scoala postliceal2-3

SCOALA POSTLICEALA SANITARA „CHRISTIANA” PITESTI

Calificare profesionala –Asistent medical -farmacie

PROIECT DE ABSOLVIRE

TEMA : ANTIBIOTICE AMINOGLICOZIDICE

CoordonatorFarmacist primar DUMITRESCU Alexandrina

Absolvent

Tomescu (Calma) Ionela-Carmen

PITESTI 2009

CUPRINS

1. Memoriu explicativ 52. Cap. I. Antibiotice si chimioterapice 6 2.1. Acţiunea bactericida si bacteriostatica 9 2.2. Mecanismul de acţiune 9 2.3 .Rezistenta la chimioterapice 11 2.4 .Spectrul antimicrobian 14 2.5 .Utilizarea chimioterapicelor 15 2.6. Reactii adverse 18 2.7 .Asocierea chimioterapicelor 203. Cap. II. Antibiotice aminoglicozidice 21 3.1. Generalitati 21 3.2. Mecanismul de acţiune 22 3.3. Mod de administrare 23 3.4. Intrebuintari 25 3.5. Reacţii adverse 26 3.6. Dozarea aminoglicozidelor 274. Cap. III. Grupe de antibiotice cu structura aminoglicozidica 284.1.Gentamicina 28 4.1.1.Generalitati 28

4.1.3.Proprietati fizice si chimice 284.1.4.Mecanismul de acţiune 294.1.6.Reactii adverse 304.1.7.Actiune farmacodinamica 304.1.8.Mod de administrare 304.1.9.Forme farmaceutice 30

4.2.Streptomicina 314.2.1.Generalitati 314.2.2.Proprietati fizice si chimice 324.2.3.Preparare 324.2.4.Dozare 344.2.5.Actiune farmacodinamica 344.2.6.Mecanismul de acţiune 344.2.7.Reactii adverse 354.2.8.Sulfatul de streptomicina 35

2

4.2.9.Mod de administrare 35 4.3.Amicacina 36

4.3.1.Generalitati 36 4.3.2.Proprietati fizice 364.3.3.Actiune farmacodinamica 364.3.4.Reactii adverse 374.3.5.Mod de administrare 38

4.4.Kanamicina 384.4.1.Generalitati 38 4.4.3.Proprietati fizice si chimice 394.4.4.Actiune farmacodinamica 394.4.5.Reactii adverse 394.4.6.Mod de administrare 40

4.5.Paromomicina 414.5.1.Generalitati 41 4.5.2.Proprietati fizice si chimice 414.5.3.Actiune farmacodinamica 424.5.4.Reactii adverse 424.5.5.Mod de administrare 42

4.6. Neomicina sulfat 434.6.1.Generalitati 43 4.6.2.Proprietati fizice 444.6.3.Actiune farmacodinamica 444.6.4.Reactii adverse 454.6.5.Mod de administrare 45

5. Concluzii 476. Forme farmaceutice 487. Bibliografie 50 8. Anexe 51

3

MEMORIU EXPLICATIV

4

Cercetarile in domeniul antibioticelor cunosc si in prezent o mare dezvoltare. S-au descoperit,pornind de la penicilina-primul antibiotic-numeroase antibiotice noi,multe obţinute prin sinteza sau semisinteza.Folosite iniţial numai in terapeutica umana ,antibioticele sunt utilizate si in zootehnie , pentru combaterea unor boli , etc. Dintre acestea , penicilinele constituie o clasa de antibiotice larg folosite in prezent.

Antibioticele sunt compuşi cu structuri chimice foarte diferite care isi datoresc utilizarea eficacităţii si specificităţii pe care o reprezintă fata de numeroase microorganisme.

Au fost date multe definiţii acestor medicamente , dar progresele din ultimii ani au arătat ca nici una dintre ele nu au fost corespunzătoare. In termeni mai generali, antibioticele sunt considerate astăzi un grup de substanţe chimice organice provenite din metabolismul celulelor vii sau obţinute prin semisinteza,unele reproduse prin sinteza , care in soluţii foarte diluate au proprietatea de a opri dezvoltarea si chiar de a distruge unele microorganisme .Prin aceasta ,care este numai provizorie ,se restrânge folosirea termenului de antibiotice la substanţele capabile sa inhibă creşterea (acţiune bacteriostatica)sau sa distrugă agenţii patogeni (acţiune bactericida),specificându-se ca sunt substanţe elaborate de celulele vii sau obţinute prin semisinteza .

Antibioticele noi sunt întrebuinţate in prezent numai ca auxiliare ale penicilino-terapie,acolo unde ea nu este activa sau când prin sinergism se măreşte activitatea ei terapeutica . Deşi penicilina se utilizează chimic pe scara larga, indicele penicilino-rezistentei microbiene a crescut in mod neglijabil ,de la 5% la 10% pentru totalitatea infecţiilor cui germeni sensibili, excepţie făcând gonoreea meisseriana , la care indicele a crescut de la 5% la 25%.

Industria penicilinei ocupa astăzi un loc important in industria chimica si valoarea producţiei anuale a acestui antibiotic depaseste in unele tari valoarea tuturor industriilor chimico-fermentative luate împreuna, inclusiv cea a alcoolul

5

2 . Cap. I. Antibiotice si chimioterapice

-Generalitati-

Pentru a înţelege ce a însemnat descoperirea substanţelor antimicrobiene in general ,trebuie sa aruncam o privire retrospectiva in istoria acestor descoperiri si istoria patologiei infectoiase.

Lupta contra infecţiilor a început inca din secolul trecut , cu introducerea asepsiei si antisepsiei. Apoi, in urma cercetărilor bacteriologice ale lui Knoch Pasteur si a altor mari bacteriologi ai lumii, descoperirea sărurilor si a vaccinurilor specifice a făcut sa dispară aspectul grav,pastilential al unor boli ca:pesta(ciuma), holera, morva.

Elerich a pus bazele chimioterapiei antibacteriene. Acesta dorea sa găsească substanţe chimice care sa atace microbii in organismul uman fara ca acesta sa fie lezat in celulele si organele sale(„gloanţe fermecate”).Astfel s-a descoperit tratamentul chimic al malariei ,sifilisului, spirocheţilor-epoca chimioterapiei pure

Sulfamidele au marcat începutul epocii chimioterapiei modernePreparate acum 50 de ani, au fost aplicate in terapia erizipelului de

către Domaghlk.Prin prepararea sulfamidelor albe (Albucid,Eubasinum, s-a văzut

pentru prima data ca boli cu evoluţie, de regula, mortala deveneau boli vindecabile: meningite purulente, unele septicemii , morva (răpciuga,) nocardioza,toxoplasmoza.

Sulfinele au dat rezultate bune in tratamentul si profilaxia leprei, deschizând perspectiva reîncadrării leprosului in societate si in familie ;in prezent si-au mărit valoarea in tratamentul leprei prin asocierea cu alte antibiotice(rifampicina).

6

Penicilina –primele aplicări terapeutice ale acesteia au fost făcute in plăgile din al-2-lea Război Mondial, apoi in alte infecţii .Cu penicilina sa realizat vindecarea multor boli cu evoluţie anterior letala:septicemii streptococice si stafilococice, stafilococia maligna a fetei, gangrena gazoasa,endocariditele streptococice, meningitele meningococice si pneumococice, apoi scăderea mortalităţii in scarlatina , in pneumonii, in febra recurenta.

Daca scarlatina era o boala ce punea mari probleme, astăzi se vindeca in câteva zile fora complicaţii.

Cu ajutorul streptomicinei (descoperita in 1994) s-a obţinut pentru prima data vindecarea formelor de tuberculoza, anterior inevitabil mortale(meningita laringita,enterocolita,peritonita,ftizia acuta).

Chimioterapicele sunt medicamente cu acţiune toxica specifica asupra diferitelor microorganisme patogene-bacterii, rickettsii,fungi protozoare si asupra helmintiilor . Chimioterapicele pot fi separate întrucâtva artificial, in doua grupe:

- antibiotice- chimioterapice de sinteza

Antibioticele sunt chimioterapice produse de microorganisme sau sintetizate după modelul compuşilor naturali.

Antibioticele si chimioterapicele , spre deosebire de majoritatea antisepticelor, au o acţiune selectiva , in sensul ca sunt nocive pentru agenţii patogeni in concentraţii care nu sunt dăunătoare tesuturilor microorganismului.

Chimioterapicele lucrează in mod electiv asupra unui anumit microorganism(este etiotrop)-aceasta este semnificaţia „gloanţelor fermecate” ale lui Erelich si ale savanţilor contemporani.

Cele mai multe din antibioticele folosite in terapeutica provin dinmucegaiuri aparţinând la diferite genuri

Penicillium,Streptomyces.Cateva au origine bacteriana dar sunt întrebuinţate limitat din cauza toxicităţii sistemice relativ mari. Exista si antibiotice produse de plante superioare, dar cele cunoscute pana in prezent nu au importanta terapeutica.

Structura chimica cuprinde:aminoacizi condensaţi, polipeptide,sisteme inelare,aminoglicozide,etc,neintalnite obisnuit

7

printre componentele materiei vii.Principalele grupe de antibiotice sunt prezentate in tabelul următor:TABELUL NR 1

Nr. crt.

Grupe de antibiotice Antibiotice

1 Beta-lactamice PenicilineCefalosporine

2 Aminoglicozide StreptomicinaGentamicinaKanamicinaAmikacina

3

Tetraclicine

4 Macrolide antibacterieneAntifungice

EritromicinaAmfotericinaBNistatina

5 Ansaminice Rifampicina6 Polipeptide Polimixinele

Bacitracina

Unele antibiotice- cloramfenicolul,lincomicina,clindamicina,vancomicina,griseofulvina-nu pot fi clasificate in nici una din grupele de mai sus

Chimioterapicele de sinteza sunt molecule imaginate de om si obtinute prin sinteza . In aceasta grupa sunt cuprinse sulfamidele si sulfonele, trimetroprimul, acidul aminosaliclic, etanbutolul,

8

izoniazida,adidul nalidixic,nitrofurantoida- care au propietati antibacteriene, clotrimazolul, miconazolul si toluaftatul-care sunt antifungice,metronidazolul-un antiparazitaric, si altele.

