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Schisto-MedTrioxaquines : nouvelles molécules
anti-schistosomiase
ECOLE PRATIQUE DES
HAUTES ETUDES
Julien Portela – Jérôme Boissier
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Partenaire scientifique :
Des biologistes (porteur de projet) : Jérôme Boissier, Julien Portela
Des pharmacochimistes : Bernard Meunier, Frédéric Coslédan
Des chimistes: Anne Robert
Partenaire financier :
350 000 euros sur 2 ans
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Partenariat
1ère étape : synthèse des drogues
2ème étape : production en masse des drogues
3ème étape : purification des drogues
4ème étape : test in vitro et in vivo
LCC
Palumed
CBETM
5ème étape : étude des mécanismes d’action LCC et CBETM
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Bilharziose : qu’est ce que c’est ?
- 74 Pays
- 200 Millions de personnes infectés
2nde Parasitose mondiale derrière la malariaOMS, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs115/fr/index.html
- 650 Millions de personnes vivent en zone d’endémie
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Schistosoma mansoniHôte définitif vertébré
Hôte intermédiaire : Biomphalaria glabrata
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1981 : Cyclosporine A1920 : Emétine*1900 Av J-C : Antimoine1918 : dérivés de l’Antimoine*1955 : Metrifonate*1962 : Lucanthone1964 : Niridazole*1965 : Hycanthone**1969 : Oxamniquine*1976 : Amoscanate*1978 : Oltipraz* et RO11 3128
1977 : Praziquantel
Historique des traitements
* = toxiques* = resistances
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Praziquantel
- Contractions musculaires et altération du tégument
- 2-(cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1a]isoquinolein-4-one
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Praziquantel
Avant traitement Après traitement
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Praziquantel
- Contractions musculaires et altération du tégument
- 2-(cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1a]isoquinolein-4-one
- Action synergique avec le système immunitaire
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Praziquantel
- Contractions musculaires et altération du tégument
- 2-(cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1a]isoquinolein-4-one
- Seul anti-schistosome efficace sans effets secondaires (et pas cher!!! 0.35$US pour traiter un enfant)
- Action synergique avec le système immunitaire
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Résistances au praziquantel
“The prospect of having a single drug available for a disease affecting 200 million people is quite alarming especially if both laboratory and field observations leave little room for doubt that resistance to praziquantel has emerged or will soon emerge”. (Cioli, 2000 Curr Opin Infect Dis)
1994 : Premier cas de résistance au praziquantel découvert en Egypte (Ismail et al., 1996)
1995 : Deuxième cas de résistance au praziquantel découvert au Sénégal (Stelma et al., 1995)
Depuis pas d’autres cas de résistance mais une baisse généralisée de sensibilité au praziquantel
Sur le terrain :
2 souches résistantes au praziquantel ont été sélectionnées (Fallon, Doenhoff, 1994; Ismail et al., 1994)
En laboratoire :
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Trends in Parasitology, Volume 24, Issue 9, September 2008, Pages 379-382
2008 Les oxadiazoles
2008 La mefloquine
2001 L’artémisinine
Anti-malarique efficace contre les schistosomes
Dirigés contre les molécules de détoxification (Thiorédoxine Glutathione Réductase)
Anti-malarique analogue de la chloroquine efficace contre les schistosomes
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Plasmodium et Schistosoma : deux parasites hématophages
Plasmodium
Pigment malarique ou hémozoïne
Schistosoma
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Plasmodium et Schistosoma : deux parasites hématophages
- Atome Fe au sein d’une porphyrine
- Unité de base de l’hémoglobine
- Libéré lors de la digestion de l’hémoglobine
- L’interaction entre le Fe et l’O2
moléculaire entraîne la formation de réactifs oxygénés (eau oxygénée, superoxyde…) toxiques pour le parasite
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Hème une cible de choix
- Association en feuillet de l’hème : hémozoïne
- Détoxification par l’oxydation du FeII en FeIII
Plasmodium et Schistosoma : deux parasites hématophages
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Plasmodium et Schistosoma : deux parasites hématophages
Distribution de la malaria et de la bilharziose
Malaria : 1 200 000 morts/an Bilharziose : 300 000 morts/an
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- « Profiter » du mécanisme et de l’efficacité de molécules déjà connues
- Créer une molécule différente qui n’engendrera pas de résistance envers les molécules de références
- Multiplier le nombre de molécules potentiellement efficaces
Comment utiliser les mécanismes d’action des anti-malariques ayant pour cible l’hémozoïne, sans
pour autant utiliser ces anti-malariques ?
