Sekundäre PflanzenstoffeSekundäre PflanzenstoffeEinige Gedanken zur Synthese, ihren Funktionen in Einige Gedanken zur Synthese, ihren Funktionen in

der Natur, sowie zu ihrem Einsatz in der Behandlung der Natur, sowie zu ihrem Einsatz in der Behandlung von Krankheitenvon Krankheiten

Pr. Thomas J. Bach, CNRS - IBMP, Université Louis PasteurPr. Thomas J. Bach, CNRS - IBMP, Université Louis Pasteur

Unter anderem verwendete Literatur: Unter anderem verwendete Literatur:

Biochemistry & Molecular Biology of Plants, ASPP 2000;Biochemistry & Molecular Biology of Plants, ASPP 2000;

Functions of Plant Secondary Metabolites and their Exploitation in Functions of Plant Secondary Metabolites and their Exploitation in Biotechnology, Ann. Plant Rev. Vol. 3, Sheffield Academic Press 1999;Biotechnology, Ann. Plant Rev. Vol. 3, Sheffield Academic Press 1999;

Giftpflanzen - Pflanzengifte, Roth et al., Nikol-Verlag, Hamburg 1994 Giftpflanzen - Pflanzengifte, Roth et al., Nikol-Verlag, Hamburg 1994

PrimärmetabolitPrimärmetabolit SekundärmetabolitSekundärmetabolit

KaurensäurKaurensäuree

AbietinsäureAbietinsäure

ProlinProlin PipecolinsäurePipecolinsäure

Kaurensäure und Prolin sind Primärmetabolite, wohingegen die strukturell Kaurensäure und Prolin sind Primärmetabolite, wohingegen die strukturell nahe verwandten Verbindungen Abietinsäure und Pipecolinsäure als Sekun-nahe verwandten Verbindungen Abietinsäure und Pipecolinsäure als Sekun-därprodukte angesehen werden.därprodukte angesehen werden.

Die Grenze zwischen dem Primär- und SekundärstoffwechselDie Grenze zwischen dem Primär- und Sekundärstoffwechselist nicht eindeutig festgelegt.ist nicht eindeutig festgelegt.

Aufgrund ihrer Aufgrund ihrer biosynthetischen Herkunftbiosynthetischen Herkunft können pflanzliche Naturprodukte können pflanzliche Naturprodukte in in drei Hauptgruppen drei Hauptgruppen eingeteilt werden: eingeteilt werden:

Die Die TerpenoideTerpenoide, die , die AlkaloideAlkaloide und die und die Phenylpropanoide Phenylpropanoide sowie sowie zugehörige zugehörige phenolische Verbindungenphenolische Verbindungen. Alle Terpenoide, welche sowohl . Alle Terpenoide, welche sowohl Primärmetabolite und über Primärmetabolite und über 3030..000000 Sekundärstoffe umfassen, sind Derivate ein Sekundärstoffe umfassen, sind Derivate ein und derselben Vorstufe, welche und derselben Vorstufe, welche fünf C-Atome fünf C-Atome enthält (Isopentenyl enthält (Isopentenyl diphosphat, „diphosphat, „IPP“IPP“). ). Die ungefähr Die ungefähr 1212..000000 bekannten Alkaloide, welche ein oder mehrere bekannten Alkaloide, welche ein oder mehrere StickstoffatomeStickstoffatome enthalten, leiten sich prinzipiell aus enthalten, leiten sich prinzipiell aus Aminosäuren Aminosäuren ab. ab. Die etwa Die etwa 88..000000 phenolischen Verbindungen werden entweder über den phenolischen Verbindungen werden entweder über den Shikimisäure-Shikimisäure-WegWeg oder den Malonat/Acetat- oder den Malonat/Acetat-Weg gebildet.Weg gebildet.

Primäre und sekundäre Metabolite können nicht einfach unterschieden Primäre und sekundäre Metabolite können nicht einfach unterschieden werden aufgrund der chemischen Struktur, ihrer Biosynthese oder werden aufgrund der chemischen Struktur, ihrer Biosynthese oder Verwandschaft zu biosynthetischen Vorstufen.Verwandschaft zu biosynthetischen Vorstufen.

Beispielsweise findet man Beispielsweise findet man sowohlsowohl P¨rimär- P¨rimär- undund Sekundärmetaboliten bei den Sekundärmetaboliten bei den DiterpenenDiterpenen (C20) und (C20) und TriterpenenTriterpenen (C30). In der Serie der Diterpene werden sowohl (C30). In der Serie der Diterpene werden sowohl die die KKaurensäureaurensäure als auch die als auch die AbietinsäureAbietinsäure über eine sehr ähnliche Folge verwandter über eine sehr ähnliche Folge verwandter Enzymreaktionen gebildet. Die erstere ist eine Enzymreaktionen gebildet. Die erstere ist eine essentielle Zwischenstufeessentielle Zwischenstufe in der in der Synthese der Synthese der GibberellineGibberelline, Wachstumshormone in , Wachstumshormone in allen allen Pflanzen, wohingegen die Pflanzen, wohingegen die letztere Verbindung ein letztere Verbindung ein BestandteilBestandteil im im Harz Harz darstellt, im Wesentlichen beschränkt darstellt, im Wesentlichen beschränkt auf Mitglieder der Pflanzenfamilien auf Mitglieder der Pflanzenfamilien Fabaceae Fabaceae („Schmetterlingsblütler“) und („Schmetterlingsblütler“) und Pinaceae (Pinaceae („„Nadelbäume“). Nadelbäume“).