2.1. ACTIUNEA BACTERICIDA SI BACTERIOSTATICA

Acţiunea antimicrtobiana a chimioterapicelor poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic.Acţiunea bactericida: consta in intoxicarea ireversibila letala a germenilor microbieni, la concentraţiile minime inhibitorii (sau ceva mai mari ) de chimioterapice. Efectul se instalează in 2-3 ore, corespunzător la cca. 6-10 generatii de germeni,timp in care inoculul microbian se reduce cumult mai mult de 99,9%. Se descrie o acţiune bactericida absoluta, care interesează germenii chiar când sunt in repaus ( de exemplu, in cazul polimixinelor) si o acţiune degenerativ-bactericida, care este operanta numai asupra germenilor in profilare ,cu metebolism activ (de exemplu, pentru peniciline si cefalosporine )

Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele si cefalosporinele ,streptomicina, gentamicina, rifampicina, polimixinele bacitracina

Acţiunea bacteriostatica: consta in inhibarea multiplicării germenilor. Aceştia pot fi omoraţi cu timpul in „vivo”, prin intervenţia mecanismelor de apărare a organismului

Principalele chimioterapice bacteriostatice sunt: sulfamidele,tetraciclinele ,cloramfenicolul ,eritromicina clindomicina

Unele bacteriostatice au propietati bactericide la concentraţii de câteva ori mai mari decât cele minime inhibitorii.

2.2. MECANISMUL DE ACTIUNE

Chimioterapicele pot acţiona:a)– la nivelul peretelui celulei bacteriene, inhibând biosinteza b)– la nivelul membranei citoplasmatice (care intervine in reglare

9

substanţelor din structura peretelui;permeabilităţii celulei si in sinteza proteinelor) producând inhibiţia funcţiilor ei;c)– asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice prin doua mecanisme: - inhibarea sintezei proteice :sunt mai active in fata de multiplicare

, dar cu efecte in faza de repaus;antagonism competitiv, inhibând sinteza cizilor nucleici: sunt active numai in faza de multiplicarea germenilorPenicilinele si cefalosporinele, bacitracina, cicloserina,

vancomicina, inhiba biosinteza peretelui microbian interferând diferite etape ale formarii unui polimer glicopeptidic din structura acestuia. Consecutiv, bacteriile nu mai pot face fata variaţiilor osmotice ale mediului ambiant (mediu intracelular al microorganismelor hiperton),rezultând liza si moartea celulara. In anumite condiţii, un număr mic de microorganisme pot persista sub formade protoplasti sferici, lipsiţi de perete. Antibioticele care acţionează asupra peretelui celular bacterian nu sunt active numai in timpul diviziunii, atunci când acesta este edificat, acţiunea lor fiind degenerativ-bactericida. Germenii in repaus ca si cei lipsiţi de perete ( micoplasme) nu sunt sensibili

Unele chimioterapice acţionează asupra membranei. citoplasmaticeAstfel, polimixinele, care au proprietati detergente , lezează membrana unor bacterii. Consecutiv, acestea pierd , in mediul înconjurător constituenţi citoplasmatici si mor. Antibioticele polinice( anmfotericina B, nistatina) formează complexe cu anumiţi steroizi din structura membranei unor ciuperci. Rezulta permeabilizarea membranei, cupierderea de ioni,aminoacizi si alte componente,cea ce explica propietatile fungistatice si fungicide. Acţiunea nu este dependenta de multiplicare, exercitându-se si in faza repaus.

Un număr mare de chimioterapice isi datoresc efectul împiedicării sintezei proteinelor de câtre microorganismele patogene. Astfel , novobiocina interfera sinteza ADN ,iar rifampicina si , posibil ,griseofulvina blochează sinteza ARN. Cloramfenicolul ,tetraciclinele,

10

aminoglicozidele, macrolidele, clindamicina inhiba sinteza proteinelor la nivelul ribozomilor, modificând reacţia de transfer a aminoaciziloractivaţi sau formarea de polizomi din ribozomii liberi si ARN m .Un caz particular este cel al sulfamidelor si trimetoprimului care acţionează ca antimetaboliti in procesul de formare a acidului folic, respectiv a folatilor activi,factori metabolici microbieni esenţiali pentru sinteza acizilor nucleici.

Blocarea sau modificarea formarii proteinelor determina o acţiune bacteriostatica sau bactericida, in funcţie de gravitatea perturbării metabolice. Efectul nu este dependent de multiplicare,dar bacteriile trebuie sa aibă un metabolism activ ca sa fie vulnerabile la acest tip de intervenţie metabolica

2.3. REZISTENTA LA CHIMIOTERAPICE

Noţiunea exprima capacitatea microorganismelor de a se menţine in stare activa si de a se multiplica in prezenta concentraţiilor de substanţerealizate in sânge sau in ţesuturi. Mecanismele instalării rezistentei sunt:

-producerea de enzime care modifica substanţa antimicrobiana(exemplu, betalactamaza);

-modificarea permeabilităţii microorganismului pentru medicament (exemplu, pentru tretracicline, aminoglicozide);

-dezvoltarea unei structuri-ţinta aleatoare pentru medicament (exemplu, receptor alterat pe ribozomul bacterian la microorganisme rezistente la eritromicina).

-dezvoltarea unei cai metabolice care ocoleşte reacţia inhibata de medicament (exemplu,sulfamidele);

-dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei , dar mai puţin sensibila la medicament (exemplu, sulfamide).

Germenii microbieni, ca si alte organisme patogene , pot prezenta o rezistenta naturala sau pot deveni rezistenţi la chimioterapice.

Semnificaţia rezistentei este relativa-se considera insensibile

11

microorganismele pentru care concentraţia de chimioterapic realizata la nivelul locului de acţiune, in vivo , este inferioara concentraţiei minime

inhibitorii determinata in vitro, in aceasta situaţie germenii patogeni nu pot fi intoxicaţi la nivelul macroorganismului si infecţia nu poate fi controlata la nivelul specific.

Rezistenta naturala care caracterizează bacteriile din afara spectrului de acţiune al chimioterapicului (aşa cum acesta a fost stabilit iniţial ), este un fenomen fixat genetic aparţinând anumitor tulpini sau specii microbiene . Exemple sunt : rezistenta relativa a bacililor gram- negativ fata de penicilina G, sau rezistenta bacteriilor fata de antibioticele antifungice cu structura polenica.

Rezistenta dobândita se datorează pe mutaţii cromozomiale sau achiziţiei de plasmide .Ea este favorizata de chimioterapice, care exercita o presiune de selecţie a indivizilor existenţi. Starea de sensibilitate poate reveni cu timpul, când influenta chimioterapicelor încetează, cea ce sugerează unele avantaje biologice ale tipului originar de bacterii.

Mutaţiile cromozomiale, responsabile de rezistenta dobândita, survin in mod spontan cu o frecventa de 10 … 10 per celula si per generaţie.Chimioterapicele pot contribui la selecţionarea mutaţilor rezistenţi, prin intoxicarea electiva a germenilor sensibili.

Rezistenta poiate apare brusc (’’ single step’’)- de exemplu streptomicina, rifampicina, eritromicina, izoniazida, acid nalidixidic; in acest caz gradul de rezistenta este mare si independent de concentraţia chimioterapicului. Penicilinele (cu excepţia carbenicilinei ), cefalosporinele, cloramfenicolul, polimixinele, sulfamidele, nitrofuranil, determina dezvoltarea lenta a rezistentei, care necesita mutaţii succesive

Genele mutante se transmit ereditar , transferul de la o celula la alta este relativ rar. Rezistenta cromozomiala constituie o componenta semnificativa a rezistentei bacteriilor la chimioterapice, fiind importanta îndeosebi pentru gonococi, enterococi, Pseudomonas si Enterobacteriaceae

Plasmidele sunt elementele extracromozomiale de ADN, care cuprind factorii R, responsabil de rezistenta. Majoritatea conţin si un factor sexual –factorul de transfer al rezistentei (RTF)-care face posibila conjugarea, respectiv transferul pe cale sexuala a factorilor R de la o

12

celula la alta. Rezistenta plasmidica se transmite frecvent intre germenii

aparţinând la specii sau genuri diferite. Transmiterea se face prin diverse mecanisme: conjugare, traducere ( prin intermediul bacteriofagilor ) , transformare sau transpoziţie. Conjugarea se produce mai ales in cazul bacililor gram-negativ Escherichia , Klebsiella, Serratia, Proteus, Pseudomonas-si este caracterizata prin apariţia brusca rezistentei.

Traducerea bacteriofagica este posibila numai pentru plasmidele de dimensiuni relativ mici, proprii stafilococului auriu si a unor colibacili. Rezistenta plasmidica a fost descrisa pentru peniciline si cefalosporine,meticilina,eritromicina si lincomicina,aminoglicozide,tetracicline,cloramfenicol, sulfamide si trimetoprim.

Incapacitatea chimioterapicelor de a-si exercita acţiunea toxica specifica asupra germenilor rezistenţi se datorează intervenţiei mai multor mecanisme. Unele chimioterapice sunt inactivate de enzime produse de bacteriile rezistente. Astfel, penicilinele si cefalosporinele sun t inactivate de beta-lactamaze mediate plasmidic (pentru stafilococi)sau cromozomial. Aminoglicozidele sunt inactivate de enzime mediate plasmidic, ca O-nucleozida, O-fosforilaza si O-acetilaza, iar cloramfenicolul este inactivat deacetiltransferazaModificarea permeabilitatii si transportului membranar lanivelul celulei bacteriene face ca anumite antibiotice sa nu mai poată ajunge la locul de acţiune.

Acesta este mecanismul rezistentei mutationale a unor tulpini de gonococ la penicilina, cloramfenicol, tetraciclina, streptomicina. Rezistenta de natura plasmidica la meticilina este atribuita modificării unui mecanism transportator pentru antibiotic. O alta posibilitate consta in alterarea locului unde acţionează chimioterapicele- de exmplu anumite unitati ribozomiale din celulele bacteriene- ceea ce nu mai permite o interacţiune eficace. Astfel se explica rezistenta mutationala a genococului la streptomicina si enterococului la eritromicina.

