sari pustaka - unuderepo.unud.ac.id/id/eprint/12270/1/1d38024a36de8893f8951... · 2020. 7. 21. ·...
TRANSCRIPT
SARI PUSTAKA
PENCEGAHAN DAN PENATALAKSANAAN
NEFROTOKSISITAS KEMOTERAPI
CISPLATIN PADA KANKER OVARIUM
Oleh.
dr. Thomas Agustinus Malonda
Pembimbing.
Dr.dr.I Nyoman Bayu Mahendra, SpOG (K)
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR
2017
SARI PUSTAKA
PENCEGAHAN DAN PENATALAKSANAAN
NEFROTOKSISITAS KEMOTERAPI
CISPLATIN PADA KANKER OVARIUM
dr. Thomas Agustinus Malonda
1414038206
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR
2017
ii
Lembar Persetujuan Pembimbing
SARI PUSTAKA INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL………………..
Pembimbing
Dr. dr.I Nyoman Bayu Mahendra, SpOG (K)
NIP. 19730721 200801 1 011
iii
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ..................................................................................... i
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING .................................................................. ii
DAFTAR ISI .................................................................................................................. iii
DAFTAR GAMBAR ...................................................................................................... iv
DAFTAR TABEL DAN BAGAN .................................................................................. v
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................................ vi
BAB I LATAR BELAKANG ......................................................................................... 1
BAB II PEMBAHASAN ................................................................................................ 5
2.1 Siklus Hidup Sel ................................................................................... 5
2.2 Proses Invasi dan Metastasis Kanker Ovarium ...................................... 6
2.3 Kemoterapi Cisplatin ............................................................................. 8
2.2.1 Definisi dan Struktur Kimia Cisplatin.......................................... 8
2.2.2 Farmakodinamik dan Farmakokinetik Cisplatin........................... 12
2.4 Mekanisme Kerja Cisplatin .................................................................... 13
2.5 Indikasi dan Kontraindikasi Penggunaan Cisplatin ................................. 16
2.6 Efek Samping Kemoterapi Cisplatin....................................................... 16
2.7 Pengaruh Cisplatin terhadap Ginjal ........................................................ 18
2.8 Dosis, Lama dan Cara Pemberian Kemoterapi Cisplatin pada Bidang
Onkoginekologi ..................................................................................... 21
2.9 Pencegahan Nefrotoksisitas pada Kemoterapi Cisplatin.......................... 22
2.10 Penatalaksanaan Nefrotoksisitas Kemoterapi Cisplatin ..... ..................... 28
BAB III SIMPULAN ...................................................................................................... 32
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................... 34
iv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 OncogenicTransformation ........................................................................................ 8
2.2 Struktur Kimia Cisplatin sebagai Anti Kanker........................................................... 11
2.3 Mekanisme Kerja Cisplatin ........................................................................................... 15
2.4 Nanohorn dan Nanotube ........................................................................................... 28
v
DAFTAR TABEL DAN BAGAN
Halaman
2.1 Tabel Hidrasi untuk Kemoterapi Cisplatin ................................................................ 25
2.2 Penyesuaian Dosis Cisplatin ..................................................................................... 26
vi
DAFTAR SINGKATAN
AKI : Acute Kidney Injury
CDK : Cyclin Dependent Kinase
DNA : Deoxyribose Nucleic Acid
EGF : Epidermal Growth Factor
FGF : Fibroblast Growth Factor
GFR : Glomerular Filtration Rate
HGF : Hepatocyte Growth Factor
IGF : Insulins Growth Factors
JST : Japan Science and Technology Agency
KGF : Keratinocyte Growth Factor
LFG : Laju Filtrasi Glomerular
NEC : Nippon Electric Company
PDGF : Platelet Derived Growth Factor
TGF : Transforming Growth Factor
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Tumor adalah pertumbuhan jaringan tubuh dimana terjadi proliferasi yang
abnormal dari sel-sel. Sinonim dari kata tumor adalah neoplasma. Tumor berupa
massa padat atau berisi cairan yang ukurannya membesar. Arti tumor tidak sama
dengan kanker. Kanker adalah sebuah keganasan sedangkan tumor ada yang
bersifat jinak, ganas, atau tanpa potensi kanker apapun.
Tumor ovarium adalah tumor dengan histiogenesis yang beraneka ragam,
dapat berasal dari ketiga dermoblast (ektodermal, endodermal dan mesodermal)
dengan sifat histiologis maupun biologis yang beraneka ragam. Tumor ovarium
terbanyak adalah jenis epitel, sedangkan pada usia anak atau remaja yang
terbanyak adalah jenis germinal. Insiden tumor ovarium lebih banyak pada masa
peri menopause dibandingkan dengan masa reproduksi dan masa muda.1
Tumor ovarium dapat jinak (benigna), borderline malignancy atau carcinoma
of low–maligna potensial dan jelas ganas (true malignant). Insiden kanker
ovarium pada usia peri menopause kira-kira 60%, pada masa reproduksi 30%
dan 10% terdapat pada usia yang jauh lebih muda. Angka kejadian kanker
ovarium di dunia sebanyak 9,4 % dari seluruh kanker ginekologi. Angka kejadian
kanker ovarium di Indonesia sebanyak 7,6 % dari seluruh kanker ginekologi.
Angka kejadian kanker ovarium di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah sebanyak
35% dari seluruh kanker ginekologi. Kanker ovarium merupakan keganasan
2
urutan ketujuh di dunia yang dapat menyebabkan kematian pada wanita. Kondisi
lainnya adalah pasien seringkali datang pada stadium lanjut dan 5 years survival
rate yang menurun. Oleh karena itu, kanker ovarium sering disebut sebagai silent
killer. Tumor ovarium dapat menjadi ganas dan mengalami metastasis karena
adanya mutasi yang terjadi dari protoonkogen menjadi onkogen yang disebabkan
karena virus, paparan radiasi dan kontaminasi zat kimia yang karsinogenik.
Mutasi dapat terjadi melalui perubahan struktural dalam gen translokasi
kromosom, amplifikasi gen atau mutasi dalam berbagai elemen lainnya.1
Tata laksana kanker ovarium terkait dengan stadium. Penegakan stadium ini
berdasarkan temuan saat dikerjakan tindakan surgical staging. Pilihan tata
laksananya adalah primary surgery, neoadjuvant kemoterapi diikuti dengan
cytoreductive surgery dan kemoterapi. Kemoterapi merupakan salah satu
modalitas tata laksana kanker ovarium untuk menghambat pertumbuhan sel.
Kemoterapi bekerja dengan menghentikan atau memperlambat pertumbuhan sel
kanker yang tumbuh dan membelah dengan cepat. Seluruh obat kemoterapi selain
membunuh sel kanker yang memiliki tingkat proliferasi yang tinggi juga
berpengaruh terhadap sel tubuh lainnya seperti: hematopoiesis, sel rambut dan sel
mukosa traktus digestivus. Obat anti kanker dapat menimbulkan efek toksik
terhadap sel organ lainnya yang tidak memiliki tingkat proliferasi tinggi seperti
ginjal, jantung dan hepar. 2
Kemoterapi diberikan dalam suatu siklus, artinya suatu periode pengobatan
diselingi dengan periode pemulihan, lalu dilakukan kemoterapi dan diselingi
dengan pemulihan, begitu seterusnya. Pemberian kemoterapi dengan periode
3
pemulihan ini bertujuan untuk memberi kesempatan pada sel sehat untuk tumbuh
dan berkembang. Pasien yang menjalani kemoterapi tidak semuanya menjalani
siklus kemoterapi dengan lengkap. Ada banyak faktor yang menyebabkan
ketidaklengkapan siklus yang diterima oleh pasien, antara lain biaya, kondisi
pasien serta efek samping pemberian kemoterapi yang memberikan dampak
gangguan sistem organ tertentu.1,2
Pemberian kemoterapi pada kanker ovarium dapat menggunakan berbagai
jenis obat kemoterapi. Berdasarkan data National Comprehensive Cancer
Network tahun 2016 dan berdasarkan Panduan Praktik Klinik RSUP Sanglah
2016, pilihan kemoterapi pada kanker ovarium adalah agen Platinum dan
Taxanes. Contoh agen Platinum yang digunakan untuk kemoterapi kanker
ovarium antara lain Carboplatin, Cisplatin dan Oxaliplatin. Taxane menghentikan
beberapa sel tertentu dari pembelahan menjadi 2 sel. Contoh agen Taxanes yang
digunakan untuk kemoterapi kanker ovarium antara lain Paclitaxel, Paclitaxel
yang terikat albumin dan Docetaxel.2,3
Cisplatin bekerja sebagai anti kanker dengan cara menggunakan ikatan silang
DNA dan melakukan apoptosis pada sel yang sehat maupun sel kanker itu sendiri.