Auf ähnliche Weise wird die essentielle Auf ähnliche Weise wird die essentielle AminosäureAminosäure ProlinProlin klassifiziert als klassifiziert als Primärmetabolit, wohingegen das Primärmetabolit, wohingegen das C6-Analog PipecolinsäureC6-Analog Pipecolinsäure als als AlkAlkaloidaloid und und damit als Naturstoff oder -substanz betrachtet wird (siehe vorhergehende damit als Naturstoff oder -substanz betrachtet wird (siehe vorhergehende Illustration). Selbst Illustration). Selbst LigninLignin, das essentielle Strukturpolymer des , das essentielle Strukturpolymer des Holzes, Holzes, nur an nur an zweiter Stelle nach der Zellulose als am häufigsten vorkommende organische zweiter Stelle nach der Zellulose als am häufigsten vorkommende organische Substanz bei Pflanzen, wird eher als Sekundär-, als als Primärmetabolit angesehen.Substanz bei Pflanzen, wird eher als Sekundär-, als als Primärmetabolit angesehen.

FunktionFunktionFunktionFunktion

VerteidigungVerteidigungVerteidigungVerteidigung

AttraktionAttraktionAttraktionAttraktion

UV-SchutzUV-SchutzUV-SchutzUV-Schutz

KonkurrierendeKonkurrierendePflanzenPflanzen

Wachstums-Wachstums- hemmunghemmung ToxizitätToxizität

Wachstums-Wachstums- hemmunghemmung ToxizitätToxizität

Hemmung derHemmung der Keimung und Keimung und des Wachstumsdes Wachstums

Hemmung derHemmung der Keimung und Keimung und des Wachstumsdes Wachstums

Pflanzliche SekundärmetabolitePflanzliche Sekundärmetabolite MischungenMischungen Variationen in Zeit und Raum, Variationen in Zeit und Raum, EntwicklungszustandEntwicklungszustand Aktivierung bereits vorhandener Aktivierung bereits vorhandener VerteidigungsmittelVerteidigungsmittel Induktion von VerteidigungsstofInduktion von Verteidigungsstoffenfen

Funktionen sekundärer PflanzenstoffeFunktionen sekundärer Pflanzenstoffe

HerbivoreHerbivore NematodenNematoden InsektenInsekten WirbeltiereWirbeltiere

MikrobenMikroben BakterienBakterien PilzePilze VirenViren

Bestäubende InsektenBestäubende Insekten Samen verbreitende TiereSamen verbreitende Tiere Knöllchen-BakterienKnöllchen-Bakterien Induzierte flüchtige Stoffe Induzierte flüchtige Stoffe ziehen ziehen FressfeindeFressfeinde von von Herbivoren anHerbivoren an Signal zur Fütterung und Signal zur Fütterung und Eiablage Eiablage spezialisierter spezialisierter InsektenInsekten

AAbstoßungbstoßung AbschreckungAbschreckung GiftigkeitGiftigkeit

HerbivorHerbivorHerbivorHerbivor

VerwundungVerwundungVerwundungVerwundung

PflanzePflanzePflanzePflanze

InfektionInfektionInfektionInfektion

MikrobeMikrobeMikrobeMikrobe

SekundärmetabolismusSekundärmetabolismusSekundärmetabolismusSekundärmetabolismus

Aktivierung schon vorhandener AllelochemikalienAktivierung schon vorhandener AllelochemikalienAktivierung schon vorhandener AllelochemikalienAktivierung schon vorhandener Allelochemikalien

Zuwachs an vorfabrizierten AllelochemikalienZuwachs an vorfabrizierten AllelochemikalienZuwachs an vorfabrizierten AllelochemikalienZuwachs an vorfabrizierten Allelochemikalien

Induktion der Induktion der de novode novo-Synthese von-Synthese vonVerteidigungssubstanzen (PhytoalexineVerteidigungssubstanzen (Phytoalexine))

Induktion der Induktion der de novode novo-Synthese von-Synthese vonVerteidigungssubstanzen (PhytoalexineVerteidigungssubstanzen (Phytoalexine))

Hemmung

Hemmung

Hemmung

Hemmung

Beispiele für induzierte Resistenz bei PflanzenBeispiele für induzierte Resistenz bei Pflanzen

NervensystemNervensystemSinneswahrnehmungSinneswahrnehmungSignalverarbeitungSignalverarbeitungSignalübertragungSignalübertragung

EntwicklungEntwicklung

Muskeln und BewegungsvermögenMuskeln und Bewegungsvermögen

Reproduktion und FruchtbarkeitReproduktion und Fruchtbarkeit

AtmungAtmung

VerdauungVerdauung

Ziele für pflanzliche Allelochemikalien in TierenZiele für pflanzliche Allelochemikalien in Tieren

KernKern

MtMt

ERER

GolgiGolgiEnzymeEnzyme

IonenkanäleIonenkanäle

TransporterTransporter

SignaltransduktionSignaltransduktion ElektronentransportElektronentransport

ProteinmodifizierungProteinmodifizierung

ProteinsyntheseProteinsynthese

DNADNA• ReplikationReplikation• TranskriptionTranskription• ReparaturReparatur

RNARNA

ZellmembranZellmembran

ZytoskelettZytoskelett• ActinActin• MikrotubuliMikrotubuli

RezeptorenRezeptoren

Molekulare Ziele von „Verteidigungschemikalien“ in tierischen ZellenMolekulare Ziele von „Verteidigungschemikalien“ in tierischen Zellen

Anpassungen spezialisierter Pflanzenfresser und MikrobenAnpassungen spezialisierter Pflanzenfresser und Mikroben

SpezialistenSpezialistenSpezialistenSpezialisten

HerbivoreHerbivoreHerbivoreHerbivore

MikroorganismenMikroorganismenMikroorganismenMikroorganismen

Vermeidung giftiger PflanzenVermeidung giftiger Pflanzen

Durchtrennen von Milch- und Harzgefäßen, welche Durchtrennen von Milch- und Harzgefäßen, welche Allelochemikalien enthalten Allelochemikalien enthalten

