sefalosporİnler - ankara Üniversitesi
TRANSCRIPT
SEFALOSPORİNLER
İtalyan bilim adamı Giuseppe Brotzu
1945’de Cephalosporium acremonium
kültürlerinden Staphylococcus
aureus’un gelişmesini inhibe eden çeşitli
antibiyotikler elde etmiştir.
SEFALOSPORİNLER adı verilen
bileşiklerden ilk izole edilen
Sefalosporin C’dir.
Giuseppe Brotzu
SEFALOSPORİNLER
1948’de Oxford’da Abraham ve
Newton tarafından bu tür
fungusların kültürlerinden
başlıca üç antibiyotik izole
edilmiştir.
1- Sefalosporin P
2- Sefalosporin N (Penisilin N)
3- Sefalosporin C
Edward Penley Abraham
Guy Newton
SEFALOSPORİNLER
Sefalosporin P, steroidal yapıda olup antibiyotik karakter
taşımamaktadır ve minimal antibakteriyal aktiviteye
sahiptir
Sefalosporin N (synnematin N, günümüzde penisilin N
olarak bilinmektedir ve C.salmosynnematum’dan izole
edilmiştir) ve
Sefalosporin C ise penisilinlere kimyasal ve biyolojik özellik
bakımından benzemektedir
SEFALOSPORİNLER
D-(4-amino-4-karboksibütil)penisillanik asit
türevi olan penisilin N, amino asit yan
zinciri nedeniyle gram negatif
bakterilerden özellikle Salmonella
türlerine aktif iken gram pozitif bakterilere
karşı penisilin G’den daha az aktif
bulunmuştur
SEFALOSPORİNLER
Sefalosporin C’de, Penisilin N’deki tiazolidin
halkası yerine dihidrotiyazin halkası
bulunmaktadır
NO
S
COOH
HCH2CH2CH2COCHN
CH2OCOCH3
H3N
-OOC
+
12
3
4
567
8
7-amino sefalosporanik asit
7-ACA
Sefalosporinlerin ana çekirdeğini Sefalosporin
C’den enzimatik veya kimyasal yolla elde
edilen 7-amino sefalosporanik asit (7-
ACA) oluşturmaktadır
İlaç olarak kullanılan Sefalosporinlerin çoğu 7-
ACA’dan hareketle hazırlanan
semisentetik bileşiklerdir
7-amino sefalosporanik asit
7-ACA
7-ACA çekirdeği Penisilinlerin ana yapısı olan 6-Amino
penisillanik asit’e (6-APA) -laktam halkası içermesi
nedeniyle benzer
Ancak 7-ACA çekirdeğinde -laktam halkası tiyazolidin halkası
yerine DİHİDROTİYAZİN halkası ile kondense olmuştur
Bu özellik -laktam halkasının, bazı bakterilerin salgıladığı
penisilinazlar dahil -laktamaz enzimlerinin çoğuna karşı
dayanıklı olmasını sağlamıştır
ETKİ MEKANİZMALARI
Sefalosporinler
Penisilinler gibi
bakteri hücre
duvarının mürein
tabakasının
sentezinin son
basamağını
transpeptidaz
reaksiyonu
inhibe etmek
suretiyle
bakterisid etki
oluştururlar
SEFALOSPORİNLER
İlk Sefalosporin Penisilinlerden 20 yıl sonra bulunmasına
rağmen bundan sonra 3. ve 7. konumların çeşitli
modifikasyonları ile birçok Sefalosporin türevi ilaç olarak
geliştirilmiş ve tedavide kullanıma sunulmuştur
YAPI-AKTİVİTE İLİŞKİSİ
• 7 Numaralı konumdaki R1 yan zinciri ilacın antibakteriyal
etkinliğini belirler.
• 3 Numaralı konumdaki R2 yan zinciri ise ilacın metabolizma
şekli ve farmakokinetiğinde rol oynar.
NO
S
COOH
R1-OCHN
R21
2
3
4
567
8
R3
YAPI-AKTİVİTE İLİŞKİSİ
• R3 yan zinciri ise gerçek Sefalosporinlerde yoktur. Bu yan
zincir Sefamisinlerde bulunur. 7--metoksi grubundan
ibarettir ve -laktam halkasının -laktamazlara karşı zaten
varolan dayanıklılığını daha da arttırır (Örneğin: Sefoksitin ve
Moksalaktam).
