodiagnosis studies (sensitivity and motorEMG). Risks of neuropathy, macroangiopathyand pro-inflammatory status (PCR, TNFsoluble fraction and total TGF-β1) will bestudied in every subject.Expected results. Electrodiagnosis studiesshould confirm the validity of conventionaltests for DPN diagnosis. PSM and OPD willbe valid methods for selecting patients at riskand diagnosing DPN. There will be asignificant relationship between DPN andpro-inflammatory tests.

Key words. Diabetic polyneuropathy.Diagnosis. Selection. Risk. Prevention.

aEnfermería. Equipo deAtención Primaria. ABS Olot.Instituto Catalán de la Salud.Olot. Girona. España.bServicio de Atención PrimariaGirona Nord. Instituto Catalánde la Salud. Girona. España.cServicio de Endocrinologia yNutrición. Hospital de la SantaCreu i Sant Pau. UniversidadAutónoma de Barcelona.Barcelona. España.

Correspondencia:J. Jurado Campos.Instituto Catalán de la Salud.Equipo de Atención Primaria.ABS de Olot.Passeig de Barcelona, s/n.17800 Olot. Girona. España.Correo electrónico:[email protected]

Manuscrito recibido el 22 demarzo de 2005.

Manuscrito aceptado para supublicación el 28 de noviembrede 2005.

Este proyecto, aceptado para sufinanciación por el Fondo deInvestigación Sanitaria (FISPI040181), prosigue una líneade investigación desarrollada enun estudio previo (FIS01/0846).

Selección de riesgo y diagnóstico de la polineuropatíadiabética.Validación metodológica de nuevos sistemas

Jerónimo Juradoa, Jacinto Caulab y Josep Maria Pou i Torellóc

Introducción. En una investigación previahemos desarrollado un algoritmo:polyneuropathy selection method (PSM) con 4 parámetros (edad, cHDL, HbA1c yretinopatía diabética) para seleccionar a lospacientes con riesgo de presentarpolineuropatía diabética (PND), y unmétodo simplificado para su diagnóstico:outpatient polyneuropathy diagnosis (OPD)con 4 variables (síntomas y 3 pruebasobjetivas).Objetivos. Confirmar la validez de laspruebas convencionales para diagnosticar laPND. Validar el poder discriminatorio delPSM y el poder diagnóstico del OPDmediante la evaluación de su relación conestudios de electrodiagnóstico y lavaloración neurológica clínica objetiva.Evaluar la correlación entre la PND y lasituación proinflamatoria.Diseño. Transversal de asociación cruzadapara validar el PSM; muestras emparejadaspara validar el OPD.Ámbito. Atención primaria de 3 comarcas.Sujetos. Para validar el PSM: muestraaleatoria de 75 pacientes del censo dediabéticos tipo 2. Para validar el OPD, 30pacientes con PND y 30 sin PNDseleccionados entre 2 subgrupos dediabéticos no insulinodependientes denuestro estudio previo.Método. El diagnóstico de PND se realizarámediante valoración clínica neurológica(síntomas, exploración física y pruebas desensibilidad) y estudios deelectrodiagnóstico (electromiografía [EMG]sensitiva y motora) como «pruebas dereferencia». Se determinarán factores deriesgo de neuropatía, macroangiopatía ycitocinas proinflamatorias (PCR, TNFfracción soluble,TGF-β1 total) en todos lossujetos.Resultados esperados. Las pruebas de EMGconfirman la capacidad de las pruebasconvencionales para diagnosticar la PND.El PSM y el OPD son métodos válidos paraseleccionar a los pacientes con riesgo y paradiagnosticar la PND. Hay una relaciónsignificativa entre PND y las pruebasproinflamatorias.

Palabras clave: Polineuropatía diabética.Diagnóstico. Selección. Riesgo. Prevención.