Keine Aufnahme während der Verdauung, Keine Aufnahme während der Verdauung, oder schnelle Darmpassageoder schnelle Darmpassage

Resorption und AnreicherungResorption und Anreicherung(spezifische Kompartimente/Zellen/Gewebe zur Aufbewahrung/(spezifische Kompartimente/Zellen/Gewebe zur Aufbewahrung/Abscheidung, Evolution von Unempfindlichkeit)Abscheidung, Evolution von Unempfindlichkeit)

Ausnutzen von Sekundärstoffen aus der NahrungAusnutzen von Sekundärstoffen aus der Nahrung(Schutz vor Fressfeinden, z.B. (Schutz vor Fressfeinden, z.B. Herzglykoside,Iridoidglykoside, cyanogene Pyrrolizidin-Herzglykoside,Iridoidglykoside, cyanogene Pyrrolizidin-Alkaloide, Chinolizidin-Alkaloide, Aconitin;Alkaloide, Chinolizidin-Alkaloide, Aconitin;Signalmoleküle: Pheromone, z.B. Pyrrolizidin-Alkaloide; Signalmoleküle: Pheromone, z.B. Pyrrolizidin-Alkaloide; Morphogene: z.B. Pyrrolizidin-Alkaloide)Morphogene: z.B. Pyrrolizidin-Alkaloide)

Inaktivierung von AllelochemicalienInaktivierung von Allelochemicalien

Evolution von UnempfindlichkeitEvolution von Unempfindlichkeit

Alkaloide haben eine mehr als 3000-jährige GeschichteAlkaloide haben eine mehr als 3000-jährige GeschichteÜber eine lange Periode der Menschheitsgeschichte sind Pflanzenextrakte Über eine lange Periode der Menschheitsgeschichte sind Pflanzenextrakte benutzt worden in Zauber- und Gifttränken. In der östlichen Mittelmeer-benutzt worden in Zauber- und Gifttränken. In der östlichen Mittelmeer-region kann der Gebrauch von Schlafmohn-Milchsaft mindestens bis 1400 region kann der Gebrauch von Schlafmohn-Milchsaft mindestens bis 1400 v.C. zurückverfolgt werden. Die alten Völker benutzten medizinische v.C. zurückverfolgt werden. Die alten Völker benutzten medizinische Pflanzenextrakte als Pflanzenextrakte als PurgativaPurgativa (Abführmittel), (Abführmittel), Antitussiva Antitussiva (Hustenmittel), (Hustenmittel), SedativaSedativa (Beruhigungsmittel), und für eine große Anzahl von Leiden, wie (Beruhigungsmittel), und für eine große Anzahl von Leiden, wie z.B. Schlangenbisse, Fieber und Geisteskrankheiten.z.B. Schlangenbisse, Fieber und Geisteskrankheiten.Mit der Ausbreitung des Gebrauchs medizinischer Pflanzen nach Westen Mit der Ausbreitung des Gebrauchs medizinischer Pflanzen nach Westen über Arabien nach Europa, spielten neue Pflanzenaufgüsse und -heißextrakte über Arabien nach Europa, spielten neue Pflanzenaufgüsse und -heißextrakte eine Rolle in bedeutenden Vorkommnissen: Zu seiner Exekution im Jahre eine Rolle in bedeutenden Vorkommnissen: Zu seiner Exekution im Jahre 399 v.C. trank der griechische Philosoph Sokrates den berühmten 399 v.C. trank der griechische Philosoph Sokrates den berühmten „Schierlingsbecher“ („Schierlingsbecher“ (Conium maculatumConium maculatum), welcher das zur Lähmung und ), welcher das zur Lähmung und letztendlich Herzstillstand erzeugende Coniin enthielt.letztendlich Herzstillstand erzeugende Coniin enthielt.Im letzten Jahrhundert v.C. benutzte Cleopatra Auszüge von Bilsenkraut Im letzten Jahrhundert v.C. benutzte Cleopatra Auszüge von Bilsenkraut ((HyoscyamusHyoscyamus), welches Atropin enthält (wie übrigens auch ), welches Atropin enthält (wie übrigens auch BelladonnaBelladonna, ein , ein Nachtschattengewächs) um ihre Pupillen zu erweitern und damit ihre Nachtschattengewächs) um ihre Pupillen zu erweitern und damit ihre männlichen politischen Rivalen zu verführen...männlichen politischen Rivalen zu verführen...

A) Reifende Kapsel des Schlafmohns (A) Reifende Kapsel des Schlafmohns (Papaver somniferumPapaver somniferum). Wenn die Kapsel angeritzt wird,). Wenn die Kapsel angeritzt wird,tritt ein weißer Milchsaft (Latex) aus. Dieser enthält tritt ein weißer Milchsaft (Latex) aus. Dieser enthält MorphinMorphin und verwandte Alkaloide, wie und verwandte Alkaloide, wiez.B. z.B. CodeinCodein. Wenn der Latex getrocknet wird, so entsteht eine harte, braune Substanz, die. Wenn der Latex getrocknet wird, so entsteht eine harte, braune Substanz, dieals als OpiumOpium bezeichnet wird. bezeichnet wird.B)B) Kleine Statue von Gazi, welche die Göttin des Schlafes zeigt. Sie ist gekröntKleine Statue von Gazi, welche die Göttin des Schlafes zeigt. Sie ist gekrönt mit einermit einerKapsel von Schlafmohn (1250 - 1200 v.C.)Kapsel von Schlafmohn (1250 - 1200 v.C.)