Unele bacterii cunoscute sub numele de „persisteri” pot supravieţui in prezenta chimioterapicelor bactericide, deşi sunt sensibile la acestea

13

Fenomenul se intalneste mai frecvent in tuberculoza, lepra, bruceloza, tifos, infecţii stafilococice si streptococice. Ele se pot datora unor condiţii locale sau asocierii de chimioterapice bacteriostatice,care favorizează persistenta unora dintre germeni.

Instalarea rezistentei este influientata de factori dependenţi de:a) substanţa (instalarea rapida la streptomicina,

kanamicina,gentamicina,rifampicina,acid nalidixic;instalare lenta la peniciline, cefalosporine , bacitracine, plimixine, sulfamide,trimetoprim; instalarea medie la nitrofurani, cloramfenicol, tetraciclina);

b) microorganisme(tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ,streptococ viridans devin rezistente);

c) localizarea focarului

2.4. SPECTRUL ANTIMICROBIANTotalitatea microorganismelor sensibile la un chimioterapic

reprezintă spectrul antimicrobian al acestuia. Sensibilitatea genului cauzal al infecţiei se determina obişnuit folosind metode difuzimetrice indeosebi metoda rondelelor: cu cat diametrul zonei de inhibiţie a culturii din jurul rondelei inhibata in chimioterapic este mai mare , cu atât tulpina este mai sensibila. Aceasta metoda este foarte utila, dar nu poate măsura decât activitatea bacteriostatica. Tehnicile de diluţie a chimioterapicelor in medii lichide, permit pe langa testarea sensibilităţii, stabilirea concentraţiei minime inhibatorii sau CMI-concentratia cea mai mica ca împiedica dezvoltarea vizibila a culturii după 18-24 ore de incubaţie si, eventul, a concentraţiei minime bactericide sau CMB – concentraţia cea mai mica necesara sterilizării mediului , sau care scade cu 99.9% numărul bacteriilor. Aceste tehnici furnizează informaţii suplimentare, dar sunt mai laborioase si mai costisitoare decât metodele difuzimetrice. Testele de evaluare rapida a sensibilităţii prin monitorizarea electronica a turbidităţii culturilor au avantajul obţinerii rezultatelor in 4-6 ore, sunt perfect reproductibile, dar

14

furnizează numai date calitative sau semicantitative si sunt costisitoareChimioterapicele diferă prin spectrul antimicrobian.O clasificare imperfecta, dar utila terapeutic, le împarte in:

- chimioterapice cu spectrul îngust, de tip penicilina G, grupa in care sunt cuprinse penicilina G, eritromicina, vancomicina, clindamicina etc., care afectează cocii gram-pozitiv, cocii gram-negativ si bacilii gram-pozitiv;- chimioterapice cu spectrul îngust, de tip streptomicina, grupa in care sunt cuprinse streptomicina, gentamicina si alte aminoglicozide, polimixinele, care afectează cocii gram-pozitiv, cocii gram-negativ si bacilii gram-negativ;- chimioterapice cu spectru larg, de tip tetraciclina, grupa in care sunt cuprinse tetraciclinele, cloramfenicolul, ampicilina si alte peniciline asemănătoare , cefalosporine,sulfamidele, care pot afecta cocii si bacilii gram-pozitiv si gram-negativ, spirochetele, mioplasmele, rickettsiile, chlamidiile.

Spectrul antibiotic iniţial, aşa cum a fost stabilit la introducerea fiecărui chimioterapic in terapeutica, se îngustează cu timpul prin dezvoltarea rezistentei diferitelor bacterii. Astfel, in prezent, cca. 80% din tulpinile destafilococ patogen sunt rezistente la penicilina G, majoritatea tulpinilor de bacili gram-negativ, ca si o parte din tulpinile de bacil tuberculos sunt rezistente la streptomicina, o buna parte din tulpinile bacililor gram-negativ, stafilococi sin enterococi, sunt rezistente la tetracicline. Stafilococul auriu patogen,enterococul,enterobacreriaceele,proteusul,piocianicul,au devenit,in majoritate,rezistenti la chimioterapicele clasice

2.5. UTILIZAREA CHIMIOTERAPICELOR

Extinderea considerabila a rezistentei bacteriene obliga la folosirea corecta a chimioterapicelor, pentru a se evita situaţia de a ramane fara apărare in fata bolilor infecţioase

Condiţiile clinice impun utilizarea diferenţiala a chimioterapicelor,

15

care trebuie indicate cu judiciozitate, ţinând seama de felul infecţiei, de particularităţile organismului gazda si de riscurile eventualelor reacţii adverse.

Abordarea raţionară a infecţiilor implica izolarea si identificarea agentului patogen si stabilirea sensibilităţii sale la chimioterapice. Exista insa si excepţii. Astfel, in anumite situaţii tratamentul trebuie început imediat, in mod empiric, rezultarea produselor patologice necesare pentru antibiograma, dar înainte de a cunoaşte rezultatele acesteia. Meningita bacteriana, bacteriemia cu germeni gram-negativ, infecţiile la bolnavi cu neuropenie sau la cei plenectomizati pot genera septicemii grave, de aceea necesita administrarea urgenta de chimioterapice folosind agenţi care asigura un spectru antimicrobian larg. Uneori examenul clinic permite restrângerea listei microorganismelor suspectate la unul sau câteva, de sensibilitate cunoscuta.

Unele particularitatea epidemiologice- de exemplu răspândirea in mediul spitalicesc a stafilococului auriu rezistent la meticilina- pot influenta alegerea antibioticului. Caracteristicile epidemiologice variază insa, deseori, de la o tara la alta, de aceea transpunerea datelor presupune discernământ.

Condiţiile clinice ale infecţiilor nu se suprapun intotdeauna conditiilor in vitro in care s-au realizat izolarea agentului cazual si antibiograma.

Testarea in vitro poate indica sensibilitatea atât fata chimioterapicele bactericide, cat si fata de cele bacteriostatice, darfolosirea acestora trebuie făcuta in mod diferenţiat.

Un alt element priveşte concentraţiile active in ţesutul infectat. Când mecanismele de apărare a organismului sunt integre, sunt suficiente niveluri de chimioterapic relativ mici, care sa intoxice bacteriile intr-atât incat sa devina vulnerabile. Când mecanismele de aparare sunt deficitare, este nevoie de concentraţii mai mari , cea ce este simplu de realizat pentru chimioterapicele cui toxicitate minima fata de organismul gazda- cum este penicilina G-dar poate pune probleme deosebite in cazul celor cu toxicitate mare – de felul amninoglicozidelor

Accesul substanţei active la locul infecţiei este o alta condiţie a eficacităţii. Infecţiile ţesuturilor prost vascularizate sunt greu de tratat si

16

impun administrarea de doze mari. Ampicilina se concentrează in bila, de aceea este de ales infecţiile biliare cu germeni sensibili. Uneori este importanta pătrunderea in celule, anumite bacterii- bacilul tuberculos, Brucella Legionella- supravieţuind in fagotice. Eficacitatea mare a rifampicinei se datoreste, printre altele, capacitaţii de a afecta germenii intracelulari

Eficacitatea aminoglicozidelor este diminuata de prezenta puroiului(molecule de antibiotic sunt inactivate prin legarea de acizi nucleici rezultaţi din distrugerea celulara) cxand pH-ul este acid si in condiţii de anaerobioza, ceea ce se întâmpla in cazul abceselor voluminoase. Mediul acid in urina micşorează eficacitatea aminoglicozidelor eritromicinei si clindomicinei, dar o favorizează pe cea a tetraciclinei si nitrofurantocinei. Curăţirea ţesuturilor necrotice, drenarea abceselor, îndepărtarea unor corpuri străine infectate sunt uneori masuri adjuvante indispensabile pentru rezolvarea infecţiei.

In afara indicaţiilor curative, chimioterapicele sunt uneori utile profilactic, dar indicaţiile in acest scop sunt limitate. Actualmente se considera obligatorie administrarea de penicilina G, fenoximetilpenicilina sau benzatinpenicilina G (după caz ), pentru evitarea infecţiilor streptococice in vederea profilaxiei reumatismului poliarticular acut si la bolnavi cu arsuri intense de gradul III. La persoanele cu vulvalopatii cardiace care suferă anumite intervenţii chirurgicale, este necesara folosirea de chimioterapice pentru profilaxia endocarditei bacteriene, când se fac intervenţii dentare se administrează penicilina G eventual in asaociatie cu streptomicina pentru înlăturarea streptococilor, iar in cazul intervenţiilor asupra intestinului sau tactului genito- urinar se recomanda penicilina G sau ampicilina, împreuna cu gentamicina sau streptomicina pentru a înlătura enterococii.

Cunoaşterea farmacocineticii chimioterapicelor este un factor important pentru folosirea lor raţionala, regulile generale ale acestui domeniu al farmacologiei fiind valabile si pentru medicamentele chimioterapice.

Calea de administrare cea mai avantajoasa este cea orala atunci când este posibila. In infecţiile grave se prefera injectarea,in vederea realizării de concentraţii superioare in organism. La bolnavii in colaps

17

este de ales calea intravenoasa. Se considera de dorit menţinerea constanta a concentraţiei inhibitorii in ţesuturile infectate. Durata tratamentului variază in funcţie de destinaţie. Vârsta, bolile hepatice, bolile renale, solicita modificarea dozelor pentru unele chimioterapice.

Măsurarea nivelului plasmatic al chimioterapicelor este uneori (util?), in cazul administrării de compuşi cu potenţial toxic

Capacitatea de legare a chimioterapicelor de proteinele plasmatice determina proporţia formei libere active. Ea este importanta pentru măsura in care medicamentul filtrează gomerular pentru timpul de injumatatire plasmatic.