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Jurado J et al.Selección de riesgo y diagnóstico de la polineuropatía diabética. Validación metodológica de nuevos sistemas PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Categorías aconsejadas por el Consenso de San Antonio para el diagnóstico de la polineuropatía diabética

Categoría Características Inconvenientes para la atención primaria

Puntuaciones de los síntomas Presentes entre un 30-40% de pacientes A menudo aparecen únicamente durante unos meses

Puntuación del examen físico Abarca diferentes exploraciones: reflejos, flexión Las escalas de valoración neurológica del tobillo, fuerza muscular, propiocepción, etc. especializada son complejas y requieren tiempo

Pruebas cuantitativas sensoriales Potencialmente son útiles para medir el daño No hay evidencia científica de que, en su sensorial y en estudios de investigación. ausencia, puedan utilizarse para diagnosticar Factores no orgánicos y simulación de los no la polineuropatía diabéticaenfermos pueden influir en los resultados

Prueba de la función autónoma cardiovascular Tienen un alto poder predictivo de problemas Pese a los programas informáticos, requieren cardiovasculares y en relación con el pie diabético mucho tiempo y tienen un alto coste económico

Estudios de electrodiagnóstico (electromiografía Se consideran la herramienta más sensible para Exigen servicios especializados, un elevado sensitiva y motora) diagnosticar la PND. Son pruebas sensibles, control y especificidad en las condiciones de

específicas y reproductibles aplicación, y expertos para su interpretación

Estrictamente, el Consenso de San Antonio aconseja el diagnóstico de la PND basado en al menos una prueba de cada categoría.Usualmente, para el diagnóstico y el cribado de la PND se aconsejan pruebas en 2 o más categorías.

TABLA1

Introducción

La polineuropatía diabética (PND) está considerada elfactor de riesgo más importante de ulceración en el

pie y es la causa del 50-75% de las amputaciones notraumáticas de pie1,2.La PND comporta un importante padecimiento para lospacientes y un elevado coste social y económico3-5, lo queobliga a avanzar en la investigación sobre la selección depacientes de riesgo y la detección precoz de PND en elámbito de la atención primaria (AP) para reducir susefectos y evitar la saturación de los serviciosespecializados6.Varios estudios demuestran que el mal controlmetabólico, la hipertensión y la dislipidemia son factoresde riesgo de PND modificables7-9.El consenso de San Antonio10 (tabla 1) aconsejóestablecer su diagnóstico sobre la base de 5 categoríasdiferentes: síntomas, examen físico, pruebas sensorialescuantitativas (QST), pruebas de función autónomacardiovascular y estudios de electrodiagnóstico.En un intento de categorizar los síntomas y laexploración física se han desarrollado diferentes escalaspara el cribado o el diagnóstico de PND, generalmentecombinadas con cuestionarios11-19 (tabla 2).Aunque son útiles para la medición del daño sensorial ylos estudios de investigación, los criterios de diagnósticode PND no deben basarse únicamente en los resultadosde la pruebas QST, ya que los que fingen estar enfermosy otros factores no orgánicos pueden influir en losresultados16.Las pruebas de electrodiagnóstico suelen emplearse parala confirmación de diagnóstico o como pruebas dereferencia12,17, aunque presentan severas limitacionespara su aplicación en AP.

Las pruebas de función cardiovascular autonómica (cAFT)presentan una elevada complejidad y, a pesar de queutilizan programas informáticos, requieren mucho tiempo.Se han efectuado diferentes estudios, con técnicasconsideradas útiles para el diagnóstico de la PND, paraestudiar el riesgo de úlcera, y ha sido valorado en estadiosfinales de la PND. Algunos autores como Pham et al18

utilizan simultáneamente múltiples técnicas de cribadopara identificar el riesgo de úlcera. Así, para el cribado yel diagnóstico de la PND hay diferentes técnicas11-15,17,18

que suelen ser complejas, costosas o poco apropiadas parala práctica diaria en AP. En otras más simples, como lasensibilidad vibratoria o el SW-MF, no se ha demostradoen ningún estudio particular que diagnostiquen la PND ydejan a un importante grupo de pacientes con PND sindiagnosticar20.El objetivo esencial de este proyecto es validar 2 métodos:uno para seleccionar a los pacientes con riesgo depresentar PND (PSM) y otro para su diagnóstico (OPD).