Cisplatin sebagaimana obat lain yang digunakan untuk kemoterapi, juga memilki
efek samping. Termasuk di dalamnya nefrotoksisitas yang berbahaya.
Nefrotoksisitas ini dapat diminimalisasi dengan berbagai cara, baik sebelum
kemoterapi dan selama kemoterapi diberikan.2,3
4
Pencegahan dan penatalaksanaan nefrotoksisitas Cisplatin pada tumor
ovarium adalah dengan hidrasi, penyesuaian dosis, penggantian jenis kemoterapi
lain yang kurang toksik bagi ginjal dan pemakaian drug delivery. 2,3
Tingginya efek nefrotoksisitas yang ditimbulkan oleh Cisplatin adalah
penting untuk melakukan antisipasi yang baik sebelum kemoterapi diberikan,
serta mengetahui tata laksana terhadap nefrotoksisitas yang terjadi. Penulisan sari
pustaka ini bertujuan memberikan pengetahuan tentang penggunaan Cisplatin,
khususnya pada pencegahan dan tata laksana nefrotoksisitas.
5
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Siklus Hidup Sel
Siklus hidup sel terbagi empat fase, di mana fase pertama adalah G1 yang
merupakan persiapan proses replikasi Deoxyribose Nucleic Acid (DNA). Enzim
yang bekerja pada replikasi DNA juga disintesis pada fase ini. Fase kedua atau
fase S merupakan fase terjadinya replikasi genomik DNA. Selanjutnya proses
sintesis spindel mitosis dan komponennya, terjadi pada fase G2. Pada fase G2,
beberapa kontrol bekerja. Fase berikutnya adalah fase mitosis yaitu fase
pembelahan. Kemudian sel akan memasuki lagi fase G1 atau memasuki keadaan
yang tidak aktif atau disebut fase G0.3
Siklus sel terdiri dari dua fase aktif yaitu fase M (mitosis) dan S (sintesa) dan
fase persiapan yaitu G1 (Gap 1) dan G2 (Gap 2). Fase S adalah fase replikasi DNA
umumnya terjadi 8 jam. Fase M (mitosis) merupakan fase replikasi di mana
kromosom terpisah menjadi dua inti anak sel umumnya berlangsung 1 jam. Fase
Gap adalah fase sintesis komponen sel. Fase G1 pada umumnya kurang lebih 2
jam dan G2 lamanya sangat bervariasi dari 6 jam sampai beberapa hari. Sel pada
fase G1 dapat memanjang dengan aktivitas metabolisme, tetapi tidak terjadi
aktivitas proliferasi. Aktivitas siklus sel dipengaruhi oleh dua faktor yaitu faktor
intrinsik dan ekstrinsik. Kedua faktor, baik ekstrinsik maupun intrinsik, dapat
menyebabkan aktivasi menjadi kanker yang dimungkinkan karena adanya faktor
merangsang siklus sel yaitu Cyclic Dependent Kinase (CDK).3
6
2.2 Proses Invasi dan Metastasis Kanker Ovarium
Suatu gen yang berperan pada fungsi sel yang normal dan bila gen tersebut
mengalami mutasi kemudian menyebabkan terjadinya aktivitas sel, gen tersebut
dikenal sebagai protoonkogen. Protoonokogen secara fisiologis berperan secara
normal pada fungsi pembelahan normal. Zat kimia, virus, paparan radiasi dan zat
karsinogen lainnya akan menyebabkan terjadinya mutasi protoonkogen sehingga
terbentuk onkogen. Protein yang dihasilkan oleh protoonkogen disebut wild type
protein, sedangkan protein yang dihasilkan onkogen disebut onkoprotein.
Onkoprotein dapat mempunyai struktur yang sama dengan wild type protein tetapi
dapat pula mengalami perubahan struktur protein. Perubahan struktur dapat
berupa penambahan asam amino atau pengurangan asam amino, atau dapat
berupa perubahan asam aminonya. Protoonkogen merupakan gen yang dominan,
perubahan satu alel saja karena mutasi akan menyebabkan aktivasi fungsi gen
tersebut.3
Produk dari onkogen mempunyai peran sebagai faktor pertumbuhan, reseptor
faktor pertumbuhan, pengantar dari permukaan sel ke inti sel, serta faktor
pengatur gen transkripsi. Beberapa onkogen yang paling dikenal antara lain faktor
pertumbuhan, reseptor faktor pertumbuhan, faktor transduksi sinyal, faktor
transkripsi, tirosine kinase, protein mitokondria dan faktor penghambat apoptosis.
Onkogen adalah suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi
protoonkogen. Onkogen bekerja mengaktivasi protein, di mana peningkatan
onkogen merupakan suatu patologi yang menyebabkan terjadinya aktivitasi
7
protein terutama protein yang berperan pada pembelahan sel atau siklus sel
sehingga onkogen menyebabkan terjadinya degenerasi keganasan.4
Onkogen (sel tumor) akan mengalami proses invasi ataupun metastasis
diawali dengan proses pelepasan sel tumor dari jaringan tumor induk, kemudian
dilanjutkan dengan invasi tumor, invasi ke pembuluh darah, hidup pada aliran
darah, perlekatan sel tumor pada jaringan target, invasi dan tumbuh di jaringan
target metastasis.4
Pada jaringan terjadi perlekatan sel dan salah satu bagian yang penting adalah
sambungan sel. Sambungan sel tersebut berfungsi melekatkan sel dengan sel
sehingga tidak terjadi kebocoran. Sambungan sel secara mekanik berfungsi
melekatkan sel dengan sel, serta melekatkan sel dengan matriks ekstraseluler.
Sambungan sel juga berfungsi sebagai penghubung yang menghantarkan sinyal
kimia atau sinyal listrik lainnya. Sambungan sel merupakan molekul adhesi, di
mana molekul adhesi tersebut merupakan molekul adhesi yang calcium dependent
dan molekul calcium independent. Beberapa protein reseptor yang merupakan
molekul calcium dependent antara lain selektin, kaderin, integrin. Calcium
independent antara lain superfamili immunoglobulin. Integrin merupakan protein
yang selain bekerja pada mekanisme adhesi sel, integrin juga ikut dalam proses
regulasi apoptosis, ekspresi gen, proliferasi, invasi dan angiogenesis. Integrin juga
berperan dalam proses degradasi membrane basalis yang merupakan awal dari
angiogenesis. Ekspresi molekul adhesi tersebut berbanding terbalik dengan derajat
diferensiasi tumor. Semakin tinggi atau semakin buruk diferensiasi sel, semakin
8
rendah ekspresi molekul adhesi. Semakin rendah ekspresi molekul adhesi akan
meningkatkan risiko terjadinya metastasis.4
Tahapan metastasis diawali dengan penurunan adhesi sel jaringan tumor yang
menyebabkan sel tumor terlepas dari sel induknya, infiltrasi dan invasi tumor ke
jaringan tumor dan membrana basalis (matriks ekstra seluler), intravasasi
(menembus masuk pembuluh darah atau pembuluh limfe), arrest (terhenti) pada
anyaman pembuluh darah target organ, invasi ke jaringan sekitar anyaman
pembuluh darah melalui penetrasi pembuluh darah atau limfe dan berproliferasi di
jaringan organ target metastasis (Gambar 2.1).3,4
Gambar 2.1. Oncogenic Transformation 4
2.3 Kemoterapi Cisplatin
2.3.1 Definisi dan Struktur Kimia Cisplatin
Logam platinum pertama kali ditemukan pada tahun 1736 oleh A de Ulloa
(Spanyol). Pada tahun 1741 oleh C. Wood (Inggris) diperkenalkan dan digunakan
pertama kali sebagai emas putih. Platinum merupakan bahan non-organik yang
dapat digunakan untuk terapi kanker.5
9
Platinum merupakan suatu alkylating agent yang paling penting pada
kelompok anti kanker karena mempunyai aktivitas merusak sel kanker. Penelitian
Rosenberg memperlihatkan DNA merupakan target utama kerja platinum. Cara
kerja alkilator ini adalah membentuk ion karbonium (alkil) yang sangat reaktif.