• Antibakteriyal etki için heterosiklik ana çekirdek gereklidir. Bu
nedenle halka sistemi üzerinde çok az modifikasyon
yapılabilir. Çünkü antibiyotik aktivite bu bölgenin atomlarının
uzaysal durumuna, yüklerin dağılımına ve halkanın gerilimine
cok bağlıdır.
YAPI-AKTİVİTE İLİŞKİSİ
• COOH grubunun kaldırılması aktivite kaybına neden olur.
• 2. ve 3. Konumlar arasındaki çifte bağ da aktivite için
zorunludur
• 7. Konumda yapılacak değişiklik ise bakteri reseptörü ile
olan affinitesini etkiler ve böylece sefalosporinlerin yan
zincirlerine bağlı olarak antimikrobik spektrumları değişir
SEFALOSPORİNLER
Yan zincirin polaritesi Gram (+) ve Gram (–) bakterilerde
hücre duvarının kalınlığının farklı olması nedeniyle
önemlidir.
Sefalosporinlerde de -laktam halkası gergin bir halka
olduğu için nükleofilik ve elektrofilik reaktiflerle kolayca
açılabilir. (Penisilinlerde olduğu gibi)
Antibiyotiğin biyolojik aktivitesi, özellikle nükleofillere karşı
-laktam halkasının reaktivitesine bağlıdır. Bu da -laktam
karbonilinin elektron yoğunluğu ile ilgilidir. Buna bağlı olarak
3 nolu konumda elektron çeken bir grubun olması ile
antibakteriyal etki artacaktır.
Ayrıca -laktam halkasının dihidrotiyazin halkası ile kondanse
olması bu grup antibiyotiklerin bazı bakterilerin salgıladığı -
laktamazlara karşı daha dayanıklı olmasını sağlamaktadır. Fakat
Sefalosporinler Gram (–) bakterilerin salgıladığı –laktamazların
bir kısmı tarafından etkisiz hale gelirler.
Bu enzimler -laktam halkasının 8 nolu karbon atomuna bağlanarak,
-laktam halkasının açılmasına ve 3 nolu konumdaki zincirin
kopmasına, çifte bağın 1,2 nolu konumlar arasına kaymasına
neden olur. Böylece molekül enzim tarafından etkisiz hale getirilir.
N
S
O
N
COOH
O
O
CH3O
R
H
..
N
S
CH2
COOH
NR
ENZIM:
O
HH H
O
H
ENZIM
H
SEFALOSPORİNLER
Sefalosporanik asit’deki halkanın doymuş ve sübstitüent taşımayan şekline
SEFAM adı verilir Bir çifte bağ içerirse SEFEM denir.
N
S
O 12
3
456
7
8
SEFAM
N
S
O3-SEFEMSEF-3-EM (
3-SEFEM)
8-Okso-5-tiya-1-aza
bisiklo4,2,0oktan
7-Aminosefalosporanik asit
(7-ACA)
IUPAC name
3-(Asetiloksimetil)-7-amino-8-okso-5-
tia-1-azabisiklo4.2.0okt-2-en-2-
karboksilik asit
SEFALOSPORİNLERDE
İSİMLENDİRME
Geniş spektrumlu üçüncü kuşak sefalosporinler hariç, sefalosporinlerin
en önemli özellikleri, esas olarak penisiline allerjisi olan hastaların
bir kısmında veya penisilinaz salgılayan staphylococcus aureus
enfeksiyonlarında penisilinlerin yerini tutabilen BAKTERİSİD ilaç
olmalarıdır
Ancak penisilinlerin yerini tutabilen Eritromisin, Ko-trimoksazol
(Trimetoprim+ sülfametaksazol) ve Tetrasiklinler gibi daha ucuz
ilaçların bulunması, sefalosporinlerin penisilin alternatifi olarak
değerini azaltır
Ayrıca penisilinlerde olduğu gibi belli bir enfeksiyon türünde en çok
tercih edilen antibiyotik özelliğine sahip sefalosporin türevi çok azdır
SEFALOSPORİNLERİN DİĞER
ANTİBİYOTİKLERE GÖRE GENEL ÖNEMİ
• Genelde gram (+) kokuslar ve gram (-) basillere etkilidirler
• Birinci kuşak sefalosporinler, diğerlerine oranla kısıtlı spektruma sahiptirler.