Investigación previa: el proyecto FIS 01/0846La necesidad de una detección precoz de la presencia y/oriesgo de PND y la exploración de nuevos métodos para sucribado y diagnóstico, válidos para la práctica real en la AP,fueron los objetivos de nuestro estudio21, realizado en unamuestra aleatoria de 307 pacientes con diabetes mellitustipo 2 y otra de referencia, en el cual observamos una pre-valencia aproximada del 23%, similar a la observada en unestudio de ámbito nacional22.En dicho estudio investigamos y desarrollamos 2 métodos:el método de selección investigado PSM (polyneuropathyselection method) permite detectar y seleccionar a pacientescon riesgo de presentar PND con un alto grado de exacti-tud (sensibilidad del 74,2%, especificidad del 74,9%, valorpredictivo positivo [VPP] del 47,6% y valor predictivo ne-

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gativo [VPN] del 90,4%)21. El método de diagnóstico in-vestigado OPD (outpatients polyneuropathy diagnosis) mos-tró una sensibilidad del 77,5%, una especificidad del94,9%, un VPP del 85,54%, un VPN del 93,6%, y un co-rrecto diagnóstico del 90,8%21.Ambos métodos se analizaron tomando como referencia eldiagnóstico de la PND establecido mediante un exhausti-vo examen de síntomas, exploración clínica y pruebas sen-soriales semicuantitativas. Para su validación clínica espreciso valorar su reproducibilidad y confirmar su poder dediscriminación para el diagnóstico de PND mediante es-tudios de electrodiagnóstico, recomendados en la biblio-grafía médica11,17.

Relación entre polineuropatía diabética y lesiónvascularEl objetivo general de nuestra investigación previa (FIS01/0846) consistió en estudiar la posible relación entre loscomponentes de síndrome metabólico (SM) y los paráme-tros de cuantificación de la PND. Los resultados observa-dos presentaron una relación significativa entre la presen-cia de PND y varios componentes del SM (el colesterolunido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL] como fac-tor protector y la hipertensión arterial [HTA] y la HbA1ccomo factores de riesgo), también observada en otros estu-dios7-9, una relación que podría indicar una patogenia co-mún con la lesión vascular.

Escalas para la categorización de los síntomas de polineuropatía diabética

Escala Características Inconvenientes para la atención primaria

Escala de síntomas de neuropatía (NSS) Validada para el diagnóstico de neuropatía en general Muy extensa y compleja

Perfil de síntomas de neuropatía (NSP) Validada para el diagnóstico de neuropatía en general Muy extensa y compleja

Instrumento para el cribado de neuropatía Tiene ítems no específicos de polineuropatía simétrica No sigue las recomendaciones de los acuerdos de Michigan (MNSI) distal, las escalas de síntomas y exploración del Consenso de San Antonio

no están separadas

Puntuación de síntomas de neuropatía diabética Presenta 4 ítems como agrupación de un número Difícil de interpretar. Sólo utiliza la sensibilidad (DNS-Score) más elevado de síntomas; se considera positivo vibratoria y el monofilamento

para PND si presentan uno o más

Escala simplificada de puntuación de síntomas Validada y desarrollada específicamente para la PND Utilizada únicamente en combinación con la de neuropatía (NSS) puntuación de la exploración física (NSS + NDS)

para establecer el diagnóstico

Escalas de exploración física para el cribado y/o diagnóstico de polineuropatía diabética