2.6. REACTII ADVERSE

Chimioterapicele provoacarelativ frecvent reacţii adverse , ceea ce alături de utilizarea lor larga – a făcut ca medicamentele aparţinând acestei grupe sa devina o importanta cauza de patologie introgena

Reacţiile adverse pot fi clasificate, după mecanismul lor, in:-toxice-alergice- de cauza bacteriologicaReacţiile toxice: datorita substanţei nemodificate sau a unor

produşi rezultaţi prin biotransformare, apar in condiţii de supradozare. Ele pot afecta diferite aparate si sisteme. Printre cele mai cunoscute sunt efectele ototoxice provocate de antibioticele aminoglicozidice si vancomicina, leziunile renale produse de aminoglicozide, vancomcina, polimixine si cefaloridina, efecte murotoxice ale dozelor mari de penicilina G si ale nitrofurantoinei, icterul produs de sulfamide, rifampicina, eritromicina, estolat toxicitatea hepatica a tetraciclinelor afectarea toxica a sangelui prin cloranfenicol si sulfamide,etc.Numeroase chimioterapice, injectate intramuscular sau intravenos,provoaca iritatie locala cu dureri,tromboflebita.

Reacţiile alergice: posibile pentru toate chimioterapicele , sunt frecvente pentru peniciline si clindamicina si relativ frecvente pentru streptomicina, cefalosporine, sulfamide,acid nalidixic si unele chimioterapice antituberculoase.

18

Aplicarea locala îndeosebi conduce la sensibilizarea, calea orala mai puţin. Alergia de diverse tipuri se manifesta prin erupţii cutanate, inflamaţia mucoaselor, fotosensibilizare, febra,soc anafilatic, hemopatiile alergoimune sunt rare

O buna parte din reacţiile adverse la chimioterapice sunt legate de acţiunea lor antibacteriana, reprezentând o categorie aparte- aşa numite reacţii adverse de natura bacteriologica sau biologica. Administrarea orcarui chimioterapic constituie o intervenţie brutala in ecologia florei bacteriene, care are uneori consecinte nedorite la nivelul organismului gazda.

In infecţiile multimicrobiene înlăturarea componentei sensibile la chimioterapie poate favoriza dezvoltarea germenilor rezistenţi si agravarea tabloului clinic. Bacteriile nepatogene aparţinând florei organismului sau cele facultativ patogene de la nivelul pielii , mucoaselor , intestinului, pot dezvolta suprainfecţii in cursul tratamentului cu chimioterapice la care sunt rezistente , mai ales atunci când capacitatea de apărare a organismului este diminuata. In aceleaşi condiţii sunt posibile suprainfecţii exogene cu microorganisme rezistente

Folosirea fara discernământ a chimioterapicelor, minimalizarea asepsiei sau antisepsiei, perfecţionarea mijloacelor de anestezie si a tehnicilor operatorii, creşterea proporţiei bolnavilor cu mijloace de apărare antiinfecţioase reduse (bătrâni,diabetici,bolnavi cu infecţii cronice insuficienta renala cronica etc.), ca si utilizarea unor mijloace imunodepresive (radioterapie, citotoxice, imunodepresive,glucorticoizi) au sporit considerabil pericolul infecţiilor intraspitalicesti. In aceste condiţii, sub presiunea chimioterapicelor s-au selecţionat variante rezistente la stafilococi, bacili, gram-negativ, ciuperci de felul candidu, care pot produce infecţii grave.

Administrarea chimioterapicelor pe cale orala îndeosebi, a acelora cu spectrul larg, (tetracicline, cloramfenicol, aminoglicozide, etc.) determina reducerea florei bacteriene saprofite di intestin,însoţite câteodată de dezvolaterea consecutiva a germenilor rezistenti. Pot surveni infectii grave favorizate de terenul deficitar-enterita stafilococica, cndidoze. Alte tulburări la nivelul tactului digestiv, atribuite disbacteriozei, dar la care contribuie si alţi factori(iritaţie locala,

19

fenomene alergice si toxice) sunt stomatita glosita., esofagita, sindromul ano-rectal.

Reducerea florei intestinale in condiţiile tratamentului îndelungat cu chimioterapice, administrate oral, favorizează apariţia unor fenomene de hipovitaminoza privind vitamine ale complexului B si vitaminele K (îndeosebi vitamina

O alta complicaţie a efectului antibacterian consta in diminuarea răspunsului imun, ca urmare a eradicării precoce a germenilor patogeni.

Folosirea chimioterapicelor in timpul sarcinii pune probleme deosebite. In general se recomanda prudenta atât la femeia gravida cat si la nou-născut. In perioada de lactaţie se vor evita: tetraciclina streptomicina, cicloserina, trimetoprim, pirimetamina, metronidazol. La nou născuţi si prematuri sunt contraindicate: izoniazida, acidul nalidixic, novobiocina, PAS, sulfamide

2.7. ASOCIEREA CHIMIOTERAPICELOR

In principiu, asocierile nu sunt justificate decât in infecţii grave. Se recurge la asocieri din diverse motive:

-largirea spectrului de activitate ( in infecţii mixte);-intarzierea instalării rezistentei;-potentarea efectelor antibacterienePentru asigurarea eficienta asocierilor dozele vor fi aceleaşi ca si in

cazul monoterapiei, se aleg substanţe cu aceleaşi particularitati farmacocinetice, se evita substanţele care prezinta rezistenta încrucişata.

Inconvienentele posibile constau in sporirea riscului apariţii de variante microbiene cu rezistenta multipla, o frecventa mai mare a reactiilor alergice si toxice, o incidenta crescuta asupra infectiilor si un cost marit.

Infectiile gave impun de multe ori un tratament initial cu asociatie de chimioterapice care sa acopere un spectru antibacterian cat mai larg, pana la izolarea, identificarea, stabilirea sensibilitatii agentului patogen cazual. Infectiile multimicrobiene necesita tratament polichimioterapic.

20

In alte situatii, pentru eradicarea infectiei este indispensabila potentarea efectului antimicrobian. In tuberculoza, polichimioterapia este obligatorie pentru a evita sau intarzia aparitia rezistentei.

3. Cap. II. ANTIBIOTICE AMINOGLICOZIDICE

3.1.GENERALITATI

Aminoglicozidele sunt o grupa de antibiotice aminociclitolaminoglicozidice, prezentand asemanari cu unele polizaharide din capsula si peretele celulelor bacteriene. Ele pot fi incadrate in urmatoarele familii chimice:

-familia gentamicinei, care include gentamicina, sisomicina si netilmicina si familia kanamicinei care include kanamicina, tobramicina si amikacina, sunt caracterizate prin preznta in molecula a doua aminozaharuri(derivate de 3-aminohexoza), legate glicozidic de un aminociclitol central(2-dezoxistreptamina);

-familia neomicinei-neomicina si paromicina- cuprinde in molecula 3 aminozaharuri, legate de un aminociclitol central (2- dezoxistreptamina);

-familia streptomicinei prezinta molecula formata din doua aminozaharuri, legatede un aminociclitol, terminal (streptidina).Aminoglicozidele sunt active in general fata de bacilii gram-negativ acrobi: Enterobacter, E.coli,Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella. Sensibilitatea acestor germeni variaza cu antibioticul.

21

3.2. MECANISMUL DE ACTIUNE

Aminoglicozidele actioneaza bactericid. Ele patrund in celulele bacteriene (bacili gram-negativ), traversand, prin difuziune, porii proteici aposi ai membranei exterioare, apoi trecand prin membrana citoplasmica cuajutorul uni mecanism transportor, dependent de oxigen. In interiorul celulelor moleculele de antibiotic se fixeaza pe subunitatile ribozomiale,inhiband initierea sintezei proteice si tulburand formarea polipeptidelor prin codul genetic. Acesta determina lezarea membranei citoplasmice, cu pierderea constituentilor intracelulari, patrunderea masiva a antibioticului in celula si moartea bacteriilor.

Actiunea antibacteriana a aminoglicozidelor este redusa in prezenta puroiului, parte din molecule de antibiotic fiind inactivate prin legarea de acizi nucleici, eliberati prin liza celulara. Conditiile locale de anaerobioza impiedica actiunea antibiotica prin inhibarea mecanismului transportor responsabil de patrunderea moleculelor active intracelular. Aceasta explica probabil si rezistenta naturala a germenilor anaerobi. Eficacitatea este, de asemenea, micsorata in mediu acid, datorita inhibariiaceluiasi mecanism transportor- aminoglicozidele sunt putin active, de exemplu , in urina acida.

Rezistenta bacteriana se datoreste, in principal, unor enzime mediate plasmidic, care sunt situate in membrana celulelor bacteriene si inactiveaza aminoglicozidele prin adenilare, acetilare sau fosforilare. Modificarea moleculei de antibiotic determina interferarea transportului si a legarii de ribozomi. Asemenea enzime pot exista atat la germenii gram-negativ, cat si la cei gram-pozitiv. O alta cauza de rezistenta consta in imposibilitatea antibioticului de a patrunde prin membrana unor celule microbiene, datorita unor mutatii care modifica mecanismul transportor activ. O a 3-a modalitate de rezistenta,putin importanta clinic, este rezultatul unor mutatii ribozomiale, care modifica locul de legare a aminoglicozidelor, respectiv impiedica fixarea eficace a ribozomi.

Aminoglicozidele sunt molecule policationice, foarte polare, caracteristica determinata pentru propietatile farmacocinetice. Ele

22

patrund greu prin membre, se absorb putin din tubul digestiv, ajung in concentratii mici in lichidul cefalorahidian. Se elimina practic prin rinichi.Streptomices şi Micromonospora produc aminoglicozide. Ele sunt antibiotice cu spectru larg de activitate şi sunt formate dintr-un inel aminociclitol (2-deoxistrept amina în cele mai multe cazuri) legat de două sau mai multe amninoglucide în legătură glicozidică (fig 2). Analiza chimică a aminoglicozidelor a fost întotdeauna un punct slab al analiştilor. Aceşti comuşi prezintă toate proprietăţile fizicochimice care îngrunează metodele de confirmare. Fiind foarte hirdofilice extragerea lor este foarte dificilă. Se descompun la temperaturi mari facaând analiza GC sau GC-MS aproape imposibilă. Cu toate că LC-MS ar terbui sa fie o uneltă ideală în analiza acestor compuşi, până la data curentă s-au raportat doar două metode, amândouă folosind ionspray LC-MS. standardele impuse de UE.