Construction de nouvelles molécules ayant pour base les anti-malariques
Les molécules duales
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Artémisinine et Chloroquine
Empêchent la polymérisation de l’hème
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Trioxaquines
Trioxane ChloroquineTrioxa Trioxaquine quine
Étape suivante : test in vitro et in vivo
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Protocole des essais thérapeutiques
1 Test in vitro
3 Test in vivo
2 Sélection des molécules
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In vitro- Souris infestées
- Perfusion à 21 jours pour récupérer les stades schistosomules
≈ 15 Schistosomules par puits2 puits par drogue+ 2 témoins et 2 Pzq
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- Perfusion à 49 jours pour récupérer les stades adultes
In vitro- Souris infestées
≈ 15 Adultes par puits2 puits par drogue+ 2 témoins et 2 Pzq
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Mesures
- Un paramètre objectif : mortalité
- Un paramètre subjectif : mobilité
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Mobilité
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Mobilité
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Mesures
- Un paramètre objectif : mortalité
- Un paramètre subjectif : mobilité
- Trois groupes de molécules
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Résultats in vitro
tps pour tuer 100% des larves
tps pour tuer 100%
des adultes
PA1085 x o
PA1166 x x
PA1195 x x
PA1216 o x
PA1234 o x
PA1448 o x
PA1197 o x
PA1372 o o
PA1044 x o
ACETO x o
PA1214 x x
PA1233 o o
tps pour tuer 100% des larves
tps pour tuer 100% des
adultes
Praziquantel 30min 30min
PA1140 2h 3h
PA1188 4h 1h
PA1259 5h 3h
PA1111 6h 1h30
tps pour tuer 100% des larves
tps pour tuer 100% des
adultes
PA1018 x x
PA1162 x x
PA1265 x 4h
PA1305 x 3h
PA1120 6h 5h
PA1103 7h 6h
PA1110 x 6h
PA1039 x 6h
PA1155 1h x
PA1252 x 4h
PA1163 5h x
PA1308 x x
PA1133 x 5h
Mefloquine x 3h
PA1019 x x
PA1251 x 7h
PA1253 7h o
PA1330 x x
Artemeter x o
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Sélection des molécules
Approches des fonctions nécessaires pour une efficacité optimale de la drogue par les test in vitro
Liés par chaînes carbonées, cycles…
Rajout de fonctions : cycles, amines, alcool, carbonyles, CF3, Sulfamide…afin d’améliorer les facteurs ADME (absorption, distribution, métabolisation, élimination)
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Approches des fonctions nécessaires pour une efficacité optimale de la drogue par les test in vitro
Sélection des molécules
PA1259NCl
HN NH O O
O
N
HN NH O O
O
PA1252F3C
NCl
HN NH O O
O
PA1103
N
O
OOHN
NClPA1110
NCl
NNH
PA1120
O O
O
PA1308
NCl
HN NO O
O
CH3
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In vivo
- Souris infestées
- Perfusions des souris 15 jours après traitement
- Comptage des vers et vérification des viscères
- Gavage des souris (100mg/kg/jr) pendant 5 jours à 21 JPI pour schistosomules et 49 JPI pour adultes
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In vivo
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Quelques résultats
tps pour tuer 100%
des larves
tps pour tuer 100%
des adultes
"+21JPI"
"+49JPI"
moyenne de vers
% de protection
moyenne de vers
% de protection
Témoin o o 31,33 31,33
Praziquantel 30 min 30 min 19,2 -39% 4 -87%
PA1259 5 h 3 h 26,6 -27% 21 -42%
PA1103 7 h 6 h 26,4 -16% 23,8 -24%
PA1308 x x 29,8 -5% 19,8 -37%
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Étude du mécanisme
- Récupération de femelles non traitées
- Récupération de femelles traitées et du milieu (régurgitation)
- Envoi au LCC pour étude du produit de dégradation de l’hémozoïne (adduits)
- Dosage de l’hème et des adduits
- Définition de la structure de l’hème et des adduits
L’hème n’est pas polymérisé en hémozoine
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Étude du mécanisme
- Récupération de vers adultes
- Traitements des vers par la drogue sélectionnée
- Dosage des réactifs oxygénés (H2O2, Superoxyde, NO…)
L’hème non polymérisé a entraîné la formation d’espèces réactives de l’oxygène
![Page 35: Schisto-Med Trioxaquines : nouvelles molécules anti-schistosomiase Julien Portela – Jérôme Boissier](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022051515/551d9d8e497959293b8c4431/html5/thumbnails/35.jpg)
Conclusion