Escala Características Inconvenientes para la atención primaria

Instrumento para el cribado de neuropatía Tiene un cuestionario de 15 preguntas y una No sigue las recomendaciones del Consenso de de Michigan (MNSI) exploración clínica del pie. Debe complementarse San Antonio. En nuestro estudio previo mostró

y confirmarse mediante el MDNS baja correlación en presencia de PND

Puntuación de neuropatía diabética de Michigan: Consta de 2 partes: una exploración clínica Diseñada para ser aplicada por neurólogos oMichigan Diabetic Neuropathy Score (MDNS) neurológica para confimar y clasificar el grado profesionales especializados. La parte clínica

de afección neuropática del MNSI y unas medidas puede sobrestimar la prevalencia de PND por elsistemáticas sobre la conducción nerviosa, para elevado peso específico del apartado de la fuerzaampliar y detallar la información de la afección muscular, sobre todo en pacientes de elevadaneuropática edad

Escala simplificada del NDS + NSS de Young et al Contempla una versión simplificada del NSS, Según nuestro estudio previo (FIS 01/0846), valorando los síntomas subjetivos de los pacientes; subestima la PND cuando la puntuación de y una versión del Neuropathy Disability Score (NDS), síntomas es bajauna exploración de signos

Puntuación del daño de neuropatía en los miembros Escala para valorar la función neurológica y los Empleada sobre todo en ensayos clínicos. inferiores (NIS-LL) de Brill posibles cambios en el tratamiento de la PND Compleja y enfocada más en problemas motores

que en problemas sensoriales

Sistema de puntuación clínica de Toronto (CSS) Se desarrolló para estratificar a los pacientes en un Exige demasiados parámetros y habilidades (validada por Brill) ensayo clínico. Empleaba como prueba áurea la para la práctica diaria en AP

biopsia del nervio sural y estudios de conducción nerviosa

Exámen de neuropatía diabética (DNE) Concebido para un servicio especializado de clínica El Consenso de San Antonio y un estudio dedel pie diabético. Utiliza 2 escalas cuantitativas revisión de métodos de diagnóstico de PND18

sensoriales (VPT y MF-SW) como criterio de recomiendan dos o más categoríasreferencia de PND

Puntuación total de neuropatía (TNS) Incluye pruebas de electrodiagnóstico No está al alcance de la atención no especializadaen la AP

TABLA2

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En la patogenia de la PND parece encontrarse una lesiónde los vasa nervorum como lesión inicial de la lesión neu-ral. Ha sido definida como una entidad con un cierto gra-do de componente genético (p. ej., polimorfismos del gende la aldosa reductasa), conjuntamente con un medio am-biente desfavorable, con los valores de glucemia y parecepoder demostrarse que habría un componente inflamatoriosemejante al encontrado en la lesión vascular del diabético.Citocinas como la proteína C reactiva, además de marcadorde riesgo, parecen desempeñar un papel patogénico en pro-cesos inflamatorios y en el SM23. Otras, como la TNF (fac-tor estimulador de necrosis tumoral)24,25 y el TGFβ-1 (fac-tor de proliferación vascular), pueden tener un papel en lapatogenia de enfermedades del sistema nervioso por un po-sible amortiguamiento de las respuestas normales debido ala hiperglucemia persistente, lo que promovería la muertede células neurogliales26. Conocer si la confirmación de lapolineuropatía, en nuestro caso de diagnóstico por EMG,puede guardar o no una relación con las citocinas proinfla-matorias26 es un punto de crucial interés.

Objetivos

Objetivo principalConfirmar la validez del método de selección PSM de pa-cientes con riesgo de PND, y la validez y el poder discri-minatorio del método simplificado OPD para el diagnós-

tico de la PND, utilizando como patrón diagnóstico laspruebas de electrodiagnóstico y una valoración clínicaneurológica objetiva.

Objetivos secundariosConfirmar, mediante pruebas de electrodiagnóstico, la va-lidez de la valoración clínica neurológica utilizada para eldiagnóstico de la PND en el estudio previo. Estudiar laposible relación entre PND y situación proinflamatoriadeterminada por las concentraciones plasmáticas de citoci-nas de forma semejante a la arteriopatía.

MétodoEsquema general de las fases del estudio en el cronogramaen la tabla 3.

Doble diseñoTransversal de asociación cruzada para el estudio del mé-todo de selección de pacientes con riesgo de PND en unasola muestra. Con muestras emparejadas para la confirma-ción del diagnóstico de PND en 2 subgrupos.