A) Das Piperidin-Alkaloid A) Das Piperidin-Alkaloid Coniin, Coniin, aus aus Conium maculatumConium maculatum, (Schierling, Familie der Doldengewächse, Apiaceae) , (Schierling, Familie der Doldengewächse, Apiaceae) das erste auch synthetisch hergestellte, ist extrem giftig, da es eine Lähmung der motorischen Nervenenden das erste auch synthetisch hergestellte, ist extrem giftig, da es eine Lähmung der motorischen Nervenenden bewirkt. Man denke an das geflügelte Wort: „Den Schierlingsbecher reichen.“ Der Tod tritt ein durch bewirkt. Man denke an das geflügelte Wort: „Den Schierlingsbecher reichen.“ Der Tod tritt ein durch Atemlähmung, meist bei vollem Bewusstsein - wie in Platons Bericht geschildert...Atemlähmung, meist bei vollem Bewusstsein - wie in Platons Bericht geschildert...B) „Der Tod des Sokrates“ von Jacques-Louis David (1787) B) „Der Tod des Sokrates“ von Jacques-Louis David (1787)

(Schwarzes Bilsenkraut; Atropin wird begleitet von den Alkaloiden (-)-Hyoscyamin und (-)-(Schwarzes Bilsenkraut; Atropin wird begleitet von den Alkaloiden (-)-Hyoscyamin und (-)-Hyoscin. Beide wirken parasympathikolytisch durch Verdrängung von Acetylcholin, das bei Hyoscin. Beide wirken parasympathikolytisch durch Verdrängung von Acetylcholin, das bei der Erregung als postganglionärer, parasympathischer Nerven freigesetzt wird. (Blockierung der Erregung als postganglionärer, parasympathischer Nerven freigesetzt wird. (Blockierung vegetativer Ganglien und im Stammhirn cholinerger Nerven vegetativer Ganglien und im Stammhirn cholinerger Nerven Antiparkinsonwirkung; Schutz Antiparkinsonwirkung; Schutz gegen Acetylcholinesterase-Inhibitoren gegen Acetylcholinesterase-Inhibitoren Nervengase!) Nervengase!)

Einige Schmetterlinge und Motten sammeln Einige Schmetterlinge und Motten sammeln Alkaloidvorstufen von Pflanzen und wandelnAlkaloidvorstufen von Pflanzen und wandelnsie in Pheromone und Verteidigungsstoffe um. sie in Pheromone und Verteidigungsstoffe um.

Die Larven von Die Larven von Tyria jacobaeaTyria jacobaea (A) fressen lau- (A) fressen lau-fend auf ihrer Wirtspflanze fend auf ihrer Wirtspflanze Senecio jacobaeaSenecio jacobaea bis bisdie Pflanze keine Blätter mehr hat. Die auf diesedie Pflanze keine Blätter mehr hat. Die auf dieseWeise aufgenommenen Alkaloide werden überWeise aufgenommenen Alkaloide werden überdie Metamorphose hinweg gespeichert.die Metamorphose hinweg gespeichert.

AA

BBMännliche asiatische und amerikanische Arctiiden-Männliche asiatische und amerikanische Arctiiden-Motten inkorporieren Pyrrolizidin-Alkaloide in ihreMotten inkorporieren Pyrrolizidin-Alkaloide in ihre„„Reproduktionsbiologie“ durch Ausscheidung inReproduktionsbiologie“ durch Ausscheidung inabdominale Duftdrüsen. Am Ende der „Werbepha-abdominale Duftdrüsen. Am Ende der „Werbepha-se“ werden so Pheromone ausgeschieden, welchese“ werden so Pheromone ausgeschieden, welchenötig sind, weibliche Partner anzuziehen. Diesenötig sind, weibliche Partner anzuziehen. Diese„„Coremata“ sind bei Coremata“ sind bei Creatonotos transiensCreatonotos transiens direkt direkt proportional zum Gehalt an Alkaloiden in der Nah-proportional zum Gehalt an Alkaloiden in der Nah-rung während der Zeit als Larve (B).rung während der Zeit als Larve (B).

Zur Geschichte der Alkaloide und ihrer ErforschungZur Geschichte der Alkaloide und ihrer Erforschung

Über Jahrhunderte hinweg war das Opium König unter den Medizinalstoffen; Über Jahrhunderte hinweg war das Opium König unter den Medizinalstoffen; weit verbreitet war der Genuss von Theriak, eine „appetitliche Mischung“ von weit verbreitet war der Genuss von Theriak, eine „appetitliche Mischung“ von Opium mit getrocknetem Schlangenfleisch (!) und Wein, sowie weiteren Opium mit getrocknetem Schlangenfleisch (!) und Wein, sowie weiteren pflanzlichen, tierischen und mineralischen Anteilen. Theriak wurde benutzt pflanzlichen, tierischen und mineralischen Anteilen. Theriak wurde benutzt als Gegengift (Antidot) gegen Vergiftungen, Schlangen- und Spinnenbisse, als Gegengift (Antidot) gegen Vergiftungen, Schlangen- und Spinnenbisse, auch gegen Skorpionstiche. Angeblich verpflichtete Nero den griechischen auch gegen Skorpionstiche. Angeblich verpflichtete Nero den griechischen Arzt Andromachus eine Medizin zu finden gegen alle Krankheiten und Arzt Andromachus eine Medizin zu finden gegen alle Krankheiten und Vergiftungen. Andromachus verbesserte daraufhin das bestehende Rezept, in Vergiftungen. Andromachus verbesserte daraufhin das bestehende Rezept, in dem zum ursprünglichen Opium fünf andere Pflanzengifte und 64 Pflanzen-dem zum ursprünglichen Opium fünf andere Pflanzengifte und 64 Pflanzen-drogen zugefügt wurden. Das getrocknete Schlangenfleisch sollte gegen drogen zugefügt wurden. Das getrocknete Schlangenfleisch sollte gegen Schlangenbisse helfen durch Neutralisation des Schlangengifts. Schlangenbisse helfen durch Neutralisation des Schlangengifts. Bis heute wird Theriak noch mancherorts verschrieben...Bis heute wird Theriak noch mancherorts verschrieben...