Gugus alkil ini akan berikatan kovalen silang pada konstituen sel yang nukleofilik
sehingga terjadi miscoding, ketidakstabilan DNA, untuk selanjutnya sintesis RNA
dan protein tidak terjadi dan mengakibatkan matinya sel kanker. Pada sel kanker
kerusakan yang disebabkan platinum tidak dapat dikenali. Sebaliknya kerusakan
pada sel sehat akan dikenali dan diperbaiki oleh repair enzyme. 5
Pada tingkat sel, platinum diekskresikan pada badan Golgi. Sebanyak 50%
platinum dikeluarkan melalui ginjal dan sisanya memerlukan waktu sekitar dua
bulan hingga seluruhnya dikeluarkan melalui cairan empedu. Jenis kanker yang
dapat diterapi dengan platinum adalah tumor padat. Agen platinum yang dikenal
dan banyak digunakan saat ini adalah Cisplatin (generasi pertama) dan
Carboplatin (generasi kedua). Generasi ketiga yaitu Oxaliplatin dan generasi
keempat Adamplatin yang sampai saat ini masih dalam tahap penelitian.5,6
Cisplatin adalah suatu obat kemoterapi yang telah lama diketahui dan
digunakan secara luas dalam dunia kedokteran. Regimen kombinasi kemoterapi
berbasis Cisplatin sampai saat ini masih banyak dipakai untuk pengobatan kanker
seperti kanker testis, kanker kepala dan leher, sarkoma, small-cell karsinoma,
limfoma dan kanker ovarium.6 Cisplatin, atau cis-diaminadikloroplatina (II)
adalah senyawa pertama dalam deret platina (II) segiempat planar yang
mengandung obat kemoterapi, termasuk Carboplatin dan Oxaliplatin. Senyawa ini
10
mampu membentuk ikatan silang dengan DNA dan membunuh sel dengan cara
yang sama dengan zat kemoterapi pengalkilasi.7 Tidak seperti paladium asetat,
platina (II) asetat tidak tersedia secara komersial. Jika diinginkan dalam bentuk
basa, halida ini telah digunakan dalam gabungan dengan natrium asetat.10
Beberapa barium platinida telah disintesis, di mana platina menunjukkan tingkat
oksidasi negatif antara −1 hingga −2. Ini termasuk BaPt, Ba3Pt2 dan Ba2Pt.
Sesium platinida, Cs2Pt, suatu senyawa kristal transparan berwarna merah gelap
menunjukkan adanya anion Pt2−. Platina juga menunjukkan tingkat oksidasi
negatif pada permukaan yang direduksi secara elektrokimia.7
Struktur kimia Cisplatin adalah cis-PtCl2(NH3)2. Senyawa ini pertama kali
ditemukan oleh M. Peyrone (1845) yang berasal dari garam Peyrone dan
strukturnya ditentukan kemudian oleh Alfred Werner (1893). Senyawa Cisplatin
disintesis dengan memanfaatkan efek trans antara Kalium tetrachloroplatinate (II),
K2PtCl4 dengan ligan amina (NH3). Struktur kimia yang terbentuk ini sesuai
dengan syarat struktur klasik untuk menjadikan logam platinum memiliki aktivitas
anti kanker, yaitu (1) Bilangan oksidasi Pt +2 atau +4, (2) Ligan amina harus
dalam posisi cis, (3) Muatan total senyawa kompleks platinum harus netral, (4)
Ligan amina (NH3) harus memiliki sedikitnya satu gugus N-H yang tersisa dan
terakhir (5) Gugusnya harus anion yang kekuatan ikatannya medium seperti
klorida atau turunan karboksilat. Cisplatin bekerja sebagai anti kanker dengan cara
menempelkan diri pada DNA (deoxyribonucleic acid) sel kanker dan mencegah
pertumbuhannya. Pada dasarnya Cisplatin secara umum bukanlah merupakan
senyawa yang relatif reaktif dan mudah bereaksi secara langsung dengan semua
11
jenis molekul aktif pada sistem biologi termasuk di dalamnya basa dari DNA.
Tetapi bila senyawa ini terlarut dalam air, ligan kloro pada Cisplatin diganti satu
persatu oleh ligan air (aqua) melalui reaksi hidrolisis. Selanjutnya ikatan Pt-OH2
yang terdapat dalam senyawa kompleks monoaquaplatina dan diaquaplatina yang
terbentuk akan jauh lebih reaktif, sehingga kompleks tersebut akan lebih mudah
bereaksi dengan ligan donor beratom nitrogen pada basa DNA (Gambar 2.2).7,8
Gambar 2.2 Struktur Kimia Cisplatin sebagai anti kanker.9
2.3.2 Farmakodinamik dan Farmakokinetik Cisplatin
Aktivitas Cisplatin ditentukan oleh reaksi hidrolisis yaitu digantikannya ligan ion
chlorida dengan senyawa air atau hidroksil. Komponen platinum, kedua ion
klorida yang menempel pada platinum (Pt) akan digantikan oleh senyawa air
kemudian terikat pada 2 sisi DNA pada reaksi hidrolisis. Jika senyawa hidroksil
menempel pada kedua sisi rantai DNA yang sama maka disebut sebagai DNA
adduct. Jika menempel pada sisi rantai DNA yang berbeda disebut sebagai DNA
cross-link. Cisplatin dapat menempel pada semua DNA tetapi memiliki
kecenderungan menempel pada posisi N-7 adenin dan guanin karena tingginya
12
nuchleophilicity sisi N-7 rantai purin ini. Bentuk adduct dan cross-link ini akan
menghambat replikasi dan repair DNA pada sel mamalia.11
Cisplatin memiliki waktu paruh awal dalam plasma sekitar 20-30 menit, pada
pemberian secara intravena. Variasi half life terminal berkisar antara 6-47 hari,
tergantung lamanya ikatan Cisplatin dengan protein plasma (>90%). Cisplatin
sebagian diekskresi di urin (35-50% setelah 5 hari) melalui sekresi tubulus renal
dan filtrasi glomerulus. Sekresi ini masih dapat terdeteksi hingga empat bulan
setelah pemberian Cisplatin. Metabolisme Cisplatin juga terjadi di hepar, ginjal
serta kolon dan ileum, dengan sedikit penetrasi ke sistem saraf pusat. Efek
samping Cisplatin meliputi ototoksisitas, nefrotoksisitas, neurotoksisitas serta
depresi sumsum tulang (myelosupresi).10,11
Cisplatin didistribusikan secara cepat ke jaringan selama 30 menit.