ÁmbitoAP de 3 comarcas con 5 áreas de salud y una población de82.660 habitantes.

Tamaño de la muestraUn total de 135 pacientes distribuidos en 3 submuestrascalculadas para una potencia del 90%, un coeficiente de

Cronograma

Primer año Primer trimestre 2005 Segundo trimestre 2005 Tercer trimestre 2005 Cuarto trimestre 2005

Revisión bibliográfica

Elaboración del material de recogida de datos

Adiestramiento de investigadores

Prueba piloto (doble valoración) en 10 sujetos de una ABS

Análisis y corrección del proyecto, elaboración del manual de procedimientos

Realización del estudio

Segundo año Primer trimestre 2006 Segundo trimestre 2006 Tercer trimestre 2006 Cuarto trimestre 2006


Tercer año Primer trimestre 2007 Segundo trimestre 2007 Tercer trimestre 2007 Cuarto trimestre 2007


Introducción de datos

Análisis de los resultados

Presentación de los resultados en congresos de atención primariay especializada

Publicación supeditada a las normas del FIS, ICS y SCS, en revistas de atención primaria y especializada

Tramitación de la posible patente

TABLA3

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correlación de 0,850, un nivel de confianza del 95% y unerror alfa del 0,05. Para el estudio piloto y las pruebas dereproducibilidad se seleccionará una muestra a convenien-cia de 10 sujetos.

Criterios de inclusiónPara la muestra del grupo A, pacientes diagnosticados dediabetes mellitus no insulinodependiente según criteriosdiagnósticos de la OMS (1998).

Criterios de exclusiónPara todas las muestras, polineuropatía por otras causas,ingesta de alcohol ≥ 60 g/día en mujeres y ≥ 80 g/día envarones, o la no obtención del consentimiento informado.Para las muestras de los grupos B y C, además, tomar blo-queadores beta o antagonistas del calcio, sujetos con histo-ria o clínica aparente de enfermedad cardíaca o llevar mar-capasos o desfibrilador automático implantable (DAI).

Consentimiento informadoSe informará a los sujetos de los objetivos del estudio, losdetalles de las exploraciones y las pruebas que se utilizarándurante el estudio, de la utilidad clínica esperada de la in-vestigación y de la confidencialidad de los datos.

Número de visitasSe realizarán 3. Las visitas podrán realizarse en 2 días para evitar pérdidas, y las determinaciones analíticas se po-drán realizar dentro del plazo de una semana. Los profe-sionales que recogerán dichos datos estarán específica-mente entrenados para dicho cometido.

Diagnóstico de la polineuropatía diabética1. La valoración clínica neurológica objetiva de PND, talcomo hicimos en el estudio previo, se establecerá por lapresencia de síntomas neuropáticos (escala simplificadadel Neuropathy Symptom Score [NSS]), la afección bila-teral de pruebas de exploración física (reflejos aquíleos,fuerza muscular), las pruebas de sensibilidad al dolor, alfrío y vibratoria (diapasón de escala graduada y neuroten-siómetro) y monofilamento 5,07-10 g, y se complementa-rá mediante pruebas de electromiografía sensitiva y moto-ra. El diagnóstico se realizará según 3 categorías, cuando elConsenso de San Antonio y otros autores recomiendan 2o más categorias7,13.2. El nuevo método (PSM) de selección discriminativa delriesgo de presentar PND se estudiará, como en el estudioprevio, mediante 4 parámetros de la historia clínica: edad,cHDL, HbA1c y retinopatía diabética.3. El diagnóstico de la PND mediante el nuevo métodoOPD se establecerá con el algoritmo simplificado obteni-do en el estudio previo, utilizando la media de los resulta-dos de la exploración a la sensibilidad del monofilamentode Semmes-Weinstein 5,7, 10 g, la media de los resultadosde la sensibilidad vibratoria obtenida con diapasón de es-

cala graduada, la presencia o ausencia del reflejo aquíleo yla puntuación de la escala modificada del NSS.