3.3. MOD DE ADMINISTRARE

Administrate oral sunt ineficace sistemic, deoarece la pH-ul intestinal predomina forma ionica, neabsorbabila

Injectate intramuscular se absorb repede si aproape complet, realizand concentratia plasmatica maxima dupa circa o ora

Pe cale intravenoasa-perfuzii de scurta durata (30minute)- aminoglicozidele se leaga in proportie foarte mica sau nu se leaga de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire plasmidica este de 2-3 ore.Volumul de distributie corespunde compartimentului lichidian.

23

3.4.INTREBUINTARI

Aminoglicozidele sunt indicate in infectiile grave cu bacili gram-negativi aerobi sensibili, inclusiv in meningitele provocate de acesti germeni, cand sunt rezistente la alte antibiotice, mai putin toxice. Sunt recomandate , in asociatie cu alte antibiotice, pentru actiunea sinergica si largirea spectrului activitatii antibacteriene:

-asociate cu carbenicilina sau alte peniciline active fata de Pseudomonas, in infectiile grave cu acest germen;

-asociate cu o cefalosporina sau cu o penicilina activa fata de Pseudomonas, la bolnavii febrili, leucopenici, cu rezistenta scazuta;

-asociate cu penicilina G, ampicilina sau vancomicina in infectiile cu enterococ;

-asociate cu oxacilina sau alta penicilina antistafilococica, in infectiile grave cu stafilococi penicilinazo-pozitiv;

-asociate cu o cefalosporina, in infectiile grave cu Klebsiella;-asociate cu antibiotice sau chimioterapice de sinteza tive fata de

Bacteroides fragilis-cloramfenicol, clindamicina, cefoxitina, ticarcilina,doxiciclina,metronidazol-pentru profilaxia si tratamentul infectiilor abdominale si pelviene.

-asociate cu o cefalosporina, ca tratament initial al infectiilor pneumonice nosocomiale.

.

3.5.REACTII ADVERSE

25

Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeutic mic, concentratia plasmatica eficace terapeutic fiind apropiata de cea toxica.

Principalele reactii adverse sunt legate de ototoxicitatea si nefrotoxicitatea acestor antibiotice. Pentru neomicina riscul este atat de mare incat exclude folosirea pe cale sistemica.

Ototoxicitatea se manifesta prin leziuni cohleare si vestibulare. Aminoglicozidele se acumuleaza in perilimfa din urechea interna unde realizeaza concentratii superioare celor din plasma, cu un timp de injumatatire de 10-18 ore. Agresiunea toxica se exercita asupra epiteliului, nervos cohlear si vestibular si are, la inceput, un caracter reversibil, devenind apoi ireversibila prin distrugerea unui numar mare de celule senzoriale si de degenerescena retrograda a nervului acustic.

Dozele mari, tratamentul prelungit, varsta inaintata, leziunile preexistente ale urechii interne, contractia volumului intravascular cresc riscul accidentelor ototoxice.

Kanamicina si amikacina provoaca indeosebi tulburari cohleare, streptomicina si gentamicina, mai ales tulburari vestibulare; pentru tobramicina riscul ambelor tipuri de ototoxicitate este aproximativ egal.

Bolnavii sub tratament cu aminoglicozide trebuie controlati in mod atent, deoarece folosirea abuziva a acestor antibiotice poate fi cauza de surditate sau tulburari de coordonare motorie definitive.

Fenomenele nefrotoxice au o frecventa de 2-10%. Ele sunt dependente de doza si sunt favorizate de preexistenta leziunilor renale, varsta inaintata, starea generala alterata si contractia volumului intravascular. Asocierea altor medicamente nefrotoxice- vancomicina,cefalotina, amfotericina B si altele- mareste riscul.

Aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular, cu stare de oboseala a musculaturii scheletice si deprimarea respiratiei

Ca si alte medicamente, aminoglicozidele pot fi cauza de reactii alergice. Frecventa acestora este de 1-3%. Principalele manifestari sunt eozinofilia,eruptiile cutante si febra.

26

3.6.DOZAREA AMINOGLICOZIDELOR

Dozele utile de antibiotice aminoglicozidice trebuie stabilite cu multa grija, considerand concentratiile plasmatice mari necesare tratamentului unor infectii grave si riscului considerabil al ototoxicitatii si nefrotoxicitatii. Trebuie avut in vedere si diferitii factori care pot modifica dispozitia farmacocinetica

La bolnavii cu insuficienta renala este necesara scaderea dozei in proportie directa cu clearance-ului creatininei. Aceasta se poate realiza prin cresterea intervalului dintre doze sau prin micsorarea dozei pentru o data.

Dozarea aminoglicozidelor in plasma se face prin metode microbiologice, enzimatice sau radioimunologice.

Diferitele peniciline inactiveaza aminoglicozidele in vitro. Asocierea cu penicilinele antipiocianic, de felul carbenicilinei si ticarcilinei, implica atentia la bolanvii cu insuficienta renala, unde persistenta acestor antibiotice in concentratii mari, timp indelungat, face operant procesul de inactivare a aminoglicozidelor, scazandu-le eficacitatea.

.

27

4. CAP. III. GRUPE DE ANTIBIOTICE CU STRUCTURA AMINOGLICOZIDICA

4.1. Gentamicina

4.1.1.GeneralitatiGentamicina,Garamicina,Gentalina.Antibiotic rezultat in urma

metabolismului microorganismului Micromonospora purpurea sau Micromonosporis echinospora,inoculand in trepte o cultura liofilizata de sporii acestora.

Gentamicina este un produs constituit dintr-un amestec de componentii care au fost izolati prin cromotografie,printre care componentii A,B, , si D

4.1.2. Structura chimica generala.-vezi anexe fig. nr.1

4.1.3. Proprietatii fizice si chimiceGentamicina este o pulbere alba amorfa,cu punct de topire

108 C, inmuindu-se la 102 C,usor solubila in apa,in piridina,in dimetilformamida,in solutii acide,formand sarurile respective,se dizolva in metanol,fiind insolubila in benzen si solventi clorurati.

Gentamicina da reactie pozitiva la ninhidrina si la testul Elson-Morgan pentru glucidele aminate.S-au preparat urmatoarele saruri:clorhidratul de gentamicina,punct de topire 194-209 C;sulfatul de gentamicina,P.t.=218-237 C.Gentamicina este un antibiotic foarte stabil,chiar si in solutie,in care de obnicei se gaseste sub forma de sulfat;astfel solutiile de sulfat de gentamicina rezista la 100 C si la variatii ale pH-ului de la 2,2 la 10,ca si la actiunea enzimelor bacteriene.In practica farmaceutica,gentamicina se foloseste sub forma de sulfat de gentamicina care se purifica dizolvand15 g de sare bruta in 15 ml apa,iar solutia se trece pe o rasnita

28

schimbatoare de ioni.Coloana este spalata cu apa,eluatul este concentrat la sec in vid,iar rezidul se dizolva in metanol.Se adauga acetona si precipitatul format se separa prin filtrare;acesta este adus la sec si redizolvat in metanol.Se adauga eter etilic,iar gentamicina purificata are o valoare de 916 U/mg.Aceeasi metoda se aplica pentru obtinerea antibioticului la scara industriala.

4.1.4.Mecanismul de actiune

Mecanismul de actiune prin care acest antibiotic isi manifesta activitatea consta in tulburarea sintezei proteinelor, prin modificari in formarea aminoacizilor. Actiunea gentamicinei este bactericida pentru multi germeni, dar este si bacteriostatica cu cantitati mai mici de antibiotic; ph-ul, care favorizeaza activitatea optima se situeaza in jur de 7,8.

Sarurile metalelor alcaline, ca si unele saruri de calciu, reduc activitatea antimicrobiana a gentamicinei aproximativ de 30 de ori. In prezenta serului sanguin, activitatea este mai lenta, iar legatura cu proteinele acestuia se face in proportie de 25-30%

Resorbtia gentamicinei administrata pe cale orala este foarte redusa, destul de usor difuzabila cand este administrata pe cale orala; in acesta din urma caz,in timp de 24 de ore este aproape total eliminata prin urina; concentratia din urina variaza in functie de doza administrata si de volumul urinei eliminate.

Se recomanda in:-infectiile aparatului digestiv, in special in infectiile determinate de

Pseudomonas aeruginosa;-infectiile pulmonare si gastrointestinale;-infectiile tesuturilor;-osteomielite;-toate infectiile cu germeni gentamicino-sensibili;

Acest antibiotic este mare valoare terapeutica, daca tinem seama mai ales de activitatea contra germenilor Pseudomonas aeruginosa pe care ii distruge.

29

4.1.5. Reactii adverse Gentamicina este ototoxica, dozele mari provocand indeosebi

tulburari vestibulare. Frecventa afectarii toxice a rinichiului este mare(2-10%) pentru a evita fenomenele toxice se recomanda ca nivelurile plasmatice maxime sa nu depaseasca (prelungit)10-12 g /ml, iar cele minime, 2 g/ml. Functiile rinichiului, vestibulara si auditiva, trebuie supravegheate. Se evita asocierrea cu medicamente oto-si nefrotoxice, ca si asocierea cu furosemidul si alte diuretice active. Este necesara prudenta atunci cand antibioticul se se introduce in peritoneu, din cauza riscului apneei toxice, mai ales la bolnavii care au primit medicamente curarizante. Alergia la gentamicina sau la alte aminoglicozide contraindica antibioticul.

4.1.6. Actiune farmacodinamicaGentamicina este un antibiotic cu spectru larg de actiune, fiind

dintre putinele substante care distrug microorganismul Pseudomonas aeruginoasa. In afara de germenii gram-pozitiv obisnuiti, printre cei sensibili se mai pot cita Corynebacterium diphteriae, Bacillus antharcis, Clostridium perfringes, iar dintre cei gram-negativ, Klebsiella pneumoniae, speciile de Proteus (P. mirabilis, P. morgani, P.vulgaris, P. rettgeri), de Salmonella. De asemenea, gentamicina este activa fata de microbul tuberculozei si fata de unele ciuperci.

4.1.7. Mod de administrareGentamicina se administreaza pe cale parenterala, intramuscular si

intravenos, sau extern in pulvere, in unguente.Doza zilnica: 240 mg pe cale parenterala.4.1.8. Forme farmaceuticeGentamicina se prezinta sub diverse forme

farmaceutice:crema,unguent,pulvere a 0,1%gentamicina si flacoane sau fiole cu 10,40, si 80 mg gentamicina.