- Nous avons déjà des molécules efficaces
tps pour tuer 100% des larves
tps pour tuer 100% des adultes
Praziquantel 30min 30min
PA1140 2h 3h
PA1188 4h 1h
PA1259 5h 3h
PA1111 6h 1h30
![Page 36: Schisto-Med Trioxaquines : nouvelles molécules anti-schistosomiase Julien Portela – Jérôme Boissier](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022051515/551d9d8e497959293b8c4431/html5/thumbnails/36.jpg)
Conclusion
- Nous avons déjà des molécules efficaces
- Nous avons « verrouillé » la cible de ces molécules
![Page 37: Schisto-Med Trioxaquines : nouvelles molécules anti-schistosomiase Julien Portela – Jérôme Boissier](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022051515/551d9d8e497959293b8c4431/html5/thumbnails/37.jpg)
Effet sur l’hémozoïne
Schistosomules avant et après traitement
Adultes femelles avant et après traitement Hémozoïne modifiée régurgitée
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Conclusion
- Nous avons déjà des molécules efficaces
- Nous avons « verrouillé » la cible de ces molécules
- Objectif pour fin 2010 : avoir « la » molécule et passer la main pour l’étape suivante, les essais cliniques
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Merci
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![Page 42: Schisto-Med Trioxaquines : nouvelles molécules anti-schistosomiase Julien Portela – Jérôme Boissier](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022051515/551d9d8e497959293b8c4431/html5/thumbnails/42.jpg)
Resultats in vivo"+21JPI" "+49JPI"
moyenne de vers
% de protection
moyenne de vers
% de protection
Praziquantel 19,2 -39% 4 -87%
Praziquantel 24,8 -32% 7,4 -79%
PA1019 21,5 -31% 14 -55%
PA1259 26,6 -27% 21,0 -42%
PA1111 27,6 -25% 24,2 -33%
PA1133 26,75 -15% 21 -33%
PA1103 26,4 -16% 23,8 -24%
PA1308 29,8 -5% 19,8 -37%
PA1252 23,75 -24% 36,8 17%
PA1120 30,8 -16% 41,6 16%
PA1110 35 -4% 38,6 7%
PA1163 32 -13% 43,2 20%
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L’importance du classement!!
tps pour tuer 100% des larves
tps pour tuer 100% des adultes
PA1018 x x
PA1162 x x
PA1265 x 4h
PA1305 x 3h
PA1120 6h 5h
PA1103 7h 6h
PA1110 x 6h
PA1039 x 6h
PA1155 1h x
PA1252 x 4h
PA1163 5h x
PA1308 x x
PA1133 x 5h
MEF x 3h
PA1019 x x
PA1251 x 7h
PA1253 7h o
PA1330 x x
"+21JPI" "+49JPI"
moyenne de vers
% de protection
moyenne de vers
% de protection
Praziquantel 19,2 -39% 4 -87%
Praziquantel 24,8 -32% 7,4 -79%
PA1019 21,5 -31% 14 -55%
PA1259 26,6 -27% 21,0 -42%
PA1111 27,6 -25% 24,2 -33%
PA1133 26,75 -15% 21 -33%
PA1103 26,4 -16% 23,8 -24%
PA1308 29,8 -5% 19,8 -37%
PA1252 23,75 -24% 36,8 17%
PA1120 30,8 -16% 41,6 16%
PA1110 35 -4% 38,6 7%
PA1163 32 -13% 43,2 20%
![Page 44: Schisto-Med Trioxaquines : nouvelles molécules anti-schistosomiase Julien Portela – Jérôme Boissier](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022051515/551d9d8e497959293b8c4431/html5/thumbnails/44.jpg)
La suite du travail
- Screening in vitro (environ 100 molécules)
- Test in vivo
- Reconstruction de nouvelles molécules
- Etude des mécanismes d’action
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La suite du travail
- Screening in vitro (environ 100 molécules)
- Test in vivo
- Reconstruction de nouvelles molécules
- Etude des mécanismes d’action
- Test de différents protocoles in vivo
![Page 46: Schisto-Med Trioxaquines : nouvelles molécules anti-schistosomiase Julien Portela – Jérôme Boissier](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022051515/551d9d8e497959293b8c4431/html5/thumbnails/46.jpg)
Protocole in vivo
Protocole actuel :
- Gavage des souris (100mg/kg/jr) pendant 5 jours soit 500mg/kg à la fin du protocole
Second protocole :
- Gavage des souris (50mg/kg/prise) toutes les trois heures sur une journée (4 prises) soit 200mg/kg à la fin du protocole
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Pourquoi le second protocole??
24h
Con
cent
ratio
n
Con
cent
ratio
n
Temps
Temps
3h
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Premiers résultats "+21JPI" "+49JPI"
Protocole 1moyenne de
vers% de
protection moyenne de
vers% de
protection
Praziquantel 24,8 -32% 7,4 -79%
PA1259 26,6 -27% 21 -42%
Protocole 2
Praziquantel 21 -41% 4,8 -86%
PA1259 16,5 -53% 25 -25%
PA1259 sur larves : protocole de gavage sur une journée 5 fois plus efficace
PA1259 sur adultes : protocole de gavage sur une journée 1,5 fois plus efficace