Exploración de las variablesLos síntomas de neuropatía se valorarán mediante la escala modificada del NSS. La sensibilidad vibratoria sevalorará mediante diapasón de escala graduada y neuro-tensiómetro. La fuerza muscular, los reflejos y el monofi-lamento de Semmes-Weinstein se explorarán según crite-rios del Michigan Diabetic Neuropathy Score (MDNS).Las pruebas de electrodiagnóstico se efectuarán en losnervios mediano, ulnar, peroneal y motor tibial, y media-no, ulnar y nervios surales sensoriales. La sensibilidad do-lorosa superficial se valorará utilizando lancetas de exa-men y la sensibilidad al frío se determinará mediantediapasón aplicado en el dorso del pie. El diagnóstico deretinopatía diabética se realizará con imágenes digitalesde fondo de ojo, obtenidas mediante una cámara de fon-do no midriática.

Pruebas analíticasSe determinarán el colesterol total, cHDL, glucemia basal,creatinina, triglicéridos, ácido úrico, cLDL, insulinemia(en no tratados con insulina), microalbuminuria, proteínaC reactiva en suero, HbA1c, Na y K, TNF reacción solu-ble, y el TGFβ-1 total.

Análisis estadísticoLa concordancia entre las valoraciones de pruebas de elec-tromiografía y la valoración clínica neurológica objetiva dela PND se estudiará mediante el índice kappa de Cohen.Para confirmar la validez del método de selección PSM, seaplicará el modelo en nuevos pacientes y se evaluará, me-diante análisis de regresión logística binaria, si se mantie-ne la significación de los 4 parámetros, y se realizará unaevaluación posterior del modelo de regresión con el áreabajo la curva ROC.Se estudiará la validez del método simplificado OPD apli-cando el modelo de regresión logística de nuestro estudioprevio y comparándolo con las pruebas de referencia (elec-tromiografía y valoración clínica objetiva) se evaluará laconcordancia, facilitando índices de sensibilidad, especifi-cidad, VPP, VPN, porcentaje de correcta valoración y oddsratio (OR).La posible relación entre la situación proinflamatoria y lapresencia de PND se evaluará mediante la comparación delos valores medios de las concentraciones plasmáticas delas pruebas bioquímicas, con el test de la t de Student yposterior análisis de regresión logística para definir un mo-delo. Para el test de reproducibilidad se valorará el acuerdo(consistencia) interobservador e intraobservador medianteel índice kappa de Cohen. La consistencia interna de lossíntomas de la escala modificada del NSS se calculará me-diante el alfa de Crombach y el coeficiente de fiabilidad derho. Se utilizarán pruebas bilaterales, con nivel de signifi-

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cación del 5%. Los datos se analizarán mediante el paque-te SPSS/WIN 11.5.

Discusión

LimitacionesNo se efectuarán pruebas de función cardiovascular auto-nómica, pero sí las pruebas de electrodiagnóstico. Loscuestionarios, la exploración física y las pruebas de sensibi-lidad no serán aplicados por especialistas, sino por profe-sionales de enfermería y medicina de familia, ajustándonosa la realidad diaria.

Aplicabilidad prácticaLa detección precoz de riesgo y/o presencia de PNDpermite la prevención secundaria al actuar sobre factoresde riesgo modificables, como el control metabólico, lahipertensión o la dislipidemia7-9. La confirmación de lahipótesis de trabajo supondrá mejorar la eficiencia delproceso asistencial y aportará un método para la selec-ción de subgrupos con riesgo de PND y un nuevo méto-do de diagnóstico de PND, reproducible, fiable y fácil deaplicar. La exploración de una posible relación entre lapresencia de PND y el estado de proinflamación de pa-cientes con diabets mellitus no insulinodependiente pre-tende ampliar información sobre la relación observada,en nuestro estudio de investigación previo (FIS01/0846), entre la presencia de PND y varios compo-nentes del SM.

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