Rezept für Theriak (Pharmacopée Royale, 1676)Rezept für Theriak (Pharmacopée Royale, 1676)Theriakgefäß aus Nymphenburger Porzellan (etwa 1820)Theriakgefäß aus Nymphenburger Porzellan (etwa 1820)

A) Strukturen der Alkaloide Codein und Morphin aus A) Strukturen der Alkaloide Codein und Morphin aus Papaver somniferumPapaver somniferum.. Asymmetrische (chirale) C-Atome sind mit roten Punkten gekennzeichnet.Asymmetrische (chirale) C-Atome sind mit roten Punkten gekennzeichnet.

B) Die Kröte B) Die Kröte Bufo marinusBufo marinus akkumuliert eine beträchtliche Menge von Morphin in ihrer akkumuliert eine beträchtliche Menge von Morphin in ihrer Haut und schreckt damit Fressfeinde ab.Haut und schreckt damit Fressfeinde ab.

ChininChinin

Struktur des mono-Struktur des mono-terpenoiden Indol-terpenoiden Indol-alkaloids alkaloids ChininChinin..Ein Ein RindenextraktRindenextrakt mit mit Wirkung gegen Wirkung gegen Mala-Mala-riaria erleichterte die erleichterte dieErforschung undErforschung undBesiedelung der Besiedelung der Tropen durch dieTropen durch dieEuropäer.Europäer.

Die Struktur von Diacetylmorphin, allgemein bekannt als Die Struktur von Diacetylmorphin, allgemein bekannt als HeroinHeroin.. (Das Produkt wurde zuerst bei BAYER synthetisiert - um Soldaten (Das Produkt wurde zuerst bei BAYER synthetisiert - um Soldaten mutig und damit zu Helden = Heroen zu machen …)mutig und damit zu Helden = Heroen zu machen …)

KokainKokain

Struktur des Struktur des Tropan-AlkaloidsTropan-Alkaloids KokainKokain,,welches als Stimulans des Zentralnerven-welches als Stimulans des Zentralnerven-Systems wirkt und entsprechend als Systems wirkt und entsprechend als Rausch-Rausch-giftgift (Halluzinogen) konsumiert wird. (Halluzinogen) konsumiert wird.

Struktur von Struktur von NikotinNikotin - wohl eines der bekanntesten Stimulanzien. - wohl eines der bekanntesten Stimulanzien.Das asymmetrische, chirale C-Atom ist mit einem roten Das asymmetrische, chirale C-Atom ist mit einem roten PunktPunkt gekennzeichnet. gekennzeichnet. Übrigens wurde Nikotin schon im frühen 20. JH als Übrigens wurde Nikotin schon im frühen 20. JH als InsektizidInsektizid verwendet! verwendet!

Struktur des Purin-Alkaloids Struktur des Purin-Alkaloids KoffeinKoffein - -wohl eines der meist konsumierten Alkaloidewohl eines der meist konsumierten Alkaloide..

-Solanin-Solanin

SolanidinSolanidin

Struktur des Steroid-Alkaloidglykosids Struktur des Steroid-Alkaloidglykosids -Solanin-Solanin aus der aus der KartoffelKartoffel ((Solanum tuberosumSolanum tuberosum). Das Aglykon ). Das Aglykon SolanidinSolanidin ist ein Derivat des ist ein Derivat desCholesterins (= Cholesterol). Zu beachten ist die Akkumulation derCholesterins (= Cholesterol). Zu beachten ist die Akkumulation dergiftigen Substanz in der Schale lichtexponierter Knollen.giftigen Substanz in der Schale lichtexponierter Knollen.

SenecioninSenecionin

Struktur des Pyrrolizidin-Alkaloids Struktur des Pyrrolizidin-Alkaloids Senecionin Senecionin in dem Korbblütler in dem Korbblütler Senecio jacobaeaSenecio jacobaea. . (Die Toxizität der Substanz entsteht durch (Die Toxizität der Substanz entsteht durch Cytochrom-Cytochrom-P450P450-abhängige Transformation in der Leber!) Die Familie der -abhängige Transformation in der Leber!) Die Familie der CompositaeCompositaeist gekennzeichnet durch große Vielfalt von Sekundärstoffen.ist gekennzeichnet durch große Vielfalt von Sekundärstoffen.

LupaninLupanin

Struktur des Struktur des Chinolizidin-AlkaloidsChinolizidin-Alkaloids LupaninLupanin aus der bitteren Lupine aus der bitteren LupineLupinus polyphyllusLupinus polyphyllus. Lupanin ist ein . Lupanin ist ein BitterstoffBitterstoff, der zur , der zur AbschreckungAbschreckungvon Fressfeinden dient. von Fressfeinden dient. ((GefahrGefahr für grasende Tiere, besonders Schafe, besteht für grasende Tiere, besonders Schafe, besteht vor allem im Verzehr der vor allem im Verzehr der SamenSamen im Herbst, wenn Lupanin in großer Menge darin im Herbst, wenn Lupanin in großer Menge darin angereichert wird.)angereichert wird.)

VinblastinVinblastin

Struktur des monoterpenoiden Indol-Alkaloids Struktur des monoterpenoiden Indol-Alkaloids VinblastinVinblastin aus aus Catharanthus roseusCatharanthus roseus..Vinblastin ist ein hoch wirksames Mittel in der Bekämpfung von Tumorwachstum. Vinblastin ist ein hoch wirksames Mittel in der Bekämpfung von Tumorwachstum. Man spricht von Man spricht von antineoplastischen Medikamentenantineoplastischen Medikamenten, wozu auch das strukturell verwandte, wozu auch das strukturell verwandteVincristinVincristin aus derselben Pflanze zählt. aus derselben Pflanze zählt.