4.2. Streptomicina

30

4.2.1.GeneralitatiDenumita si streptomicina A,a fost izolata pentru prima data in

stare bruta din culturile unei actinomicete,Streptomyces griseus.Substanta obtinutaavea o toxicitate redusa si era foarte activa asupra germenilor gram-negativ.Un an dupa izolarea streptomicinei s-a pus in evidenta proprietatea acestui antibiotic de a inhiba,atat in vitro cat si in vivo,multiplicarea germenului tuberculozei,Mycobacterium tuberculosis.Streptomicina s-a dovedit un antibiotic de mare valoare terapeutica,fiind primul agent antimicrobian activ si eficace in meningita tuberculoasa.Din apele mume,de la separarea streptomicinei A,s-a izolat un glicozid caracterizat prin prezenta unui rest de D(+)-manoza,legat de fractiunea N-metil-2-L-glucozamina a moleculei de streptomicina;aceasta manozidostreptomicina este cunoscuta sub denumirea de streptomicina B. Din aceste specii de Streptomyces,cum ar fi Streptomyces griseocarneus,s-a putut izola o alta substanta apropiata de streptomicina,hidrohistostreptomicina,ceva mai toxica decat antibioticul devenit classic si caracterizata prin faptul ca radicalul metil din streptoza este inlocuit cu o grupare alcool primar.

4.2.2. Structura chimica- vezi anexe fig. nr. 2Streptomicina are o structura chimica complexa, in constitutia

careia intra streptidina,streptoza si N-metilglucozamina,legate intre ele glicozidic.Prin hidroliza blanda in mediu acid,molecula streptomicinei se desparte in streptidina si streptobiozamina,care,la o hidraliza energica in prezenta de HCl concentrat se descompune in streptoza si N-metil-2-L-glucozamina.De fapt,in conditiile de hidroliza energica de mai sus,streptoza se degradeaza,neidentificandu-se printre produsi reactiei.

Cele 3 unitati componente ale moleculei streptomicinei se leaga glicozidic dupa cum urmeaza: al moleculei de streptoza se leaga de

al N-metil-2-L-glucozaminei,printr-o punte oxidica si al streptozei se leaga de atomul al fractiunii streptodinice,tot printr-o legatura glicozidica .-vezi anexe fig. nr. 2

31

4.2.3. Proprietati fizice si chimiceStreptomicina este o substanta cristalina,cu caracter bazic,solubila

in apa,greu solubila in eter si alti dizolvanti organici.Solutia de streptomicina mai ales la pH 3-7,este mai stabile decat

cea a penicilinei G.Streptomicina are activitate maxima in mediu alcalin, (pH 7,5),iar in mediu acid (pH5,5-6), isi pierde in jur de 5-10% din activitate.Combinandu-se cu reactivi grupei carbonil,da derivati inactivi.Deasemenea este incompatibila cu sarurile metalice si cu solutiile foarte acide au foarte alcaline.Cu acizii formeaza saruri tribazice.

4.2.4. PreparareStreptomicina se obtine industrial cu randamente bune prin

biosinteza,dupa aceeasi tehnica a culturilor in profunzime.Desi in teorie, se prevedea o tehnologie de separare mai usoara decat in cazul penicilinei,molecula mult mai fragila decat a streptomicinei,s-au intalnit o serie de inconveniente in special la partea privind protectia procesului de fermentatie,evitarea contaminarilor cu microorganisme straine care ingreunau mult izolarea si purificarea antibioticului.Aceste greutati s-au indepartat prin modificarea corescpunzatoare a compozitiei mediului de cultura, astfel incat sa nu favorizeze cresterea germenilor straini .In plus,descoperirea altei ciuperci Streptomyces bikinensis,tot producatoare de streptomicina,chiar cu randamente mai ridicate si mai rezistenta fata de infectiile cu germeni straini,a permis obtinerea streptomicinei,in conditii de viata destul de bune.

Procesul de fermentatie cuprinde 3 faze principale-prima faza este caracterizata prin inmultirea miceliului pe seama substantelor azotate si hidrocarbonate din mediul de cultura,care,concomitant,incep sa scada cantitativ.Se formeaza primele cantitati de streptomicina si acid lactic,cantitatea ultimei substante crescand in prezenta unui miceliu mai matur.

-faza a doua este foarte importanta deoarece, in acest timp,elaboreaza cea mai mare cantitate de antibiotic.Se constata un inceput de autoliza a miceliului,ceea ce determina cresterea atat a continutului in azot cat si a amoniacului,si deci a pH-ului.

-in faza a treia, procesul de autoliza se continua si, cand cantitatea

32

de streptomicina incepe sa scada, procesul de fermentatie se opreste.Este interesant de mentionat ca din lichidele de cultura ale

actinomicetei Streptomyces griseus s-a putut izola o enzima,manozidostreptomicinaza,care transforma streptomicina B in streptomicina A printr-un mecanism de separare a manozei din manozidostreptomicina.

De asemenea este important de semnalat ca miceliul de Streptomyces griseus formeaza,ca produs secundar,vitamina. In unele conditii,acesta poate constitui o materie prima pentru obtinerea vitaminei. In tehnicile de fermentatie industriala,inoculare mediului nutritiv se face, de obicei in trei trepte: la inceput la nivelul de inocul,in cateva sute de litri de lichid de cultura,pentru formarea sporilor si conidiilor.Acest lichid se trece in vase cu capacitati de zeci de tone,in care are loc reactia finala de fermentatie. Toate aceste operatii se desfasoara in conditii de perfecta sterilitate ceea ce permite dezvoltarea numai a microorganismului producator de antibiotic. Dupa ce procesul de fermentatie,care se desfasoara la o temperatura de 27-28 grade Celsius si un pH initial de 7-7,3 pana la 8,5 ca valoare finala s-a terminat lichidul de cultura,separat prin filtrare de miceliul ciupercii,continand in jur de 0,005% streptomicina,se trece pe o rasina carboxilica de ioni,care fixeaza streptomicina.Se elueaza rasina cu acid sulfuric diluat,in jur de 4%,operatia se repeat si solutia acida rezultata se trece peste o rasina sulfonica cu scopul de a demineraliza solutia de uni cationi prezenti (Ca,Mg,Fe).Lichidul continand majoritatea antibioticului se reuneste cu lichidul precedent de eluare si se sterilizeaza prin filtrare, cu ajutorul filtrelor Seitz;filtratul se trece in atomizor,obtinandu-se astfel streptomicina, care apoi se conditioneaza.Alte procedee antreneaza streptomicina sub forma de saruri duble de Ca,prin tratare cu CaCl,in vederea izolarii se recomanda cromatografia pe coloana de oxid de Al pentru purificare sub forma de picrat ,reinekat sau heliantat,combinatie din care se regenereaza antibioticul.

4.2.5. Dozare

Pentru dozarea streptomicinei s-au propus mai multe metode.Sunt

33

de mentionat metodele fotocolorimetrice, care se bazeaza fie pe reactia maltolului, fie pe reactia cu pentacianonitrozilferatul(III)de sodiu.

Dozarea streptomicinei se poate efectua si prin metoda microbiologica,difuzimetrica sau turbidimetrica,iar activitatea antibacteriana determinata, se exprima in unitati internationale: 1 mg streptomicina baza este echivalent cu 1000 U.I;1 mg de sulfat de streptomicina corespunde la 798 de preparat standard de streptomicina baza sau la 780 U.I;1 mg de streptomicina baza este egal cu 1,251 mg sulfat,iar 1 U.I de sulfat corespunde la 1,282 .

4.2.6. Actiune farmacodinamica

Dupa administrare per os,streptomicina este absorbita in cantitate mica prin tractul digestiv;se elimina prin urina si pe cale digestiva, putand astfel sa distruga flora microbiana intestinala,sensibila..Administrata pe cale parenterala este repede absorbita in sange.

Activitatea streptomicinei se manifesta in deosebi asupra germenilor patogeni in faza lor de proliferare, decat in perioada lor de repaus.

Spectrul de actiune al streptomicinei cuprinde germenii gram-negativ, microbacteriile, si mai putin germenii gram-pozitiv. Indicatiamajora o constituie tuberculoza sub diferitele ei forme.

4.2.7. Mecanismul de actiuneMecanismul de actiune al streptomicinei este putin cunoscut; se

banuieste ca antibioticul produce fie o alterare a membranei citoplasmatice, care are drept cu urmare o pierdere de nucleotide,aminoacizi si ioni de cotasiu, fie blocarea sintezei proteinelor in ribozomi. Rezistenta la streptomicina este frecvanta si se instaleaza rapid.

Pentru a evita aceste fenomene, tratamentele cu streptomicina in tuberculoza folosesc in general asocierea cu alte medicamente( PAS, HIN) sau chiar alte antibiotice.

34

4.2.8. Reactii adverseSpre deosebire de penicilina, streptomicina prezinta o toxcitate destul de ridicata, care depinde de doza, de durata tratamentului si de factorii individuali. Cele mai periculoase sunt fenomenele neurotoxice ototoxice, care se manifesta prin tulburari de echilibru si scaderea intensitatii auzului. Reactiile alergice sunt frecvente si se evidentiaza prin eruptii cutanate, febra, adenopatie si eozinofilie.

4.2.9. Sulfatul de streptomicinaIn practica farmaceutica,in mod curentse intrebuinteza sulfatul de

streptomicina care se obtine prin tratarea streptomicinei baza cu o solutie alcoolica de acid sulfuric: .3

Structura chimica- vezi anexe fig. nr. 3Proprietati fizice Pulvere alb-galbuie,hidroscopica,fara miros sau cu miros slab

caracteristic,gust amar,solubila in apa,insolubila in solventi organici.Trebuie sa corespunda conditiilor de calitate prevazute de Farmacopeea Romana,ed. a-X-a

4.2.10. Mod de administrareStreptomicina sub forma de sulfat se administreaza in mod obisnuit

in doze de 1g pe zi,pe cale intramusculara sau intravenoasa;calea orala este ocolita,din cauza resorbtiei extrem de reduse a antibioticului(2%). Bolnavii pot suporta in decursul unui tratament,in afara de cazuri exceptionale,cantitati pana la 30g de sulfat de streptomicina si 20g dihidrostreptomicina; daca streptomicina este foarte pura,in tratamentele aplicate contra tuberculozei se pot administra pana la 120 de g.