Konsentrasi tinggi pada ginjal, hepar, ovarium, uterus dan paru, pada ikatan
protein >90, sedangkan ekskresi: urin (>90%) dan feses (10%).12 Stabilitas
penyimpanan yang terbaik pada suhu kamar yaitu pada suhu 15°-25°C, hindari
cahaya matahari langsung, larutan jangan disimpan beku karena dapat
menyebabkan terjadinya endapan. Stabilitas larutan tergantung pada konsentrasi
ion klorida dan harus disimpan pada larutan natrium klorida (setidaknya NaCl
0,3%). Larutan dalam NaCl, D5/0,45% NaCl atau D5/NaCl sampai mencapai
konsentrasi 0,05-2mg/mL stabil selama 72 jam pada suhu 4°-25°C. Larutan infus
harus mempunyai konsentrasi NaCl akhir > 0,2%. 10
Interaksi Cisplatin dengan obat lain yaitu dapat terjadi peningkatan kadar
Cisplatin dalam tubuh dan dapat terjadi penurunan kadar Cisplatin dalam tubuh
13
yang menyebabkan tidak dapat mencapai kadar terapeutik. Cisplatin bila
digunakan bersama dengan Asam Etekrinat dapat menyebabkan peningkatan
kadar Cisplatin dalam tubuh. Sedangkan Cisplatin bila digunakan bersama dengan
Natrium Tiosulfat dan Amifostin dapat menurunkan toksisitas sistemik.11
2.4 Mekanisme Kerja Cisplatin
Cisplatin atau Cisplatinum atau Cis diamminedichloroplatinum (II) adalah obat
kemoterapi kanker yang berbasis logam platinum. Pada dasarnya senyawa turunan
platinum yang menunjukkan antitumor/antikanker telah ribuan yang disintesis.
Senyawa-diaminodiklor ini dari platina bekerja sebagai sitostatika dengan jalan
penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat alkilasi, rantai DNA
saling menyambung dengan jembatan platina (cross linking). Obat ini terutama
digunakan pada kanker ovarium dan serviks yang sudah mengalami metastasis,
biasanya dikombinasi dengan Bleomisin dan Vinblastin/Etoposida. Pada kanker
ovarium, pilihan lini pertama adalah kombinasi Cisplatin + Siklofosamida +
Paclitaxel.12
Senyawa Cisplatin banyak pula yang digunakan untuk mengobati penyakit
keganasan non ginekologi. Dua buah ikatan Pt-Cl pada Cisplatin merupakan
ikatan yang kuat tetapi mudah mengalami reaksi substitusi ligan. Di dalam sel
kanker diduga dua ligan Cl– pada Cisplatin disubsitusikan oleh dua molekul air
membentuk ion kompleks Cis-diaminadiaquaplatina(II), cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+.
Ion kompleks lebih reaktif terhadap sel kanker dibandingkan Cisplatin. Ion Cis-
[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ menyerang DNA di dalam sel kanker. Cis-
14
[Pt(NH3)2(H2O)2]2+, setelah melepaskan dua molekul H2O yang diikatnya,
membentuk ikatan dengan atom nitrogen no 7, N(7), yang memiliki pasangan
elektron bebas, pada basa nitrogen guanine(G) yang terdapat dalam DNA.12
Ion Cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ dapat membentuk tautan silang (cross link)
dengan dua guanine dari untai (strand) yang sama dalam DNA. Terbentuknya
tautan silang ini dapat mengubah struktur DNA dan menganggu replikasi DNA
sel, sehingga dapat menghalangi pertumbuhan sel kanker atau membunuh sel
kanker tersebut. Mekanisme kerja lain dari Cisplatin adalah merusak
mitokondria, menurunkan ATP dan mengganggu kerja transport yang terjadi
dalam sel. Cisplatin membuat siklus sel berhenti pada tahap G2 yang mana
menyebabkan apoptosis pada sel kanker (Gambar 2.3).13
15
Cisplatin
CL CL
Pt
NH2 NH2
NADHP Oksidase
SOD
Katalase GPH
FE2-
Reaksi Fenton
Gambar 2.3 Mekanisme Kerja Cisplatin14
MHC
O2 -
H2O2
H2O2 + O2 OH
NO
ONOO-
Caspase 8 9 3
apoptosis
Sel kanker Sel sumsum
tulang
Depresi
sumsum tulang
Penurunan sistem
homopoetik
C-J-N-terminal
kinase+ p38MAPK
L-arginin
L-citrullin
16
2.5 Indikasi dan Kontraindikasi Penggunaan Cisplatin
Cisplatin sampai saat ini masih banyak digunakan untuk pengobatan kanker:
1.Tulang (Osteosarkoma)
2. Connective tissue dan otot (Rabdomiosarkoma)
3. Paru
4. Mata (retinoblastoma)
5. Ginjal dan kelenjar adrenal (tumor Wilm’s)
6. Kelenjar limfe (limfoma non-hodgkin)
7. Hati (hepatoblastoma)
8.Organ reproduksi (kanker testis, endometrium, ovarium, serviks)
Kontra Indikasi: Hipersensitifitas dengan Cisplatin, komponen lain yang
mengandung platinum atau komponen lain dari sediaan (reaksi mirip anafilaktik
pernah dilaporkan), riwayat insufisiensi ginjal, mielosupresi, gangguan
pendengaran dan kehamilan.15,16
Indikasi khusus penggunaan Cisplatin pada kanker ginekologi digunakan
untuk kanker ovarium terutama yang berjenis epitelial, kanker serviks dan kanker
endometrium. Dengan digunakannya Cisplatin pada bidang Onkologi-Ginekologi,
efek samping yang ditimbulkan juga banyak. 16
2.6 Efek Samping Kemoterapi Cisplatin
Cisplatin sebagaimana obat lain yang digunakan untuk kemoterapi, juga
mempunyai efek samping yang berat. Termasuk di dalamnya nefrotoksisitas yang
sangat kronis dan berbahaya. Efek samping yang lain adalah neurotoksisitas,
17
mual, muntah, mielosupresi, alopesia dan penurunan kekebalan tubuh. Alopesia
dan penurunan imunitas umumnya akan kembali normal setelah pengobatan. 16,17
Sebagian besar pasien tidak mengalami semua efek samping Cisplatin yang
tersebut di atas. Cisplatin dapat diprediksi dalam hal onset dan durasi, di mana
efek samping Cisplatin hampir selalu reversibel dan akan hilang setelah
pengobatan selesai.17
Berikut efek samping yang umum (terjadi pada lebih dari 30%) untuk pasien
yang menerima Cisplatin:
a. Mual dan muntah.
Mual dapat berlangsung hingga 1 minggu setelah terapi. Obat anti-mual
umumnya diberikan pada premedikasi.
b. Nefrotoksisitas.
Efek pada fungsi ginjal berkaitan dengan dosis, diamati 10-20 hari setelah
terapi, dan umumnya reversibel.
c. Hipomagnesia, hipokalsemia dan hipokalemia.
d. Leukopenia.
e. Anemia.
Efek samping Cisplatin yang kurang umum (terjadi pada 10%-29%):
a. Neuropati perifer: Meskipun kurang umum, dapat terjadi efek samping
berupa paresthesia. Neuropati perifer itu dapat berlangsung setidaknya selama
kemoterapi diberikan.
b. Tinitus
c. Nafsu makan menurun.