PilocarpinPilocarpin

Das Imidazol-AlkaloidDas Imidazol-Alkaloid Pilocarpin Pilocarpin aus aus Pilocarpus jaborandiPilocarpus jaborandi. Die Substanz. Die Substanzwirkt als wirkt als AgonistAgonist von Acetylcholin-Rezeptoren. Agonisten sind gewöhnlich von Acetylcholin-Rezeptoren. Agonisten sind gewöhnlichkleine Moleküle, dagegen kleine Moleküle, dagegen AntagonistenAntagonisten weitaus größere Alkaloidmoleküle, weitaus größere Alkaloidmoleküle,z.B. aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide.z.B. aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide.

AjmalinAjmalin

Struktur des monoterpenoiden Indol-Alkaloids Struktur des monoterpenoiden Indol-Alkaloids AjmalinAjmalin aus aus RauwolfiaRauwolfiaserpentinaserpentina. Die Substanz hemmt Na. Die Substanz hemmt Na++ - und K - und K++-Kanäle und wird gegen-Kanäle und wird gegenArrhythmie (unregelmäßiger Herzschlag) eingesetzt.Arrhythmie (unregelmäßiger Herzschlag) eingesetzt.

Warum dieses Interesse an sekundären Naturprodukten?Warum dieses Interesse an sekundären Naturprodukten?

Ebenso bedeutsam ist die laufend steigende Wertschätzung für die äußerst vielfältigen Ebenso bedeutsam ist die laufend steigende Wertschätzung für die äußerst vielfältigen biologischen Effektebiologischen Effekte, welche durch Naturprodukte hervorgerufen werden, welche durch Naturprodukte hervorgerufen werden. Dies hat zu . Dies hat zu einer neuen Betrachtungsweise geführt was die möglichen Funktionen dieser einer neuen Betrachtungsweise geführt was die möglichen Funktionen dieser Verbindungen in Pflanzen anbelangt, besonders im Zusammenhang mit Verbindungen in Pflanzen anbelangt, besonders im Zusammenhang mit ökologischen ökologischen Interaktionen mit der UmweltInteraktionen mit der Umwelt

Das Interesse an Naturprodukten war nicht rein „akademisch”, sondern wurde eher Das Interesse an Naturprodukten war nicht rein „akademisch”, sondern wurde eher erzeugt durch deren erzeugt durch deren Nutzbarmachung als Färbestoffe, Polymere, Fasern, Nutzbarmachung als Färbestoffe, Polymere, Fasern, Klebstoffe, Öle, Wachse, Gewürzstoffe, Parfüme und DrogenKlebstoffe, Öle, Wachse, Gewürzstoffe, Parfüme und Drogen. Die Erkenntnis, . Die Erkenntnis, dass die Myriaden von Substanzen dass die Myriaden von Substanzen biologische Eigenschaftenbiologische Eigenschaften/Aktivitäten besitzen, /Aktivitäten besitzen, hat die Forschung in diesem Feld sehr angeregt, besonders in der hat die Forschung in diesem Feld sehr angeregt, besonders in der Suche nach neuen Suche nach neuen Medikamenten, Antibiotica, Insektiziden und HerbizidenMedikamenten, Antibiotica, Insektiziden und Herbiziden ..

Diese Studien stimulierten die Entwicklung von Trenn- und Reinigungsmethoden, Diese Studien stimulierten die Entwicklung von Trenn- und Reinigungsmethoden, ebenso solche zur Strukturaufklärung und der chemischen Synthese, was damit die ebenso solche zur Strukturaufklärung und der chemischen Synthese, was damit die Grundlagen der heutigen Organischen Chemie schuf.Grundlagen der heutigen Organischen Chemie schuf.

Trotz der strukturellen Vielfalt und der Komplexität der Biosynthesewege wurden Trotz der strukturellen Vielfalt und der Komplexität der Biosynthesewege wurden solche solche NATURPRODUKTE NATURPRODUKTE weithin als biologisch unbedeutend angesehen und weithin als biologisch unbedeutend angesehen und hatten daher (historisch gesehen) wenig Aufmerksamkeit durch die meisten Biologen hatten daher (historisch gesehen) wenig Aufmerksamkeit durch die meisten Biologen erfahrenerfahren. Organische Chemiker interessierten sich dagegen schon lange Zeit für diese . Organische Chemiker interessierten sich dagegen schon lange Zeit für diese PhytochemikalienPhytochemikalien und untersuchten deren chemische Eigenschaften seit etwa 1850. und untersuchten deren chemische Eigenschaften seit etwa 1850.

Pflanzen mit Pflanzen mit Sekundär-Sekundär-metabolitenmetaboliten

ExtrakteExtrakteIsolierteIsolierteProdukteProdukte

BiopestizideBiopestizide

Eigenschaften Eigenschaften fungizid, fungizid, antiviral, antiviral, insektizid, insektizid, herbizidherbizid

PhytotherapiePhytotherapie

Aromastoffe, Aromastoffe, GewürzeGewürze

Duftstoffe, Duftstoffe, ParfumeParfume

FarbstoffeFarbstoffe GifteGifte Stimulanzien, Stimulanzien, HalluzinogeneHalluzinogene

Eigenschaften Eigenschaften schmerzbetäubend, schmerzbetäubend, entzündungshemmend,entzündungshemmend,antiarrhytmisch, antiarrhytmisch, antibacterizid, antibacterizid, antidepressiv, antidepressiv, schleimlösend, schleimlösend, antiparasitisch, antiparasitisch, migränehemmend, migränehemmend, antineoplastisch, antineoplastisch, antiviral, Rezeptor-antiviral, Rezeptor-Agonist/-Antagonist, Agonist/-Antagonist, kardiotonisch, kardiotonisch, dermatologisch, dermatologisch, harntreibend, harntreibend, gastrointestinal, gastrointestinal, muskelentspannend, muskelentspannend, stimulierend, gegen stimulierend, gegen GefäßkrankheitenGefäßkrankheiten

KalluskulturenKalluskulturen die aus intakten Pflanzen etabliert wurden, können durch die aus intakten Pflanzen etabliert wurden, können durch Selektion und andere Maßnahmen so optimiert werden, dass sie hohe Kon-Selektion und andere Maßnahmen so optimiert werden, dass sie hohe Kon-zentrationen einer Vielfalt von zentrationen einer Vielfalt von NaturproduktenNaturprodukten enthalten können, davon enthalten können, davon auch solche (wie hier gezeigt), die den Kalli ihre verschiedenen auch solche (wie hier gezeigt), die den Kalli ihre verschiedenen FarbenFarben verleihenverleihen. Es gibt aber nur wenige Beispiele!Es gibt aber nur wenige Beispiele!