Gram (+) bakterilere karşı etkilidirler
• Staphylococcus aureus’un salgıladığı penisilinaz’a karşı dayanıklıdırlar
• İkinci ve üçüncü kuşak sefalosporinler Gram (+) bakterilere karşı daha az
aktiftirler
• İkinci kuşak sefalosporinler Hemophylus influenza’a etkilidirler
• Birinci ve ikinci kuşak sefalosporinlerin antipsöudomonal etkileri yoktur
• Enterebacteriaceae grubu Gram (-) basillerden üçü; E. Coli, Proteus Mirabilis ve
Klebsialla her üç kuşaktaki sefalosporinlere de duyarlıdır
• Üçüncü kuşak sefalosporinler, Pseudomonas Aureoginosa’ya da etkilidirler
• Dördüncü kuşak sefalosporinler ilk jenerasyon sefalosporinler gibi gram (+)
mikroorganizmalara daha geniş bir spektrumda etkili bileşiklerdir
Beta-laktamazlara karşı üçüncü kuşak sefalosporinlerden daha fazla rezistansa
sahiptirler. Kan-beyin bariyerini geçip menenjitte etkilidirler
SEFALOSPORİNLERİN ANTİBAKTERİYEL
SPEKTRUMU
1- Bakterilerin salgıladığı Beta-laktamazlara karşı ilacın
dayanıksız olması
Üçüncü ve dördüncü kuşak sefalosporinler Beta-laktamaza
dayanıklıdır.
2- Bakteri hücre çeperinin sefalosporinlere karşı
permeabilitesinin az olması veya azalması
3- Bakteri çeperinde sefalosporinlerin etkilediği hedef
enzimlerin ilaca afinitesinin az olması
SEFALOSPORİNLERE REZİSTANS OLUŞUM
NEDENLERİ
• Birinci kuşak sefalosporinler aside karşı dayanıksızdır ve
absorpsiyonları yeterli değildir. Oral yoldan alınamazlar. Genellikle
2., 3. ve 4. kuşak sefalosporinler oral yoldan kullanılabilir.
• Penisilinlere oranla dokuların çoğuna daha iyi nüfuz ederler
• Üçüncü ve dördüncü kuşak sefalosporinler iltihabi durumlarda
BOS’a terapötik konsantrasyon oluşturacak derecede girerler ve
menenjit tedavisinde kullanılabilirler.
• Çoğu metabolize edilmeden böbreklerden glomerüler filtrasyon veya
tübüler salgılama ile itrah edilirler.
• Desasetil metabolitlerinin antibakteriyel etkinlikleri ana bileşiklerle
aynıdır.
• Plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlanırlar.
En fazla bağlananlar (%75-96): Sefaperazon, sefazolin, seftriakson
En az bağlananlar (%20 veya daha düşük): Sefadroksil, Sefaleksin
SEFALOSPORİNLERİN FARMAKOKİNETİK
ÖZELLİKLERİ
1- Allerjik reaksiyonlar
2- Lokal Tahriş
3- Nefrotoksik tesir ve karaciğer fonksiyon bozukluğu
4- Süperenfeksiyon
5- Hipotrombinemi: sefaperazon, sefamandol, moksolaktam
Hipotrombinemi: K vitamini alımı barsak mikroflorasının bozulması
sonucu azalır
Disülfiram Reaksiyonu: Bu antibiyotiklerle alkol alınması
durumunda asetaldehit birikir
SEFALOSPORİNLERİN YAN ETKİLERİ
1- Beta Laktam Halkasına Özgün Özellikler
* Nükleofilik reaktiflerle kolay parçalanırlar.
* Asitlerden çok bazlara karşı duyarlıdırlar
* Penisilinaza karşı dayanıklıdırlar
* Amidazlar ile hidroliz olurlar
*Penisilinlere göre degredasyon reaksiyonu
sırasında moleküler rearanjmana daha çok uğrarlar
2-COOH grubuna özgün özellikler
* Tuzlarını hazırlamak mümkündür
* Esterleri hazırlanabilir (prodrug)
NO
S
COOH
R1-OCHN
R21
2
3
4
567
8
R3
SEFALOSPORİNLERİN KİMYASAL
ÖZELLİKLERİ
3- Asetoksimetil grubuna özgün özellikler
Güçlü nükleofilik reaktiflerle;
S’lü türevler ve tersiyer aminler gibi nükleofilik reaktifler ile asetoksi grubu
yer değiştirir. 3 no’lu konumdan değişik sübstitüent içeren sefalosporinler bu
şekilde geliştirilmiştir.