18
d. Perubahan rasa yaitu rasa logam.
e. Peningkatan fungsi liver. Ini kembali normal setelah pengobatan dihentikan.
f. Alopesia. 16
Ada banyak pilihan untuk membantu meminimalkan atau mencegah efek
samping Cisplatin. Tidak ada hubungan efek samping Cisplatin dan efektivitas
Cisplatin. Efek samping Cisplatin bergantung pada seberapa banyak Cisplatin
diberikan. Dengan kata lain, dosis tinggi dapat menghasilkan efek samping yang
lebih berat.17
2.7 Pengaruh Cisplatin terhadap Ginjal
Ginjal berjumlah 2 buah, berat + 150 g (125-170 g pada laki-laki, 115-155 g pada
perempuan); panjang 5-7,5 cm; tebal 2,5-3 cm. Terletak retroperitoneal sebelah
dorsal cavum abdominale. Batas superior ginjal kiri adalah bagian atas Vertebrae
Lumbal I, batas inferior adalah Vertebrae Lumbal IV di mana pada posisi berdiri
letak ginjal kanan lebih rendah. Bagian luar ginjal dilapisi oleh capsula adiposa
dan bagian dalam dengan capsula renalis. Struktur ginjal bila dibuat potongan
melintang terdapat 2 bagian yaitu bagian dalam berupa bagian medula dan bagian
luar berupa korteks. Secara mikroskopis ginjal terdiri dari nefron berjumlah +
2,4 juta. Nefron terdiri dari glomerolus, di mana terjadi proses filtrasi dan tubulus,
di mana cairan filtrasi diubah menjadi urin. Tubulus pada ginjal terdiri dari
tubulus proksimal yang menampung hasil filtrasi glomerulus, loop henle, tubulus
distalis dan Apparatus Justa Glomerulus.18
19
Fungsi ginjal adalah mengendalikan keseimbangan dengan cara mengatur
keseimbangan air dalam tubuh, mengatur keseimbangan elektrolit, mengatur
keseimbangan asam basa, turut mengatur tekanan darah dan sebagai sistem
eritropoesis. Pada dasarnya fungsi utama ialah membersihkan plasma darah dari
zat yang tidak berguna bagi tubuh dengan cara filtrasi, reabsorbsi, sekresi dan
sintesa. Fungsi utama tubulus kontortus proksimal adalah untuk melakukan
reabsorpsi yang merupakan salah satu dari 3 tahap penyaringan darah. Reabsorpsi
adalah proses penyerapan zat pada urin primer yang masih berguna bagi tubuh
seperti asam amino. Fungsi tubulus kontortus proksimal adalah mengurangi filtrat
glomerulus sampai 80-85% dengan cara reabsorpsi, menyerap kembali zat-zat
yang masih digunakan tubuh (reabsorpsi) seperti asam amino, protein, potasium,
fosfat dan natrium dan menghasilkan urin sekunder.18
Laju filtrasi glomerular (LFG) (Gromerular filtration rate (GFR)) adalah laju
rata-rata penyaringan darah yang terjadi di glomerulus yaitu sekitar 25% dari total
curah jantung per menit (± 1,300 ml). Laju filtrasi glomerular digunakan sebagai
salah satu indikator menilai fungsi ginjal. Biasanya digunakan untuk menghitung
bersihan kreatinin yang selanjutnya dimasukkan ke dalam rumus. Komposisi dari
hasil filtrasi glomerulus adalah kalsium, asam lemak dan mineral. Laju filtrasi
glomerular dihitung dari hasil koefisien filtrasi dan tekanan filtrasi bersih.
Koefisien filtrasi adalah 12,5 ml/min/mmHg. Sedangkan tekanan filtrasi bersih
dapat dihitung dengan mencari selisih antara tekanan hidrostatik glomerulus
dikurangi hasil penjumlahan tekanan onkotik glomerulus dengan tekanan kapsula
bowman. Nilai normal LFG adalah 90-120 mL/min/1.73 m2. 18,19
20
Cisplatin dapat menyebabkan kerusakan ginjal dengan merusak glomerulus
ginjal maupun tubulus proksimal ginjal, sehingga fungsi filtrasi yang dilakukan
oleh glomerulus ginjal dan fungsi reabsorbpsi yang dilakukan oleh tubulus
proksimal ginjal tidak berjalan dengan baik. Akibatnya terjadinya penurunan laju
filtrasi glomerulus dan elektrolit yang keluar melalui urin.19
Cisplatin bekerja dengan cara merusak DNA sel kanker yang selanjutnya
akan merangsang ekspresi dan phosphorilasi p53 sampai terjadi apoptosis dan
kematian sel. 24 Cisplatin juga berdampak pada sel normal, di antaranya terjadi
apoptosis pada sel epitel tubulus proksimal ginjal. Efek nefrotoksik tersebut
dibuktikan bila Cisplatin merangsang ekspresi TNF-α pada sel epitel tubulus
proksimal ginjal dan ekspresi TNF-α telah terbukti ikut berperan dalam
patogenesis kerusakan ginjal akibat Cisplatin.12
Beberapa hasil penelitian menjadi bukti bahwa dengan menghambat
ekspresi TNF-α dapat mengurangi nefrotoksik akibat Cisplatin seperti pemberian
Asam Salisilat dosis tinggi dan pemberian Pentoxifilin.24 Penelitian tersebut
sepenuhnya belum berhasil karena apoptosis pada sel tubulus proksimal juga
terjadi melalui aktivasi kaspase akibat ekspresi p53 yang merangsang protein Bax
penempel pada mitokondria. Untuk selanjutnya mitokondria akan melepaskan
faktor proapoptosis seperti sitokrom c dan apoptosis inducing factor.12
Terjadinya penumpukan Reactive Oxygen Species (ROS) pada mitokondria
juga berperan terjadinya apoptosis sel epitel tubulus proksimal akibat Cisplatin.
Hal ini dibuktikan dengan beberapa penelitian bahwa pemberian antioksidan
ternyata dapat mengurangi efek nefrotoksik akibat Cisplatin, seperti pemberian
21
allopurinol, suatu inhibitor dari Xanthin Oksidase, N acethylcystein, vitamin E,
vitamin C, Melatonin dan Simvastatin.20,21
2.8 Dosis, Lama dan Cara Pemberian Kemoterapi Cisplatin pada Bidang
Onkoginekolgi
Sebagai terapi tunggal untuk kanker ovarium metastatik, dosis Cisplatin adalah
75-100 mg/m2 yang diberikan setiap 3-4 minggu. Cisplatin jika diberikan secara
interperitonial dengan Natrium tiosulfat sistemik, dosis dinaikkan sampai 90-270
mg/m² dan dipertahankan selama 4 jam sebelum pembilasan (draining).4 Dosis
pada kondisi insufesiensi ginjal adalah tidak diberikan sebelum tercapainya serum
kreatitnin <1.5 mg/100 mL dan/atau BUN <25 mg/100 mL.4
Kombinasi kemoterapi golongan Taxane dan satu obat kemoterapi golongan
Platinum masih menjadi regimen standar untuk kemoterapi pada kasus kanker
ovarium. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dalam protokol
Kanker Ovarium tahun 2016 masih mencantumkan Paclitaxel dan Cisplatin
sebagai kemoterapi adjuvan standar pada kasus kanker ovarium epitelial stadium
II-IV. Dosis Paclitaxel 120 mg/m2 IV drip (habis dalam 90 menit) di hari
pertama, dikombinasi dengan Cisplatin AUC 3 IV drip (habis dalam 1 jam di hari
pertama (rumus Calvert); diulang setiap 2 minggu selama setidaknya 8 siklus
kemoterapi.4,22
Salah satu cara untuk mengetahui klasifikasi stadium pada penyakit ginjal
ditentukan oleh nilai laju filtrasi glomerulus. Stadium yang lebih tinggi
menunjukkan nilai laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah. Nilai GFR
22
merupakan parameter terbaik ukuran fungsi ginjal. Nilai ini dihitung dengan
rumus Cockcroft-Gault atau MDRD (modification of diet in renal disease) sebagai
berikut :
Cockroft - Gault formula
Male patients 1.23 x (140 – age) x weight (kg)
Serum Creatinine (micromol/L)
Female patients 1.04 x (140 – age) x weight (kg)
Serum Creatinine (micromol/L)
Pembagiannya adalah sebagai berikut : Pasien yang memiliki GFR >90, tetapi
memiliki fungsi ginjal yang normal, namun berada pada stadium dengan risiko
meningkat. Sedangkan GFR>90 namun terdapat kerusakan ginjal atau proteinuria,
fungsi ginjal memang masih normal, tapi penyakit ginjal kronik sudah berada
pada stadium 1. Glomerulus Filtration Rate dengan nilai 60-89, fungsi ginjal akan
mengalami penurunan ringan dan penyakit berada pada stadium 2. Sedangkan
stadium 3, jika GFR berada pada nilai 30-59 dan fungsi ginjal mengalami
penurunan sedang. Stadium 4, ginjal mengalami penurunan berat dengan nilai
GFR 15-29. Dan pasien dinyatakan gagal ginjal terminal jika GFR kurang dari
15.22
2.9 Pencegahan Nefrotoksisitas pada Kemoterapi Cisplatin
Untuk mencegah terjadinya efek samping yang ditimbulkan oleh kemoterapi
Cisplatin yaitu berupa nefrotoksik, maka dilakukan penyesuaian dosis dan hidrasi
yang baik sebelum pemberian kemoterapi Cisplatin. Hal tersebut di atas
merupakan prosedur rutin sebelum pemberian kemoterapi Cisplatin. Konsentrasi
23
Cisplatin pada sel tubulus proksimal adalah 5 kali dari sel tubulus distalis.