Die Pflanze Die Pflanze Berberis wilsoniaeBerberis wilsoniae (links) und die davon erhaltene Zellsuspensionskultur. (links) und die davon erhaltene Zellsuspensionskultur. Letztere erhält ihre Färbung durch die optimierte Produktion des hoch oxidierten Ben-Letztere erhält ihre Färbung durch die optimierte Produktion des hoch oxidierten Ben-zylisochinolin-Alkaloids zylisochinolin-Alkaloids BerberinBerberin. Solche Kulturen waren besonders nützlich für die. Solche Kulturen waren besonders nützlich für diekomplette Aufklärung des Biosynthesewegs.komplette Aufklärung des Biosynthesewegs.

TryptaminTryptaminSecologaninSecologanin

Strictosidin-SynthaseStrictosidin-Synthase

Glucosidasen I & IIGlucosidasen I & II

StrictosidinStrictosidin

spontanspontan

AglyconAglycon

spontanspontan

DialdehydDialdehyd4,21-Dehydrogeissoschizin4,21-Dehydrogeissoschizin

ReductaseReductase

CathenaminCathenamin

VinblastinVinblastin VincristinVincristin

ChininChinin

StrictosidinStrictosidin, das Produkt aus, das Produkt ausTryptaminTryptamin und und SecologaninSecologanin,,ist die Vorstufe für viele Spezies-ist die Vorstufe für viele Spezies-spezifische Alkaloidespezifische Alkaloide

((SS)-Reticulin)-Reticulin wird als wird als„„chemisches Chamäleon“chemisches Chamäleon“bezeichnet: Abhängig da-bezeichnet: Abhängig da-von, wie das Molekül ver-von, wie das Molekül ver-dreht und verbogen wird,dreht und verbogen wird,bevor es enzymatisch oxi-bevor es enzymatisch oxi-diert wird, entsteht eine diert wird, entsteht eine große Anzahl vom große Anzahl vom Tetra-Tetra-hydrobenzylisochinolinhydrobenzylisochinolinabgeleiteter Alkaloideabgeleiteter Alkaloidemit bemerkenswertermit bemerkenswerterVielfalt von Strukturen.Vielfalt von Strukturen.

((SS)-Reticulin-)-Reticulin- OxidaseOxidase

1,2-Dehydro-1,2-Dehydro-reticulinion-reticulinion-ReductaseReductase

1,2-Dehydroreticulinium-Ion1,2-Dehydroreticulinium-Ion

Salutaridin-Salutaridin- SynthaseSynthase

Salutaridin-Salutaridin-ReductaseReductase

Salutaridinol-Salutaridinol-OO-acetyltransferase-acetyltransferase

spontanspontan

Codeinon-Codeinon-ReductaseReductase

Die Isolierung und CharakterisierungDie Isolierung und Charakterisierungaller aller Enzyme der Morphin-BiosyntheseEnzyme der Morphin-Biosyntheseim Schlafmohn (im Schlafmohn (Papaver somniferumPapaver somniferum))ist beinahe komplett ist beinahe komplett >190 Jahre nach >190 Jahre nachder Entdeckung des Alkaloids. der Entdeckung des Alkaloids. EinigeEinigeäquivalente Morphin biosynthetisierendeäquivalente Morphin biosynthetisierendeEnzyme wurden in der Leber von Säuge-Enzyme wurden in der Leber von Säuge-tieren identifiziert.tieren identifiziert. Der Beweis, dass die Der Beweis, dass dieLeber Morphin Leber Morphin de novode novo synthetisieren synthetisieren könnte, hätte enorme Auswirkungen aufkönnte, hätte enorme Auswirkungen aufdie Ansicht, wie sich in der Evolutiondie Ansicht, wie sich in der Evolutiondie die Opiat-RezeptorenOpiat-Rezeptoren beim Menschen beim Menschenentwickelt haben (Stichwort: entwickelt haben (Stichwort: Endor-Endor-phinephine!).!).