SEFALOSPORİNLERİN KİMYASAL
ÖZELLİKLERİ
4- -Aminoadipoil amido grubuna özgün özellikler
7 no’lu konumdaki aminoadipoil amido grubunu hidroliz edecek
bir amidazmevcut değildir
Amid grubunun asit hidrolizi ile %1 verimle 7-ACA elde edilir
NO
S
COOH
R1-OCHN
R21
2
3
4
567
8
R3
SEFALOSPORİNLERİN KİMYASAL
ÖZELLİKLERİ
N
S
O
COHNR
OCOCH3
COOH
N
N
S
O
COHNR
CH3
COOH
N
S
O
COHNR
N
COO-
+
(Aktif)
H2 / Pd
7-ADCApH=5
N
S
O
RCOHN
OCOCH3
COOH
H+
N
S
O
H2N
OCOCH3
COOH
7-ACA
H2O
N
S
O
H2N
O
O Asit veya esteraz
N
S
O
RCOHN
OH
COOH
H+ Kuvvetli
O
O
N
S
O
RCOHN
N
S
O
RCOHN
OCOAr
COOH
H+
ArCOClOH-
N
S
O
RCOHN
OCONH
COOH
R'
inaktif izomer
R'NCO DMF
SEFALOSPORİN TÜREVLERİNİN GENEL REAKSİYONLARI
SEFALOSPORİNLERİN ELDESİ
Cephalosporium kültüründen hareketle, genelde doğal
yolla elde edilen diğer antibiyotiklerin (penisilinlerin) elde
edildiği yöntemler ve İşlemler uygulanarak, sefalosporinleri
hazırlamak mümkündür
Sentetik türevler 7-ACA’dan hareketle elde edilirler.
Kronolojik esasa dayanan ve antibakteriyal spektrumlarına göre
sınıflandırma
1. Birinci kuşak sefalosporinler (İlk bulunanlar = Temel
Sefalosporinler):
2. İkinci kuşak sefalosporinler (Geçiş Sefalosporinler)
3. Üçüncü kuşak sefalosporinler (Geniş Spektrumlu
Sefalosporinler)
4. Dördüncü kuşak sefalosporinler
5. Beşinci kuşak sefalosporinler
SEFALOSPORİN TÜREVLERİNİN
SINIFLANDIRILMASI
SEFALOSPORİN TÜREVLERİNİN
SINIFLANDIRILMASI
1.Birinci kuşak sefalaosporinler
(İlk bulunanlar = Temel Sefalosporinler)
SEFALOTİN SODYUM KeflinR CefalotinR
SCH2 CONH
N
S
O CH2OCOCH3
COONa
7-(2-Tiyenilasetamido)-sefalosporanik asit sodyum tuzu
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SN
S
O CH2OCOCH3
COOH
H2N +
ClOCH2C
(C2H5)3N
SEFALOTIN
2-Tiyofenasetilklorür
7-ACA
Suda kolay çözünen beyaz kristalize bir tozdur
Geniş antibakteriyal spektrumludur
Staphylococcus aureus’un oluşturduğu. penisillinaza dayanıklıdır
Gastrointestinal sistemden absorbsiyonu zayıf olduğundan parenteral
yolla kullanılan sistemik etkili bir ilaçtır
SEFALOTİN SENTEZİ
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFALORİDİN CeflorinR LoridineR
SCH2 CONH
N
S
O CH2
COO-
N+
3-Piridinometil-7-(2-tiyenilasetamido)-3-sefem-4-
karboksilat
Özellikle Gram (– ) mikroorganizmalara karşı Sefalotinden daha etkilidir
Suda kolay çözünür
Ancak sulu çözeltileri dayanıksızdır, hazırlandıktan sonra en geç 24 saat
içerisinde kullanılmalı ve buzdolabında saklanmalıdır
IM enjeksiyonları sefalotin sodyumdan daha az ağrı verir
7-ACA dan hareketle hazırlanır.