Kerusakan ginjal yang disebabkan oleh Cisplatin dapat menyebabkan gangguan
elektrolit seperti hipomagnesium, meningkatkan serum kreatinin dan urea.
Kondisi ini dapat menyebabkan penyakit yang disebut gagal ginjal akut.16
Toksisitas yang dihasilkan Cisplatin dapat terjadi setelah beberapa hari pemberian
Cisplatin.20,23
Cisplatin dan Magnesium mempengaruhi jalur Natrium dan H2O di luar
medulla. Cisplatin menginduksi pengurangan Magnesium dan kekurangan
Magnesium akan membuat ginjal semakin rusak. Pemberian Cisplatin sering
menghasilkan efek samping gastrointestinal yang membawa pengurangan
Magnesium. Ada beberapa faktor risiko pasien yang dicurigai dapat menyebabkan
nefrotoksisitas yang disebabkan Cisplatin:
a. Dosis yang tinggi
b. Frekuensi pemberian terapi yang sering
c. Mengkonsumsi obat seperti NSAID dan aminoglyocides
d. Dosis akumulatif yang tinggi
e. Umur tua
f. Hipoalbuminemia
g. Merokok
h. Sebelumnya pernah sakit ginjal
Hidrasi yang baik mencegah retensi Cisplatin di ginjal dan sangat penting
untuk memperkecil kerusakan pada ginjal. Sekitar 80% Cisplatin dikeluarkan 24
jam, oleh karena itu hidrasi seharusnya dilakukan dengan baik secara
24
berkelanjutan. Meskipun banyak regimen hidrasi seperti penggunaan Mannitol
atau Furosemide, tetapi tidak ada bukti bahwa diuretik memberikan keuntungan.
Sebuah penelitian acak terkontrol menyebutkan bahwa NaCl 0,9% sendiri atau
dengan Furosemide memberikan perlindungan ginjal yang lebih baik daripada
NaCl 0,9% dengan manitol.23
Pencegahan yang dilakukan agar tidak terjadi nefrotoksisitas pada kemoterapi
Cisplatin adalah pencegahan pre kemoterapi dengan persiapan sebelum
kemoterapi, pencegahan saat kemoterapi dan pencegahan paska kemoterapi.
Persiapan sebelum kemoterapi Cisplatin antara lain pasien seharusnya minum 2
liter cairan selama 24 jam sebelum pemberian kemoterapi, mengukur berat badan
sebelum kemoterapi, cek darah lengkap, fungsi ginjal, Magnesium, Kalium dan
Albumin. Pasien yang mempunyai kadar Magnesium yang rendah (< 0,7 ml)
seharusnya mendapat tambahan 2 gram Magnesium Sulfat yang ditambahkan
sebelum rehidrasi. Dapat pula menggunakan supplementasi oral Magnesium.
Pasien yang hipokalemia juga harus dikoreksi terlebih dahulu sebelum pemberian
Kemoterapi Cisplatin. Membuat kalkukasi Kreatinin Clearance dengan
menggunakan rumus Cockroft – Gault, memastikan urin output > 100 cc / jam
sebelum pemberian Cisplatin. Setelah itu, dilakukan hidrasi sesuai dengan dosis
Cisplatin yang diberikan. 23,24
Pencegahan pada saat kemoterapi Cisplatin dapat dilakukan dengan
memantau dosis Cisplatin yang dimasukkan kepada pasien. Pencegahan paska
kemoterapi Cisplatin dapat dilakukan dengan melakukan hidrasi kembali sesuai
25
dengan dosis Cisplatin yang sudah dimasukkan dan memantau kembali fungsi
ginjal yaitu dengan memeriksa kadar BUN dan Kreatinin (Tabel 2.1).24
Tabel 2.1 Hidrasi untuk Kemoterapi Cisplatin 24
Cisplatin
dose
mg/m2
Pre-Hydration Cisplatin Post-Hydration
Total
Fluid
Volume
≥80 1000 mL Sodium Chloride 0.9%
with 20 mmol KCL
and 10 mmol
MgSO4 IV over 2
Hours
Cisplatin in 1000 mL Sodium
Chloride 0.9%
infused over 2
Hours
1000 mL Sodium Chloride 0.9%
with 20 mmol KCL
and 10 mmol
MgSO4 IV over 2
Hours
3000mL
61-79 1000 mL Sodium Chloride 0.9%
with 20 mmol KCL
IV over 1 hour
Cisplatin in 1000mL Sodium
Chloride 0.9%
infused over 2 Hours
1000 mL Sodium Chloride 0.9%
with 20 mmol KCL
and 10 mmol MgSO4 IV over 2 Hours
3000mL
41-60 500 mL Sodium Chloride 0.9% IV
over 30 minutes
Cisplatin in 1000 mL Sodium
Chloride 0.9% IV
over 2 hours
1000 mL Sodium Chloride 0.9%
with 20 mmol KCL
and 10 mmol
MgSO4 IV over 2
Hours
2500mL
≤ 40 500 mL Sodium
Chloride 0.9% IV
over 30 minutes
Cisplatin in
1000mL 0.9%
Sodium Chloride
IV over 1 hour
Patient required
to drink 500 mL
before discharge
2000mL
Penyesuaian dosis yang diperlukan untuk kemoterapi Cisplatin pada keadaan
gangguan ginjal dapat dilihat di tabel 2.2 di bawah::
Tabel 2.2 Penyesuaian Dosis 23
GFR (ml/min) Dose
60≥ 100%
45-59 75%
<45 Consider carboplatin
Selain penyesuaian dosis dan hidrasi, nefrotoksisitas yang disebabkan
Cisplatin dapat dicegah dengan menggunakan drug delivery. Drug delivery ini
26
adalah penghantar obat, agar efek obat Cisplatin yang dimasukkan dalam tubuh
tidak terlalu besar efek toksiknya. Drug delivery yang digunakan adalah
nanokarbon. Nano karbon ini berasal dari unsur karbon. Kumpulan atomnya dapat
beraneka ragam bentuk, tergantung cara atom karbon itu saling mengikat satu
sama lainnya. Bila dilihat dari jenis atomnya, arang, graphite, intan, fullerene
yang ditemukan tahun 1985 berbentuk seperti nanotube. Bahan tersebut berasal
dari atom karbon yang sama. Perbedaannya terletak pada bentuk dan susunan
molekul atomnya. Keunikan lainnya adalah masing-masing bentuk mempunyai
karakteristik.25
Partikel nanokarbon bermacam-macam bentuknya, diantaranya adalah
nanotube, nano fullerene dan nanohorn. Nanotube berbentuk seperti selembar jala
dengan rongga segi enam yang digulung membentuk sebuah tabung. Tabung
mungil karbon dengan diameter beberapa nanometer (seperseratus juta meter) ini,
mempunyai sifat yang kuat terhadap tarikan dan tidak mudah patah jika
dilenturkan. Sifat lainnya adalah penghantar listrik yang baik. Sejak pertama kali
ditemukan pada tahun 1991 oleh Iijima Sumio, nanotube mulai banyak
digunakan.26
Penggunaan nano karbon yang menarik adalah sebagai penghantar obat
kanker atau tumor di bidang kedokteran (drug delivery system). Baru-baru ini
Nippon Electric Company (NEC) bekerjasama dengan Japan Science and
Technology Agency (JST) dan Cancer Insitute Japan, berhasil membuat sistem
penghantar obat di dalam aliran darah menggunakan nanohorn. Nanohorn adalah