Industria noastra de medicamente prepara streptomicina si o conditioneaza in flacoane sub forma de sulfat de streptomicina (80%) si pantotenat de streptomicina (20%), conditionat in flacoane cu un continut echivalent cu 1g streptomicina baza.

4.3. .AMICACINA

35

4..3.1. .Generalitati

Amicacina este un derivat nou de semisinteza al kanamicinei

acilata cu acidul L (-)-y- amino - hidroxibutiric la functia amina, de la

C-1, a 2-dezoxistreptaminei.

4.3.2. Structura chimica

Amicacina la analiza corespunde formulei globale .

4.3.3. Propietati fizice

Amicacina se prezinta in pulvere cristalina alba, P.t. 203- .


In cea ce priveste activitatea antibacteriana, in vitro, a acestui

produs de semisinteza, din studiile inteprinse reiese ca are o activitate

egala cu a kanamicinei si, uneori, chiar superioara, in special fata de

unele tulpini de E. coli si fata de unii kanamicino-sensibili, cu exceptia

unor tulpini de Proteus, fata de care kanamicina este mai activa.

Faptul cel mai interesant in legatura cu activitatea antibacteriana a

amicacinei este activitatea sa remarcabila fata de germenii kanamicino-

rezistenti.

Amicacina s-a gasit a fi, in medie, de circa doua pana la patru ori

36

mai activa decat kanamicina A, fata de tulpinile kanamicino-sensibile,

desi fenomenul de rezistenta in cruce cu , tulpinile de Mycobacterium era

aparent, pentru cele doua antibiotice.

TABELUL NR. 2

MIC(mg/ml) CD50(mg/kg)

Amicacina Kanamicina Amicacina Kanamicina

S. aureus Smith

S. aureusA 20239

E. Coli NIHJ

E. Coli Juhl

E. Coli A 20363

P. aeruginoasa D15

P. aeruginoasa H9

P. aeruginoasa

A15194

0.4

1.6

0.4

0.8

0.8

1.6

6.3

3.1

0.4

10

0.8

1.6

>100

25

>100

50

2.3

7.2

2.2

6.8

5.4

8.6

34

21

2.2

74

4.2

10.5

>400

68

>400

280

Cifrele din tabel arata in multe cazuri superioritatea eficacitatii

amicacinei fata de aceea a kanamicinei.

4.3.5. Reactii adverse

Ototxicitatea amicacinei este comparativ mare, antibioticul

provocand indeosebi leziuni cohleare. Potentialul nefrotoxic este modest.

4.3.6. Mod de administrare

37

Doza de amicacina recomandata la adultul cu functie renala

normala este de 15 mg/kg pe zi, fractionat la intervale de 12 sau 8 ore. In

infectiile grave se injecteaza o doza initiala de 7.5 mg/kg, indiferent de

functia renala. S-a demonstrat de asemenea ca amicacina este bine

absorbita in urma administrarii subcutanate, chiar mai bine decat

kanamicina, iar prin urina se elimina cantitati importante din ambele

antibiotice.

5.4. KANAMICINA

5.4.1. . GeneralitateaKanamicina a fost izolata din lichidele de cultura ale

microorganismului Streptomyces kanamicetycus, recoltat din pamantul unui district din Japonia. Separarea antibioticului din bulionul de cultura filtrat se realizează prin trecerea acestuia pe o rasnita carboxidica schimbatoare de ioni, de tip Amberlit si apoi eluare cu o solutie de acid clorhidric. Se neutralizeaza eluatul, se dilueaza si se readsoarbe peaceasi rasina, intre timp regenerata,cu amoniac. Se elueza cu amoniac diluat, eluatul se distila in vid pana la 50-100 de mg kanamicina/ml se dilueaza cu un volum de metanol si se aduce cu acid sulfuric lapH=8-8.2..

Studii ulterioare de cromatografie au dovedit ca antibioiticul izolat era un amestec de 3 substante extrem de apropiate ca structura chimica si denumite kanamicina A,B si C.

Din punct de vedere al apropierii structurii chimice, se poate mentiona ca cele 3 antibiotice sunt glicozide aminate, continand in molecula lor 2-dezoxistreptamina legata glicozidc cu alte fractiuni din

molecula, cum ar fi kanosamina si 6-glucosamina( in kanamicina),D-

38

glucosamina(in paromomicina)si neobiosamina(in neomicina B si paromomicina ).

4.4.3. Propietati fizice si chimice

Kanamicina este o pulvere alba sau slab galbuie, al carui sulfat este solubil in apa, mai putin in alcool, acetona si alti solventi organici. Solubilitatea sulfatului de kanamicina in apa depinde de pH-ul solutiei,valoarea maxima fiind atinsa in zona pH-ului acid 3-6. in ceea ce priveste stabilitatea solutiile se conserva cel mai bine la pH 6 si 8.

4.4.4.Actiune farmacodinamica

Kanamicina este antibioticul activ contra germenilor gram-negativ si a tuberculozei, dintre germenii gram-pozitiv fiind sensibili numai streptococii. Actiunea acestui antibiotic este bacteriostatica, dar in concentratii mai mari poate fi bactericida, si aceasta activitate are loc mai ales in stadiul de proliferare al germenilor.

4.4.5. .Reactii adverse

Kanamicina poate provoca leziuni cohleare, dar frecventa accidentelor ototoxice este ceva mai mica decat pentru alte aminoglicozide. De asemenea poate afecta toxic rinichiul. Riscul toxicitatii este prezent si in conditiile administrarii orale, daca se folosesc doze mari pe perioade relativ lungi, sau la bolnaviii cu insuficienta renala.


Actiunea sulfatului de kanamicina se exprima gravimetric in baza,

39

la 1 mg de sulfat corespunzand 800 de g de baza, iar etalonul international corespunde la 812 Ul/mg de sulfat de kanamicina avand 1.232 g.

Sulfatul de kanamicina este de regula administrat intramuscular,dar se poate administra si pe cale orala, intravenoasa si in perfuzii. Administrata oral, nu se absoarbe practic din tubul digestiv. Este utilizata pe aceasta cale pentru pregatirea interventiilor pe colon, doza necesara la adult fiind de 4 g/zi timp de 2-3 zile inaintea operatiei.

Solutii sau unguente oftalmice continand kanamicina 5% sunt intrebuintate pentru tratamentul si profilaxia infectiilor oculare.

Pe cale intramusculara, antibioticul este absorbit foarte repede si se realizeaza concentratii sanguine maxime de 10-12 g/ml ser, dupa1-2 ore de la administrarea a 250 mg sulfat de kanamicina. Prin administrarea intravenoasa apar extrem de repede, la 5 minute cele mai mari concentratii, dar scad foarte rapid in decurs de 6-7 ore. Din aceasta cauza, modul de administrare intravenos nu se aplica decat in cazuri cu totul speciale, cand trebuie actionat extrem de rapid

Dozele obisnuite sunt de 0.5 g la 12 ore, cel mult 1 gram in doua sau trei reprize. In cazuri foarte grave, dozele de atac pot fi marite pana la 2 g exceptional 3g in 24 de ore

Se conditioneaza in flacoane multidoze de sulfat de kanamicina, in cantitati echivalente cu 0.5 g, respectiv 1 g de kanamicina baza.

.

4.5. PAROMOMICINA

40

4.5.1. Generalitati

Paromomicina, Catenulina, Aminosidina, Humatina,

Gabromicina.

Paomomicina, , este un antibiotic obtinut in urma

fermentatiei produse de Streptomyces rimosus, forma paromycinus,

printr-o metoda analoga aceleia aplicata la separarea neomicinei.

4.5.3. Propietati fizice si chimice

Pulvere amorfa, de culoarea alba solubila, in apa mai putin in

metanol si etanol. Formeaza un clorihidrat si un sulfat.

Paromomicina din comert este un amestec de doi izomeri,

paromomicina I, care corespunde constantelor de mai sus si

paromomicina II, prezinta cantitati foarte reduse in paromomicina

comerciala din care s-a izolat.

Prin metanoliza, paromomicina I se descompune in paromamina

,constituita din 2-dezoxi-2-aminoglucoza si 2-

dezoxistreptamina,legate glicozidic intre si respectiv ,alaturi de

paromamina,cealalta fractiune a moleculei este constituita din

parobiosamina B, , pentru paromomicina I, si izomerul

parobiosamina C, pentru paromomicina II.

Ulterior s-a dovedit ca parobiosamina B si C sunt identice cu

neobiosaminele B si C.

Diferenta intre neomicina B si paromicine consta in faptul ca

41

functia amino de la al neosaminei C,din neomicina B,este inlocuita

cu o grupare hidroxil,proprie glucozaminei,la paromomicina,iar

paromobiosamina II este constituita din D-riboza si paromoza.


Activitatea bacteriana a paromomicinei este foarte apropiata de a

neomicinei si kanamicinei,adica inhiba,de preferinta,dezvoltarea

germenilor gram- negativ,actionand puternic si fata de stafilococi si

Corynebacterium diphteriae,dintre germenii gram-pozitiv.

Ceea ce deosebeste paromomicina de celelalte doua antibiotice

ale aceleasi familii este faptul ca actiunea asupra bacilului tuberculos

este foarte slaba,si,dinpotriva,actiunea contra protozoarelor este destul

de puternica,actiune ce lipseste kanamicinei si neomicinei


Paromomicina este un antibiotic aminoglicozidic asemanator

chimic si biologic cu neomicina.Reactiile adverse sunt asemanatoare cu

ale neomicinei.Toxicitatea sistemica este mare.


Desi paromomicina se absoarbe destul de putin dupa

administrarea orala,totusi aceasta cale este preferata.

Se foloseste aproape exclusiv in trartamentul amebiazei

42

intestinale.Se administreaza oral(nu se absoarbe)

Doza orala depinde de gravitatea infectiei si variaza de la 1,5 la

6g pe zi in doze fractionate.

Capsule de 250 mg paromomicina baza;portiune in care 60 ml

contin 1,5g,iar la 10 ml contin 250 mg paromomicina baza.