SEFALOTINN
pH = 6.5-CH3COOH
SEFALORIDIN
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFALORİDİN SENTEZİ
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFAZOLİN Sodyum KefzolR Cefamezin 500R
NN
N
N
S
CH2
COONa
S
S
NN
CH3
O
HN
O
H2C
N
3-((5-Metil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo)metil)-7-(1H-tetrazol-1-il-
asetamido)-3-sefem-4-sodyumkarboksilat
(6R,7R)-3-{[(5-Metil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tio]metil}-8-okso-7-[(1H-tetrazol-
1-il acetil)amino]-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asit
SEFAZOLİN
Gram negatif basillere karşı sefalotin ve sefaloridin’den daha
etkilidir
Fakat gram pozitif kokkuslara karşı etkisi daha azdır
Parenteral (IV, IM) olarak tedavide kullanılmaktadır
Plazmada diğerlerine göre en yüksek konsantrasyona ulaşır ve
biyolojik yarı ömrü en uzun olandır
Ancak büyük bir kısım plazma proteinlerine bağlandığından
belirgin bir üstünlük göstermez
1.Birinci kuşak sefalosporinler
7-ACA +
N
NN
N CH2COCl
- HCl N
NN
N CH2CONH
N
S
COOH
O CH2OCOCH3
S
NN
SHH3C
- CH3COOH
NN
N
N
S
CH2
COOH
S
S
NN
CH3
O
HN
O
H2C
N
CH3COONa
SEFAZOLIN Sodyum
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFAZOLİN SENTEZİ
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFALOGLİSİN KafocinR KefglycinR
N
S
CH2
COO-
OO
HN
O
CH
CH3
O
+H3N
7-(D--aminofenilasetamido)sefalosporanik asit
(6R,7R)-3-[(asetiloksi)metil]-7-{[(2R)-2-amino-2-fenillasetil]amino}-8-
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asit
Dihidrat şeklinde beyaz tozdur
Aside dayanıklıdır
Ağız yoluyla kullanılabilen bir bileşiktir
Üriner sistem enfeksiyonlarında oral olarak kullanılan ilk sefalosporin
türevidir
7-ACA +HC COOH
NH2
2-Fenilglisin
SEFALOGLISIN
SEFALOGLİSİN SENTEZİ
1.Birinci kuşak sefalosporinler
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFALEKSİN MaksiporR KeflexR KeforalR
N
S
CH3
COO-
O
HN
O
CH
+H3N
7-(D--Aminofenilasetamido)-3-metil-3-sefem-4-karboksilik asit
(6R,7R)-7-{[(2R)-2-Amino-2-fenilasetil]amino}-3-metil-8-okso-5-
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asit
SEFALOGLISIN
Pd / H2
Red.
SEFALEKSIN
Monohidrat tuzu şeklinde beyaz kristallerdir
3. Konumdaki metilasetoksi grubunun redüksiyonu asit dayanıklılığını
arttırmış ve oral yoldan daha iyi absorbe olmasını sağlamıştır
Üriner sistem enfeksiyonlarında ve üst solunum yolları
enfeksiyonlarında kapsül, tablet ve süspansiyonları şeklinde kullanılır
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFALEKSİN SENTEZİ
1.Birinci kuşak sefalosporinler
SEFADROKSİL BidocefR DuricefR CefamoxR
N
S
CH3
COO-
O
HN
O
CH
+H3N
HO
(6R,7R)-7-{[(2R)-2-amino-2-(4-
hidroksifenil)asetil]amino}-3-metil-8-okso-5-tiya-
1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asit
N
S
COOH
O CH2OCOCH3
N
S
COOH
O CH3
H2NH2N
7-ACA7-aminodesasetil sefalosporanik asit (7-ADCA)
(CH3Si)2NHS
NCH3
COOSi(CH3)3
HOHC COCl
NH C(Ph)3
N
S
COOSi(CH3)3
O CH3
HN
O
NHC(Ph)3
HO
Selektif Hidroliz
SEFADROKSIL
SEFADROKSİL SENTEZİ
Oral olarak kullanıldığında iyi absorbe olan bir bileşiktir
Sefaleksin’e oranla daha uzun etkilidir. Kapsülleri şeklinde kullanılır
1.Birinci kuşak sefalosporinler