sejenis nanotube yang salah satu ujung silindernya meruncing dan tertutup seperti
27
tanduk. Bersifat aman bagi tubuh karena berasal dari unsur karbon dan butiran
obat kanker (Cisplatin) sebesar sekitar 1-2 nanometer dapat dimasukkan dalam
rongga nanohorn, seperti obat dalam kapsul. Sistem penghantar obat ini lebih
efektif untuk pemusnahan sel penyakit dan sel tumor.25,26
Kumpulan nanohorn sebesar 100 nanometer yang mengandung obat, setelah
disuntikan ke dalam tubuh pasien akan mengalir di dalam darah, tidak menyebar
ke seluruh tubuh melainkan akan terakumulasi di dalam sel kanker. Hal ini karena
sifat sel kanker yang lebih mudah menyerap benda berukuran sekitar 100
nanometer dibandingkan sel tubuh lainnya. Sehingga, efek samping kemoterapi
yang dapat merusak sel tubuh lainnya, dapat dihindarkan. Setelah berkumpul di
dalam sel kanker, obat kanker dalam kapsul nanohorn ini dapat secara perlahan
lepas untuk mematikan sel kanker secara efektif . Sebaiknya Cisplatin dibungkus
atau terenkapsulasi dengan senyawa yang bersifat hidrofobik. Bentuk modifikasi
pemberian kemoterapi, yang sejatinya bersifat hidrofilik adalah, dengan dua unit
asam heksanoat sebuah fragmen organik yang hidrofobik. Hal tersebut
memungkinkan Cisplatin dapat terenkapsulasi dan baru aktif ketika telah
mencapai sel target.25,26
28
Gambar 2.4 Nanohorn dan Nanotube 26
2.10 Penatalaksanaan Nefrotoksisitas pada Kemoterapi Cisplatin
Penatalaksanaan nefrotoksisitas kemoterapi Cisplatin pada siklus kemoterapi
berikutnya dilakukan dengan penggantian kemoterapi Cisplatin dengan
Carboplatin karena efek samping yang besar yang ditimbulkan oleh Cisplatin
berupa nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan ototoksisitas. Selain itu, bisa dilakukan
penyesuaian dosis pemberian kemoterapi Cisplatin untuk kemoterapi berikutnya.28
Kondisi ini mengacu pada semua yang dikerjakan Divisi Nefrologi RSUP
Sanglah. Penatalaksanaan nefrotoksisitas kemoterapi Cisplatin di bidang Interna
sama dengan di bidang kanker Ginekologi yaitu apabila terjadi kerusakan ginjal,
menggunakan pemberian kemoterapi Cisplatin dengan kemoterapi lainnya atau
juga dapat dengan penyesuaian dosis. Selain itu, semua pemberian kemoterapi
Cisplatin harus didahului dan diakhiri dengan hidrasi.29
Manifestasi klinik yang dapat terjadi pada gangguan fungsi ginjal adalah
berkurangnya produksi urin (oliguria maupun anuria), dapat timbul tanda uremik
(sesak nafas dan udema paru), dapat terjadi penurunan kesadaran dan gangguan
irama jantung (karena gangguan elektrolit). Dari laboratorium didapatkan
penurunan fungsi ginjal yaitu peningkatan kadar BUN dan Kreatinin. Dari
29
keluhan pasien, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang inilah dapat
ditentukan pengaturan dan pemantauan pemberian kemoterapi Cisplatin
berikutnya.
Berdasarkan ketentuan yang digunakan oleh Divisi Nefrologi yaitu Acute
Kidney Injury Network, efek samping yang ditimbulkan dari Cisplatin, yaitu
kerusakan ginjal (Acute Kidney Injury). Acute Kidney Injury (AKI) bisa dibedakan
menjadi 3 stadium:
1 Acute Kidney Injury (AKI) stage 1 terdapat peningkatan Kreatinin ≥ 1,5 x dari
nilai dasar atau peningkatan ≥0,3 mg/dl dan penurunan urin output ≤
0,5ml/kgBB/jam dalam lebih dari 6 jam. Setelah kemoterapi, akan diperiksa
fungsi ginjal tiap hari. Bila dalam 48 jam setelah kemoterapi tidak ada tanda
perburukan pada fungsi ginjal, pasien dapat poliklinis dengan membawa obat
Asam Folat 2 miligram tiap 12 jam untuk menghindari kerusakan ginjal lebih
berat dan mengikuti jadwal kemoterapi Cisplatin berikutnya. Sebelum
pemberian kemoterapi Cisplatin berikutnya diperiksakan fungsi ginjal agar
dapat disesuaikan dosis pemberian kemoterapi Cisplatin dan hidrasi yang baik.
2. Acute Kidney Injury (AKI) stage 2 terdapat peningkatan Kreatinin ≥ 2 x dari
nilai dasar atau peningkatan ≥ 0,3 mg/dl dan penurunan urin output ≤
0,5ml/kgBB/jam dalam lebih dari 12 jam. Penatalaksanaan sama seperti pada
Acute Kidney Injury stage 1
3. Acute Kidney Injury (AKI) stage 3 terdapat peningkatan Kreatinin ≥ 3 x dari
nilai dasar atau peningkatan ≥4 mg/dl dan penurunan urin output ≤
0,3ml/kgBB/jam dalam lebih dari 24 jam atau anuria lebih dari 12 jam.
30
Penatalaksanaan adalah hemodialisis. Dalam keadaan seperti ini, jenis
kemoterapi Cisplatin harus dihentikan dan untuk kemoterapi selanjutnya
sebaiknya diganti dengan kemoterapi lainnya yang lebih aman bagi ginjal yaitu
Carboplatin.
Prinsip penatalakasanaan nefrotoksisitas pada kemoterapi Cisplatin untuk
kemoterapi selanjutnya harus memperhatikan klinis dan hasil penunjang yang
ada. Apabila ada gejala klinis yang mengarah ke gagal ginjal seperti anuria dan
ditunjang dengan laboratorium yaitu peningkatan BUN dan Kreatinin, maka
perlu diperhatikan pemberian kemoterapi Cisplatin. Bila peningkatan Kreatinin
lebih dari 3x dari nilai normal, maka harus dilakukan hemodialisis yang berarti
bahwa tidak boleh lagi menggunakan kemoterapi Cisplatin atau boleh
menggunakan kemoterapi golongan Platinum yang lebih aman untuk ginjal
yaitu Carboplatin. Dengan catatan, pemberian kemoterapi pada pasien dengan
gangguan ginjal harus rawat bersama dengan bagian Nefrologi..29
Penyesuaian dosis pada pemberian kemoterapi Cisplatin berdasarkan
Creatinin Clearence. Bila Creatinin Clearence 40-60 mL/menit (0,66-1 mL/
detik, maka dosis Cisplatin akan dikurangi. Bila Creatinin Clearence <40 mL/
menit (<0,66 mL/detik ), maka dosis Ciplatin tetap dipertahankan. Bila serum
Kreatinin 1,6-2 mg/dL, dosis Cisplatin dikurangi 25%. Untuk penyesuaian dosis
Cisplatin, ada beberapa hal yang perlu diperhatikan. Bila Creatinin Clearence
10-50 ml/menit, dosis yang dimasukkan adalah 75% dari dosis awal Cisplatin.