Flacoane cu 0,5 g sulfat de paromomicina.

5.6.NEOMICINA SULFAT

5.6.1. Generalitati

Neomicina sulfat,Framicetina,Negamicina,este un antibiotic

extras din lichidele de fermentatie ale actiomicetei Streptomyces

fradiae.Amestecul de fermentatie este acidulat la pH=2-2.5,se agita cu

carbune, se filtreaza si,dupa ce lichidul se neutralizeaza,antibioticul este

fixat pe un material anorganic,din care se elueaza cu o solutie,10%,de

clorura de amoniu;solutia obtinuta este absorbita pe carbune,din care se

elueaza cu metanol,acidulat cu acid clorhidric;dupa concentrarea

eluatului se obtine clorhidratul de neomicina bruta.Purificarea are loc

prin inrermediul picratului.Ulterior se transforma in sulfat

.

NEOMICINA B

43

NEOMICINA C

PAROMOMICINA I

PAROMICINA II

Prin distributie in contra-curent,s-a dovedit ca neomicina este un

amestec de trei componenti:neomicina A,neomicina B si omicinaC.

Neomicina A sau neamina, ,rezulta prin hidroliza

neomicinelor si ,fiind deci un compus de degradare al acestora.

4.6.3. Proprietati fizice

Neomicina A fiind o baza formeaza un clorhidrat,pulvere

alba,amorfa,solubila in apa,metanol diluat,insolubila in acetona,eter si

alti solventi organici.

Neomicina B, ,pulvere alba,hidroscopica si instabila la

lumina,solubila in apa formeaza un clorhidrat,pulvere

alba,amorfa,solubila in apa,metanol diluat,insolubila in solventi

organici.Prin hidroliza se descompune si neobiosamina ,la randul ei

constituita din D-riboza si neosamina C.


Neomicina se intrebuinteaza sub forma de clorhidrat sau

sulfat,foarte solubile in apa,imprimand solutiei un pH ce variaza de la 2

la 9,in cadrul caruia este stabila.Neomicina actioneaza in aceleasi

domenii bacteriene,ca si kanamicina,fiind un antibiotic ce

influenteaza,de preferinta,germenii gram-negativ,dar activitatea ei poate

44

sa inhibe si cresterea unor coci si bacterii gram-pozitiv si chiar bacilul

tuberculozei.

Germenii gram negativ sunt foarte sensibili,cu exceptia speciilor de

Proteus vulgaris si Pseudomonas aeruginosa,rezistente ca si germenii

anaerobi de tip Clostridium,ciupercile,virusurile si protozoarele.

Neomicina este bacteriostatica la doze mici,bactericida la doze mai

mari;activitatea sa optima se desfasoara la pH=7,8,si valoarea

preparatelor se exprima in greutate,1 unitate-Waksman corespunde la 3,5

g neomicina baza sau la 5 g sulfat de neomicina.O uniate

internationala de sulfat de neomicina,corespunde la 1,47 gsubstanta.


Neomicina provoaca relativ frecvent reactii alergice,cand este

aplicata local.Acestea se manifesta obisnuit prin eruptii

puriginoase.Administrata oral,in doze mari,timp indelumgat,poate

determina dezvoltarea unui simptom de malabsorbtie de intensitate

moderata,cu diaree,steatoree si azotoree.Introducerea de cantitati mari de

neomicina pe peritoneu poate determina apnee prin bloc neuromuscular.


Antibioticul se administreaza pe cale orala sau local,calea

parenterala fiind evitata.

Pe cale orala,antibioticul se resoarbe destul de putin si nu

realizeaza astfel nivele sanguine suficiente,circa1 g/ml ser.

O administrare necontrolata poate duce la accidente oto si

45

neurotoxice,care sunt mai grave decat cele care survin in cazul

kanamicinei.Neonicina se intrebuinteaza pentru suprimarea florei

intestinale sensibile la antibiotic,in come hepatice si inaintea unor

interventii chirurgicale asupra tubului digestiv.

Capsule cu 250 si 500 mg sulfat de neomicina,corespunzatoare la

165 mg,espectiv 330 mg,neomicina baza.

Antibioticul se poate aplica si pe piele,pe mucoase,in infectiile

oculare si ale urechii interne,sub forma de unguente a 1 si 3

mg/g,unguente oftalmice a 4 mg/g,pulvere a 1 mg/g neomicina.

Neomicina indigena este sulfat de neomicina,comprimate a

500 mg, corespunzand la 330 mg neomicina baza.Se mai prepara un

unguent,Negamicina B,amestec de sulfat de neomicina 0,5 g si

bacitracina 50.000U.I. pentru 100g unguent

x

46

VI. CONCLUZII

Antibioticele din grupa aminoglicozidelor sunt agenti chimioterapici valorosi, larg, intrebuintati in terapeutica, dar utilizarea lor este limitata din cauza toxicitatii potentiale.

Acest inconvenient, ca si numar relativ din ce in ce mai mare de tulpini rezistente la antibioticele din aceasta grupa, au stimulat efectuarea unor cercetari cu scopul de a obtine compusi cu propietatile superioare, evitand insusirile defavorabile . astfel, s-a obtinut prin semisinteza un important numar de antibiotice, dintre care mai studiat si cu bune rezultate este amicacina.

Aminoglicozidele sunt indicate in infectiile grave cu bacili gram-negativ aerob sensibili, inclusiv in meningitele provocate de acesti germeni, care sunt rezistenti la alte antibiotice mai putin toxice. Sunt recomandate, in asociatie cu alte antibiotice, pentru actiunea sinergica si largirea spectrului activitatii antibacteriene.

Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeuticmic, concentratia plasmatica eficace terapeutic fiind apropiata de cea toxica.

Aminoglicozidele sunt molecule policationice foarte polare, caracteristica determinatapentru propietatile farmacocinetice. Ele patrund greu prin membrane, se absorb putin din tubul digestiv,, ajung in concentratii mici in lichidul cefalorahidian si sunt eliminate practic prin rinichi. Din aceasta cauza, administrarea orala este ineficace sistemic, deoarece la pH-ul intestinal predomina forma ionica neabsorbabila. Ca urmare, ele se utilizeaza sub forma injectabila, intramuscular, deoarece se absorb repede si aproape complet, realizand concentratia plasmativca maxima, dupa cca o ora, sau pe cale intravenoasa , perfuzii pe scurta durata 30 de minute, aminoglicozidele legandu-se in proportie foarte mica sau de loc de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire plasmatica este de 2-3 ore.

VII. Produse farmaceutice

47

GentamicinGENTAMYCIN SANDOZ (Sandoz, Austria)Sol. inj. 40 mg/ ml-1ml; 40mg/ml-2 mlGENTAMICIN(Krka,Slovenia)Sol.inj.20mg/2 ml-1ml;40 mg/ml-2 mlGENTAMICIN(Lek, Slovenia)Sol. inj. 20mg/ml-2ml; 40 mg/ml-2 mlLYRAMYCIN ( Lika, India)Sol. inj. 40 mg/ml-2ml Sol.inj.20 mg/ml-2 ml;40 mg/ml-2 ml. PAN-GENTAMICINE(Panpharma,Franta) Sol.inj.40mg/ml-2 ml.

KanamycinumPAN- KANAMYCINE (Panpharma, Franta)Fl. Inj. 1 g.

AamikacinumAMIKIN (Bristol-Myers, Italia)Sol. inj. 250 mg /ml-2ml; 250mg/ml-4mlAMIKOZIT(Eczacibasi, Turcia)Sol. inj. 50 mg / ml- 2 ml; 100 mg /ml-2 ml; 250 mg/ml-2 mlORLOBIN(Help, Grecia)Sol. inj. 250 mg/ ml-2 mlPIERAMI(Fournier, Italia)Sol. inj. 50 mg/ ml- 2 ml; 125 mg/ ml-2 ml; Sol. inj. 250 mg/ml-2ml

NetilmicinumNETROMYCINE (Schering Plough, Belgia)Sol. inj. 100 mg/ml-2 ml; sol . inj. 100 mg/ml- 1.5 ml

CiprofloxacinumALCON CILOXAN (Alcon, Belgia)Sol. 3mg/ml externCPLOX( Cipla, India)Pic. oft./ auric. 0.3%. fl. 5 ml

Chloramphenicolum

48

OTOPHENICOL (Alexandria, Egipt)Sol. auriculara 5% Fl. 10 ml

OfloxacinumUNIFLOX (Unimed Pharma, Slovacia)Sol. oft./ auric 0.3%. Fl . 5 ml ;10 ml.

NorfloxacinumNORFLOX( Cipla , India)Pic. oft./ auric. sol. 0.3%. Fl. 5 ml.

GentamicinaCOLIR CUSSI GENTADEXA( Alcon, Spania)Gentamicina 3 mg; Dexametazona 1 mg; Tetrahidrozolina 0.5 mg.Sol. oft. / auriculara. Fl. 10ml.

49

VIII. BIBLOGRAFIE1.Farmacopeea Romana 1993 Editia a-X-a-Editura Medicala

Bucuresti2.Dobrescu,D-Farmacoterapie,vol.I,-Ed. Medicala,Oradea 19893.Valentin Stroescu-Farmacologie-Editura ALL-Bucuresti-20074.Cionga E.,Avram L.-Medicamente chimioterapice Ed Dacia Cluj

Napoca-19785.Zotta V.,-Chimie Farmaceutica-Ed. Medicala-Bucuresti -19856.I.G.Fulga-Antibioza,antibiotice,antibioterapie,-

Ed.Medicala,Bucuresti-19897.Baloescu C.,Curea E.-Controlul Medical-Editura didactica

siPedagogica,Bucuresti-19828.Memomed Editia a-XIV-a-Editura Minesan Bucuresti-20089.Baloescu C. ,Sterescu M-Metode spectrofotometrice de absorbtie

aplicate la controlul medicamentelor-Ed.Medicala, Bucuresti,1998.10.Stroescu V.,-Bazele farmacologice ale practicii medicale,Ed.

Medicala Bucuresti-1998

50

ANEXE

Structuri chimice

.

51

.

.

52

scoala postliceal2-3

Documents