Produkt 4Produkt 4

TransgenTransgeneinführeneinführen

Produkt 3Produkt 3

TransgenTransgeneinführeneinführen

VorstufeVorstufe Produkt 2Produkt 2

Produkt 1Produkt 1

Unter Benutzung der Antisens-/ Kosuppressions-Unter Benutzung der Antisens-/ Kosuppressions-Technologie, bzw. Überexpression, können Medi-Technologie, bzw. Überexpression, können Medi-zinalpflanzen (theoretisch) so maßgeschneidert zinalpflanzen (theoretisch) so maßgeschneidert werden, dass pharmazeutisch wertvolle Alkaloide werden, dass pharmazeutisch wertvolle Alkaloide produziert werden durch Ausschaltung interferie-produziert werden durch Ausschaltung interferie-render metabolischer Schritte, oder durch Einfüh-render metabolischer Schritte, oder durch Einfüh-rung gewünschter Reaktionen. Gegenwärtig ist rung gewünschter Reaktionen. Gegenwärtig ist die Einführung eines gesamten die Einführung eines gesamten Alkaloidbiosynthese-wegs mit 20 oder 30 Alkaloidbiosynthese-wegs mit 20 oder 30 Enzymen in einen einzelnen Mikroorganismus Enzymen in einen einzelnen Mikroorganismus noch jenseits unserer biotechnischen noch jenseits unserer biotechnischen Möglichkeiten. Jedoch ist die Änderung eines Möglichkeiten. Jedoch ist die Änderung eines Synthesewegs und die Produktion Synthesewegs und die Produktion wünschenswerter Alkaloide durch Pflanzen oder wünschenswerter Alkaloide durch Pflanzen oder Zellkulturen vorstellbar. Um z.B. mehr vom End-Zellkulturen vorstellbar. Um z.B. mehr vom End-produkt-Alkaloid zu erhalten, könnte ein Seiten-produkt-Alkaloid zu erhalten, könnte ein Seiten-weg blockiert werden (A). Um ein normalerweise weg blockiert werden (A). Um ein normalerweise nicht synthetisiertes Alkaloid zu erhalten, könnte nicht synthetisiertes Alkaloid zu erhalten, könnte die Einführung eines Transgens aus einer anderen die Einführung eines Transgens aus einer anderen Pflanze dienen (B). Sollte das Endprodukt eher Pflanze dienen (B). Sollte das Endprodukt eher nützlich sein in Form eines Derivats, z.B. als ein nützlich sein in Form eines Derivats, z.B. als ein löslicheres Glykosid, so müsste eine Glykosyl-löslicheres Glykosid, so müsste eine Glykosyl-transferase eingeführt werden (C).transferase eingeführt werden (C).

PflanzenPflanzenPflanzenPflanzen

GenetischeVeränderungGenetischeVeränderungGenetischeVeränderungGenetischeVeränderung

• Isolierte Gene von Bio-Isolierte Gene von Bio- synthesewegensynthesewegen• Expression in BakterienExpression in Bakterien oder Hefeoder Hefe

• Isolierte Gene von Bio-Isolierte Gene von Bio- synthesewegensynthesewegen• Expression in BakterienExpression in Bakterien oder Hefeoder Hefe

Zell- & OrgankulturZell- & OrgankulturZell- & OrgankulturZell- & Organkultur

Selektion neuerSelektion neuerSorten mitSorten mit

verbesserter Aus-verbesserter Aus-beute und Qualitätbeute und Qualität

Selektion neuerSelektion neuerSorten mitSorten mit

verbesserter Aus-verbesserter Aus-beute und Qualitätbeute und Qualität KultivierungKultivierung

auf dem Feldauf dem Feldoder im Gewächshausoder im Gewächshaus

KultivierungKultivierungauf dem Feldauf dem Feld

oder im Gewächshausoder im Gewächshaus

Reinigung undReinigung undVerarbeitungVerarbeitung

Reinigung undReinigung undVerarbeitungVerarbeitung

Fermentierung in Fermentierung in BioreaktorenBioreaktoren

Fermentierung in Fermentierung in BioreaktorenBioreaktoren

ProduktProduktProduktProdukt

Produktion von pflanzlichen SekundärstoffenProduktion von pflanzlichen SekundärstoffenZukünftige AnwendungZukünftige AnwendungMögliche AnwendungMögliche Anwendung

Gängige PraxisGängige Praxis

Hyoscyamin-Hyoscyamin-66-Hydroxylase-Hydroxylase

Hyoscyamin-6-Hydroxylase

Reaktionsweg zum Tropanalkaloid Reaktionsweg zum Tropanalkaloid ScopolaminScopolamin: Ein einzelnes Enzym katalysiert zwei : Ein einzelnes Enzym katalysiert zwei aufeinander folgende Schritte, nämlich die Hydroxylierung von Hyoscyamin, gefolgt von aufeinander folgende Schritte, nämlich die Hydroxylierung von Hyoscyamin, gefolgt von der Epoxydierung zum Scopolamin. Letzteres Alkaloid findet man in den Spezies der Epoxydierung zum Scopolamin. Letzteres Alkaloid findet man in den Spezies HyoscyamusHyoscyamus, , DuboisiaDuboisia und und DaturaDatura..

Tryptophan-Tryptophan-DecarboxylaseDecarboxylase

Transgener RapsTransgener Raps

TryptaminTryptamin

Wildtyp-RapsWildtyp-Raps

IndolglucosinolatIndolglucosinolat

Erzeugung transgener Rapspflanzen (Erzeugung transgener Rapspflanzen (Brassica napusBrassica napus), um die Qualität des Rapsöls zu verbes-), um die Qualität des Rapsöls zu verbes-sern. Ein Kultivar von Raps wurde transformiert mit einem Gen aus sern. Ein Kultivar von Raps wurde transformiert mit einem Gen aus Catharanthus roseusCatharanthus roseus, , welches für die welches für die Tryptophan-DecarboxylaseTryptophan-Decarboxylase kodiert, ein Enzym, welches in der Biosynthese kodiert, ein Enzym, welches in der Biosynthese monoterpenoider Indolalkaloide eine Rolle spielt. Durch das monoterpenoider Indolalkaloide eine Rolle spielt. Durch das TransgenTransgen, bzw. dessen davon , bzw. dessen davon abgeleitetes Enzym, wird der Pool an abgeleitetes Enzym, wird der Pool an LL-Tryptophan-Tryptophan benutzt für die Synthese von benutzt für die Synthese von TryptaminTryptamin, , anstatt zur Synthese des anstatt zur Synthese des bitter schmeckenden Indolglucosinolatsbitter schmeckenden Indolglucosinolats zu dienen. zu dienen.

Was ist das ?Was ist das ?

Die Belohnung desDie Belohnung desheutigen Tages -heutigen Tages -später vielleicht?später vielleicht?