Bila Creatinin Clearence <10 ml/menit, dosis yang dimasukkan adalah 50%
dosis awal Cisplatin.29 Monitor yang perlu diperhatikan setelah pemberian
31
kemoterapi Cisplatin adalah produksi urin dan hasil laboratorium (BUN dan
Kreatinin). Bila didapatkan hasil produksi urin normal dan fungsi ginjal tidak
meningkat 3x lebih dari nilai normal, kemoterapi dapat dilanjutkan sesuai
jadwal yang ditentukan.29
32
BAB III
SIMPULAN
Cisplatin adalah suatu obat kemoterapi yang sudah lama diketahui, yang termasuk
golongan Platinum. Cisplatin bekerja dengan cara merusak DNA sel kanker yang
selanjutnya akan merangsang ekspresi dan phosphorilasi p53 sampai terjadi
apoptosis dan kematian sel. Cisplatin juga berdampak pada sel normal, di
antaranya terjadi apoptosis pada sel epitel tubulus proksimal ginjal. Efek
nefrotoksik tersebut terjadi bila Cisplatin merangsang ekspresi TNF-α pada sel
epitel tubulus proksimal ginjal, dan ekspresi TNF-α telah dibuktikan ikut berperan
dalam patogenesis kerusakan ginjal akibat Cisplatin.
Efek samping yang ditimbulkan cukup signifikan terhadap kerusakan
ginjal, sehingga penggunaan Cisplatin harus diperhatikan prosedur pemberiannya.
Dosis Cisplatin harus disesuaikan bagi pasien dengan kelainan ginjal. Efek yang
ditimbulkan terhadap ginjal dapat dicegah dengan hidrasi yang baik sebelum
pemberian kemoterapi Cisplatin dan setelah pemberian kemoterapi Cisplatin.
Beberapa tahun terakhir ini, juga untuk mencegah terjadinya nefrotoksisitas yang
terlalu berat dapat digunakan nanohorn (drug delivery). Pada waktu pre
kemoterapi, yang diperhatikan adalah persiapan pasien, pengukuran dosis
kemoterapi dan hidrasi terlebih dahulu. Pada saat intra kemoterapi, yang perlu
diperhatikan adalah pemantauan dosis. Sedangkan pada saat paska kemoterapi,
yang perlu diperhatikan adalah hidrasi dan evaluasi kerusakan ginjal.
33
Tata laksana pemberian kemoterapi Cisplatin berikutnya tergantung dari tipe
kerusakan ginjal yang ada. Bila Acute Kidney Injury (AKI) stage 1 dan 2, boleh
dilakukan kemoterapi Cisplatin sesuai jadwal dengan memonitor fungsi ginjal dan
produksi urin. Bila Acute Kidney Injury (AKI) stage 3, harus dilakukan
penggantian kemoterapi Platinum yang lebih aman bagi ginjal dengan tetap
memonitor fungsi ginjal dan produksi urin.
34
DAFTAR PUSTAKA
1. Karyana, K. Profil Kanker Ovarium di Rumah Sakit Sanglah Denpasar
periode Januari-Desember 2002. 2002. Denpasar : Universitas Udayana.
2. Bartlett, J.S. Ovarian Cancer: A Guide For Patient. 2014. European: European
Society for Medical Oncology. p.3-5.
3. NCCN, 2016. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer
including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Available
at http://www.nccn.org/professionals. Accesed on: October 20, 2016.
4. Kresno, S. Ilmu Dasar Onkologi. 2012. Edisi III.Jakarta: Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia. p.368-371.
5. Andrijono. Biologi Molekul Dasar. Sinopsis Kanker Ginekologi. 2013. Edisi
IV. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. p.13,
35-37.
6. Apps, M.G. The State of Play and Future of Platinum Drugs. 2015. Endocrin
Related Cance Journal Research. ; 22(4): 219-233.
7. Wheate, N.J. The Status of Platinum Anti Cancer Drugs in the Clinic and in
Clinical Trials. 2010. Journal Research; 39 (35): 8113–27.
8. Han, Y., Huynh, H.V., Tan, G.K.. Mono vs Bis(carbene) Complexes: A
Detailed Study on Platinum(II)−Benzimidazolin-2-ylidenes. 2007. Journal
Research; 26 (18): 4612.
9. Richards, A.D., Rodger, A. Synthetic Metallomolecules as Agents for the
Control of DNA Structure. 2007. Chemical Society Reviews; 36 (3): 471–
483.
10. Ahrens S., Strassner T. Detour-Free Synthesis of Platinum-Bis-NHC Chloride
Complexes, their Structure and Catalytic Activity in the CH Activation of
Methane. 2006. Inorganica Chimica Acta; 359 (15): 4789.
11. Thomson, A.J. The Discovery, Use and Impact of Platinum as Chemotherapy
Agent for Cancer. Wellcome Trust Witnesses to Twentieth Century. 2007.
Journal Medicine; 30: 6–15.
12. Rebecca, A., Matthew, D.H., Trevor, W.H. The Discovery and Development
of Cisplatin. 2006. Journal Chemical; Ed. 83: 728–724.
35
13. Topik, A. Oxidatively Modified DNA Lesions and Systems for Reparation.
Sources, Clinical Significance and Methods of Analysis. 2014. OMICS
Group: United States of America. p.53-55.
14. Berek, J.S., Hacker, N.F. Chemotheraphy. Berek and Hacker’s Gynecologic
Oncologic. 2015. Sixth Edition. Philadelphia: Lippincot Wilkins. p.58- 84.
15. Ramesh, G., Reeves, W.B. Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity. 2010.
Journal Toxins; 2:2490-518.
16. Bain, C. Chemotherapeutic Agents in Ovarian Cancer. Ovarian Cancer.
2011. Churcil Livingstone: England. p.110-120.
17. Dipiro, J.T. Chemotheraphy. Pharmacotheraphy: A Pathophysiologic
Approach. 2015. McGraw-Hill: United States of America. p.130-135.
18. Airley, R. Cancer Chemotheraphy. Cancer. 2009. United Kingdom: John
Willey Corp. p.40-44.
19. Guyton, A.C., Hall, J.E. Fisiologi Ginjal. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.
2008. Edisi 11. Jakarta: EGC. Halaman 11-15.
20. Ronald, P.M. Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity. 2010. Journal
Toxins; 2, 2490-2518.
21. Vincent, L.V. Prevention of Cisplatin Nephrotoxicity: State of Art and
Recommendations from the European Society of Clinical Pharmacy Special
Interest Group on Cancer Care. 2008. Journal Cancer Chemotheraphy
Pharmacol; 61:903–909.
22. Syamsyuni, A. Farmasetika Dasar dan Hitungan Farmasi. Farmakologi
Kemoterapi. 2005. Jakarta : Buku Kedokteran EGC. Halaman 1-4.
23. NCCN. 2016. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer ,
Available at:http://www.nccn.org/professionals. Accesed on: October 20th,
2016.
24. Songul, J. Nephrotoxicity Evaluation in Outpatients Treated with Cisplatin-
Based Chemotherapy Using a Short Hydration Method. 2013. Journal
Pharmacology & Pharmacy Vol.4 No.3, Article ID:32332,7.
36
25. North East Yorkshire and Humber Cancer Alliance. 2015. Policy for
Cisplatin Hidration. Available at www.hyccn.nhs.uk. Accessed on: March
3 rd, 2015.
26. Purwadi, R. Nanokarbon: Penghantar Obat Kanker. Obat Kanker. 2006.
Jakarta: Sagung Seto. Halaman 20-25.
27. Szczypta, A. Manufaktur dan Karakterisasi Fisiko Mekanik Nanohorns
Karbon / Nanocomposites Polyacrylonitrile. 2011. Journal of Materials
Science; 46 (17): 5680-5689.
28. Berek, J.S. Berek & Novak's Gynecology. Ovarian and Tube Cancer. 2007.
Edisi XIV. United Kingdom: Lippincott Williams & Wilkins. p.1489-1492.
29. Boyiadzis, M., Frames, J., Kohler, D., Fojo, T. Hematology Nephrology
Oncology Theraphy. 2014. Edisi II. United States: McGraw-Hill
Education.p.961-980.